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DE4027052A1 - (aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

(aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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DE4027052A1
DE4027052A1 DE4027052A DE4027052A DE4027052A1 DE 4027052 A1 DE4027052 A1 DE 4027052A1 DE 4027052 A DE4027052 A DE 4027052A DE 4027052 A DE4027052 A DE 4027052A DE 4027052 A1 DE4027052 A1 DE 4027052A1
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DE
Germany
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general formula
aminopropoxyimino
derivatives
cycloalkane
radical
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DE4027052A
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English (en)
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Zoltan Dr Budai
Tibor Dr Mezei
Lujza Dr Petoecz
Geb Hegedues Szecsey
Marton Dr Fekete
Geb Fekete Hoffmann
Geb Esses Reiter
Geb Kiszelly Szirt
Gizella Zsila
Gabor Gigler
Lazlo Kapolnat
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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Publication date
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Description

Die Erfindung betrifft neue (Aminopropoxyimino)-cyclo­ alkanderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und die­ se Verbindungen enthaltende Arzneimittel, inbesondere mit das Herz-Kreislauf-System steuernder und/oder verbessern­ der, das Zentralnervensystem beruhigender und Anomalien des Verdauungssystemes verbessernder Wirkung.
Aus dem Schrifttum sind einige (Amino)-(hydroxy)-pro­ poxyiminoderivate bekannt, ihre Struktur steht aber der der im folgenden festgelegten erfindungsgemäßen Verbindun­ gen nicht nahe, und sie unterscheiden sich auch in ihrer Wirkung grundlegend von diesen.
Das Fluoren-Derivat IPS-339
hat β-adrenerg-blockierende Wirkung.
Das (Methyl)-(cyclopropyl)-ketonderivat Falintolol der Formel
hat ebenfalls β-adrenerg-blockierende Wirkung.
Für das Peradoxim der Formel
ist im Schrifttum eine blutdrucksenkende Wirkung beschrie­ ben.
Das Peraclopone der Formel
hat eine den Lipidspiegel senkende Wirkung.
In der belgischen Patentschrift 8 86 471 sind Verbin­ dungen der allgemeinen Formel
worin
K für eine Benzothiophengruppe steht und
B eine sekundäre Aminogruppe bedeutet,
beschrieben. Die Verbindungen haben eine β-adrenerg­ blockierende und antiarrhythmische Wirkung.
In der PCT-Patentanmeldung WO-84 02 908 sind Carbo­ styrylketoximderivate, welche neben einer β-adrenerg­ blockierenden Wirkung auch eine Antiglaukomwirkung ha­ ben, beschrieben.
Aus der belgischen Patentschrift 8 38 440 sind Verbin­ dungen der allgemeinen Formel X, bei welchen
K für einen polycyclischen Ring, zum Bei­ spiel Fluoren-, Indan-, Xanthen- oder Tetrahydronaphthalinring, oder Phenyl- oder Naphthylketonrest steht und
B in jedem Fall eine sekundäre Aminogruppe bedeutet,
mit β-adrenerg-blockierender Wirkung, blutdrucksenkender und cardiovasculärer Wirkung bekannt.
In der US-PS 46 52 586 sind Verbindungen mit den In­ nendruck des Auges senkender, selektiver doppelter β-adre­ nerg-antagonistischer Wirkung der allgemeinen Formel X, bei welchen
K für einen Fluorenring steht und
B eine sekundäre Aminogruppe bedeutet,
beschrieben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Amino­ propoxyiminoderivate mit überlegenen pharmakologischen Wir­ kungen, insbesondere das Herz-Kreislauf-System steuernder und/oder verbessernder Wirkung, das Zentralnervensystem beruhigender Wirkung und/oder Anomalien des Verdauungs­ systemes verbessernder Wirkung, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfin­ dung erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind (Aminopropoxyimino)- cycloalkanderivate der allgemeinen Formel
worin
R und R₁ unabhängig voneinander für Wasser­ stoffatome, Halogenatome bezie­ hungsweise Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen oder
R und R₁ zusammen einen Methylendioxyrest darstellen,
R₂ und R₃ zusammen eine Valenzbindung bil­ den oder für je 1 Wasserstoffatom stehen,
R₄ und R₅ unabhängig voneinander Wasser­ stoffatome, Cycloalkylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bezie­ hungsweise, gegebenenfalls durch einen Dialkylaminoalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) in jedem Alkylteil, einen Dime­ thoxyphenylrest oder einen Phe­ nylrest substituierte, gesättig­ te oder ungesättigte Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en) mit gerader oder verzweigter Ket­ te bedeuten oder
R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gegebenenfalls auch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder weiteres Stickstofatom auf­ weisenden und/oder durch einen, gegebenenfalls durch eine Hydroxy­ gruppe oder 1 oder 2 Methoxy­ rest(e), Halogenatom(e) oder Tri­ fluormethylrest(e) substituierten, Phenyl-, Benzyl- oder Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) substituierten, heterocyclischen Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffato­ men darstellen, wobei, im Falle daß R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie ge­ bunden sind, einen Piperidinring darstellen, dieser gegebenenfalls auch eine Doppelbindung aufweisen kann,
R₆ für ein Wasserstoffatom oder einen Benzoylrest steht und
n eine ganze Zahl von 3 bis 6 ist,
sowie ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammo­ niumderivate und einschließlich ihrer racemischen und optisch aktiven Formen. Die Erfindung umfaßt sämt­ liche möglichen Stereoisomere und deren Gemische.
Die erfindungsgemäßen (Aminopropoxyimino)-cycloal­ kanderivate unterscheiden sich also hinsichtlich ihrer Struktur grundlegend von den aus dem Fachschrifttum be­ kannten Verbindungen. Ihre Wirkung ist gegenüber dem Fachschrifttum unerwartet und überraschend, obwohl zwar ein Teil der Verbindungenn antiarrhythmische Wirkung hat, diese aber nicht auf einer β-adrenerg-blockierenden Wir­ kung beruht.
Vorzugsweise ist beziehungsweise sind das beziehungs­ weise die Halogenatom(e), für welches R und/oder R₁ ste­ hen kann beziehungsweise können, [ein] Chlor- und/oder Bromatom(e), insbesondere das beziehungsweise die er­ stere[n].
Es ist auch bevorzugt, daß der beziehungsweise die Alkoxyrest(e), für welche[n] R und R₁ stehen kann be­ ziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 1 bis 3, ins­ besondere 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoff­ atom(en) ist beziehungsweise sind.
Ferner ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise die Substituent(en), für welche R und/oder R₁ stehen kann be­ ziehungsweise können, in der beziehungsweise den 3- und/ oder 4-Stellung(en) oder in der beziehungsweise den 2- und/oder 6-Stellung(en) des Phenylringes sind.
Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der beziehungs­ weise die Cycloakylrest(e), für welche[n] R₄ und/oder R₅ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 3 bis 6, insbesondere 3 oder 6, Kohlenstoffatomen.
Es ist auch bevorzugt, daß der beziehungsweise die Alkylrest(e), für welche[n] R₄ und/oder R₅ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 1 bis 6, ins­ besondere 1 bis 4, ganz besonders 3, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind. Beispiele für solche Reste sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Hexyl-, 1-(Methyl)- äthyl-, 1,1-Di-(methyl)-äthyl-, 2-(Methyl)-propyl- und 1,1-Di-(methyl)-propin-2-ylreste. Die ungesättigten Al­ kylreste können 1 oder mehr Doppelbindung(en) oder Drei­ fachbindung(en) aufweisen.
Vorzugsweise ist der Dialkylaminoalkylrest, durch welchen der beziehungsweise die Alkylrest(e), für wel­ che[n] R₄ und/oder R₅ stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, ein solcher mit 1 bis 3, insbesondere 1 und/oder 2, Koh­ lenstoffatom(en) in jedem Alkylteil. Ein Beispiel ist der 3-(Dimethyl)-1-(propyl)-aminorest.
Es ist auch bevorzugt, daß der heterocyclische Ring, den R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein solcher mit 5 bis 7, insbesondere 5 oder 6, Kohlenstoffatomen ist. Be­ sonders bevorzugt ist er ein Piperazin-, Piperidin-, Pyr­ rolidin-, Morpholin-, 1,2,3,6-Tetrahydropyridin- oder He­ xamethyleniminring.
Ferner ist es bevorzugt, daß das Halogenatom, durch welches der heterocyclische Ring, den R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, dar­ stellen können, substituiert sein kann, [ein] Chlor- und/ oder Bromatom(e), insbesondere das beziehungsweise die erstere[n], ist beziehungsweise sind.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß der Alkylrest, durch welchen der heterocyclische Ring, den R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, dar­ stellen können, substituiert sein kann, ein solcher mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en) ist.
Es ist auch bevorzugt, daß der Substituent des hetero­ cyclischen Ringes, den R₄ und R₅ zusammen mit dem Stick­ stoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen kön­ nen, im Falle des Piperazin- und Morpholinringes in der 4-Stellung ist. Betreffende Beispiele sind die 4-(Methyl)- piperazin-1-yl-, 4-(Phenyl)-piperazin-1-yl- und 4-(Phe­ nylmethyl)-piperazin-1-ylreste. Ein weiteres Beispiel für einen substituierten heterocyclischen Rest ist der 3- (Phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridinylrest.
Vorzugsweise ist n eine ganze Zahl von 4 bis 6, ins­ besondere 4 oder 5, ganz besonders 4.
Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis-(1-methyläthyl)- amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan.
Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen (Amino­ propoxyimino)-cycloalkanderivate können vorteilhaft sol­ che mit Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphor­ säure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure oder Propionsäure sein.
Die quaternären Ammoniumderivate der erfindungsgemäßen (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate können vorteilhaft solche mit Alkylhalogeniden sein.
Die erfindungsgemäßen (Aminopropoxyimino)-cycloalkan­ derivate haben abhängig von der Art der Substituenten, 1 oder 2 asymmetrische Kohlenstoffatome und können daher in Form von 1 oder mehreren Racematen beziehungsweise von 2 oder mehreren optisch aktiven Isomeren vorliegen.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß
  • a) zur Herstellung derjenigen (Aminopropoxyimino)- cycloalkanderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R₆ für ein Wasserstoffatom steht, Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel worin
    R, R₁, R₂, R₃ und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
    A ein Sauerstoff- oder Schwe­ felatom bedeutet,
    mit substituierten (Aminooxy)-(hydroxy)-propylaminen der allgemeinen Formel worin
    L für einen Rest der Formel - O - NH₂ oder dessen Säure­ additionssalz steht,
    R₇ eine Hydroxygruppe bedeutet und
    R₈ eine Aminogruppe der allge­ meinen Formel in welchletzterer
    R₄ und R₅ die oben an­ gegebenen Be­ deutungen haben, darstellt, umgesetzt werden oder
  • b) zur Herstellung derjenigen (Aminopropoxyimino)- cycloalkanderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R₆ für ein Wasserstoffatom steht, Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel worin
    R, R₁, R₂, R₃ und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und
    A′ für einen Rest der For­ mel = N - OH steht,
    mit (Epoxy)-propanderivaten der allgemeinen Formel worin
    L′ für ein Halogenatom oder einen Methylsulfonyloxy-, Äthylsulfonyloxy-, Benzol­ sulfonyloxy- oder Toluolsul­ fonyloxyrest steht und
    R₇′ und R₈′ zusammen ein Sauerstoffatom darstellen,
    umgesetzt werden und die erhaltenen eine Epoxygruppe auf­ weisenden Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel worin
    R, R₁, R₂, R₃ und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Aminen der allgemeinen Formel worin
    R₄ und R₅ die oben angegebenen Bedeutungen haben, aminiert werden oder
  • c) Zur Herstellung derjenigen (Aminopropoxyimino)- cycloalkanderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R₆ für ein Wasserstoffatom steht, Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel worin
    R, R₁, R₂, R₃ und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und
    A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
    mit Glykolderivaten, nämlich Aminooxypropandi­ olen der allgemeinen Formel worin
    L für einen Rest der Formel - O - NH₂ oder dessen Säureaddi­ tionssalz steht und R₇ und R₈′′ je 1 Hydroxygruppe bedeuten, umgesetzt werden und die erhaltenen Cycloalkan­ derivate der allgemeinen Formel worin
    R, R₁, R₂, R₃ und n die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    zunächst mit Thionylchlorid und dann mit Aminen der allgemeinen Formel worin
    R₄ und R₅ die oben angegebenen Bedeu­ tungen haben, umgesetzt werden sowie
    • α) gegebenenfalls nach den Varianten a) bis c) erhaltene (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderi­ vate der allgemeinen Formel I, bei welchen R₆ für ein Wasserstoffatom steht, mit reak­ tionsfähigen Benzoesäurederivaten, insbeson­ dere Benzoesäureanhydrid oder Benzoylhalogeniden, zu (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen R₆ für einen Benzoylrest steht, umgesetzt werden und/oder
    • β) gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die erhaltenen (Aminopropoxyimino)-cycloal­ kanderivatbasen der allgemeinen Formel I mit Säuren in Säureadditionssalze oder qua­ ternäre Ammoniumderivate überführt werden bezie­ hungsweise gegebenenfalls die erhaltenen Säureaddtionssalze der (Aminopropoxyimino)- cycloalkanderivate der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien (Aminopopoxy­ imino)-cycloalkanderivatbasen der allgemei­ nen Formel I oder in andere Säureaddtions­ salze oder quaternäre Ammoniumderivate über­ führt werden und/oder
    • γ) gegebenenfalls in an sich bekannter Weise eine Spaltung der erhaltenen racemischen (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise Salze derselben in ihre optisch aktiven Isomere beziehungsweise eine Racemisierung der ent­ sprechenden optisch aktiven Verbindungen vorgenommen wird.
