DE4021083C2 - Phospholipidformulierungen und ihre Verwendung für die Zubereitung liposomaler medizinischer und kosmetischer Bäder - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung sind Phospholipidformulierun­ gen, die pharmazeutische oder kosmetische Wirkstoffe enthalten, und ihre Verwendung zur Herstellung liposo­ maler medizinischer oder kosmetischer Badezubereitun­ gen.

Badezubereitungen, insbesondere konventionelle Ölbäder, werden in der Medizin und der Kosmetik sehr häufig an­ gewandt, um der Haut großflächig Wirkstoffe zuzuführen. Dies kann in Form von Teilbädern, wie z. B. Fußbädern, Sitzbädern, Armbädern oder Vollbädern erfolgen.

Der Begriff des Wirkstoffes ist hierbei unterschied­ lich. Während ein pharmazeutischer Wirkstoff dazu ge­ eignet ist, Hautkrankheiten zu heilen oder günstig zu beeinflussen, Erkältungskrankheiten zu lindern, auf Kreislauf und Stoffwechsel einzuwirken, hat ein kosme­ tischer Wirkstoff eine andere Funktion. Ein kosmeti­ scher Wirkstoff vermindert z. B. die Austrocknung der Haut, bewirkt eine Hautglättung, macht die Haut weich, verbessert die Elastizität der Haut, schützt die Haut vor den Wirkungen der UV-Strahlung.

Die wichtigsten Inhaltsstoffe eines Ölbades sind Ölkom­ ponente, Wirkstoff sowie einer oder mehrere Emulga­ toren, die eine Dispersion der Ölkomponente und des Wirkstoffes, insbesondere wenn er lipophilen Charakter hat, im Wasser ermöglichen.

Typische Emulgatoren für Ölbäder sind z. B. ethoxylier­ te oder propoxylierte Fettalkohole, Ester der Phosphor­ säure, Ricinolsäuresulfate, Alkoholethersulfate etc. Je nach Menge des Emulgatoranteils ergeben sich nach Ver­ mischen der Formulierung mit dem Badewasser ober­ flächenspreitende (niedriger Anteil), milchige oder klare Bäder (hoher Anteil), d. h. die Größe der Ölpar­ tikel der entstehenden Emulsionen wird durch die Emul­ gatorkonzentration beeinflußt.

Emulgatoren haben neben ihrem Vorteil, lipophile Stoffe in Wasser dispergieren zu können, zwangsläufig den Nachteil, auf die Haut entfettend zu wirken und somit auch sehr viel Wirkstoff, insbesondere wenn er lipophil ist, im Badewasser zu binden. Auch ist dem Fachmann wohlbekannt, daß Emulgatoren in Abhängigkeit einer ihrer Stoffkonstanten, nämlich der kritischen Micellen­ konzentration, irritierend auf die Haut wirken können. Je höher die kritische Micellenkonzentration ist, umso höher ist der Anteil nicht-micellar gebundener Emulga­ tormoleküle und damit das Irritationspotential. Hinzu kommt, daß übliche Emulgatoren, insbesondere anioni­ sche, in der Hornschicht der Hornschicht der Haut einen starken Quelleffekt bewirken (U. Zeidler, Ärztliche Kosmetologie 19 (3), 208-219 (1989)). Ölbäder sind daher, insbesondere im kosmetischen Bereich, nicht unumstritten.

Man kann daher als Ziel für eine optimale Ölbadkom­ position definieren, daß die Formulierung möglichst viel Ölkomponente und Wirkstoff enthalten soll, mög­ lichst wenig Emulgator, der wiederum möglichst wenig entfettend wirkt und außerdem ein möglichst niedriges Irritationspotential aufweisen soll, wobei die Ölkom­ ponente und der Wirkstoff möglichst gut verfügbar sind.

Hier sind den üblichen Emulgatoren Grenzen gesetzt. Hinzu kommt, daß z. B. bei niedrigen Emulgatorkonzen­ trationen aufgrund von Aufrahmungserscheinungen der Öl­ komponente unangenehme und mühsam zu entfernende Fett­ ränder in der Badewanne entstehen.

Auch ist der Nutzen medizinischer Ölbäder umstritten, da die Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe, wie oben dar­ gelegt, vom Emulgator sehr stark beeinflußt wird.

Eine Verbesserung der Ölbadeigenschaften wurde dadurch erreicht, daß man eine Mischung aus Emulgator (Poly­ ethylenglykol 400-dioleat), Isopropylpalmitat, Maisöl, Lecithin und Wasser vorgeschlagen hat (M. Singer, Clinical Medicine 71, 1921-1924 (1964)). Diese Mischung ist aber insofern auch nachteilig, als sie einen nicht­ ionogenen Emulgator benutzt. Nichtionogene Emulgatoren sind dafür bekannt, daß sie im Vergleich zu anderen Emulgatortypen das größte Penetrationsvermögen in die Haut haben (W. Kästner, Seifen, Öle, Fette, Wachse 116 (1), 3-9 (1990)); außerdem enthält das System aufgrund seines Wassergehaltes ein Konservierungsmittel (p-Hydr­ oxybenzoesäurebutylester). Die Allergieauslösung von Konservierungsmitteln ist hinreichend bekannt, und man versucht daher gerade bei Produkten kosmetischer und medizinischer Art dieses Risiko durch die Verwendung konservierungsfreier Präparate auszuschließen; dies ist jedoch hier nicht möglich. Ein weiterer Nachteil ist die bekannte geringe Haltbarkeit von wäßrigen Leci­ thinprodukten, da sie durch Hydrolyse der Esterbindun­ gen langsam Fettsäuren abspalten und sich so die Eigen­ schaften der Produkte verändern. Darüberhinaus ist die beschriebene Mischung nicht gegen Autoxidation ge­ schützt. Dies ist jedoch sehr wichtig, da Lecithin durch seinen hohen Linolsäuregehalt besonders empfind­ lich ist. Diese Empfindlichkeit macht sich, auch für den Laien leicht feststellbar, durch ranzigen Geruch bemerkbar.

