DE4009891A1 - Prepn. of optically active alcohol(s) and carbonic acid di:ester(s) - by hydrolysis of racemic carbonic acid di:ester(s) with lipase - Google Patents
Prepn. of optically active alcohol(s) and carbonic acid di:ester(s) - by hydrolysis of racemic carbonic acid di:ester(s) with lipaseInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Alkoholen und optisch aktiven Estern der Kohlensäure mit Hilfe von Lipasen insbesondere Pankreas Lipase.The invention relates to a new method of manufacture of optically active alcohols and optically active esters of carbonic acid with the help of lipases especially pancreatic lipase.
Es ist bekannt, daß sich optisch aktive Alkohole und optisch aktive Ester mit Hilfe von Lipasen herstellen lassen. Bei den bekannten Verfahren werden dabei die Racemate von Fettsäureestern der entsprechenden Alkohole mit Chiralitätszentrum in Gegenwart eines wäßrigen Puffers mit Hilfe einer Lipase hydrolytisch gespalten. Dabei kommt es in vielen Fällen zu einer bevorzugten Spaltung von einem der beiden enantiomeren Ester, so daß das Produkt ein Gemisch aus einem Alkohol und einem Ester darstellt. It is known that optically active alcohols and Prepare optically active esters with the help of lipases to let. In the known methods, the Racemates of fatty acid esters of the corresponding alcohols with chirality center in the presence of a aqueous buffer using a lipase hydrolytically split. This happens in many cases a preferred split from one of the two enantiomeric esters so that the product is a mixture from an alcohol and an ester.
Je nach Reaktionsführung und Höhe des hydrolytischen Umsatzes, erhält man gute bis sehr gute optische Ausbeuten von Alkohol oder/und Ester. Um die Reaktion bei einem bestimmten pH-Wert konstant zu halten, muß dieser durch ständige Zugabe einer bestimmten Menge einer Base (beispielsweise wäßrige Natronlauge) nachgestellt werden, da durch die fortschreitende enzymatische Hydrolyse Säure frei wird und den pH- Wert zu unerwünscht niedrigen pH-Werten verschiebt. Dieses Nachstellen des pH-Wertes der Reaktionslösung besitzt aber die folgenden Nachteile:Depending on the reaction and the level of hydrolytic Sales, you get good to very good optical Yields of alcohol and / or esters. To the reaction must be kept constant at a certain pH this by constantly adding a certain amount a base (e.g. aqueous sodium hydroxide solution) be re-enacted because of the progressive enzymatic hydrolysis acid is released and the pH Value shifts to undesirably low pH values. This adjustment of the pH of the reaction solution has the following disadvantages:
- 1. Die Reaktionslösung muß ständig überwacht werden um den pH-Wert anzupassen.1. The reaction solution must be constantly monitored to adjust the pH.
- 2. Es muß eine starke Base zugetropft werden. Diese starke Base führt beim Zutropfen in der Reaktionslösung lokal zu extrem hohen pH-Werten, die das Enzym schädigen und damit denaturieren können.2. A strong base must be added dropwise. These strong base leads to the dropwise addition in the reaction solution locally to extremely high pH values damage the enzyme and denature it can.
- 3. Zu der Reaktionslösung wird nochmals in nicht unerheblicher Menge Flüssigkeit in Form von wäßriger Base zugeführt, was bedeutet, daß die Raumzeitausbeute schlechter wird.3. The reaction solution is again not inconsiderable Amount of liquid in the form of aqueous Base fed, which means that the space-time yield gets worse.
Diese beschriebenen Nachteile werden durch das Verfahren gemäß den Ansprüchen beseitigt. Außerdem besitzt das Verfahren gemäß den Ansprüchen weitere Vorteile. Das Verfahren gemäß den Ansprüchen erlaubt es zusätzlich optisch aktive Alkohole und optisch aktive Ester herzustellen die bislang nach bekannten Verfahren nicht oder nur schwer zugänglich waren. Dies war überraschend.These disadvantages are described by the method eliminated according to the claims. Also owns the method according to the claims further Advantages. The method according to the claims allows it also optically active alcohols and to manufacture optically active esters to date known methods not or only difficult to access were. This was surprising.