Zweckmäßig werden die Umsetzungen der Varianten a) bis c) des erfindungsgemäßen Verfahrens in 1 oder mehr inerten beziehungsweise verhältnismäßig inerten Lösungsmittel(n) durchgeführt.
Nach einer vorteilhaften Alternative wird beziehungs­ weise werden als inerte[s] beziehungsweise verhältnismäßig inerte[s] Lösungsmittel 1 oder oder mehr protische[s] Lösungs­ mittel verwendet. Vorzugsweise wird beziehungsweise werden als protische[s] Lösungsmittel Wasser und/oder 1 oder mehr Alkohol(e), insbesondere Methylalkohol und/oder Äthylalko­ hol, verwendet.
Nach einer anderen vorteilhaften Alternative wird be­ ziehungsweise werden als inerte[s] beziehungsweise ver­ hältnismäßig inerte[s] Lösungsmittel 1 oder mehr apolare[s] aprotische[s] Lösungsmittel verwendet. Vorzugsweise wird beziehungsweise werden als apolare[s] aprotische[s] Lö­ sungsmittel Benzol, Toluol, Dioxan und/oder Pyridin ver­ wendet.
Gemäß einer weiteren vorteilhaften Alternative wird be­ ziehungsweise werden als inerte[s] beziehungsweise verhält­ nismäßig inerte[s] Lösungsmittel 1 oder mehr dipolare[s] aprotische[s] Lösungsmittel verwendet. Vorzugsweise wird beziehungsweise werden als dipolare[s] Lösungsmittel Di­ methylformamid, Diäthylacetamid, Dimethylsulfoxid, Ace­ tonitril, Hexamethylphosphoramid und/oder Aceton verwendet.
Zweckmäßig wird das Aminieren der Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel VIII mit den Aminen der allgemeinen Formel IX der Variante b) beziehungsweise die Umsetzung der Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel II mit den Aminooxypropandiolen der allgemeinen Formel IIIb zu den Cycloalkanderivaten der allgemeinen Formel VI und deren Umsetzung mit Thionylchlorid und dann mit den Aminen der allgemeinen Formel IX der Variante c) in Gegenwart von 1 oder mehr basischen Kondensationsmittel(n) durchgeführt.
Nach einer vorteilhaften Alternative wird beziehungs­ weise werden als basische[s] Kondensationsmittel 1 oder mehr Alkalimetallalkoholat(e), insbesondere Natriumme­ thylat, verwendet.
Nach einer anderen vorteilhaften Alternative wird be­ ziehungsweise werden als basische[s] Kondensationsmittel 1 oder mehr Alkalimetallhydrid(e), insbesondere Natrium­ hydrid, verwendet.
Nach einer weiteren vorteilhaften Alternative wird be­ ziehungsweise werden als basische[s] Kondensationsmittel 1 oder mehr Alkalimetallamid(e), insbesondere Natriumamid, verwendet.
Nach einer noch weiteren vorteilhaften Alternative wird beziehungsweise werden als basische[s] Kondensationsmittel 1 oder mehr organische Base(n), insbesondere Pyridin, ver­ wendet.
Nach einer anderen Alternative wird beziehungsweise werden als basische[s] Kondensationsmittel 1 oder mehr Alkalime­ tallhydroxyd(e), insbesondere Natriumhydroxyd oder Kalium­ hydroxyd oder deren Gemisch, verwendet.
Für die Umsetzung der Cycloalkanderivate der allgemei­ nen Formel II mit den (Aminooxy)-(hydroxy)-propylaminen der allgemeinen Formel III der Variante a) des erfindungs­ gemäßen Verfahrens wird beziehungsweise werden als iner­ te[s] Lösungsmittel vorteilhaft [ein] Alkohol(e), vorzugs­ weise Äthylalkohol, Pyridin und/oder Triäthylamin, einge­ setzt. Die Reaktionstemperatur kann innerhalb weiter Gren­ zen variiert werden. Die Umsetzung läuft auch bereits bei Raumtemperatur ab, eigenen Erfahrungen gemäß kann jedoch die optimale Reaktionsgeschwindigkeit beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches erreicht werden.
Für das Umsetzen der Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel IIa mit den (Epoxy)-propanderivaten der allgemeinen Formel IIIa zu den eine Epoxygruppe aufweisenden Cycloal­ kanderivaten der allgemeinen Formel VIII und deren Aminie­ ren mit Aminen der allgemeinen Formel IX der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird beziehungsweise werden vor­ zugsweise als Lösungsmittel [ein] protische[s] Lösungsmittel, insbesondere Wasser, Methylalkohol und/oder Äthylalkohol, und/oder [ein] apolare[s] aprotische[s] Lösungsmittel, ins­ besondere Benzol, Toluol, Dioxan und/oder Pyridin, einge­ setzt und vorzugsweise als basische[s] Kondensationsmittel Natriummethylat, Natriumamid und/oder Natriumhydrid verwendet. Selbstverständlich kann das gleiche Ergebnis auch mit 1 oder mehr anderen Alkalimetallamid(en) und/oder -hydrid(en) erreicht werden, es kann beziehungsweise können aber als Kondensa­ tionsmittel auch 1 oder mehr Alkalimetall(e) eingesetzt wer­ den. Für diesen Fall erwies sich die Verwendung von 1 oder mehr Alkohol(en), zum Beispiel Äthylalkohol und/oder Pro­ pylalkohol(en) als Lösungsmittel als am günstigsten. Es kann beziehungsweise können aber als Kondensationsmittel auch 1 oder mehr Alkalimetallhydroxyd(e) verwendet werden, in welchem Falle sich als Lösungsmittel auch Wasser eignet (in diesem Fall ist das Wasser ein "relativ inertes" Lö­ sungsmittel, weil es bei einer längeren Reaktionszeit und höherer Temperatur mit dem Epoxyring in Reaktion tritt). Vorteilhaft kann beziehungsweise können zum genannten Ami­ nieren als inerte[s] Lösungsmittel Alkohole, wie Äthylal­ kohol und/oder Acetonitril, Dioxan und/oder Tetrahydrofu­ ran eingesetzt werden, bei erhöhter Temperatur im Falle von Aminen mit höherem Siedepunkt kann für die Umsetzung aber auch das Lösungsmittel weggelassen werden, wobei das Amin als Lösungsmittel dient.
Für das Umsetzen der Cycloalkanderivate der allgemei­ nen Formel II mit den Aminooxypropandiolen der allgemeinen Formel IIIb zu den Cycloalkanderivaten der allgemeinen For­ mel VI der Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird beziehungsweise werden als inerte[s] Lösungsmittel vorteilhaft 1 oder mehr Alkohol(e), vorzugsweise Methyl- und/oder Äthylalkohol, und/oder Benzol und/oder Homolog(e) derselben und/oder Äther, verwendet. Es ist auch vorteil­ haft, in Gegenwart von 1 oder mehr organischen Base(n), zum Beispiel Pyridin, Lutidin(en) und/oder Triäthylamin, zu arbeiten. Die Umsetzung kann auch in der Weise durchge­ führt werden, daß ein Überschuß von 1 oder mehr organischen Base(n) auch als Lösungsmittel verwendet wird.
Für das Umsetzen der erhaltenen Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel VI mit Thionylchlorid der Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird beziehungsweise wer­ den als inerte[s] Lösungsmittel vorzugsweise 1 oder mehr Halogenparaffin(e), wir Dichloräthan, Dichlormethan und/ oder Chloroform eingesetzt.
Das Umsetzen der als Zwischenprodukte erhaltenen 1,2,3- Dioxa-thiolan-2-oxydderivate mit den Aminen der allgemei­ nen Formel IX der Variante c) des erfindungsgemäßen Ver­ fahrens kann in 1 oder mehr inerten Lösungsmittel(n) oder ohne [ein]solche[s] durchgeführt werden.
Auch das gegebenenfalls erfolgende Umsetzen der nach den Varianten a) bis c) erhaltenen (Aminopropoxyimino)- cycloalkanderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R₆ für ein Wasserstoffatom steht, mit reaktionsfähigen Ben­ zoesäurederivaten, insbesondere Benzoesäureanhydrid oder Benzoylhalogeniden zu (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderi­ vaten der allgemeinen Formel I, bei welchen R₆ für einen Benzoylrest steht, nach der Gegebenenfallsvariante α) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorteilhaft in 1 oder mehr inerten Lösungsmittel(n) durchgeführt.
Soweit nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Endpro­ dukte (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate oder Zwi­ schenprodukte in Form von Diastereomer-Gemischen erhalten werden, kann deren Aufarbeiten in der Weise durchgeführt werden, daß aus diesen Gemischen nach an sich bekannten Verfahrensweisen, zum Beispiel durch fraktionierte Destil­ lation, Kristallisation, Chromatographieren oder mit op­ tisch aktiven Säuren Diastereomer-Salze, beispielsweise Tartrate, Dibenzoyl-tartrate oder Camphersulfonate, ge­ bildet und diese in die einzelne racemischen oder optisch aktiven Isomere getrennt werden.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangssub­ stanzen eingesetzten Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel II, bei denen A für ein Sauerstoff- oder Schwefel­ atom steht, können gemäß dem in J. Chem. Soc. 1955, 1 126 oder J. Am. Chem. Soc. 77 [1955], 624 beschriebenen Ver­ fahren und die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangs­ substanzen eingesetzten Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel IIa, bei welchen A′ für einen Rest der Formel =N-OH steht, können zum Beispiel gemäß Org. Synth. Coll. Vol. II. 70 hergestellt worden sein. Die im erfindungsgemä­ ßen Verfahren als Ausgangssubstanzen eingesetzten (Amino­ oxy)-(hydroxy)-propylamine der allgemeinen Formel III, bei denen
L für einen Rest der Formel -O-NH₂ oder dessen Säureadditionssalz steht,
R₇ eine Hydroxygruppe bedeutet und
R₈ einen Rest der allgemeinen Formel V darstellt,
können gemäß dem in J. Pharm. Sci. 58 [1969], 138 beschrie­ benen Verfahren hergestellt worden sein.
Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel, welche durch einen Gehalt an 1 oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindung(en) als Wirkstoff(en), zweckmäßig zusammen mit 1 oder mehreren üblichen Zusatz-, Träger- und/oder Hilfs­ stoff(en), gekennzeichnet sind.
Die erfindungsgemäßen (Aminopropoxyimino)-cycloalkan­ derivate haben nämlich wertvolle pharmakologische Wirkun­ gen, insbesondere das Herz-Kreislauf-System steuernde und/ oder verbessernde Wirkung, das Zentralnervensystem beru­ higende Wirkung und/oder Anomalien des Verdauungssystemes verbessernde Wirkung. Von den beobachteten Wirkungen sind speziell die antianginöse und/oder antiarrhythmische Wir­ kung, die Hemmung der Magensekretion, die lokalanästheti­ sche, tranquillo-sedative, entzündungs- und schmerzhemmende Wirkung sowie in einigen Fällen die calcium-antagonistische Wirkung am bedeutendsten.
Die Untersuchung der akuten Toxizität erfolgte an 18 bis 22 g schweren weißen CFLP-Mäusen beiderlei Geschlechtes je Dosis an 10 Tieren. Die Substanzen wurden peroral in Do­ sen von 20 ml/kg verabreicht.
Nach der Behandlung erfolgte eine 14tägige Beobachtung. Die Tiere wurden in Kunststoffkästen für Mäuse auf einer Streu aus Spänen an einem Ort bei Raumtemperatur gehalten. Leitungswasser und Mäusefutter konnten nach Belieben ver­ zehrt werden. Die Toxizitätsangaben wurden nach der Ver­ fahrensweise von Litchfield-Wilcoxon bestimmt (Litchfield, J. T., Wilcoxon, F. W.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 96 [1949], 99).
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusam­ mengestellt.
Tabelle I
Tabelle I (Fortsetzung)
Die die 5-(Cyclohex-1′-enyl)-1,5-di-(methyl)-barbitur­ säure-Narkose[Hexabarbital-Narkose] potenzierende Wirkung wurde an weißen Mäusen untersucht. Die Untersuchungen er­ folgten an aus jeweils 6 Mäusen bestehenden Gruppen. 1 Stun­ de nach der peroralen Behandlung wurden sowohl die Blind­ versuchs- beziehungsweise Kontrolltiere als auch die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen beziehungsweise der Vergleichsverbindung behandelten Gruppen mit 40 mg/kg iv. verabreichter 5-(Cyclohex-1′-enyl)-1,5-di-(methyl)-barbi­ tursäure [Hexobarbital] in Schlaf versetzt (Kaergaard und Mitarbeiter).
Auswertung: Die Tiere, deren Schlafzeit die durchschnittli­ che Schlafzeit der Blindversuchs- beziehungsweise Kontroll­ gruppe um das 2,5fache überstieg, wurden als positiv re­ agierend betrachtet. Mit den so transformierten Werten wur­ de der ED₅₀-Wert errechnet.
(Kaegaard Nielsen, G., Magnussen, M. P., Kampmann, E., Frey, H. H.: Arch. Int. Pharmacodyn. 2 [1967], 170).
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusam­ mengestellt.
Tabelle II
Aus der obigen Tabelle II geht die Überlegenheit der erfindungsgemäßen (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate gegenüber der Vergleichssubstanz hervor.