Der Wassergehalt hat noch einen weiteren Nachteil, näm­ lich, daß Ölkomponente und lipophiler Wirkstoff nur einen beschränktem Gehalt haben können, zum anderen aber auch keine hydrolyseempfindlichen Wirkstoffe wie z. B. Vitamin-A-acetat (Akne-Mittel) formuliert werden können. Letzterer Wirkstoff ist außerdem auch sehr oxidationsempfindlich. Die rückfettende Wirkung von Lecithin und der Ölkomponente kann aufgrund des anwe­ senden Emulgators immer noch nicht voll ausgenutzt werden.

Auch Mischungen von anion- oder kationaktiver Tenside mit Lecithin wurden erwähnt (H. Rebmann, Seifen, Öle, Fette, Wachse 100 (14), 343-346 (1974)). Nachteile dieser Formulierungen sind jedoch auch hier die Anwe­ senheit von Emulgatoren, die dem Fachmann für ihr Irri­ tationpotential und/oder ihren Einfluß auf die Horn­ schichtquellung (siehe oben) bekannt sind. Auch alle anderen Nachteile der oben genannten Mischung konnten nicht beseitigt werden, mit Ausnahme, daß Vitamin E als zuzusetzendes Antioxidans beschrieben wurde. Aber auch hier ist dem Fachmann bekannt, das Vitamin E eine nur beschränkte Wirkung als Antioxidans hat, da es selbst gegenüber Luftsauerstoff sehr empfindlich ist.

Als weitere Lösung für diese Probleme wurden kürzlich liposomale (Öl-)Bäder vorgeschlagen, bei denen Lipo­ somen als Träger für Öl- und Wirkstoffkomponente dienen (H. Lautenschläger und J. Röding, Parfümerie und Kosme­ tik 70 (12), 757-764 (1989)).

Liposomen sind Vesikel mit unterschiedlichster Struk­ tur. Je nach Herstellungsverfahren unterscheidet man unilamellare, oligolamellare, multilamellare oder fusionierte Körper mit Membranstruktur und einem Durch­ messer von ca. 15-3500 nm. Eine Übersicht gibt H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Verlag Editio Cantor, Aulen­ dorf 1989, S. 744-746.

Liposomen im allgemeinen Sprachgebrauch sind aus natür­ lichen, halbsynthetischen und synthetischen Phospholi­ piden zusammengesetzt, wobei die Hauptkomponente meist aus Phosphatidylcholin besteht. Nebenkomponenten sind z. B. Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylinosit, Phosphatidsäure. Man unterscheidet ungesättigte (natür­ liche), teilhydrierte und hydrierte Phospholipide gemäß ihrer Fettsäurebesetzung.

Ähnlich wie die biologischen Zellen können Liposomen in den vesikulären Innenbereichen wasserlösliche Substan­ zen und in den Membranen amphiphile und lipophile Sub­ stanzen speichern (beladene Liposomen). Beispiele für die Beladungen in den Membranen sind Vitamin E, Reti­ noide, Steroide, lipophile und amphiphile Wirkstoffe, pflanzliche und tierische Öle.

Insbesondere lipophile Wirkstoffe, pflanzliche und tie­ rische Öle sind im Kosmetikbereich wichtig für eine optimale Hautpflege, speziell zur Behandlung trockener Haut. Auch bei hochungesättigten Ölen, die z. B. zur Behandlung von atopischer Dermatitis eingesetzt werden (H. P. Nissen, W. Wehrmann, U. Kroll und H. W. Kreysel, Fat. Sci. Technol. 90 (7), 268-271 (1988)), ist die Verteilung und das Eindringen in die Haut von entschei­ dender Bedeutung. Liposomen sind daher bezüglich Ver­ teilung und Penetration in die Haut das ideale Träger­ system.

Bisher bekannte Liposomen haben aber trotz der genann­ ten idealen Eigenschaften wesentliche Nachteile:

Liposomen klassischer Zusammensetzung sind aufgrund der üblicherweise eingesetzten hochreinen Ausgangsmateria­ lien - meist sind dies hochangereicherte Phosphatidyl­ choline - und des komplizierten Herstellungsprozesses wesentlich teurer als übliche Emulsionen mit weniger guten Eigenschaften.

Liposomen klassischer Zusammensetzung haben ein nur ge­ ringes Speichervermögen für lipophile Substanzen. Lipo­ somen aus ungesättigten Phospholipiden können zwar ca. 10-30% ihres Gewichtes an Triglyceriden aufnehmen, dies bedeutet aber selbst für eine sehr hochkonzentrierte Liposomendispersion mit 10% Liposomengrundstoff (in der Trockensubstanz) eine Endkonzentration von 1-3% Trigly­ cerid in der Formulierung. In vergleichbaren Öl/Wasser- Emulsionen sind dagegen 10-20% lipophile Komponenten üblich.

Ein weiterer gravierender Nachteil hinsichtlich des Einsatzes von Liposomen in Badeformulierungen ist die Tatsache, daß fertige liposomale Badeprodukte sehr viel Wasser enthalten (80% und mehr) und in dementsprechend große Gebinde (500-1000 ml) abgefüllt und konserviert werden müssen. Die Formulierungen sind trotz Konservie­ rung nur beschränkt haltbar, da die Bestandteile der Liposomen zu Hydrolyse-Reaktionen und Oxidierbarkeit neigen und damit die Zusammensetzung während der Lage­ rung verändert wird. Sie sind daher nur beschränkt lagerfähig. Dies alles ist aus heutiger Sicht unrenta­ bel und unpraktisch und hat bisher den wirtschaftlichen Durchbruch liposomaler Badepräparate verhindert. Das Problem kann auch damit nicht gelöst werden, daß z. B. gefriergetrocknete oder sprühgetrocknete Instant-Lipo­ somen eingesetzt werden, da sie einerseits von der Her­ stellung sehr teuer und damit unwirtschaftlich sind, andererseits gerade flüssige lipophile Komponenten naturgemäß nicht oder nur sehr beschränkt enthalten können. Hinzu kommt, daß derartige Formulierungen ein besonders großes Volumen einnehmen und daher unvorteil­ haft transportiert werden können.