Es wurde gefunden, daß sich Ester der Kohlensäure mit Lipasen aus Pankreas und Pseudomonas sp. spalten lassen, ohne daß der pH-Wert ständig kontrolliert und ständig mit einer Base nachgestellt werden muß.It has been found that esters of carbonic acid with lipases from pancreas and Pseudomonas sp. columns leave without constantly checking the pH and be constantly adjusted with a base got to.
Bei der enzymatischen Hydrolyse eines Kohlensäurediesters entstehen zunächst ein Alkohol und ein Monoester der Kohlensäure, der im Verlaufe der Reaktion aber zerfällt in CO₂ und ein weiteres Molekül Alkohol. Die entstehende Kohlensäure läßt den pH-Wert zunächst auf ca. pH=5-6 absinken, ein weiteres Absinken des pH-Wertes ist aber nicht zu befürchten, da sich das System nach einiger Zeit von selbst puffert, derart, daß überschüssiges CO₂ während der Reaktion ständig entweicht. Es wurde in einigen Fällen sogar wieder ein Ansteigen des pH-Wertes gegen Ende der Reaktion auf seinen Ausgangswert beobachtet.In the enzymatic hydrolysis of a carbonic acid diester first arise an alcohol and a Monoester of carbonic acid, which in the course of the But reaction breaks down into CO₂ and another Molecule of alcohol. The resulting carbonic acid leaves the pH value initially drops to approx. pH = 5-6 however, the pH value does not drop further fear that after some time the system buffers by itself, so that excess CO₂ constantly escapes during the reaction. It was in some cases even an increase in pH towards the end of the reaction to its initial value observed.
Das entstehende CO₂ stellt zudem vorteilhafterweise ein Schutzgas dar. Bei längeren Reaktionszeiten ist die Gefahr einer mikrobiellen Kontamination der Reaktionslösung und damit ein vorzeitiger Abbau des Enzyms durch Fremdproteasen verringert. The resulting CO₂ is also advantageous is a protective gas. With longer reaction times the risk of microbial contamination of the Reaction solution and thus premature degradation of the Enzyme reduced by foreign proteases.
Durch geringe Menge einer Base kann in der Reaktionslösung zudem leicht ein Kohlensäure/Bicarbonat- Puffersystem aufgebaut werden.A small amount of a base can be in the reaction solution also slightly carbonated / bicarbonate Buffer system can be built.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kommen für die enzymatische Hydrolyse folgende Kohlensäureester der allgemeinen Formel 1 zur Anwendung:According to the inventive method come for enzymatic hydrolysis following carbonic acid esters of general formula 1 for use:
Es handelt sich um gemischte Kohlensäureester. R¹ stellt einen Alkylrest dar, ohne ein chirales Zentrum, R² ist ein Alkyl, Cycloalkyl oder Heterocycloalkylrest mit oder ohne Substituenten aber mit mindestens einem Chiralitätszentrum. Diese Ether sind nach bekannten Verfahren leicht herzustellen, wie beispielsweise aus den billigen Chlorameisensäureestern und den für die enantiomere Spaltung vorgesehenen racamischen Alkoholen R²-OH.It is a mixed carbonic acid ester. R1 represents an alkyl radical without a chiral Center, R² is an alkyl, cycloalkyl or Heterocycloalkyl radical with or without substituents but with at least one chirality center. These ethers are light by known methods to produce, such as from the cheap Chloroformic acid esters and those for the enantiomers Cleavage provided for racamic alcohols R²-OH.
Man kann aber auch von Phosgen ausgehen, indem man dieses zuerst mit den racemischen Alkoholen R²-OH umsetzt und dann diesen Chlorameisensäureester mit einem normalen Alkylalkohol R¹-OH reagieren läßt. In beiden Fällen gelangt man zu den gewünschten gemischten Kohlensäureester.But you can also start from phosgene by you do this first with the racemic alcohols R²-OH and then this chloroformate react with a normal alkyl alcohol R¹-OH leaves. In both cases you get to the desired mixed carbonic acid ester.
Beispiele für R¹: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Dodecyl, Allyl. Examples of R¹: methyl, ethyl, propyl, butyl, Pentyl, hexyl, heptyl, octyl, dodecyl, allyl.