Untersuchung der antiarrhythmischen Wirkung an Ratten Verfahrensweise
Die Versuche erfolgten nach der veränderten Verfahrens­ weise von Marmo und Mitarbeitern an 160 bis 200 g schweren Ratten. Die Tiere wurden mit Äthylurethan (1,2 g/kg intra­ peritonal) unter Narkose gesetzt. Das Aconitin wurde in einer Dosis von 75 µg/kg in Form einer Bolusinjektion in­ travenös verabreicht. Die EKG-Abweichungen wurden 5 Minu­ ten nach der Verabreichung des Aconitines in der Standard- Ableitung II verfolgt. Die beobachteten Abweichungen wur­ den zwischen 0 und 5 mit Punkten bewertet. Die untersuch­ ten erfindungsgemäßen Verbindungen und Vergleichsverbindun­ gen wurden bei intravenöser Verabreichung 2 Minuten und bei peroraler Verabreichung 60 Minuten vor Verabreichung des Aconitines verwendet.
Auswertung
1 Punkt: von Zeit zu Zeit jeweils 1 Extrasystole
2 Punkte: jede zweite Systole ist eine Extrasystole
3 Punkte: Extrasystolen in Gruppen
4 Punkte: jede Systole ist eine Extrasystole
5 Punkte: Fibrillation, Exitus
(Marmo, E., DiGiacomo, S., Imperatore, A.: Arzneimit­ tel-Forschung 20 [1970], 12 bis 18).
Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen IIIa und IIIb zusammengestellt.
Tabelle IIIa
Intravenöse Verabreichung
Tabelle IIIb
Perorale Verabreichung
Das erfindungsgemäße R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis-(1-methyläthyl)-amino]-2-hydroxy-pro­ poxyimino}-cyclohexan (Verbindung des Beispieles 1) übertrifft bei peroraler Verabreichung auf die absolute Dosis bezogen in seiner Wirkung die Vergleichssubstanzen um ein mehrfaches, sein therapeutisches Spektrum ist etwa 5,7mal so groß wie das des (8R,9S)-6′-(Methoxy)-9-cinchonanoles [Chinidines] {Vergleichssubstanz D}.
Untersuchung der antianginösen Wirkung an Ratten
Die Versuche wurden an 180 bis 220 g schweren Ratten vorgenommen. Die Tiere wurden mit Chloralose-urethan (70 bis 700 mg/kg intraperitoneal) narkotisiert. Das EKG wurde mit Hilfe von Nadelelektroden in der Standarableitung II registriert. Die Untersuchung der antianginösen Wirkung erfolgte nach der Verfahrensweise von Nieschultz. Die Ver­ suchs-Coronarinsuffizienz wurde mit Vasopressin (1 IE/kg) intravenös hervorgerufen. Es wurde die Größe der T-Zacke vor und nach der Verabreichung des Vasopressines in der Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollgruppe und in der behandelten Gruppe gemessen. Die zu untersuchenden Sub­ stanzen wurden 2 Minuten vor der Verabreichung des Vaso­ pressines intravenös verabreicht (Nieschultz, O., Popen­ diker, K., Hoffman, I.: Arzneimittel-Forschung 5 [1955], 680).
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV zu­ sammengestellt.
Tabelle IV
Aus der obigen Tabelle IV geht die Überlegenheit der erfindungsgemäßen (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate gegenüber der Vergleichssubstanz hervor.
Lokalanästhetische Wirkung
Die Untersuchungen erfolgten nach der Verfahrenswei­ se von Truant d′Amato. Mit einer 1 cm langen Nadel wurden 0,2 ml der zu untersuchenden Substanz in den Mittelpunkt des Femurs um den Nervus ischiadicus gespritzt. Als Kri­ terium der anästhetischen Wirkung wurde das Ausbleiben der motorischen Kontrolle der Beinmuskeln betrachtet.
Es wurde die Wirkungsdauer registriert und auf Grund des Dosis-Wirkungs-Diagrammes die 50%ig wirksame Konzen­ tration (EC₅₀-Wert) errechnet. Als Vergleichssubstanz wur­ de 2-(Diäthylamino)-2′,6′-di-(methyl)-acetanilid [Lidocain] {Vergleichssubstanz H} verwendet. (Truant, A. P., D′Amato, D.: Acta. Chir. Scand. 116 [1958], 351).
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle V zusam­ mengestellt.
Tabelle V
Aus der obigen Tabelle V geht die Überlegenheit der er­ findungsgemäßen (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate ge­ genüber der Vergleichssubstanz hervor.
Untersuchung der Magensekretion
Die Untersuchungen erfolgten nach der Operationsverfah­ rensweise von Shay, H., Komarov, S. A., Fels, S. S., Meranze, D., Gruenstein, M., Siplet, H.: Gastroenterology 5 [1945], 45. Es wurden 200 bis 250 g schwere, seit 48 Stun­ den hungernde Ratten verwendet. Am Tag des Versuches wurde den Tieren unter Äthernarkose der Pylorus abgebunden. Die zu untersuchenden Substanzen wurden 3 Stunden vor dem Eingriff peroral verabreicht. Die Tiere der Blindversuchs- beziehungs­ weise Kontrollgruppen wurden mit dem Trägerstoff behandelt. 4 Stunden nach dem Eingriff wurden die Magen herausgehoben, die Mageninhalte aufgefangen, und nach Zentrifugieren wurde durch Titration mit 0,1 n Natronlauge der Gehalt an freier Säure bestimmt.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VI zusam­ mengestellt.
Tabelle VI
Die erfindungsgemäßen (Aminopropoxyimino)-cycloalkan­ derivate übertrafen die sekretionshemmende Wirksamkeit des 4-[3′,4′,5′-Tri-(methoxy)-thiobenzoyl]-morpholines [Tri­ tiozines] {Vergleichssubstanz I}.
Untersuchung der auf die Magen-Darm-Peristaltik ausgeübten Wirkung
Die antiperistaltische Wirkung der Verbindungen wurde nach der Verfahrensweise von Stickney und Mitarbeitern an 20 bis 25 g schweren weißen Mäusen beiderlei Geschlechtes unter­ sucht. Die Dosen der zu untersuchenden Verbindungen wur­ den jeweils 10 Mäusen pro Gruppe 60 Minuten vor Verwendung der Kohlesuspension peroral verabreicht. Die Tiere der Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollgruppen wurden zur gleichen Zeit und auf die gleiche Weise mit Trägerstoff behandelt. 10 Minuten nach Verabreichung der Kohlesuspen­ sion wurden die Tiere getötet, und es wurde die Länge des gesamten beziehungsweise mit Kohle gefüllten Dünndarmes gemessen.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VII zu­ sammengestellt.
Tabelle VII
Aus der obigen Tabelle VII geht die Überlegenheit der erfindungsgemäßen (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate gegenüber der Vergleichssubstanz hervor.
Die erfindungsgemäßen (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate wurden bei peroraler und parenteraler Verabreichung in gleicher Weise gut absorbiert. Bekannt ist die in der US-PS Nr. 46 21 101 beschriebene Verbindung mit ausgezeichneter antiarrhythmischer Wirkung (c), deren
ist, während beim erfindungsgemäßen R,S-2-(E)-Phenylmethylen- 1-(E)-{3-[bis-(1-methyläthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxy­ imino}-cyclohexan (Verbindung des Beispieles 1) das Verhältnis von
ist, das heißt, daß die Absorptionsverhältnisse der erfindungsgemäßen (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate bedeutend günstiger als die Absorption der aus dem Schrifttum bekannten und hier als Standard verwendeten Verbindung sind.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in Form von Arzneimittelpräparaten vorliegen. Diese enthalten 1 oder mehr in Arzneimittelpräparaten übliche(n) Träger-, Zusatz- und/oder Hilfsstoff(e). Zweckmäßig enthält eine Dosiseinheit solcher Arzneimittelpräparate 1 oder mehr erfindungsgemäße(s) (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivat(e) in Mengen von 0,5 bis 500 mg. Vorzugsweise haben diese Arzneimittelpräparate ein Gewicht von 1 bis 500 mg. Ihre Zubereitung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der erfindungsgemäßen (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate zur Steuerung und/oder Verbesserung des Herz-Kreislauf-Systemes, Beruhigung des Zentralnervensystemes und/oder Verbesserung von Anomalien des Verdauungssystemes.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. (Die in den Beispielen angegebenen Schmelz- und Siedepunkte wurden nicht korrigiert.)
Beispiel 1 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis-(1-methyläthyl)-ami­ no]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan
a) 20,13 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cyclo­ hexan-1-on-(E)-oxim werden in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Benzol im Volumenverhältnis von 40 : 100 mit 4,8 g Natriumhydrid (0,1 molare 50gew.-%ige ölige Dispersion) in ein Salz überführt, welches mit 10,18 g (0,11 Mol) 1-Chlor-2,3-epoxypropan bei 40-50°C kondensiert wird. Das Rühren wird so lange fortgesetzt, bis im Reaktionsgemisch durch Dünnschichtchromatographie kein Oxim mehr nachgewiesen werden kann (Kieselgel 60 F₂₅₄, Volumenverhältnis n-Hexan : Dioxan=4 : 1). Nach Waschen des Reaktionsgemisches mit Wasser und Abdestillieren des Lösungsmittels werden als Produkt 26,2 g (96,3%) gelbliches Öl gewonnen, welches ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.
b) Das unter a) gewonnene Produkt (26,2 g, 0,96 Mol) wird in Äthylalkohol am Siedepunkt mit 11,13 g (0,11 Mol) Diisopropylamin umgesetzt. Es wird so lange erhitzt, bis im Reaktionsgemisch durch Dünnschichtchromatographie kein Ausgangsstoff mehr nachgewiesen werden kann (Volumenverhältnis Benzol : Methanol =4 : 1, Kieselgel 60 F₂₅₄). Das Produkt wird nach Abdestillieren des Lösungsmittels durch Säure-Laugen-Umschlagen gereinigt.
Ausbeute: 32,0 g (89%); Schmelzpunkt: 47-49°C (aus n-Hexan).
Analyse auf die Formel C₂₂H₃₄N₂O₂ berechnet:
errechnet: C=75,70%; H=9,56%; N=7,81%;
gefunden: C=75,63%; H=9,42%; N=7,93%.
UV: λmax=276 nm (ε=14 802)
(E)-2-Butendionat (1/1) Schmelzpunkt: 173-176°C
Analyse auf die Formel C₂₆H₃₈N₂O₆ (474,58) berechnet:
errechnet: C=65,79%; H=8,07%; N=5,90%;
gefunden: C=66,25%; H=8,16%; N=5,94%.
UV: λmax=273 nm (ε=14 377)
Hydrochlorid (1/1) Schmelzpunkt: 189-192°C
Analyse auf die Formel C₂₂H₃₅ClN₂O₂ (394,977) berechnet:
errechnet: C=66,90%; H=8,93%; Cl=8,98%; N=6,39%;
gefunden: C=65,60%; H=8,86%; Cl=8,99%; N=7,13%.
Hydrobromid (1/1) Schmelzpunkt: 180-183°C
Analyse auf die Formel C₂₂H₃₅BrN₂O₂ (439,436) berechnet:
errechnet: C=60,13%; H=8,03%; Br=18,29%; N=6,38%;
gefunden: C=59,86%; H=7,99%; Br=18,17%; N=6,33%.
Butandioat (1/1) Schmelzpunkt: 129-131°C
Analyse auf die Formel C₂₆H₄₀N₂O₆ (476,6) berechnet:
errechnet: C=65,52%; H=8,46%; N=5,88%;
gefunden: C=65,33%; H=8,44%; N=5,91%.
Äthandioat (1/1)
Analyse auf die Formel C₂₄H₃₆N₂O₆ (448,55) berechnet:
errechnet: C=59,98%; H=7,55%; N=5,83%;
gefunden: C=59,77%; H=7,53%; N=5,85%.
(Z)-2-Butendioat (1/1)
Analyse auf die Formel C₂₆H₃₈N₂O₆ (474,58) berechnet:
errechnet: C=65,79%; H=8,07%; N=5,90%;
gefunden: C=66,11%; H=8,00%; N=5,88%.
Beispiel 2 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-[3-(1,1-dimethyl-äthylamino)- 2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan
a) Es wird gemäß Beispiel 1a) verfahren.
b) Es wird wie in Beispiel 1b) verfahren, mit dem Unterschied, daß anstatt dem Diisopropylamin 8,05 g (0,11 Mol) 2-Amino-2-methylpropan eingewogen werden.
Ausbeute: 27,4 g (83%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 182-185°C
Analyse auf die Formel C₂₂H₃₂N₂O₄ (388,50) berechnet:
errechnet: C=68,01%; H=8,38%; N=7,21%;
gefunden: C=65,57%; H=8,36%; N=7,08%.
UV: λmax=274 nm (ε=15 120).
Beispiel 3 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-(3-n-hexylamino-2-hydroxy-pro­ poxyimino)-cyclohexan
Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt 1-Chlor-2,3-epoxypropan 15,07 g (0,11 Mol) 1-Brom-2,3-epoxypropan und anstatt Diisopropylamin 11,13 g (0,11 Mol) n-Hexylamin eingewogen werden.
Ausbeute: 28,3 g (79%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 155-158°C
Analyse auf die Formel C₂₄H₃₆N₂O₄ (416,55) berechnet:
errechnet: C=69,20%; H=8,71%; N=6,73%;
gefunden: C=68,85%; H=8,68%; N=6,75%.
UV: λmax=276 nm (ε=15 700).
Beispiel 4 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)- 2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan
Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt Äthylalkohol Methylalkohol und anstatt Diisopropylamin 11,0 g (0,11 Mol) 1-Methylpiperazin verwendet werden. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird aus der Base ein Salz gebildet.