Nun hat sich überraschend gezeigt, daß man die oben genannten Probleme elegant lösen oder umgehen kann, wenn man Phospholipidformulierungen, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie Phosphatidylcholin (1), eine Ölkompo­ nente (2), Alkohol (3), Stabilisator (4), Wirkstoff (5) und Hilfsstoff (6) enthalten, bei der Anrichtung des Bades oder Teilbades in das Badewasser gießt, wobei sich in situ die Bildung von mit Öl und mit Wirkstoffen beladenen Liposomen vollzieht.

Die genannten Hauptkomponenten der erfindungsgemäßen Phospholipidformulierungen (1) bis (6) sind:

• (1) Phosphatidylcholin: Produkte dieser Art sind unter unterschiedlichen Handelsbezeichnungen im Handel und werden von Lecithinverarbeitern hergestellt. Vorteil­ hafterweise werden pflanzliche, meist aus der Sojabohne gewonnene, oder tierische, meist aus Hühnerei gewonne­ ne, Phosphatidylcholine eingesetzt.
• (2) Ölkomponente: Diese Komponente kann aus nativem Öl, (teil-)synthetischem Öl, Carbonsäureestern, flüssigen Wachsestern, öligen Kohlenwasserstoffen oder Mischungen derselben bestehen. Unter nativen Ölen versteht man Naturöle pflanzlichen oder tierischen Ursprungs. Pflanzliche Öle sind z. B. Sonnenblumenöl, Distelöl, Avocadoöl, Mandelöl, Sojaöl, Rizinusöl, Erdnußöl, Wei­ zenkeimöl, Karottenöl, Aprikosenkernöl, Borretschöl, Nachtkerzenöl, Haselnussöl, Palmkernöl, Sesamöl, Lein­ öl, Macadamia-Nußöl, Maiskeimöl, Rüböl, Mohnöl, Pfir­ sichkernöl, Olivenöl, Walnußöl. Tierische Öle sind z. B. Nerzöl und Fischöl. (Teil-)synthetische Öle sind hauptsächlich Triglyceride, deren Säurekomponenten aus definierten oder Mischungen aus mittel- oder langket­ tigen Fettsäuren bestehen, z. B. Capronsäure, Caprin­ säure, Stearinsäure, Isostearinsäure, Palmitinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Ricinolsäure. Zu den synthetischen Ölen gehören auch die Silikonöle. Unter Carbonsäure­ estern sind z. B. Isopropylpalmitat, Isopropylmyristat, Isopropylstearat, Oleyloleat, Myristyllactat, Cetyl­ lactat, 2-Ethylhexylpalmitat, Isooctylstearat, Hexyl­ laurat, Dibutyladipat, 2-Octyldecanol, Isopropyllino­ leat zu verstehen. Flüssige Wachsester sind z. B. im Jojobaöl enthalten. Auch feste Wachsester sind verwendbar, wenn sie in den oben genannten flüssigen Ölen gelöst werden können. Ölige Kohlenwasserstoffe sind z. B. Paraffinöl, Heptamethylnonan.
• (3) Alkohol: Hierunter versteht man vorzugsweise Ethan­ ol mit einem Gehalt von 90-100%. Der Zusatz des gut verträglichen Alkohols hat insbesondere die Funktion, eine homogene Lösung bei der Mischung der Formulie­ rungsbestandteile herzustellen.
• (4) Stabilisator: Der hier verwendete Stabilisator ist Harnstoff. Er hat die Funktion, einerseits die Oxidationsbeständigkeit der erfindungsgemäßen Phospho­ lipidformulierungen ganz wesentlich zu erhöhen, ande­ rerseits die optimale Bildung der Liposomen beim Eingießen in Wasser zu gewährleisten. Zum anderen ist Harnstoff ein für den Fachmann bekannter hautpflegender natürlicher Stoff, der Bestandteil der Haut ist und unter anderem auch den Wasserhaushalt der Haut positiv beeinflußt.
• (5) Wirkstoff: Hierbei kann es sich um einen oder meh­ rere kosmetisch wirksame Wirkstoffe oder um einen oder mehrere pharmakologische Wirkstoffe handeln:
  Kosmetische Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Phospho­ lipidformulierungen sind Fette, Vitamine (insbesondere A, B-Komplex, C, E sowie deren übliche Derivate wie z. B. Vitamin-A-palmitat, Vitamin-E-acetat), Provitamine wie β-Carotin, etherische Öle, selbstbräunende Sub­ stanzen wie Tyrosin; UV-Licht-Absorber wie z. B. Uroca­ ninsäure und deren Ester, Hautschutzstoffe wie z. B. Ricinolsäurederivate, Phytosterole, Cholesterin, Cho­ lesterylsulfat, Squalen, Squalan, Palmitinsäure, Stea­ rinsäure, Isostearinsäure. Wirkstoffe wie Panthenol, Bisabolol, Pflanzenextrakte, tierische Extrakte, Linol­ säureester, alpha- und gamma-Linolensäurester, Colla­ gen- und Elastin-Hydrolysate und deren Kondensate mit Fettsäuren, Glutathion, Ceramid, Sphingolipide. Vielfach haben die oben genannten Ölkomponenten (2), wie z. B. pflanzliche, tierische Öle und Wachsester, auf Grund ihrer Zusammensetzung ebenfalls kosmetischen Wirkstoffcharakter.
  Pharmazeutische Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Phos­ pholipidformulierungen sind Retinol und deren Ester, Vitamin-A-säure und deren Ester (Tretinoin), Isotreti­ noin, Retinoide allgemein, Antimykotika, Antiseptika wie Chlorhexidin, juckreizstillende Substanzen, nicht­ steroidale Antirheumatika und deren Ester wie z. B. Salicylsäure, Salicylsäuremethylester; entzündungshem­ mende Mittel, durchblutungsfördernde Mittel wie z. B. Nicotinsäurebenzylester; Campher, Corticoide wie Hydro­ cortison, Betamethason, Triamcinolon, Dexamethason, Prednisolon; Heparin, Zytostatika, Antihistaminika, Antiallergika, Antibiotika wie z. B. Tetracyclin, Erythromycin, Gentamycin, Neomycin; antiparasitäre Mittel, Venenmittel, Wundbehandlungsmittel, Adstrin­ gentien, Antiaknemittel, Antipsoriatika, Anisebor­ rhoika, Antisebostatika, Keratolytika, Narbenbehand­ lungsmittel, Allantoin, Clotrimazol, Guajazulen, Hexyl­ resorcin, Isoprenalin, Fumarsäure, Fumarsäureethyl­ ester, Fumarsäurediethylester, Dithranol, Ichthyol, Thymol, Rosmarinöl, Panthenol, Phantothensäure, Kamil­ lenextrakt, Hamamelisextrakt, Salbeiöl, Eukalyptusöl, Fichtennadelöl, Wacholderbeeröl, Baldrianöl, Baldrian­ extrakt, Eichenrindeextrakt, Weizenkleieextrakt, Kie­ fernnadelöl, Borneol, Menthol, Schafgarbenblütenex­ trakt, Limonen, Heublumenextrakt, Molkepulver, Hopfen­ extrakt, Lavendelöl, Tannin, Aesculin, Aescin, Salicyl­ amid, Latschenkieferextrakt, Nicotinsäuremethylester, Nicotinsäureethylester, Salicylsäurenicotinat, Salicyl­ säureglycolester, Estradiol, Dichlorophen, Undecylen­ säure, Colecalciferol, Placentaextrakt, Thymusextrakt, Benzalkoniumchlorid, Griseofulvin, Nystatin, Amphoteri­ cin B, Clotrimazol, Miconazol, Econazol, Tioconazol, Ketoconazol, Isoconazol, Coffein, Ibuprofen, Indo­ metacin, Etofenamat, Diclophenac, Flufenaminsäure, Silibinin, Silymarin, Linolsäure, alpha-Linolensäure, gamma-Linolensäure, di-homo-gamma-Linolensäure, Eico­ sapentaensäure, Minoxidil, Superoxiddismutase.
• (6) Hilfsstoff: Unter Hilfsstoff der erfindungsgemäßen Phospholipidformulierungen sind z. B. Duftstoffe, Parfümöle, Antioxidantien wie z. B. Ascorbinsäure, Ascorbinsäurepalmitat, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Propylgallat, Vitamin E, Vitamin-E- acetat, Vitamin-E-palmitat, Antioxidans-Synergisten wie z. B. EDTA, 1-Hydroxyethan-1.1-diphosphonsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Harnsäure und färbende Substanzen sowie deren Mischungen untereinander zu verstehen.