Beispiele für R²:Examples for R²:
R²-OH kann ein beliebiger primärer racemischer Alkohol sein. Er kann offenkettig oder cyclisch sein, wobei der Ring auch heterocyclisch sein kann, mit Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel oder Phosphor als Heteroatome. Dabei kann das chirale Zentrum der primären OH-Gruppe direkt benachbart sein, es kann aber auch weiter entfernt liegen. Auch stört die Anwesenheit weiterer funktioneller Gruppen, wie beispielsweise eine sekundäre oder tertiäre Alkoholgruppe, oder ein Amin, die Reaktion nicht in jedem Falle. Diese Gruppen reagieren zwar ebenfalls mit dem Chlorameisensäureester, diese Bindungen werden aber bei der enzymatischen Hydrolyse nicht oder nur langsam von dem Enzym angegriffen.R²-OH can be any primary racemic Be alcohol. It can be open chain or cyclic be, the ring also being heterocyclic can, with oxygen, nitrogen, or sulfur Phosphorus as heteroatoms. The chiral Center of the primary OH group directly adjacent , but it can also be further away. Also, the presence of more functional disturbs Groups, such as a secondary or tertiary alcohol group, or an amine, the reaction not in every case. These groups do react also with the chloroformate, this However, bonds become in the enzymatic hydrolysis not or only slowly attacked by the enzyme.
Bei dem Verfahren gemäß den Ansprüchen setzen sich bevorzugt Ester von primären Alkoholen um.In the process according to the claims settle down prefers esters of primary alcohols.
Veresterte sekundäre Alkoholgruppen setzen sich nicht oder nur sehr langsam um.Esterified secondary alcohol groups settle not or only very slowly.
Dieser Befund war überraschend. Nach den bisher bekannten Verfahren der enzymatischen Hydrolyse von Estern aus Fettsäuren (z. B. Essigsäure, Buttersäure) und den entsprechenden racemischen Alkoholen, reagieren sowohl Ester aus primären als auch aus sekundären Alkoholen leicht mit den Enzymen. This finding was surprising. According to the previously known Process of enzymatic hydrolysis of Esters from fatty acids (e.g. acetic acid, butyric acid) and the corresponding racemic alcohols both primary and secondary esters Alcohols easily with the enzymes.
Beispielsweise reagiert der Essigsäure-1-phenylethylester sehr leicht mit Lipase aus Pseudomonas sp. (Lit.: M.P. Schneider et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1988, 598).For example, the 1-phenylethyl acetate reacts very light with lipase from Pseudomonas sp. (Lit .: M.P. Schneider et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1988, 598).
Setzt man dagegen den Kohlensäuremethyl-1-phenylethylester mit Pseudomonas Lipase oder Pankreas Lipase um, so erhält man nach 30 Stunden nur einen geringen Umsatz von ca. 5%.On the other hand, you put the carbonic acid methyl 1-phenylethyl ester with Pseudomonas lipase or pancreas Lipase around, you get only one after 30 hours low turnover of approx. 5%.
Aus diesem Grunde war es nicht vorhersehbar, daß im Gegensatz dazu, die enzymatische Hydrolyse der Kohlensäureester gemäß den Ansprüchen leicht, und mit guter Enantioselektivität erfolgt.For this reason it was not foreseeable that in In contrast, the enzymatic hydrolysis of the Carbonic acid ester easily, and with good enantioselectivity.
In vielen Fällen liefert die enzymatische Hydrolyse von Estern aus primären Alkoholen und Fettsäuren nach bekannten Verfahren optisch inaktives Produkt. Hydrolysiert man beispielsweise den Essigsäureester des Tetrahydrofurfurylalkohols nach bekanntem Verfahren mit Pankreas Lipase, erhält man lediglich optisch inaktive Produkte. Das gleiche Ergebnis erhält man mit dem Buttersäureester des Tetrahydrofurfurylalkohols (Lit.: Whitesides et al., J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 7250).In many cases, the enzymatic hydrolysis delivers of esters from primary alcohols and fatty acids optically inactive product according to known methods. For example, hydrolysing the acetic acid ester of tetrahydrofurfuryl alcohol by a known method with pancreatic lipase, you only get optically inactive products. Get the same result one with the butyric acid ester of tetrahydrofurfuryl alcohol (Lit .: Whitesides et al., J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 7250).