Ausbeute: 32,9 g (92%).
(E)-2-Butendioat (1/2) Schmelzpunkt: 179-181°C.
Analyse auf die Formel C₂₉H₃₉N₃O₁₀ (589,62) berechnet:
errechnet: C=59,07%; H=6,67%; N=7,13%;
gefunden: C=58,91%; H=6,68%; N=7,20%.
UV: λmax=275 nm (ε=12 995).
Beispiel 5 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-[3-(4-phenyl-1-piperazinyl)- 2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan
a) Es wird gemäß Beispiel 1a) verfahren.
b) Es wird wie in Beispiel 1b) vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 17,85 g (0,11 Mol) 1-Phenylpiperazin eingewogen werden.
Ausbeute: 38,2 g (91%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 164-167°C.
Analyse auf die Formel C₂₈H₃₅N₃O₄ (477,58) berechnet:
errechnet: C=70,41%; H=7,39%; N=8,80%;
gefunden: C=70,05%; H=7,41%; N=8,68%.
UV: λmax₁=251 nm (ε=20 501).
UV: λmax₂=274 nm (ε=17 436).
Beispiel 6 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-[3-(4-phenylmethyl-1- piperazinyl)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan
a) Es wird gemäß Beispiel 1a) vorgegangen.
b) Es wird wie in Beispiel 1b) verfahren, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 19,39 g (0,11 Mol) 1-Phenylmethylpiperazin eingewogen werden.
Ausbeute: 39,0 g (90%).
(E)-2-Butendioat (1/2) Schmelzpunkt: 179-183°C
Analyse auf die Formel C₃₅H₄₃N₃O₁₀ (665,71) berechnet:
errechnet: C=63,14%; H=6,51%; N=6,31%;
gefunden: C=63,23%; H=6,44%; N=6,19%.
UV: λmax=270 nm (ε=16 304).
Beispiel 7 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-[3-(3,4-dimethyl-phenyl­ äthylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan
Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 19,94 g (0,11 Mol) 3,4-Dimethoxyphenyl-äthylamin eingewogen werden.
Ausbeute: 34,2 g (78%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 94-98°C.
Analyse auf die Formel C₂₈H₃₆N₂O₆ (378,23) berechnet:
errechnet: C=67,72%; H=7,31%; N=5,64%;
gefunden: C=66,87%; H=7,22%; N=5,76%.
UV: λmax=270 nm (ε=17 822).
Beispiel 8 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-(3-pyrrolidinyl-2-hydroxy- propoxyimino)-cyclohexan
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 7,82 g (0,11 Mol) Pyrrolidin eingewogen werden.
Ausbeute: 27,3 g (83%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 168-174°C.
Analyse auf die Formel C₂₂H₃₀N₂O₄ (386,48) berechnet:
errechnet: C=68,36%; H=7,92%; N=7,25%;
gefunden: C=68,86%; H=8,08%; N=7,28%.
UV: λmax=284 nm (ε=14 556).
Beispiel 9 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-(3-piperidinyl-2-hydroxy- propoxyimino]-cyclohexan
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 9,37 g (0,11 Mol) Pi­ peridin eingewogen werden.
Ausbeute: 29,7 g (87%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 167-169°C.
Analyse auf die Formel C₂₃H₃₂N₂O₄ (400,51) berechnet:
errechnet: C=68,97%; H=8,05%; N=7,00%;
gefunden: C=68,57%; H=8,01%; N=7,12%.
UV: λmax=276 nm (ε=13 852).
Beispiel 10 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-(3-hexamethylenimino-2- hydroxy-propoxyimino)-cyclohexan
Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 10,91 g (0,11 Mol) Hexahydro-1H-azepin eingewogen werden.
Ausbeute: 28,9 g (81%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 163-166°C.
Analyse auf die Formel C₂₄H₃₄N₂O₄ (414,53) berechnet:
errechnet: C=69,53%; H=8,27%; N=6,76%;
gefunden: C=69,55%; H=8,33%; N=6,84%.
UV: λmax=286 nm (ε=14 044).
Beispiel 11 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-[3-(3-dimethylamino-1- propylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 11,24 g (0,11 Mol) 3-Di­ methylamino-1-propylamin eingewogen werden.
Ausbeute: 27,0 g (75%).
(E)-2-Butendioat (1/2) Schmelzpunkt: 176-179°C.
Analyse auf die Formel C₂₉H₄₁N₃O₁₀ (591,64) berechnet:
errechnet: C=58,87%; H=6,99%; N=7,10%;
gefunden: C=59,20%; H=7,11%; N=7,20%.
UV: λmax=270 nm (ε=16 606).
Beispiel 12 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{[(4-chlorphenyl-1-piperazi­ nyl]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan
Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 21,63 g (0,11 Mol) 1-(4-Chlorphenyl)-piperazin eingewogen werden.
Ausbeute: 40,9 g (90%).
(E)-2-Butendioat (1/2) Schmelzpunkt: 184-187°C.
Analyse auf die Formel C₃₄H₄₀ClN₃O₁₀ (686,14) berechnet:
errechnet: C=59,51%; H=5,88%; N=6,12%; Cl=5,17%;
gefunden: C=59,80%; H=5,92%; N=6,23%; Cl=5,05%.
UV: λmax=272 nm (ε=15 531).
Beispiel 13 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{[(4-(2-hydroxyäthyl)-1- piperazinyl]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 14,32 g (0,11 Mol) 2- (2-hydroxyäthyl)-piperazin eingewogen werden.
Ausbeute: 32,1 g (83%).
(E)-2-Butendioat (1/2) Schmelzpunkt: 164-167°C.
Analyse auf die Formel C₃₀H₄₁N₃O₁₁ (619,65) berechnet:
errechnet: C=58,15%; H=6,67%; N=6,78%;
gefunden: C=57,83%; H=6,63%; N=6,88%.
UV: λmax=274 nm (ε=15 908).
Beispiel 14 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis-(1-methyläthyl)- amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cycloheptan
a) 21,53 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cyclohep­ tan-1-on-(E)-oxim werden mit 5,4 g (0,1 Mol) frisch bereitetem Natriummethylat in ein Salz überführt, welches in einem Medium aus Dimethylformamid bei 40-50°C mit 10,18 g (0,11 Mol) 1-Chlor-2,3-epoxypropan kondensiert wird. Im weiteren wird gemäß Beispiel 1a verfahren.
Ausbeute: 27,3 g (94,1%).
b) Es wird wie in Beispiel 1b) vorgegangen.
Ausbeute: 317 g (85%).
(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 148-152°C.
Analyse auf die Formel C₂₇H₄₀N₂O₆ (488,61) berechnet:
errechnet: C=66,36%; H=8,25%; N=5,73%;
gefunden: C=66,36%; H=8,18%; N=5,79%.
UV: λmax₁=261 nm (ε=16 627)
UV: λmax2=261 nm (ε=16 675).
Beispiel 15 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-(3-morpholino-2-hydroxy- propoxyimino)-cycloheptan
a) Es wird wie in Beispiel 14a) vorgegangen.
b) Es wird wie in Beispiel 1b) verfahren, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 9,58 g (0,11 Mol) Morpholin eingewogen werden.
Ausbeute: 33,0 g (92%).
(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 133-134°C.
Analyse auf die Formel C₂₅H₃₄N₂O₇ (474,54) berechnet:
errechnet: C=63,27%; H=7,22%; N=5,90%;
gefunden: C=63,17%; H=7,25%; N=5,81%.
UV: λmax=257 nm (ε=16 706).
Beispiel 16 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-[3-(1,1-dimethylpropin-2-yl)- amino-2-hydroxy-propoxyimino]-cycloheptan
Es wird gemäß Beispiel 14 vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 9,14 g (0,11 Mol) 1,1-Dimethylpropin-2-yl-amin eingewogen werden.
Ausbeute: 29,0 g (82%).
(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 162-165°C.
Analyse auf die Formel C₂₆H₃₄N₂O₆ (470,55) berechnet:
errechnet: C=66,36%; H=7,28%; N=5,95%;
gefunden: C=63,96%; H=7,31%; N=5,93%.
UV: λmax=261 nm (ε=16 612).
Beispiel 17 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)- 2-hydroxy-propoxyimino]-cycloheptan
Es wird wie in Beispiel 14 vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 11,0 g (0,11 Mol) 1-Methylpiperazin verwendet werden.
Ausbeute: 33,4 g (90%).
(E)-2-Butendioat (1/2) Schmelzpunkt: 200-204°C.
Analyse auf die Formel C₃₀H₄₁N₃O₁₀ (603,65) berechnet:
errechnet: C=59,69%; H=6,85%; N=6,96%;
gefunden: C=59,47%; H=6,77%; N=6,84%.
UV: λmax=258 nm (ε=17 661).
Beispiel 18 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-(3-morpholino-2-hydroxy- propoxyimino)-cycloheptan
a) Es wird wie in Beispiel 1a) gearbeitet, mit dem Unterschied, daß anstatt Benzol Toluol verwendet wird und als Oxim 22,93 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cyclooctan- 1-on-(E)-oxim eingewogen werden.
Ausbeute: 29,5 g (98,4%) Öl.
b) Es wird gemäß Beispiel 15b) vorgegangen.
Ausbeute: 30,2 g (80%).
(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 150-153°C.
Analyse auf die Formel C₂₆H₃₆N₂O₇ (488,6) berechnet:
errechnet: C=63,91%; H=7,42%; N=5,73%;
gefunden: C=64,13%; H=7,45%; N=5,70%.
UV: λmax=265 nm (ε=14 817).
Beispiel 19 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis-(1-methyläthyl-ami­ no]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclooctan
a) Es wird wie in Beispiel 18a) vorgegangen.
b) Es wird wie in Beispiel 1b) verfahren.
Ausbeute: 30,2 g (78%).
(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 105-109°C.
Analyse auf die Formel C₂₈H₄₂N₂O₆ (502,64) berechnet:
errechnet: C=66,90%; H=8,42%; N=5,57%;
gefunden: C=67,18%; H=8,59%; N=5,61%.
UV: λmax=271 nm (ε=13 395).
Beispiel 20 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)- 2-hydroxy-propoxyimino]-cyclooctan
Es wird wie in Beispiel 18 vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 11,0 g (0,11 Mol) 1-Methylpiperazin verwendet werden.
Ausbeute: 33,1 g (86%).
(E)-2-Butendioat (1/2) Schmelzpunkt: 183-188°C.
Analyse auf die Formel C₃₁H₄₃N₃O₁₀ (617,67) berechnet:
errechnet: C=60,28%; H=7,02%; N=6,80%;
gefunden: C=59,41%; H=7,14%; N=6,75%.
UV: λmax=269 nm (ε=15 357).
Beispiel 21 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-{3-[bis(1-methyläthyl)-amino]-2- hydroxy-propoxyimino}-cyclopentan
a) 18,62 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cyclopen­ tan-1-on-(E)-oxim werden in der konzentrierten (30-40gew.-%igen) wäßrigen Lösung eines Alkalihydroxydes (NaOH und/oder KOH) in Gegenwart von Dimethylsulfoxyd in ein Salz überführt, welches bei 40°C mit 13,88 g (0,15 Mol) 1-Chlor-2,3-epoxypropan umgesetzt wird. Im weiteren wird wie in Beispiel 1a) vorgegangen.
Ausbeute: 23,5 g (89,5%).
b) Es wird gemäß Beispiel 1b) verfahren.
Ausbeute: 28,0 g (82%).
(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 136-138°C.
Analyse auf die Formel C₂₅H₃₆N₂O₆ (458,53) berechnet:
errechnet: C=65,48%; H=7,91%; N=6,11%;
gefunden: C=64,90%; H=7,76%; N=6,23%.
UV: λmax=299 nm (ε=23 264).
Beispiel 22 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-[3-(1,1-dimethyl-äthylamino)- 2-hydroxy-propoxyimino]-cyclopentan
Es wird wie in Beispiel 21 vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 8,05 g (0,11 Mol) 2-Amino-2-methylpropan verwendet werden.
Ausbeute: 27,5 g (87%).
(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 178-182°C.
Analyse auf die Formel C₂₃H₃₂N₂O₆ (432,3) berechnet:
errechnet: C=63,89%; H=7,46%; N=6,48%;
gefunden: C=64,41%; H=7,58%; N=6,60%.
UV: λmax₁=303 nm (ε=23 449)
UV: λmax₂=303 nm (ε=23 893).
Beispiel 23 R,S-2-(E)-(2-Chlorphenyl-methylen)-1-(E)-[3-(1,1-dimethyl- äthylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan
a) Es wird wie in Beispiel 1a) vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt 2-(E)-Phenylmethylen-cyclohexan-1- on-(E)-oxim 23,57 g (0,1 Mol) 2-(E)-(2-Chlorphenyl-methylen)- cyclohexan-1-on-(E)-oxim eingewogen werden.
Ausbeute: 29,3 g (95,9%) gelbes Öl.
b) Es wird wie in Beispiel 2b) verfahren.
Ausbeute: 31,4 g (86%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 187-191°C.
Analyse auf die Formel C₂₂H₃₆ClN₂O₄ (427,99) berechnet:
errechnet: C=62,47%; H=7,38%; N=6,62%; Cl=8,38%;
gefunden: C=62,60%; H=7,52%; N=6,63%; Cl=8,52%.
Beispiel 24 R,S-2-(E)-(2-Chlorphenyl-methylen)-1-(E)-[3-(4-phenyl-1-pi­ perazinyl)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan
a) Es wird gemäß Beispiel 23a) vorgegangen.
b) Es wird gemäß Beispiel 5b) verfahren.