Entsprechend den gewünschten Gehalten der einzusetzen­ den Wirkstoffe werden die Gehalte der anderen Komponen­ ten der erfindungsgemäßen Phospholipidformulierungen angepaßt. Die Gehalte der Einzelkomponenten der erfin­ dungsgemäßen Phospholipidformulierungen können daher in folgenden Grenzen variieren:

Phosphatidylcholin (1):
05.0-70.0 Gew.-%
Ölkomponente (2):	03.0-55.0 Gew.-%
Alkohol (3):	03.0-39.0 Gew.-%
Stabilisator (4):	00.1-10.0 Gew.-%
Wirkstoff (5):	00.1-50.0 Gew.-%
Hilfsstoff (6):	00.1-10.0 Gew.-%

Vorzugsweise betragen die Gehalte der Komponenten der erfindungsgemäßen Phospholipdformulierungen:

Phosphatidylcholin (1):
10.0-40.0 Gew.-%
Ölkomponente (2):	20.0-40.0 Gew.-%
Alkohol (3):	20.0-39.0 Gew.-%
Stabilisator (4):	01.0-07.0 Gew.-%
Wirkstoff (5):	01.0-10.0 Gew.-%
Hilfsstoff (6):	00.1-05.0 Gew.-%

Typische Zusammensetzungen der erfindungsgemäßen Phos­ pholipidformulierungen sind:

(A)
Phosphatidylcholin (1):	10.0 Gew.-%
Ölkomponente (2):	40.0 Gew.-%
Alkohol (3):	39.0 Gew.-%
Stabilisator (4):	01.0 Gew.-%
Wirkstoff (5):	09.9 Gew.-%
Hilfsstoff (6):	00.1 Gew.-%
Summe:	100.0 Gew.-%

(B)
Phosphatidylcholin (1):	40.0 Gew.-%
Ölkomponente (2):	20.0 Gew.-%
Alkohol (3):	20.0 Gew.-%
Stabilisator (4):	01.5 Gew.-%
Wirkstoff (5):	08.0 Gew.-%
Hilfsstoff (6):	00.5 Gew.-%
Summe:	100.0 Gew.-%

(C)
Phosphatidylcholin (1):	26.0 Gew.-%
Ölkomponente (2):	30.9 Gew.-%
Alkohol (3):	35.0 Gew.-%
Stabilisator (4):	07.0 Gew.-%
Wirkstoff (5):	01.0 Gew.-%
Hilfsstoff (6):	00.1 Gew.-%
Summe:	100.0 Gew.-%