Setzt man dagegen Kohlensäure-ethyl-tetrahydrofurfurylester ein, und verfährt nach dem Verfahren gemäß den Ansprüchen so erhält man als Produkte optisch aktiven Tetrahydrofurfurylalkohol und den optisch aktiven Kohlensäure-ethyl-tetrahydrofurfurylester.On the other hand, one sets carbonic acid ethyl tetrahydrofurfurylester and follows the procedure according to the claims so you get as products optically active tetrahydrofurfuryl alcohol and the optically active carbonic acid ethyl tetrahydrofurfurylester.
Die Reaktionen werden bei einer Temperatur von 20-60°C, vorzugsweise 37-40°C durchgeführt. Zunächst löst man das Enzym in der wäßrigen Phase auf und fügt dann das Substrat hinzu. Man rührt den Ansatz solange bis der gewünschte Umsatz erreicht ist. Der Verlauf der Reaktion kann chromatographisch verfolgt werden.The reactions are carried out at a temperature of 20-60 ° C, preferably 37-40 ° C. First, the enzyme is dissolved in the aqueous Phase and then add the substrate. The mixture is stirred until the desired one Sales is reached. The course of the reaction can be followed chromatographically.
Als Reaktionsmedium kann ein Puffer dienen, wie beispielsweise der oft verwendete Phosphatpuffer. Es kann aber auch nur Wasser eingesetzt werden. Ein Zusatz von Magnesium-Ionen zu der Lösung kann auf das Enzym vorteilhaft wirken. Im gleichen Sinne wirkt auch der Zusatz von etwas Phosphat.A buffer, such as for example the often used phosphate buffer. However, only water can be used. An addition of magnesium ions to the solution can have an advantageous effect on the enzyme. The addition of something works in the same sense Phosphate.
Die so gewonnenen optisch aktiven Alkohole und optisch aktiven Ester stellen wertvolle organische Zwischenprodukte dar.The optically active alcohols and optically active esters are valuable organic intermediates.
70 g (0,4 mol) Kohlensäure-ethyl-tetrahydrofurfurylester werden zu einer Lösung von 7,0 g Pankreas Lipase in 164 g Phosphatpuffer (pH 7,7) dem man eine Spatelspitze Magnesiumchlorid zufügt, gegeben. Dann wird bei 40°C kräftig gerührt. Der pH-Wert sinkt dabei zunächst bis auf pH=5,8 ab, steigt aber gegen Ende der Reaktion auf pH=7 an. Nach 26 Stunden wird die Reaktion abgebrochen, indem man 30 ml Dichlormethan hinzugibt, und die wäßrige Lösung unter Hinzufügen von festem NaCl sättigt. Die Phasen werden im Scheidetrichter getrennt, und die wäßrige Lösung nochmals viermal mit je 60 ml Dichlormethan extrahiert.70 g (0.4 mol) of carbonic acid ethyl tetrahydrofurfurylester become a solution of 7.0 g of pancreas Lipase in 164 g phosphate buffer (pH 7.7) to which a spatula tip of magnesium chloride is added, given. Then it is stirred vigorously at 40 ° C. The pH value initially drops to pH = 5.8, but rises to pH = 7 towards the end of the reaction. The reaction is stopped after 26 hours, by adding 30 ml of dichloromethane, and the aqueous solution with the addition of solid NaCl saturates. The phases are separated in the separating funnel, and the aqueous solution four more times extracted with 60 ml dichloromethane.
Die organischen Phasen werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Es bleibt ein Rohprodukt von 39 g mit einem Drehwinkel von +0,7°.The organic phases are combined and over Dried sodium sulfate. The desiccant will filtered off and the solvent evaporated. It remains a crude product of 39 g with an angle of rotation of + 0.7 °.