Ausbeute: 39,0 g (86%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 144-146°C.
Analyse auf die Formel C₂₈H₃₄ClN₃O₄ (512,03) berechnet:
errechnet: C=65,68%; H=6,69%; N=8,21%; Cl=6,92%;
gefunden: C=65,70%; H=6,79%; N=8,26%; Cl=6,85%.
UV: λmax=247 nm (ε=20 610).
Beispiel 25 R,S-2-(E)-(3-Chlorphenyl-methylen)-1-(E)-[3-(2-methyl-pro­ pylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan
a) Es wird wie in Beispiel 23a) vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt 2-(E)-(2-Chlorphenyl-methy­ len)-cyclohexan-1-on-(E)-oxim 2-(E)-(3-Chlorphenyl-methylen)- cyclohexan-1-on-(E)-oxim eingewogen wird.
Ausbeute: 29,5 g (93,5%).
b) Es wird gemäß Beispiel 1b) gearbeitet, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 8,05 g (0,11 Mol) 1-Amino-2-methylpropan eingewogen werden.
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 158-163°C.
Analyse auf die Formel C₂₂H₃₁ClN₂O₄ (422,95) berechnet:
errechnet: C=62,47%; H=7,39%; N=6,63%; Cl=8,38%;
gefunden: C=62,58%; H=7,35%; N=6,58%; Cl=8,30%.
UV: λmax=278 nm (ε=14 805).
Beispiel 26 R,S-2-(E)-(3-Chlorphenyl-methylen)-1-(E)-[3-(1-methyläthyl- amino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan
a) Es wird wie in Beispiel 25a) verfahren.
b) Es wird wie in Beispiel 1b) vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 6,5 g (0,11 Mol) 2-Aminopropan eingewogen werden.
Ausbeute: 27,0 g (77%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 126-130°C.
Analyse auf die Formel C₂₁H₂₉ClN₂O₄ (408,92) berechnet:
errechnet: C=61,69%; H=7,15%; N=6,85%; Cl=8,67%;
gefunden: C=61,68%; H=7,19%; N=7,00%; Cl=8,62%.
UV: λmax=277 nm (ε=14 920).
Beispiel 27 R,S-2-(E)-(4-Chlorphenyl-methylen)-1-(E)-(3-cyclopropyl-ami­ no-2-hydroxy-propoxyimino)-cyclohexan
a) 23,57 g (0,1 Mol) 2-(E)-(4-Chlorphenyl-methy­ len)-cyclohexan-1-on-(E)-oxim werden in einem Gemisch aus Dimethylfor­ mamid und Toluol im Volumenverhältnis von 40 : 100 mit 3,9 g (0,1 Mol 50gew.-%ige Suspension in Toluol) Natriumamid in ein Salz überführt. Im weiteren wird wie in Beispiel 1a) verfahren.
Ausbeute: 29,2 g (95,9%).
b) Es wird wie in Beispiel 1b) vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 6,28 g (0,11 Mol) Cyclopropylamin eingewogen werden.
Ausbeute: 28,3 g (81%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 156-160°C.
Analyse auf die Formel C₂₁H₂₇ClN₂O₄ (406,91) berechnet:
errechnet: C=61,98%; H=6,69%; N=6,89%; Cl=8,71%;
gefunden: C=62,11%; H=6,83%; N=6,86%; Cl=8,70%.
UV: λmax=280 nm (ε=37 645).
Beispiel 28 R,S-2-(E)-(4-Chlorphenyl-methylen)-1-(E)-[3-(1-methyläthyl- amino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan
23,57 g (0,1 Mol) 2-(E)-(4-Chlorphenyl-methylen)- cyclohexan-1-on-(E)-oxim werden in Gegenwart von 0,1 Mol Natriumäthylat in Äthylalkohol mit 1-Chlor-2-hydroxy-3-(1-methyläthyl)-aminopropan am Siedepunkt umgesetzt. Das Aufarbeiten erfolgt auf die in Beispiel 1b) beschriebene Weise.
Ausbeute: 12,64 g (36%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 155-159°C.
Analyse auf die Formel C₂₁H₃₉ClN₂O₄ (418,99) berechnet:
errechnet: C=61,68%; H=7,15%; N=6,85%; Cl=8,67%;
gefunden: C=62,02%; H=7,27%; N=6,91%; Cl=8,54%.
UV: λmax=268 nm (ε=37 859).
Beispiel 29 R,S-2-(E)-(4-Chlorphenyl-methylen)-1-(E)-[3-n-butylamino- 2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan
a) Es wird gemäß Beispiel 27a) verfahren.
b) Es wird wie in Beispiel 1b) vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 8,05 g (0,11 Mol) n-Butylamin eingewogen werden.
Ausbeute: 29,2 g (80%).
(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 133-137°C.
Analyse auf die Formel C₂₄H₃₃ClN₂O₆ (488,08) berechnet:
errechnet: C=59,92%; H=6,92%; N=5,82%; Cl=7,37%;
gefunden: C=59,88%; H=6,86%; N=5,86%; Cl=7,40%.
UV: λmax=281 nm (ε=19 253).
Beispiel 30 R,S-2-(E)-(4-Chlorphenyl-methylen)-1-(E)-[3-(2-methyl-pro­ pylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan
a) Es wird gemäß Beispiel 27a) verfahren.
b) Es wird wie in Beispiel 25b) vorgegangen.
Ausbeute: 28,6 g (78%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 157-160°C.
Analyse auf die Formel C₂₂H₃₁ClN₂O₄ (422,95) berechnet:
errechnet: C=62,47%; H=7,39%; N=6,62%; Cl=8,38%;
gefunden: C=62,28%; H=7,47%; N=6,75%; Cl=8,53%.
UV: λmax=280 nm (ε=37 843).
Beispiel 31 R,S-2-(E)-(4-Chlorphenyl-methylen)-1-(E)-[3-(1,1-dimethyl- äthylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan
Die Lösung von 21,77 g (0,1 Mol) 2-(E)-(2-Chlorphe­ nyl-methylen)-cyclohexan-1-on und 14,82 g (0,1 Mol) 0-{[3- (1,1-Dimethyläthylamino)-2-hydroxy]-propyl}-hydroxylamin in Äthylalkohol wird am Siedepunkt so lange umgesetzt, bis im Reaktionsgemisch durch Dünnschichtchromatographie kein Ausgangsstoff mehr nachgewiesen werden kann (Kieselgel 60 F₂₅₄, Volumenverhältnis Benzol : Methanol=4 : 1). Dem Reaktionsgemisch werden 5,8 g (0,05 Mol) Fumarsäure zugesetzt, und die abgeschiedenen Kristalle werden filtriert.
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 182-190°C.
Analyse auf die Formel C₂₂H₃₁ClN₂O₄ (180,91) berechnet:
errechnet: C=62,47%; H=7,39%; N=6,62%; Cl=8,38%;
gefunden: C=62,44%; H=7,37%; N=6,67%; Cl=8,33%.
UV: λmax=278 nm (ε=37 639).
Beispiel 32 R,S-2-(E)-(4-Chlorphenyl-methylen)-1-(E)-[3-(1,1-dimethyl- propin-2-yl-amino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan
a) 23,57 g (0,1 Mol) 2-(E)-(4-Chlorphenyl-methy­ len)-cyclohexan-1-on-(E)-oxim werden in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Benzol im Volumenverhältnis von 40 : 100 mit 4,8 g (0,1 Mol 50gew.-%ige ölige Dispersion) Natriumhydrid in ein Salz überführt, welches bei 40-50°C mit 15,17 g (0,1 Mol) 1-(Mesyloxy)-2,3-epoxypropan umgesetzt wird. Im weiteren wird wie in Beispiel 1a) vorgegangen.
Ausbeute: 28,8 g (91,6%) braunes Öl.
b) Es wird wie in Beispiel 1b) verfahren, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 9,14 g (0,11 Mol) 1,1-Dimethyl-propin-2-yl-amin verwendet werden.
Ausbeute: 31,1 g (83%).
(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 148-154°C.
Analyse auf die Formel C₂₅H₃₁ClN₂O₄ (491,0) berechnet:
errechnet: C=61,15%; H=6,36%; N=5,71%; Cl=7,22%;
gefunden: C=61,41%; H=6,41%; N=5,64%; Cl=7,18%.
UV: λmax=278 nm (ε=21 480).
Beispiel 33 R,S-2-(E)-(3,4-Dichlorphenyl-methylen)-1-(E)-(3-n-butylamino- 2-hydroxy-propoxyimino)-cyclohexan
a) Es wird gemäß Beispiel 1a) verfahren, mit dem Unterschied, daß anstatt 2-(E)-Phenylmethylen-cyclohexan-1- on-(E)-oxim 27,02 g (0,1 Mol) 2-(E)-(3,4-Dichlorphenyl-methy­ len)-cyclohexan-1-on-(E)-oxim eingewogen werden.
Ausbeute: 31,5 g (90,2%).
b) Es wird wie in Beispiel 29b) vorgegangen.
Ausbeute: 30,4 g (76%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 138-143°C.
Analyse auf die Formel C₂₂H₃₀Cl₂N₂O₄ (457,38) berechnet:
errechnet: C=57,77%; H=6,61%; N=6,13%; Cl=15,50%;
gefunden: C=57,97%; H=6,61%; N=6,24%; Cl=15,58%.
UV: λmax=275 nm (ε=15 150).
Beispiel 34 R,S-2-(E)-(3,4-Dichlorphenyl-methylen)-1-(E)-[3-(bis-n-pro­ pyl)-amino-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan
a) Es wird gemäß Beispiel 33a) vorgegangen.
b) Es wird wie in Beispiel 1b) verfahren, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 11,13 g (0,11 Mol) Di-n-propylamin eingewogen werden.
Ausbeute: 29,5 g (80%).
Analyse auf die Formel C₂₄H₃₄Cl₂N₂O₄ (485,4) berechnet:
errechnet: C=59,38%; H=7,06%; N=5,77%; Cl=14,61%;
gefunden: C=59,05%; H=6,97%; N=5,78%; Cl=14,35%.
UV: λmax=280 nm (ε=12 494).
Beispiel 35 R,S-2-(E)-(2,6-Dichlorphenyl-methylen)-1-(E)-(3-n-propylamino- 2-hydroxy-propoxyimino)-cyclohexan
a) Es wird wie in Beispiel 1a) vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt 2-(E)-Phenylmethylen-cyclohexan-1- on-(E)-oxim 27,02 g (0,1 Mol) 2-(E)-(2,6-Dichlorphenyl-me­ thylen)-cyclohexan-1-on-(E)-oxim eingewogen werden.
Ausbeute: 33,3 g (95,1%).
b) Es wird wie in Beispiel 1b) verfahren, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 6,5 g (0,11 Mol) n-Propylamin eingewogen werden.
Ausbeute: 32,8 g (85%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 170-173°C.
Analyse auf die Formel C₂₁H₂₈Cl₂N₂O₄ (443,37) berechnet:
errechnet: C=56,88%; H=6,36%; N=6,32%; Cl=16,0%;
gefunden: C=56,85%; H=6,34%; N=6,29%; Cl=16,14%.
UV: λmax=259 nm (ε=10 375).
Beispiel 36 R,S-2-(E)-(2,6-Dichlorphenyl-methylen)-1-(E)-[3-(4-methyl- 1-piperazinyl)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan
Es wird gemäß Beispiel 35 vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt n-Propylamin 11,0 g (0,11 Mol) 1-Methylpiperazin verwendet werden.
Ausbeute: 39,2 g (92%).
(E)-2-Butendioat Schmelzpunkt: 182-187°C.
Analyse auf die Formel C₂₉H₃₇N₃O₁₀ (658,51) berechnet:
errechnet: C=52,89%; H=5,66%; N=6,38%; Cl=10,77%;
gefunden: C=52,18%; H=5,57%; N=6,47%; Cl=10,75%.
UV: λmax=249 nm (ε=12 719).
Beispiel 37 R,S-2-(E)-(2-Methoxyphenyl-methylen)-1-(E)-(3-morpholinyl-2- hydroxy-propoxyimino)-cyclohexan
a) Es wird gemäß Beispiel 1a) vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt 2-(E)-Phenylmethylen-cyclohexan-1- on-(E)-oxim 23,13 g (0,1 Mol) 2-(E)-(2-Methoxyphenyl-methy­ len)-cyclohexan-1-on-(E)-oxim eingewogen werden.
Ausbeute: 29,7 g (95,3%).
b) Es wird wie in Beispiel 15b) vorgegangen.
Ausbeute: 33,0 g (88%).
(E)-2-Butendioat (2/3) Schmelzpunkt: 158-161°C.
Analyse auf die Formel C₂₇H₃₆N₂O₆ (548,58) berechnet:
errechnet: C=59,11%; H=6,61%; N=5,11%;
gefunden: C=59,22%; H=6,66%; N=5,20%.
UV: λmax=265 nm (ε=12 523).
Beispiel 38 R,S-2-(E)-(2-Methoxyphenyl-methylen)-1-(E)-{[4-(2-methoxy­ phenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan
a) Es wird wie in Beispiel 37a) verfahren.
b) Es wird gemäß Beispiel 1b) vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 21,15 g (0,11 Mol) 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazin eingewogen werden.
Ausbeute: 43,6 g (91%).
Hydrochlorid (1/1) Schmelzpunkt: 105-113°C.