(D)
Phosphatidylcholin (1):	21.5 Gew.-%
Ölkomponente (2):	40.0 Gew.-%
Alkohol (3):	20.0 Gew.-%
Stabilisator (4):	03.5 Gew.-%
Wirkstoff (5):	10.0 Gew.-%
Hilfsstoff (6):	05.0 Gew.-%
Summe:	100.0 Gew.-%

(E)
Phosphatidylcholin (1):	05.0 Gew.-%
Ölkomponente (2):	55.0 Gew.-%
Alkohol (3):	20.0 Gew.-%
Stabilisator (4):	18.8 Gew.-%
Wirkstoff (5):	01.0 Gew.-%
Hilfsstoff (6):	00.2 Gew.-%
Summe:	100.0 Gew.-%

(F)
Phosphatidylcholin (1):	50.0 Gew.-%
Ölkomponente (2):	40.0 Gew.-%
Alkohol (3):	09.6 Gew.-%
Stabilisator (4):	00.1 Gew.-%
Wirkstoff (5):	00.2 Gew.-%
Hilfsstoff (6):	00.1 Gew.-%
Summe:	100.0 Gew.-%

(G)
Phosphatidylcholin (1):	70.0 Gew.-%
Ölkomponente (2):	03.0 Gew.-%
Alkohol (3):	25.0 Gew.-%
Stabilisator (4):	01.0 Gew.-%
Wirkstoff (5):	00.9 Gew.-%
Hilfsstoff (6):	00.1 Gew.-%
Summe:	100.0 Gew.-%

(H)
Phosphatidylcholin (1):	30.0 Gew.-%
Ölkomponente (2):	06.9 Gew.-%
Alkohol (3):	03.0 Gew.-%
Stabilisator (4):	00.1 Gew.-%
Wirkstoff (5):	50.0 Gew.-%
Hilfsstoff (6):	10.0 Gew.-%
Summe:	100.0 Gew.-%

(I)
Phosphatidylcholin (1):	40.0 Gew.-%
Ölkomponente (2):	03.0 Gew.-%
Alkohol (3):	31.0 Gew.-%
Stabilisator (4):	10.0 Gew.-%
Wirkstoff (5):	15.5 Gew.-%
Hilfsstoff (6):	00.5 Gew.-%
Summe:	100.0 Gew.-%

Die erfindungsgemäßen Phospholipidformulierungen können bei Bedarf vollständig aus Naturstoffen oder naturiden­ tischen Stoffen aufgebaut sein, wie die folgende Formu­ lierung illustriert.

Phosphatidylcholin: 90% (Sojabohne) (1):
32.0 Gew.-%
Ölkomponente: Avocadoöl (2):	32.0 Gew.-%
Alkohol: Ethanol (3):	32.0 Gew.-%
Stabilisator: Harnstoff (4):	03.2 Gew.-%
Wirkstoff: Vitamin E (5):	00.6 Gew.-%
Hilfsstoff: Rosenöl (6):	00.2 Gew.-%
Summe:	100.0 Gew.-%

Das Verfahren zur Herstellung der oben aufgeführten er­ findungsgemäßen Phospholipidformulierungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man nacheinander Phosphatidylcholin (1), Alkohol (3), Stabilisator (4), Wirkstoff (5), Hilfsstoff (6) bei 20 bis 60°C, vorzugsweise bei 20 bis 40°C, mittels eines Ankerrührwerkes oder eines anderen üblichen Rührwerks bis zur Lösung rührt und am Schluß die Ölkomponente (2) zumischt.

Die Zubereitung des Teil- oder Vollbades mit Hilfe der erfindungsgemäßen Phospholipidformulierungen ist da­ durch gekennzeichnet, daß man die Phospholipidformu­ lierung einfach in das Badewasser gießt oder mit dem einlaufenden Wasser vermischt, wobei beliebige Konzen­ trationen eingestellt werden können.

Das Verfahren der Herstellung eines (Teil-)Bades unter Anwendung der erfindungsgemäßen Phospholipidformulie­ rungen zeigt keinen der oben für konventionelle Badezu­ bereitungen erwähnten Nachteile. Dies kommt insbeson­ dere dem Endverbraucher zugute.

Die Hauptvorteile der erfindungsgemäßen Phospholipid­ formulierungen sind:

Die erfindungsgemäßen Phospholipidformulierungen unter­ scheiden sich äußerlich nicht von konventionellen Pro­ dukten und können auch in gleicher Weise benutzt wer­ den, d. h. die fertigen liposomalen Badezubereitungen bilden sich durch bloßes Eingießen der erfindungsge­ mäßen Phospholipidformulierungen in Wasser. Komplizier­ te Schritte zur Herstellung der vorliegenden mit Ölkom­ ponente und Wirkstoff beladenen Liposomen entfallen völlig. Die erfindungsgemäßen Phospholipidformulierun­ gen werden durch einfaches Mischen bzw. Lösen der Ein­ zelkomponenten hergestellt. Die Herstellung der liposomalen Badezubereitungen ist daher besonders kostengünstig.

Liposomen werden erst in situ beim Eingießen der erfin­ dungsgemäßen Phospholipidformulierungen in das Badewas­ ser an Ort und Stelle gebildet. Es bilden sich dabei besonders hoch mit Ölkomponente und Wirkstoff beladene Liposomen aus. Sie gehören zu den sogenannten lipidrei­ chen liposomalen Systemen.

Die erfindungsgemäßen Phospholipidformulierungen werden wasserfrei hergestellt und sind damit hydrolytisch sta­ bil, wobei Restwassermengen, die naturgemäß in den Ein­ zelkomponenten enthalten sind, keinen Einfluß auf die Lagerstabilität haben. Eine Oxidationsanfälligkeit der Phospholipidformulierungen ist durch Anwesenheit des Stabilisators und des Hilfstoffs, der gegebenenfalls Antioxidantien und Antioxidans-Synergisten enthalten kann, bei geschlossenem Gefäß, das aus diffusions­ sicherem Material wie z. B. Glas bestehen sollte, auch über Jahre nicht gegeben.