Rektifikation des Rohproduktes ergab 18,7 g Tetrahydrofurfurylalkohol (96-106°C/40 mm) mit einem Drehwert von α²⁰=-0,12°.Rectification of the crude product gave 18.7 g of tetrahydrofurfuryl alcohol (96-106 ° C / 40 mm) with one Rotation value of α²⁰ = -0.12 °.
17,3 g Kohlensäure-ethyl-tetrahydrofurfurylester (143-146°/20 mm) mit einem Drehwert von α²⁰=+3,96°. 17.3 g of carbonic acid ethyl tetrahydrofurfurylester (143-146 ° / 20 mm) with a rotation value of α²⁰ = + 3.96 °.
10 g (0,515 mol) Kohlensäure-methyl-(2-phenylpropyl)ester werden zu einer Lösung von 5,0 g Pankreas Lipase und 0,2 g Magnesiumchlorid in 100 ml Phosphatpuffer (pH7) gegeben. Anschließend rührt man bei 37°C. Die Gasentwicklung kann über einen Blasenzähler beobachtet werden. Der pH-Wert stellt sich nach ca. 2 Stunden bei etwa pH=6 ein.10 g (0.515 mol) of carbonic acid methyl (2-phenylpropyl) ester become a solution of 5.0 g pancreas Lipase and 0.2 g magnesium chloride in 100 ml of phosphate buffer (pH7) added. Subsequently stir at 37 ° C. The gas development can be observed via a bubble counter will. The pH adjusts itself about 2 hours at about pH = 6.
Nach 23 Stunden wird die Reaktion unterbrochen indem man 60 ml Dichlormethan hinzugibt und die Produkte ausschüttelt. Dies wird einmal wiederholt mit ebenfalls 60 ml Dichlormethan.The reaction is interrupted after 23 hours by adding 60 ml of dichloromethane and the Shakes out products. This is repeated once with also 60 ml dichloromethane.
Zwecks Beseitigung von Enzym und Wasser, wird die vereinigte organische Phase zentrifugiert, das überstehende Wasser und Enzym abdekantiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels wird die organische Phase eingedampft. Es hinterbleiben 7 g Rohprodukt mit einem Drehwert von -5,46°.In order to remove enzyme and water, will centrifuged the combined organic phase, decant the supernatant water and enzyme and the organic phase dried over sodium sulfate. After filtering off the drying agent the organic phase is evaporated. 7 g of crude product with a rotation value remain of -5.46 °.
Das Rohprodukt wurde Säulenchromatographiert (Kieselgel 60, Petrolether/Essigsäureethylester 5 : 2 v/v),The crude product was column chromatographed (Kieselgel 60, petroleum ether / ethyl acetate 5: 2 v / v),
Ausbeute Ester: 3,64 g (45,3%), [α]=0° (c=2, CHCl₃).Ausbeute Alkohol: 3,22 g (52,7%), [α]=-9,05° (c=2, CHCl₃). Yield ester: 3.64 g (45.3%), [α] = 0 ° (c = 2, CHCl₃). Yield alcohol: 3.22 g (52.7%), [α] = - 9.05 ° (c = 2, CHCl₃).
10 g (0,515 mol) Kohlensäure-methyl-(2-phenylpropyl)ester werden zu einer Lösung von 5,0 g Pankreas Lipase, 200 mg Magnesiumchlorid und 200 mg Kaliumdihydrogenphosphat in 100 ml dest. Wasser gegeben (eingestellt auf pH=7). Anschließend wird bei 37°C kräftig gerührt. Nach zwei Stunden stellt sich der pH-Wert auf etwa pH=5,9 ein.10 g (0.515 mol) of carbonic acid methyl (2-phenylpropyl) ester become a solution of 5.0 g Pancreas lipase, 200 mg magnesium chloride and 200 mg potassium dihydrogen phosphate in 100 ml least Water added (adjusted to pH = 7). The mixture is then stirred vigorously at 37 ° C. The pH value rises after two hours about pH = 5.9.
Die Aufarbeitung erfolgt nach 22,5 Stunden wie in Beispiel 2 beschrieben.The processing takes place after 22.5 hours described in Example 2.
Es wurden 6,5 g Rohprodukt erhalten α₂₀=-3,51°.6.5 g of crude product were obtained α₂₀ = -3.51 °.