Analyse auf die Formel C₂₈H₃₈ClN₃O₄ (516,09) berechnet:
errechnet: C=65,16%; H=7,42%; N=7,42%; Cl=6,87%;
gefunden: C=64,48%; H=7,37%; N=7,99%; Cl=6,97%.
UV: λmax=268 nm (ε=12 941).
Beispiel 39 R,S-2-(E)-(3-Methoxyphenyl-methylen)-1-(E)-{3-[(4-phenylme­ tyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan
a) Es wird gemäß Beispiel 37a) verfahren, mit dem Unterschied, daß anstatt 2-(E)-(2-methoxyphenyl-methylen)- cyclohexan-1-on-(E)-oxim 2-(E)-(3-methoxyphenyl-methylen)- cyclohexan-1-on-(E)-oxim eingewogen wird.
Ausbeute: 29,1 g (96,2%).
b) Es wird gemäß Beispiel 6b) vorgegangen.
Ausbeute: 41,3 g (89%).
(E)-2-Butendioat (1/2) Schmelzpunkt: 177-180°C.
Analyse auf die Formel C₃₆H₄₅N₃O₁₁ (695,74) berechnet:
errechnet: C=62,14%; H=6,52%; N=6,04%;
gefunden: C=62,55%; H=6,55%; N=6,00%.
UV: λmax₁=272 nm (ε=14 952)
UV: λmax₂=272 nm (ε=14 922).
Äthandioat (1/2) Schmelzpunkt: 190-195°C.
Analyse auf die Formel C₃₂H₄₁N₃O₁₁ (643,67) berechnet:
errechnet: C=59,80%; H=6,42%; N=6,53%;
gefunden: C=59,88%; H=6,39%; N=6,55%.
Propandioat (1/2) Schmelzpunkt: 96-100°C.
Analyse auf die Formel C₃₄H₄₅N₃O₁₁ (671,72) berechnet:
errechnet: C=60,79%; H=6,75%; N=6,26%;
gefunden: C=60,55%; H=6,77%; N=6,33%.
(E)-2-Butendioat (1/2) Schmelzpunkt: 176-180°C.
Analyse auf die Formel C₃₆H₄₅N₃O₁₁ (695,74) berechnet:
errechnet: C=62,14%; H=6,52%; N=6,04%;
gefunden: C=62,15%; H=6,64%; N=6,13%.
Beispiel 40 R,S-2-(E)-(4-Methoxyphenyl-methylen)-1-(E)-(3-cyclopropyl- amino-2-hydroxy-propoxyimino)-cyclohexan
a) Es wird gemäß Beispiel 37a) vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt 2-(E)-(2-Methoxyphenyl-methy­ len)-cyclohexan-1-on-(E)-oxim 2-(E)-(4-Methoxyphenyl-methy­ len)-cyclohexan-1-on-(E)-oxim eingewogen wird.
Ausbeute: 30,1 g (98,7%).
b) Es wird gemäß Beispiel 27b) verfahren.
Ausbeute: 30,1 g (83%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 165-167°C.
Analyse auf die Formel C₂₂H₃₀N₂O₅ (402,48) berechnet:
errechnet: C=65,64%; H=7,51%; N=6,96%;
gefunden: C=64,97%; H=7,39%; N=6,86%.
UV: λmax=288 nm (ε=18 789).
Beispiel 41 R,S-2-(E)-(4-Methoxyphenyl-methylen)-1-(E)-[3-(3-dimethyl­ amino-1-propylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan
Es wird wie in Beispiel 40 vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt Cyclopropylamin 11,24 g (0,11 Mol) 3-Dimethylamino-1-propylamin eingewogen werden.
Ausbeute: 30,4 g (78%).
(E)-2-Butendioat (1/2) Schmelzpunkt: 170-172°C.
Analyse auf die Formel C₃₀H₄₃N₃O ²⁴⁵⁷² ⁰⁰⁰⁷⁰ ⁵⁵² ⁰⁰¹⁰⁰⁰²⁸⁰⁰⁰⁰⁰00200012000285912446100040 0002004027052 00004 24453££ (621,66) berechnet:
errechnet: C=57,96%; H=6,97%; N=6,76%;
gefunden: C=58,07%; H=7,00%; N=6,85%.
UV: λmax=160 nm (ε=19 486).
Beispiel 42 R,S-2-(E)-(4-Methoxyphenyl-methylen)-1-(E)-(3-cyclopropyl­ amino-2-hydroxy-propoxyimino)-cycloheptan
a) Es wird wie in Beispiel 1a) vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt 2-(E)-Phenylmethylen-cyclohexan-1- on-(E)-oxim 24,53 g (0,1 Mol) 2-(E)-(4-Methoxyphenyl-methy­ len)-cycloheptan-1-on-(E)-oxim eingewogen werden.
Ausbeute: 30,5 g (96,1%).
b) Es wird gemäß Beispiel 27b) verfahren.
Ausbeute: 30,8 g (86%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 155-158°C.
Analyse auf die Formel C₂₃H₃₂N₂O₅ (416,5) berechnet:
errechnet: C=66,32%; H=7,69%; N=6,73%;
gefunden: C=66,09%; H=7,61%; N=6,80%.
UV: λmax=276 nm (ε=19 887).
Beispiel 43 R,S-2-(E)-(4-Methoxyphenyl-methylen)-1-(E)-(3-n-propylamino- 2-hydroxy-propoxyimino)-cycloheptan
a) Es wird gemäß Beispiel 42a) vorgegangen.
b) Es wird gemäß Beispiel 35b) verfahren.
Ausbeute: 29,6 g (82%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 163-166°C.
Analyse auf die Formel C₂₃H₃₄N₂O₅ (418,5) berechnet:
errechnet: C=66,0%; H=8,19%; N=6,70%;
gefunden: C=65,76%; H=8,22%; N=6,80%.
UV: λmax=276 nm (ε=16 659).
Beispiel 44 R,S-2-(E)-(4-Methoxyphenyl-methylen)-1-(E)-(3-diäthylamino- 2-hydroxy-propoxyimino)-cycloheptan
a) Es wird gemäß Beispiel 42a) vorgegangen.
b) Es wird gemäß Beispiel 1b) verfahren, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 8,05 g (0,11 Mol) Diäthylamin eingewogen werden.
Ausbeute: 27,0 g (72%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 121-123°C.
Analyse auf die Formel C₂₄H₃₆N₂O₅ (432,55 berechnet:
errechnet: C=66,64%; H=8,39%; N=6,48%;
gefunden: C=66,78%; H=8,24%; N=6,51%.
UV: λmax=273 nm (ε=19 220).
Beispiel 45 R,S-2-(E)-(3-Chlorphenyl-methylen)-1-(E)-[3-(N-methyl-N- cyclohexylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan
a) Es wird gemäß Beispiel 26a) vorgegangen.
b) Es wird wie in Beispiel 27b) verfahren, mit dem Unterschied, daß anstatt Cyclopropylamin 12,45 g (0,11 Mol) N-Methyl-N-cyclohexylamin eingewogen werden.
Ausbeute: 34,4 g (85%).
(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 155-160°C.
Analyse auf die Formel C₂₇H₃₇ClN₂O₆ (521,05) berechnet:
errechnet: C=62,23%; H=7,16%; N=5,38%; Cl=6,80%;
gefunden: C=62,57%; H=7,02%; N=5,47%; Cl=6,83%.
UV: λmax=276 nm (ε=18 423).
Beispiel 46 R,S-2-(E)-(4-Chlorphenyl-methylen)-1-(E)-[3-n-propylamino- 2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan
a) Es wird wie in Beispiel 27a) vorgegangen.
b) Es wird wie in Beispiel 1b) verfahren, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 6,28 g (0,11 Mol) n-Propylamin eingewogen werden.
Ausbeute: 28,3 g (81%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 145-147°C.
Analyse auf die Formel C₂₁H₂₇ClN₂O₄ (406,91) berechnet:
errechnet: C=61,98%; H=6,69%; N=6,89%; Cl=8,71%;
gefunden: C=61,95%; H=6,75%; N=6,91%; Cl=8,61%.
UV: λmax=276 nm (ε=18 669).
Beispiel 47 R,S-2-(E)-(4-Chlorphenyl-methylen)-1-(E)-[3-(1-methyl-äthyl­ amino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan
a) Es wird wie in Beispiel 1a) vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt 2-(E)-Phenylmethylen-cyclohexan-1- on-(E)-oxim 23,77 g (0,1 Mol) 2-(E)-(4-Chlorphenyl-methylen)- cyclohexan-1-on-(E)-oxim eingewogen werden.
Ausbeute: 29,5 g (94,2%).
b) Es wird gemäß Beispiel 26b) verfahren.
Ausbeute: 29,3 g (82%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 140-145°C.
Analyse auf die Formel C₂₁H₃₁ClN₂O₄ (410,94) berechnet:
errechnet: C=61,37%; H=7,60%; N=6,82%; Cl=8,63%;
gefunden: C=61,73%; H=7,59%; N=6,87%; Cl=8,79%.
UV: λmax₁=266 nm (ε=6030)
UV: λmax₂=272 nm (ε=5072).
Beispiel 48 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-[3-(1-methyl-äthylamino)-2- hydroxy-pr-opoxyimino]-cyclooctan
a) Es wird gemäß Beispiel 18a) vorgegangen.
b) Es wird gemäß Beispiel 26b) verfahren.
Ausbeute: 29,9 g (86%).
(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 158-160°C.
Analyse auf die Formel C₂₅H₃₆N₂O₆ (418,52) berechnet:
errechnet: C=65,19%; H=7,88%; N=6,08%;
gefunden: C=64,79%; H=7,77%; N=5,98%.
UV: λmax=270 nm (ε=13 535).
Beispiel 49 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-(3-n-butylamino)-2-hydroxy- propoxyimino]-cyclooctan
a) Es wird gemäß Beispiel 18a) vorgegangen.
b) Es wird wie in Beispiel 29b) verfahren.
Ausbeute: 29,1 g (81%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 161-162°C.
Analyse auf die Formel C₂₄H₃₆N₂O₄ (416,55) berechnet:
errechnet: C=69,20%; H=8,71%; N=6,73%;
gefunden: C=68,45%; H=8,51%; N=6,81%.
UV: λmax=272 nm (ε=13 744).
Beispiel 50 R,S-2-(E)-(4-Methoxyphenyl-methylen)-1-(E)-[3-(1-methyl- äthylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cycloheptan
a) Es wird wie in Beispiel 42a) vorgegangen.
b) Es wird gemäß Beispiel 26b) verfahren.
Ausbeute: 29,4 g (82%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 181-183°C.
Analyse auf die Formel C₂₃H₃₄N₂O₅ (418,5) berechnet:
errechnet: C=66,00%; H=8,19%; N=6,69%;
gefunden: C=65,55%; H=8,08%; N=6,76%.
UV: λmax=274 nm (ε=18 044).
Beispiel 51 R,S-2-(E)-(4-Methoxyphenyl-methylen)-1-(E)-(3-di-n-propyl­ amino-2-hydroxy-propoxyimino)-cycloheptan
a) Es wird gemäß Beispiel 42a) verfahren.
b) Es wird gemäß Beispiel 34b) vorgegangen.
Ausbeute: 34,0 g (85%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 84-87°C.
Analyse auf die Formel C₂₆H₄₀N₂O₅ (460,6) berechnet:
errechnet: C=67,79%; H=8,75%; N=6,08%;
gefunden: C=67,34%; H=8,77%; N=6,02%.
UV: λmax=272 nm (ε=18 458).
Beispiel 52 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[4-(3-chlorphenyl)-1-pi­ perazinyl]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan
Es wird gemäß Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 21,63 g (0,11 Mol) 1-(3-Chlorphenyl)-piperazin eingewogen werden.
Ausbeute: 41,3 g (91%).
Hydrochlorid (1/1) Schmelzpunkt: 164-168°C.
Analyse auf die Formel C₂₆H₃₃ClN₃O₂ (490,45) berechnet:
errechnet: C=63,67%; H=6,78%; N=8,57%; Cl=14,46%;
gefunden: C=62,45%; H=6,90%; N=8,43%; Cl=14,74%.
UV: λmax₁=249 nm (ε=20 874)
UV: λmax₂=272 nm (ε=16 797).
Beispiel 53 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[4-(3-trifluormethyl)- phenyl-1-piperazinyl]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan
Es wird gemäß Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 25,3 g (0,11 Mol) 1-(3-Trifluormethyl)-phenylpiperazin eingewogen werden.
Ausbeute: 46,3 g (95%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 162-165°C.
Analyse auf die Formel C₂₉H₃₄F₃N₃O₄ (545,58) berechnet:
errechnet: C=63,84%; H=6,28%; N=7,70%; F=10,45%;
gefunden: C=63,71%; H=6,23%; N=7,62%; F=10,33%.
UV: λmax=257 nm (ε=23 003).
Beispiel 54 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-[3-(4-phenylmethyl)-1-pi­ peridinyl-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan
Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 19,3 g (0,11 Mol) 1-Phenylmethyl-piperidin verwendet werden.
Ausbeute: 38,0 g (88%).
(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 157-161°C.
Analyse auf die Formel C₃₀H₃₈N₂O₄ (490,63) berechnet:
errechnet: C=73,44%; H=7,81%; N=5,71%;
gefunden: C=72,92%; H=7,93%; N=5,62%.
UV: λmax=272 nm (ε=15 210).
Beispiel 55 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[4-(3-phenyl-1,2,3,6- tetrahydro)-1-pyridinyl]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan
Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt Diisopropylamin 17,5 g (0,11 Mol) 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin verwendet werden.
Ausbeute: 32,4 g (77,0%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 149-150°C.