Für ein gewöhnliches Vollbad reichen je nach Dosierung der Wirkstoffe 10-100ml der erfindungsgemäßen Phospho­ lipidformulierungen aus. Dies ist für eine liposomale Badezubereitung sehr wenig.

Die erfindungsgemäßen Phospholipidformulierungen lassen sich bei Bedarf ausschließlich aus Naturstoffen her­ stellen.

Die erfindungsgemäße Phospholipidformulierungen benö­ tigen für ihre Anwendung keinen konventionellen Emulga­ tor. Ein Emulgator wäre, insbesondere in größeren Men­ gen, sogar geradezu schädlich für die Ausbildung der späteren liposomalen Strukturen, da Emulgatoren im allgemeinen die Bilayer der Liposomen zerstören (H. Hauser, Chimia 39, 252 (1985).

Die Liposomengrundstoffe wie das in den erfindungsge­ mäßen Phospholipidformulierungen verwendete Phosphati­ dylcholin sind dafür bekannt, daß sie selbst in oder durch die Haut penetrieren, auf der anderen Seite aber vollständig ohne Nebenwirkungen sind, da sie körper­ eigen vorkommen. Sie zeigen im Gegenteil sehr positive Wirkungen auf die Physiologie der Haut, wie z. B. eine Reduzierung des transepidermalen Wasserverlustes. Phos­ phatidylcholin ist daher auch als kosmetischer Wirk­ stoff anzusehen (H. Lautenschläger, J. Röding und M. Ghyczy, Seifen, Öle, Fette, Wachse 114 (14), 531-534 (1988). So werden Liposomen heute als Bilayerquelle angesehen, die die bei strapazierter Haut geschädigten Bilayer der Hornschicht wiederherstellen können, ein Effekt der bei Verwendung konventioneller Emulsionen nicht eintreten kann. Ein weiterer Vorteil der Pene­ tration ist die Einschleusung kosmetischer Wirkstoffe in die Hornschicht der Haut, die eine Depotfunktion hat, und der Transport pharmakologisch aktiver Stoffe in und durch die Haut. Die Stoffe gelangen dabei auch an Körperstellen, die mit üblichen Formulierungen nur schwer erreichbar sind. Dies ist z. B. wichtig bei Teilbädern mit antimykotisch wirksamen Wirkstoffen gegen Mykosen, insbesondere den Nagelmykosen.

Phosphatidylcholin wirkt bekanntermaßen nicht entfet­ tend, da es sich im Gegenteil teilweise mit dem Keratin der Hornschicht zu Komplexverbindungen verbindet. Dies bewirkt eine starke rückfettende Wirkung. Diese rück­ fettende Wirkung ist besonders ausgeprägt, da die er­ findungsgemäßen Phospholipidformulierungen keinen kon­ ventionellen, d. h. naturgemäß entfettenden Emulgator enthalten.

Die Verwendung von Phosphatidylcholin in den erfin­ dungsgemäßen Phospholipidformulierungen hat den Vor­ teil, daß diese Verbindung eine extrem niedrige Micel­ lenkonzentration besitzt (R. Smith und C. Tanford, J. Mol. Biol. 67, 75-83 (1972)) und daher im Vergleich zu konventionellen Emulgatoren, deren kritische Micellen­ konzentration um mehrere Zehnerpotenzen höher liegen, keinerlei irritierende Wirkung auf die Haut ausübt.

Die erfindungsgemäßen Phospholipidformulierungen benö­ tigen für ihre Haltbarkeit keinerlei Konservierungs­ mittel und sind daher besonders hautfreundlich. Konser­ vierungsmittel-Allergien oder -Empfindlichkeiten sind daher nicht zu befürchten. Deshalb sind die erfindungs­ gemäßen Phospholipidformulierungen insbesondere für Menschen mit sehr empfindlicher Haut, für Allergiker, Psoriatiker, Atopiker, Neurodermitiker und andere unter Dermatosen, wie z. B. der Ichthyose, leidenden Menschen geeignet. Die erfindungsgemäßen Phospholipidformulie­ rungen können auch direkt zur Behandlung dieser Krank­ heiten eingesetzt werden, wenn entsprechende pharmazeu­ tische Wirkstoffe in die erfindungsgemäßen Phospholi­ pidformulierungen eingearbeitet sind. Auch die Behand­ lung von Sonnenbränden läßt sich sehr vorteilhaft gera­ de mit stark linol- und linolensäurehaltigen Phospho­ lipidformulierungen durchführen.

Die Liposomen und die darin enthaltenen Öl und Wirk­ stoffkomponenten, die bei Anwendung der erfindungs­ gemäßen Phospholipidformulierungen entstehen, sind so fein im Wasser verteilt, daß eine sonst bei konven­ tionellen Ölbädern zu beobachtende Aufrahmung der Ölkomponente nicht stattfindet. Die Problematik der nach Ablassen des Badewassers zurückbleibenden schwer zu entfernenden Fettränder gibt es daher bei Anwendung der erfindungsgemäßen Phospholipidformulierungen nicht.

Die Liposomen, die bei Anwendung der erfindungsgemäßen Phospholipidformulierungen entstehen, besitzen je nach Zusammensetzung der Formulierung eine durchschnittliche Größe von 100-2000 nm, d. h. die Größe ist durch Art und Menge der Einzelkomponenten steuerbar.