Ausbeute Alkohol: 2,7 g (51,0%), [α]=-7,72° (c=2, CHCl₃).Ausbeute Ester: 3,33 g (44,0%), [α]=0°. (c=2, CHCl₃). Yield alcohol: 2.7 g (51.0%), [α] = - 7.72 ° (c = 2, CHCl₃). Yield ester: 3.33 g (44.0%), [α] = 0 °. (c = 2, CHCl₃).
40 g (0,206 mol) Kohlensäuremethyl-(2-phenylpropyl)ester werden zu einer Lösung von 10,0 g Pankreas Lipase in 150 ml Phosphatpuffer (pH=7) gegeben und die Mischung bei 37°C kräftig gerührt.40 g (0.206 mol) of carbonic acid methyl (2-phenylpropyl) ester become a solution of 10.0 g pancreatic lipase in 150 ml phosphate buffer (pH = 7) and the mixture 37 ° C stirred vigorously.
Nach 27 Stunden stoppt man die Reaktion durch Zugabe von 100 ml Dichlormethan, trennt die Phasen und schüttelt die wäßrige Phase erneut mit 100 ml Dichlormethan aus. Die vereinigten Dichlormethanphasen werden zwecks Entfernung von Enzymresten und Wasser zentrifugiert. Das überstehende Wasser und das Enzym werden dekantiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Natriumsulfates, wird das Dichlormethan abgedampft und der Rückstand im Wasserstrahlvakuum bei 10 mm Hg destilliert.The reaction is stopped after 27 hours Add 100 ml dichloromethane, separate the phases and shake the aqueous phase again with 100 ml Dichloromethane. The combined dichloromethane phases are used to remove enzyme residues and centrifuged water. The protruding water and the enzyme is decanted and the organic Phase dried over sodium sulfate. After filtering off of sodium sulfate, that becomes dichloromethane evaporated and the residue in a water jet vacuum distilled at 10 mm Hg.
1. Fraktion:
2-Phenylpropanol im Gemisch mit Ester
Kp 109-113°C/10 mm
Ausbeute: 7,5 gNach erneuter Destillation wurde 2-Phenylpropanol
mit einem [α]=-15,88° (c=2, CHCl₃)
erhalten (2,5 g, 17,8%)1st fraction:
2-phenylpropanol mixed with ester
Bp 109-113 ° C / 10 mm
Yield: 7.5 g After renewed distillation, 2-phenylpropanol was obtained with an [α] = - 15.88 ° (c = 2, CHCl₃) (2.5 g, 17.8%)
2. Fraktion:
Zwischenlauf, Gemisch aus Alkohol und Ester2nd fraction:
Intermediate run, mixture of alcohol and ester
3. Fraktion:
Kohlensäure-methyl-(2-phenylpropylester)
Kp 131-132°C/10 mm
Ausbeute: 11,1 g[α]=0°3rd fraction:
Carbonic acid methyl (2-phenylpropyl ester)
Bp 131-132 ° C / 10 mm
Yield: 11.1 g [α] = 0 °
2,15 g Ester aus der 3. Fraktion wurden in 50 ml Methanol gelöst und mit 0,76 g Kaliumcarbonat fünf Stunden bei 20°C gerührt. Nach dem Abdampfen des Methanols wurde der Rückstand mit 20 ml CHCl₃ aufgenommen, mit Wasser versetzt und ausgeschüttelt. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels wurde das Chloroform abgedampft.2.15 g of ester from the 3rd fraction were in 50 ml Dissolved methanol and with 0.76 g of potassium carbonate stirred for five hours at 20 ° C. After evaporation the methanol was the residue with 20 ml CHCl₃ taken up, mixed with water and shaken. The phases were separated, the organic Phase was dried with sodium sulfate. After this The drying agent was filtered off Chloroform evaporated.