Analyse auf die Formel C₂₉H₃₄N₃O₄ (474,61) berechnet:
errechnet: C=73,23%; H=7,22%; N=5,89%;
gefunden: C=73,64%; H=7,44%; N=5,78%.
UV: λmax=248 nm (ε=20 582).
Beispiel 56 Tabletten mit 25 mg Wirkstoffgehalt
Zusammensetzung einer Tablette
Wirkstoff|25,0 mg
Maisstärke 97,0 mg
Poly(vinylpyrrolidon) 175,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
300,0 mg
Herstellung
Das Gemisch aus Wirkstoff und Maisstärke wird mit einer 10-15gew.-%igen wäßrigen Poly(vinylpyrrolidon)-Lösung naß granuliert, dann bei 40-50°C getrocknet. Das trockene Granulat wird mit Magnesiumstearat vermischt, erneut durch ein Sieb gerieben und zu Tabletten formuliert.
Masse einer Tablette: 300,0 mg.
Beispiel 57 Tabletten mit 250 mg Wirkstoffgehalt
Zusammensetzung einer Tablette
Wirkstoff|250,0 mg
Lactose 270,0 mg
Maisstärke 75,0 mg
Magnesiumstearat 5,0 mg
600,0 mg
Herstellung
Der Wirkstoff, die Lactose und die Maisstärke werden unter Benetzen mit Wasser miteinander vermischt und granuliert, dann bei 40-50°C getrocknet. Das trockene Granulat wird wie oben durch ein Sieb gerieben und mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten formuliert.
Masse einer Tablette: 600,0 mg.
Beispiel 58 Dragees mit 25 mg Wirkstoffgehalt
Zusammensetzung eines Drageekernes
Wirkstoff|25,0 mg
Maisstärke 245,0 mg
Talk 18,0 mg
Gelatine 8,0 mg
Magnesiumstearat 4,0 mg
300,0 mg
Herstellung
Das Granulieren des Wirkstoffes und der Maisstärke erfolgt nach Benetzen mit 10 gew.-%iger wäßriger Gelatine-Lösung, und es wird bei 40-50°C getrocknet. Das trockene Granulat wird erneut durch ein Sieb gerieben, mit Talk und Magnesiumstearat homogenisiert und zu 300,0 g schweren Dragees gepreßt.
Beispiel 59 Dragees mit 50,0 mg Wirkstoffgehalt
Zusammensetzung eines Drageekernes
Wirkstoff|50,0 mg
Milchzucker 97,0 mg
Poly(vinylpyrrolidon) 2,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
150,0 mg
Herstellung
Die Zubereitung des Granulats erfolgt auf die in den obigen Beispielen beschriebene Weise. Masse des Drageekerns: 150,0 mg. Die Drageekerne werden auf bekannte Weise mit einer aus Zucker und Talk bestehenden Schicht überzogen. Die fertigen Dragees werden mit giftfreier Lebensmittelfarbe der gewünschten Farbe gefärbt und mit Bienenwachs poliert.
Beispiel 60 Gelatinekapseln mit 5,0 mg Wirkstoffgehalt
Zusammensetzung einer Gelatinekapsel
Wirkstoff|5,0 mg
Maisstärke 40,0 mg
Siliciumdioxyd 3,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
50,0 mg
Herstellung
Die Stoffe werden homogenisiert und in Gelatinekapseln entsprechender Größe gefüllt.
Beispiel 61 Gelatinekapseln mit 25 mg Wirkstoffgehalt
Zusammensetzung einer Gelatinekapsel
Wirkstoff|25,0 mg
Maisstärke 265,0 mg
Siliciumdioxyd 6,0 mg
Magnesiumstearat 4,0 mg
300,0 mg
Herstellung
Die Stoffe werden nach Homogenisieren in Gelatinekapseln entsprechender Größe gefüllt.
Beispiel 62 Gelatinekapseln mit 50 mg Wirkstoffgehalt
Zusammensetzung einer Gelatinekapsel
Wirkstoff|50,0 mg
Lactose 90,0 mg
Siliciumdioxyd 6,0 mg
Magnesiumstearat 4,0 mg
150,0 mg
Herstellung
Die Stoffe werden nach Homogenisieren in Kapseln entsprechender Größe gefüllt.
Beispiel 63 Gelatinekapseln mit 250 mg Wirkstoffgehalt
Zusammensetzung einer Gelatinekapsel
Wirkstoff|250,0 mg
Lactose 148,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
400,0 mg
Herstellung
Die Stoffe werden nach Homogenisieren in Kapseln entsprechender Größe gefüllt.
Beispiel 64 Injektionslösungen mit 25,0 mg Wirkstoffgehalt
Zusammensetzung einer Ampulle
Wirkstoff|25,0 mg
Natriumchlorid 5,0 mg
in 5 cm³ zweifach destilliertem Wasser gelöst.
Herstellung
Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in der entsprechenden Menge in zur Herstellung von Injektionslösungen geeignetem, zweifach destilliertem Wasser aufgelöst. Die Lösung wird nach Filtrieren in Ampullen gefüllt und sterilisiert.
Beispiel 65 Injektionslösungen mit 50,0 mg Wirkstoffgehalt
Zusammensetzung einer Ampulle
Wirkstoff|50,0 mg
Natriumchlorid 10,0 mg
Herstellung
Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in der benötigten Menge in zweifach destilliertem Wasser aufgelöst und unter sterilen Bedingungen in Ampullen gefüllt.
Beispiel 66 Suppositorien mit 250 mg Wirkstoffgehalt
Zusammensetzung eines Suppositoriums
Wirkstoff|250,0 mg
Fettsäureglycerid 750,0 mg
1000,0 mg
Herstellung
Das Fettsäureglycerid wird geschmolzen, und der Wirkstoff wird darin homogenisiert, dann in Formen gegossen. Ein Suppositorium wiegt 1000,0 mg und enthält 250,0 mg Wirkstoff.
Beispiel 67 Tropfen mit 5 Gew.-% Wirkstoffgehalt
Zusammensetzung
Wirkstoff|50,0 mg
Sorbit 340,0 mg
Propylenglykol 100,0 mg
Zitronensäure 1,0 mg
Natriumcitrat 3,0 mg
ionenfreies Wasser 1,0 cm³
Geschmacksstoff 1,0 mg
505,0 mg
Herstellung
Nach Lösen des Sorbites, des Wirkstoffes, der Zitronensäure und des Natriumcitrats und der wäßrigen Lösung von Propylenglycol wird der Geschmacksstoff zugegeben, dann wird filtriert und in Flaschen mit Tropfaufsatz gefüllt.
Beispiel 68 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis-(1-methyläthyl)-ami­ no]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan
a) In einen mit einem Rührer ausgestatteten Kolben mit 250 cm³ Fassungsvermögen werden 40,3 g (0,2 Mol) 2-(E)- Phenylmethylen-thio-cyclohexanon, 100 cm³ wasserfreies Pyridin und 30,2 g (0,21 Mol) 3-Aminooxy-1,2-dihydroxy-propanhydrochlorid eingewogen. Die Reaktion läuft unter intensivem Rühren bei 25°C innerhalb von 3 Stunden vollständig ab. Das Reaktionsergebnis wird mittels Dünnschichtchromatographie kontrolliert. (Volumenverhältnis Benzol : Methylalkohol=8 : 1, Kieselgel GF₂₅₄, Entwicklung: UV-Licht und Joddampf). Die Reaktion wird so lange fortgesetzt, bis der Ausgangsstoff nicht mehr nachgewiesen werden kann.
Am Ende der Reaktion wird das Pyridin bei vermindertem Druck abdestilliert, das restliche rote Öl mit 100 cm³ Benzol verdünnt, mit Wasser (5×30 cm³) gewaschen und dann lösungsmittelfrei gemacht.
Als Rückstand bleiben 52,3 g (95%) rotes Öl, 2-(E)-Phe­ nylmethylen-1-(E)-(2′,3′-dihydroxy-propoxyimino-cyclohexan.
b) In ein Mischgerät werden 52,3 g (0,19 Mol) 2-(E)- Phenylmethylen-1-(E)-(2′,3′-dihydroxy-propoxyimino)-cyclohexan, 20,2 g Triäthylamin und 200 cm³ Dichlormethan eingewogen, und dem Reaktionsgemisch wird bei 0°C die mit 20 cm³ Dichlormethan bereitete Lösung von 14,6 cm³ Thionylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten lang gerührt, das salzsaure Salz wird filtriert und die Lösung eingedampft. 32,14 g (0,1 Mol) des erhaltenen 2-(E)-Phenyl­ methylen-1-(E)-{[(1′,2′,3′-dioxa-thiolan-2′-oxyd)-4′-yl]-me­ thyloxy-imino}-cyclohexans, 40,4 g (0,4 Mol) Diisopropylamin und 150 cm³ Acetonitril werden 20 Stunden lang erhitzt. Die Lösung wird bei vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus n-Hexan kristallisiert.
Ausbeute: 28,4 g (79,3%) weiße Kristalle, Schmelzpunkt. 47-49,5°C.
Beispiel 69 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-[3′-(4-morpholinyl)-2′-(ben­ zoyloxy-propoxyimino]-cyclooctan
37,25 g (0,1 Mol) R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)- [3′-(4-morpholinyl)-2′-hydroxy-propoxyimino]-cyclooctan werden in 400 cm³ Toluol 12 Stunden lang mit 22,62 g (0,1 Mol) Benzoesäureanhydrid am Siedepunkt umgesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit im Volumverhältnis 1 : 1 verdünnter wäßriger Ammoniumhydroxyd-Lösung gewaschen, die Toluol-Phase über Kaliumcarbonat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft.
Ausbeute: 36,25 g (76,1%) gelbes Öl.
Die Base wird in das (E)-2-Butendioat-Salz überführt.
(E)-2-Butendioat Schmelzpunkt: 155-160°C.
Analyse auf die Formel C₃₃H₄₀N₂O₈ (592,7) berechnet:
errechnet: C=66,87%; H=6,80%; N=4,73%;
gefunden: C=66,95%; H=6,82%; N=4,95%.
UV: λmax=270 nm (ε=15 110).
Beispiel 70 R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3′-[bis(2′′-methyläthyl)-ami­ no]-2′-benzoyloxy-propoxyimino}-cyclohexan
35,85 g (0,1 Mol) R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)- 3′-[bis(2′′-methyläthyl)]-amino-2′-hydroxy-propoxyimino-cyc­ lohexan werden in einm Gemisch aus 500 cm³ Dichlormethan, 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin und 25 cm³ Dimethylformamid 10 Stunden lang mit 14,1 g (0,1 Mol) Benzoylchlorid am Siedepunkt umgesetzt. Dann wird das als Nebenprodukt entstehende Triäthylamin-hydrochlorid filtriert, das Filtrat dreimal mit 20 cm³ 5 gew.-%iger wäßriger Lösung von Natriumhydroxyd gewaschen, über geglühtem MgSO₄ getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 36,6 g (82,8%) gelbes Öl.
Analyse auf die Formel C₂₉H₃₈N₂O₃ (462,6) berechnet:
errechnet: C=75,29%; H=8,28%; N=6,06%;
gefunden: C=74,97%; H=8,31%; N=5,98%.
UV: λmax₁=222 nm (ε=74 262).
UV: λmax₂=271 nm (ε=60 097).
Beispiel 71 R,S-2-(E)-[3′,4′-(Methylendioxy)-phenylmethylen]-1-(E)-{3- [bis(1-methyläthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, mit dem Unterschied, daß anstatt 2-(E)-Phenylmethylen-cyclohexan-1-on- (E)-oxim 24,5 g (0,1 Mol) 2-(E)-[3′,4′-(methylendioxy-phe­ nylmethylen]-cyclohexan-1-on-(E)-oxim eingewogen werden.
Ausbeute: 38,3 g (95,2%) gelbes Öl.
(E)-2-Butendioat Schmelzpunkt: 196°C.
Analyse auf die Formel C₂₇H₃₈N₂O ½ (518,5) berechnet:
errechnet: C=62,54%; H=7,39%; N=5,90%;
gefunden: C=62,13%; H=7,30%; N=5,87%.
UV: λmax=304 nm (ε=13 074).
Beispiel 72 a) (+)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis(1-methyl­ äthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan
71,7 g (0,2 Mol) (gemäß Beispiel 1b) hergestelltes (±)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis(1-methyläthyl)-ami­ no]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan werden in 1300 cm³ Methylalkohol gelöst, dann werden 71,6 g (0,2 Mol) (+)-Di­ benzoyl-weinsäure zugesetzt. Nach einigen Minuten Rühren beginnen sich in der Lösung Kristalle abzuscheiden. Das Produkt wird bei 5°C kristallisiert und filtriert.
Ausbeute: 70,8 g (98,8%) (+)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3- [bis(1-methyläthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclo­ hexan-(+)-dibenzoyl-tartrat; Schmelzpunkt: 185-187°C.
Das Tartrat wird in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und Dichloräthan mit einer berechneten Menge 1N Natriumhydroxyd-Lösung behandelt, und die Dichloräthan-Lösung wird isoliert und lösungsmittelfrei gemacht. Man erhält (+)- 2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis(1-methyläthyl)-amino]-2- hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan.
[α] = +2,5° (c = 1; Methylalkohol).
Hydrochlorid (1/1) Schmelzpunkt: 195°C (zerfällt).
[α] = +32,5° (c = 1; Methylalkohol).
Analyse auf die Formel C₂₂H₃₃ClN₂O₂ (395,0) berechnet:
errechnet: C=66,90%; H=8,93%; Cl=8,98%; N=6,39%;
gefunden: C=66,58%; H=8,76%; Cl=8,95%; N=6,44%.