Je nach Zusammensetzung der Komposition können sehr unterschiedlich geformte Vesikel entstehen:

• (a) Klassische uni-, oligo-, multi-lamellare Liposomen bei hohen Gehalten an Phosphatidylcholin (1) und nie­ drigen Gehalten der Ölkomponente (2) und des Wirkstof­ fes (5);
• (b) Sogenannte Propeller-Liposomen bei vergleichbaren Gehalten an Phosphatidylcholin (1) und Ölkomponente (2) und/oder Wirkstoff (5). Propeller-Liposomen sind da­ durch gekennzeichnet, daß sie aus Aggregaten von Öl­ tröpfchen und klassischen Liposomen bestehen.
• (c) Chylomikronenartige Liposomen bei hohen Gehalten an Ölkomponente (2) und Wirkstoffes (5) und niedrigen Ge­ halten an Phosphatidylcholin (1). Chylomikronenartige Liposomen zeichnen sich dadurch aus, daß sie bei Beibe­ haltung der lamellaren liposomalen Struktur, die größ­ tenteils durch das Phosphatidylcholin (1) gebildet wird, eine mehr oder weniger stark ausgeprägte ölige Innenphase besitzen, die durch die Ölkomponente (2) bzw. den Wirkstoff (5) gebildet wird. Im Extremfall kann die Innenphase völlig mit amphiphilen und lipo­ philen Komponenten ausgefüllt sein. Diese Zubereitungen sind besonders interessant, da sie durch Verwendung von nur wenig Phosphatidylcholin, im Extremfall 5 Gew.-%, sehr preiswert sind und vorteilhaft mit kosmetisch und pharmakologisch wirksamen Eiweißhydrolysatkondensaten als Wirkstoffkomponente (5) kombiniert werden können. Als Wirkstoffkomponenten können z. B. Palmitoyl-colla­ genhydrolysat, Capryloylcollagenhydrolysat, Undecenoyl­ collagenhydrolysat sowie die acylierten Hydrolysate des Caseins, des Keratins und des Hydroxyprolins eingesetzt werden. Selbstverständlich können diesbezüglich auch definierte Reinsubstanzen wie z. B. die N-Palmitoyl­ derivate der Glutaminsäure, des Arginins, der Aspara­ ginsäure, des Lysins, des Serins, des Isoleucins ver­ wendet werden.

Welche Art von liposomalen Vesikeln gebildet werden, ist daher stark vom Zweck des Einsatzes der erfindungs­ gemäßen Phospholipidformulierungen bestimmt, da hiervon die zu wählende Zusammensetzung abhängig ist.

Je nach Zusammensetzung der erfindungsgemäßen Phospho­ lipidformulierungen können auch Mischungen von klassi­ schen Liposomen, Propeller-Liposomen und Chylomikronen­ artigen Liposomen entstehen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Phospholipid­ formulierungen und ihre Anwendung bei Nutzung unter­ schiedlicher Komponenten wird in den folgenden Beispie­ len illustriert. Das in den Beispielen verwendete Phos­ phatidylcholin ist ca. 90%ig angereichert, stammt aus der Sojabohne und ist im Handel unter dem Namen Phos­ pholipon 90 erhältlich. Ähnliche Produkte sind auch unter anderen Namen, z. B. Lipoid S 100, Epikuron 200, Sternlipid PC-90, käuflich. Selbstverständlich lassen sich auch niedriger konzentrierte Produkte einsetzen, wenn sie mit den übrigen Komponenten kompatibel sind. Die den Komponenten vor- oder nachgestellten einge­ klammerten Zahlen von (1) bis (6) entsprechen der in der Beschreibung angegebenen Klassifizierung: (1) für Phosphatidylcholin, (2) für Ölkomponente, (3) für Alkohol, (4) für Stabilisator, (5) für Wirkstoff und (6) für Hilfsstoff, wobei wie in der Beschreibung aus­ geführt, die Komponenten wiederum aus Mischungen von Einzelkomponenten bestehen können.

Beispiel 1, kosmetisches Bad
(1) Phosphatidylcholin (90%)
32.0 Gew.-%
(3) Ethanol (96%)	32.0 Gew.-%
(4) Harnstoff	3.2 Gew.-%
(5) Vitamin E	0.6 Gew.-%
(6) Rosenöl	0.2 Gew.-%
werden mit einem Ankerrührer unter leichtem Erwärmen (30°C) ca. 30 min gerührt, bis eine klare gelbliche Lösung entstanden ist. Die Lösung wird gemischt mit @	(2) Avocadoöl (Chem. Laboratorium Richter, CLR 102)	32.0 Gew.-%
	100.0 Gew.-%

Die Dosierung beträgt etwa 50 ml Formulierung pro Vollbad, wobei die Wassermenge ca. 150-200 l beträgt. Die Formulierung wird entweder in das einlaufende Wasser gegossen oder unter Verteilung mit der Hand in das bereitstehende Wasser gegeben, wobei sich das Wasser schwach milchig trübt. Die Wassertemperatur ist beliebig und beträgt im Regelfall etwa 35-45°C. Die Formulierung kann auch für Teilbäder genutzt werden, wobei entsprechend weniger Formulierung eingesetzt wird. Bei besonders stark wirkenden Wirkstoffkompo­ nenten wird die Dosierung zweckmäßigerweise gesenkt.