Ausbeute: 1,5 g, [α]=+5,3° (c=2, CHCl₃) Yield: 1.5 g, [α] = + 5.3 ° (c = 2, CHCl₃)
60 g (0,42 mol) Essigsäuretetrahydrofurfurylester werden zu einer Lösung von 6 g Pankreas-Lipase in 140 ml Phosphatpuffer (pH7) gegeben und bei 40°C kräftig gerührt. Der pH-Wert wird während der Reaktion nach bekannten Verfahren, durch Zutropfen von 1 molarer Natronlauge auf pH=7,7 konstant gehalten.60 g (0.42 mol) of acetic acid tetrahydrofurfurylester become a solution of 6 g pancreatic lipase in 140 ml of phosphate buffer (pH7) added and at 40 ° C. stirred vigorously. The pH will change during the Reaction according to known methods, by dropping from 1 molar sodium hydroxide solution to pH = 7.7 kept constant.
Nach 57 Stunden waren erst 60 ml Natronlauge (28,6% d.Th.) verbraucht. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 50 ml Dichlormethan gestoppt.After 57 hours there were only 60 ml of sodium hydroxide solution (28.6% of theory) was consumed. The reaction was through Addition of 50 ml dichloromethane stopped.
Anschließend wurde noch zweimal mit 50 ml Dichlormethan ausgeschüttelt.Then was twice with 50 ml of dichloromethane shaken out.
Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels, wurde das Dichlormethan abgedampft. Es hinterblieben 46,8 g Rohprodukt, welches keine optische Drehung zeigte.The organic phases were combined and with Dried sodium sulfate. After filtering off of the drying agent, the dichloromethane evaporated. 46.8 g of crude product remained, which showed no optical rotation.
Claims (6)
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| DE19904009891 DE4009891A1 (en) | 1990-03-28 | 1990-03-28 | Prepn. of optically active alcohol(s) and carbonic acid di:ester(s) - by hydrolysis of racemic carbonic acid di:ester(s) with lipase |
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993002207A1 (en) * | 1991-07-19 | 1993-02-04 | Imperial Chemical Industries Plc | Stereoselective synthesis of alcohols |
| WO1995003421A1 (en) * | 1993-07-19 | 1995-02-02 | Dsm N.V. | Process for the enzymatic preparation of optically active n-substituted-3-pyrrolidinol |
| DE19738442A1 (en) * | 1997-09-03 | 1999-03-04 | Siegfried Prof Dr Warwel | Percarbonate semi-ester compounds |
| WO1999020128A1 (en) * | 1997-10-16 | 1999-04-29 | The Coca-Cola Company | Method to retain carbonation in carbonated beverages and composition therefor |
| WO2003029477A1 (en) * | 2001-09-25 | 2003-04-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Enzymatic process for the preparation of substituted 2-amino-3-(2-amino-phenylsulfanyl)-propionic acid |
-
1990
- 1990-03-28 DE DE19904009891 patent/DE4009891A1/en not_active Withdrawn
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993002207A1 (en) * | 1991-07-19 | 1993-02-04 | Imperial Chemical Industries Plc | Stereoselective synthesis of alcohols |
| WO1995003421A1 (en) * | 1993-07-19 | 1995-02-02 | Dsm N.V. | Process for the enzymatic preparation of optically active n-substituted-3-pyrrolidinol |
| BE1007297A3 (en) * | 1993-07-19 | 1995-05-09 | Dsm Nv | OPTICAL METHOD FOR THE PREPARATION OF ACTIVE alcohols and esters, alcohols and esters APPLIED AND WILLING TO SUCH METHODS. |
| DE19738442A1 (en) * | 1997-09-03 | 1999-03-04 | Siegfried Prof Dr Warwel | Percarbonate semi-ester compounds |
| WO1999020128A1 (en) * | 1997-10-16 | 1999-04-29 | The Coca-Cola Company | Method to retain carbonation in carbonated beverages and composition therefor |
| WO2003029477A1 (en) * | 2001-09-25 | 2003-04-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Enzymatic process for the preparation of substituted 2-amino-3-(2-amino-phenylsulfanyl)-propionic acid |
| US7011960B2 (en) | 2001-09-25 | 2006-03-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted 2-amino-3-(2-amino-phenylsulfanyl)-propionic acids |
| KR100882972B1 (en) * | 2001-09-25 | 2009-02-12 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Enzymatic Methods for Preparation of Substituted 2-Amino-3- (2-Amino-phenylsulfanyl) -propionic Acid |
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