(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 145-147°C.
[α] = +29,2° (c = 1; Methylalkohol).
Analyse auf die Formel C₂₆H₃₈N₂O₆ (474,6) berechnet:
errechnet: C=65,79%; H=8,07%; N=5,90%;
gefunden: C=65,83%; H=7,98%; N=5,85%.
UV: λmax=273 nm (ε=14 377).
b) (-)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis(1-methyl­ äthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan
Es wird wie in Beispiel 72a) beschrieben verfahren. Die beim Herausfiltrieren des (+)-Dibenzoyl-tartrat-Salzes gewonnene Mutterlauge wird lösungsmittelfrei gemacht, und aus dem erhaltenen (-)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis(1- methyläthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan-(+)- dibenzoyl-tartrat wird das (-)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)- {3-[bis(1-methyläthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan wie oben freigesetzt.
[α] = -2,5° (c = 1; Methylalkohol).
Hydrochlorid (1/1) Schmelzpunkt: 194°C (zerfällt).
[α] = -32,4° (c = 1; Methylalkohol).
Analyse auf die Formel C₂₂H₂₅ClN₂O₂ (395,0) berechnet:
errechnet: C=66,90%; H=8,93%; Cl=8,98%; N=6,39%;
gefunden: C=66,82%; H=8,97%; Cl=8,87%; N=6,43%.
(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 145-147°C.
[α] = -29,4° (c = 1; Methylalkohol).
Analyse auf die Formel C₂₆H₃₈N₂O₆ (474,6) berechnet:
errechnet: C=65,79%; H=8,07%; N=5,90%;
gefunden: C=65,62%; H=8,12%; N=5,93%.
Beispiel 73 a) (-)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis(1-methyl­ äthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan
71,7 g (0,2 Mol) des gemäß Beispiel 1b) hergestellten Racemats werden in 200 cm³ Dichloräthan gelöst, dann werden 200 cm³ Wasser und 35,8 g (0,1 Mol) (-)-Dibenzoylweinsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Stunden lang bei 15-20°C gerührt, dann wird das Produkt filtriert.
Ausbeute: 69,6 g (97,2%) (-)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3- [bis(1-methyläthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclo­ hexan-(-)-dibenzoyl-tartrat.
(-)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis(1-methyläthyl)-amino]- 2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan:
[α] = -2,5° (c = 1; Methylalkohol).
(E)-2-Butendioat Schmelzpunkt: 145-147°C.
[α] = -28,9° (c = 1; Methylalkohol).
b) (+)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis(1-methyl­ äthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan
Die beim Herausfiltrieren des (-)-dibenzoyl-weinsteinsauren Salzes gewonnene Dichloräthan-Mutterlauge wird nach Trocknen mit Magnesiumsulfat lösungsmittelfrei gemacht.
Ausbeute: 34,9 g (97,4%) (+)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3- [bis(1-methyläthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclo­ hexan-(-)-dibenzoyl-tartrat.
[α] = +2,5° (c = 1; Methylalkohol).
Hydrochlorid (1/1) Schmelzpunkt: 194°C (zerfällt).
[α] = +32,4° (c = 1; Methylalkohol).

Claims (28)

1. (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate der allgemeinen Formel worin
R und R₁ unabhängig voneinander für Wasser­ stoffatome, Halogenatome bezie­ hungsweise Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen oder
R und R₁ zusammen einen Methylendioxyrest darstellen,
R₂ und R₃ zusammen eine Valenzbindung bil­ den oder für je 1 Wasserstoffatom stehen,
R₄ und R₅ unabhängig voneinander Wasser­ stoffatome, Cycloalkylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bezie­ hungsweise, gegebenenfalls durch einen Dialkylaminoalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) in jedem Alkylteil, einen Dime­ thoxyphenylrest oder einen Phe­ nylrest substituierte, gesättig­ te oder ungesättigte Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en) mit gerader oder verzweigter Ket­ te bedeuten oder
R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gegebenenfalls auch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder weiteres Stickstoffatom auf­ weisenden und/oder durch einen, gegebenenfalls durch eine Hydroxy­ gruppe oder 1 oder 2 Methoxy­ rest(e), Halogenatom(e) oder Tri­ fluormethylrest(e) substituierten, Phenyl-, Benzyl- oder Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) substituierten, heterocyclischen Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffato­ men darstellen, wobei, im Falle daß R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie ge­ bunden sind, einen Piperidinring darstellen, dieser gegebenenfalls auch eine Doppelbindung aufweisen kann,
R₆ für ein Wasserstoffatom oder einen Benzoylrest steht und
n eine ganze Zahl von 3 bis 6 ist,
sowie ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammo­ niumderivate und einschließlich ihrer racemischen und optisch aktiven Formen.
2. (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das beziehungsweise die Halogenatome(e), für welches R und/oder R₁ stehen kann beziehungsweise können, [ein] Chlor- und/oder Bromatom(e) ist beziehungsweise sind.
3. (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Alkoxyrest(e), für welche[n) R und R₁ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
4. (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Cycloalkylrest(e), für welche[n] R₄ und/oder R₅ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
5. (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Alkylrest(e), für welche[n] R₄ und/oder R₅ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
6. (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Dialkylaminoalkylrest, durch welchen der beziehungsweise die Alkylrest(e), für welche[n] R₄ und/oder R₅ stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, ein solcher mit 1 bis 3, insbesondere 1 und/oder 2, Kohlenstoffatom(en) in jedem Alkylteil ist.
7. (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Ring, den R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein solcher mit 5 bis 7, insbesondere 5 oder 6, Kohlenstoffatomen ist.
8. (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Ring, den R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein Piperazin-, Piperidin-, Pyrrolidin-, Morpholin-, 1,2,3,6-Tetrahydropyridin- oder Hexamethyleniminring ist.
9. (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenatom durch welches der heterocyclische Ring, den R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, substituiert sein kann, [ein] Chlor- und/oder Bromatom(e) ist beziehungsweise sind.
10. (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, durch welchen der heterocyclische Ring, den R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, substituiert sein kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) ist.
11. (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß n eine ganze Zahl von 4 bis 6 ist.
12. R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis-(1-methyl­ äthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan.
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) zur Herstellung derjenigen (Aminopropoxyimino)- cycloalkanderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R₆ für ein Wasserstoffatom steht, Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel worin
    R, R₁, R₂, R₃ und n die in den Ansprüchen 1 bis 3 oder 11 angegebenen Bedeutungen haben, und
    A ein Sauerstoff- oder Schwe­ felatom bedeutet,
    mit substituierten (Aminooxy)-(hydroxy)-propylaminen der allgemeinen Formel worin
    L für einen Rest der Formel -O-NH₂ oder dessen Säure­ additionssalz steht,
    R₇ eine Hydroxygruppe bedeutet und
    R₈ eine Aminogruppe der allge­ meinen Formel in welchletzterer
    R₄ und R₅ die in den Ansprüchen 1 oder 4 bis 10 angegebenen Bedeutungen haben, darstellt, umsetzt oder
  • b) zur Herstellung derjenigen (Aminopropoxyimino)- cycloalkanderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R₆ für ein Wasserstoffatom steht, Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel worin
    R, R₁, R₂, R₃ und n die in den Ansprüchen 1 bis 3 oder 11 angegebenen Bedeutungen haben und
    A′ für einen Rest der For­ mel=N-OH steht,
    mit (Epoxy)-propanderivaten der allgemeinen Formel worin
    L′ für ein Halogenatom oder einen Methylsulfonyloxy-, Äthylsulfonyloxy-, Benzol­ sulfonyloxy- oder Toluolsul­ fonyloxyrest steht und
    R₇′ und R₈′ zusammen ein Sauerstoffatom darstellen,
    umsetzt und die erhaltenen eine Epoxygruppe auf­ weisenden Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel worin
    R, R₁, R₂, R₃ und n die in den Ansprüchen 1 bis 3 oder 11 angegebenen Bedeutungen haben,
    mit Aminen der allgemeinen Formel worin
    R₄ und R₅ die in den Ansprüchen 1 oder 4 bis 10 angegebenen Bedeutungen haben, aminiert oder
  • c) zur Herstellung derjenigen (Aminopropoxyimino)- cycloalkanderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R₆ für ein Wasserstoffatom steht, Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel worin
    R, R₁, R₂, R₃ und n die in den Ansprüchen 1 bis 3 oder 11 angegebenen Bedeutungen haben und
    A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
    mit Aminooxypropandiolen der allgemeinen Formel worin
    L für einen Rest der Formel -O-NH₂ oder dessen Säureaddi­ tionssalz steht und
    R₇ und R₈′′ je 1 Hydroxygruppe bedeuten,
    umsetzt und die erhaltenen Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel worin
    R, R₁, R₂, R₃ und n die in den Ansprüchen 1 bis 3 oder 11 angegebenen Bedeutungen haben,
    zunächst mit Thionylchlorid und dann mit Aminen der allgemeinen Formel worin
    R₄ und R₅ die in den Ansprüchen 1 oder 4 bis 10 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt sowie
    • α) gegebenenfalls nach den Varianten a) bis c) erhaltene (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderi­ vate der allgemeinen Formel I, bei welchen R₆ für ein Wasserstoffatom steht, mit reak­ tionsfähigen Benzoesäurederivaten, insbeson­ dere Benzoesäureanhydrid oder Benzoylhalogeniden, zu (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen R₆ für einen Benzoylrest steht, umsetzt und/oder
    • β) gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die erhaltenen (Aminopropoxyimino)-cycloal­ kanderivatbasen der allgemeinen Formel I mit Säuren in Säureadditionssalze oder qua­ ternäre Ammoniumderivate überführt bezie­ hungsweise gegebenenfalls die erhaltenen Säureaddtionssalze der (Aminopropoxyimino)- cycloalkanderivate der allgemeinen Formel I in die entsprechendenn freien (Amminopopoxy­ imino)-cycloalkanderivatbasen der allgemei­ nen Formel I oder in andere Säureaddtions­ salze oder quaternäre Ammoniumderivate über­ führt und/oder
    • γ) gegebenenfalls in an sich bekannter Weise eine Spaltung der erhaltenen racemischen (Aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise Salze derselben in ihre optisch aktiven Isomere beziehungsweise eine Racemisierung der ent­ sprechenden optisch aktiven Verbindungen vornimmt.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzungen der Varianten a) bis c) in 1 oder mehr inerten beziehungsweise verhältnismäßig inerten Lösungsmittel(n) durchführt.
15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß man als inerte[s] beziehungsweise verhältnismäßig inerte[s] Lösungsmittel 1 oder mehr protische[s] Lösungsmittel verwendet.
16. Verfahren nach Anspruch 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man als protische[s] Lösungsmittel Wasser, Methylalkohol und/oder Äthylalkohol verwendet.
17. Verfahren nach Anspruch 13 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man als inerte[s] beziehungsweise verhältnismäßig inerte[s] Lösungsmittel 1 oder mehr apolare[s] aprotische[s] Lösungsmittel verwendet.
18. Verfahren nach Anspruch 13 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß man als apolare[s] aprotische[s] Lösungsmittel Benzol, Toluol, Dioxan und/oder Pyridin verwendet.
19. Verfahren nach Anspruch 13 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß man als inerte[s] beziehungsweise verhältnismäßig inerte[s] Lösungsmittel 1 oder mehr dipolare[s] aprotische[s] Lösungsmittel verwendet.
20. Verfahren nach Anspruch 13 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß man als dipolare[s] Lösungsmittel Dimethylformamid, Diäthylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Hexamethylphosphoramid und/oder Aceton verwendet.
21. Verfahren nach Anspruch 13 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß man das Aminieren der Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel VIII mit den Aminen der allgemeinen Formel IX der Variante b) beziehungsweise die Umsetzung der Cycloalkanderivate der allgemeinen Formel II mit den Aminooxypropandiolen der allgemeinen Formel IIIb zu den Cycloalkanderivaten der allgemeinen Formel VI und deren Umsetzung mit Thionylchlorid und dann mit den Aminen der allgemeinen Formel IX der Variante c) in Gegenwart von 1 oder mehr basischen Kondensationsmittel(n) durchführt.
22. Verfahren nach Anspruch 13 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß man als basische[s] Kondensationsmittel 1 oder mehr Alkalimetallalkoholat(e), insbesondere Natriummethylat, verwendet.
23. Verfahren nach Anspruch 13 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß man als basische[s] Kondensationsmittel 1 oder mehr Alkalimetallhydrid(e), insbesondere Natriumhydrid, verwendet.
24. Verfahren nach Anspruch 13 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß man als basische[s] Kondensationsmittel 1 oder mehr Alkalimetallamid(e), insbesondere Natriumamid, verwendet.
25. Verfahren nach Anspruch 13 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß man als basische[s] Kondensationsmittel 1 oder mehr organische Base(n), insbesondere Pyridin, verwendet.
26. Verfahren nach Anspruch 13 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß man als basische[s] Kondensationsmittel 1 oder mehr Alkalimetallhydroxyd(e), insbesondere Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd oder deren Gemisch, verwendet.
27. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehreren Verbindung(en) nach Anspruch 1 bis 12 als Wirkstoff(en), zweckmäßig zusammen mit 1 oder mehreren üblichen Zusatz-, Träger- und/oder Hilfsstoff(en).
28. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 12 zur Steuerung und/oder Verbesserung des Herz-Kreislauf-Systemes, Beruhigung des Zentralnervensystemes und/oder Verbesserung von Anomalien des Verdauungssystemes.
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