Herstellung und Verwendung der folgenden Beispiele ist analog zu Beispiel 1:

Beispiel 2, kosmetisches Bad
Phosphatidylcholin (90%) (1):
10.0 Gew.-%
Sonnenblumenöl (2):	40.0 Gew.-%
Ethanol (3):	39.0 Gew.-%
Harnstoff (4):	01.0 Gew.-%
Bisabolol (5):	09.9 Gew.-%
Vitamin E (6):	00.1 Gew.-%
Summe:	100.0 Gew.-%

Beispiel 3, medizinisches Bad
Phosphatidylcholin (90%) (1):
40.0 Gew.-%
Jojobaöl (2):	20.0 Gew.-%
Ethanol (3):	20.0 Gew.-%
Harnstoff (4):	01.5 Gew.-%
Salicylsäuremethylester (5):	08.0 Gew.-%
Vitamin-E-acetat (6):	00.5 Gew.-%
Summe:	100.0 Gew.-%

Beispiel 4, medizinisches Bad
Phosphatidylcholin (90%) (1):
26.0 Gew.-%
Sojaöl (2):	30.9 Gew.-%
Ethanol (3):	35.0 Gew.-%
Harnstoff (4):	06.8 Gew.-%
Inositol:	00.2 Gew.-%
Gamma-Linolensäureethylester (5):	01.0 Gew.-%
Vitamin-E-acetat (6):	00.1 Gew.-%
Summe:	100.0 Gew.-%

Beispiel 5, kosmetisches Bad
Phosphatidylcholin (90%) (1):
21.5 Gew.-%
Weizenkeimöl 20 Gew.-%, Mandelöl 20 Gew. % (2):	40.0 Gew.-%
Ethanol (3):	20.0 Gew.-%
Harnstoff (4):	03.5 Gew.-%
Squalen 5 Gew.-%, Bisabolol 5 Gew.-% (5):	10.0 Gew.-%
Vitamin-E-acetat 3 Gew.-%, Parfümöle 2 Gew.-% (6):	05.0 Gew.-%
Summe:	100.0 Gew.-%

Beispiel 6, medizinisches Bad
Phosphatidylcholin (90%) (1):
05.0 Gew.-%
Distelöl 30 Gew.-%, Sonnenblumenöl 25 Gew.-% (2):	55.0 Gew.-%
Ethanol (3):	20.0 Gew.-%
Harnstoff (4):	01.0 Gew.-%
Fichtennadelöl 11,9 Gew.-%, Vitamin-E-acetat 7 Gew.-% (5):	18.9 Gew.-%
Duftstoff (6):	00.1 Gew.-%
Summe:	100.0 Gew.-%

Beispiel 7, kosmetisches Bad
Phosphatidylcholin (90%) (1):
50.0 Gew.-%
Distelöl (2):	40.0 Gew.-%
Ethanol (3):	09.6 Gew.-%
Harnstoff (4):	00.1 Gew.-%
Vitamin-E-palmitat (5):	00.2 Gew.-%
Parfümöl (6):	00.1 Gew.-%
Summe:	100.0 Gew.-%

Beispiel 8, medizinisches Bad
Phosphatidylcholin (90%) (1):
70.0 Gew.-%
Nachtkerzenöl (2):	03.0 Gew.-%
Ethanol (3):	25.0 Gew.-%
Harnstoff (4):	01.0 Gew.-%
Econazol (5):	00.9 Gew.-%
Vitamin-C-palmitat (6):	00.1 Gew.-%
Summe:	100.0 Gew.-%

Beispiel 9, medizinisches Bad
Phosphatidylcholin (90%) (1):
30.0 Gew.-%
Nachtkerzenöl (2):	12.9 Gew.-%
Ethanol (3):	03.0 Gew.-%
Harnstoff (4):	00.1 Gew.-%
Rosmarinöl (5):	50.0 Gew.-%
Parfümöl 3 Gew.-%, Vitamin-E-acetat 1 Gew.-% (6):	04.0 Gew.-%
Summe:	100.0 Gew.-%

Beispiel 10, medizinisches Bad
Phosphatidylcholin (90%) (1):
40.0 Gew.-%
Sojaöl (2):	03.0 Gew.-%
Ethanol (3):	31.0 Gew.-%
Harnstoff (4):	10.0 Gew.-%
Ketoconazol (5):	15.5 Gew.-%
Vitamin-E-acetat (6):	00.5 Gew.-%
Summe:	100.0 Gew.-%

Claims (4)

1. Formulierung zur Zubereitung liposomaler medizinischer und kosmetischer Bäder, dadurch gekennzeichnet, daß sie

• 1) einen Gehalt an Phosphatidylcholin von 5 Gew.-% bis 70 Gew.-%, und
• 2) 3 Gew.-% bis 55 Gew.-% Ölkomponente,
• 3) 3 Gew.-% bis 39 Gew.-% Ethanol,
• 4) 0.1 Gew.-% bis 10 Gew.-% Harnstoff als Stabilisator,
• 5) 0.1 Gew.-% bis 50 Gew.-% medizinischen oder kosmetischen Wirkstoff,
• 6) 0.1 Gew.-% bis 10 Gew.-% Hilfsstoff enthält.

2. Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie folgende Bestandteile enthält:

• 1) 10 Gew.-% bis 40 Gew.-% Phosphatidylcholin,
• 2) 20 Gew.-% bis 40 Gew.-% Ölkomponente,
• 3) 20 Gew.-% bis 39 Gew.-% Ethanol,
• 4) 1 Gew.-% bis 7 Gew.-% Harnstoff als Stabilisator,
• 5) 1 Gew.-% bis 10 Gew.-% medizinischen oder kosmetischen Wirkstoff,
• 6) 0.1 Gew.-% bis 5 Gew.-% Hilfsstoff.

3. Formulierung nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Ölkomponente ausgewählt ist aus der Gruppe der nativen pflanzlichen oder tierischen Öle, der Wachsester, der mineralischen Öle, der flüssigen synthetischen Kohlenwasserstoffe, der Silikonöle, der Neutralöle vom Typ der synthetischen Triglyceride oder der hautverträglichen Ester einer organischen Carbon- oder Dicarbonsäure, oder eine Mischung davon darstellt, daß der Hilfstoff 6) ein Antioxidans, ein Antioxidans-Synergist, ein Duftstoff oder Parfümöl, eine färbende Substanz oder eine Mischung davon darstellt.

4. Verwendung der Formulierung nach Anspruch 1 bis 3 zur Zubereitung liposomaler medizinischer und kosmetischer Teil- und Voll-Bäder.