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DE3928247A1 - NEW OPTICALLY ACTIVE BASIC ETHERS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS - Google Patents

NEW OPTICALLY ACTIVE BASIC ETHERS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS

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Publication number
DE3928247A1
DE3928247A1 DE19893928247 DE3928247A DE3928247A1 DE 3928247 A1 DE3928247 A1 DE 3928247A1 DE 19893928247 DE19893928247 DE 19893928247 DE 3928247 A DE3928247 A DE 3928247A DE 3928247 A1 DE3928247 A1 DE 3928247A1
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DE
Germany
Prior art keywords
pyrrolidino
compounds
pyridyl
unsubstituted
optically active
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19893928247
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German (de)
Inventor
Peter Dr Freund
Herbert Dr Ing Leinert
Christos Dr Phil Tsaklakidis
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
Boehringer Mannheim GmbH
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Publication date
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    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

R- and S-isomers of the compounds of formula (I) in which R1 is an unsubstituted or a mono or multi-substituted monocyclic aromatic residue or an unsubstituted or substituted five or six-membered heteroaromatic residue, R2 is an unsubstituted or mono or multi-substituted monocyclic aromatic residue or an unsubstituted or substituted five or six-membered heteroaromatic residue, R3 is hydrogen, -C=N or (a), and R4 is hydrogen or a C1-C6-alkyl residue. Process for producing them and medicaments containing these compounds and their pharmacologically acceptable salts, process for producing the compounds, medicaments containing these compounds for the treatment of heart and circulatory conditions and intermediates products to manufacture the compounds of formula (I).

Description

Neue optisch aktive basische Ether, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.New optically active basic ethers, process for their Manufacture as well as medicines containing these compounds contain.

Die vorliegende Erfindung betrifft R-u. S-Isomere mit hoher optischer Reinheit der Verbindungen der allgemeinen Formel I,The present invention relates to R-u. S isomers with high optical purity of the compounds of the general formula I,

worin
R₁ einen unsubstituierten oder einen ein- oder mehrfach­ substituierten monocyclischen aromatischen Rest oder einen unsubstituierten oder substituierten fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Rest bedeutet
R₂ einen unsubstituierten oder einen ein- oder mehrfach­ substituierten monocyclischen aromatischen Rest oder einen unsubstituierten oder substituierten fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Rest bedeutet,
R₃ Wasserstoff, -C≡N oderwherein
R₁ is an unsubstituted or a mono- or polysubstituted aromatic radical or an unsubstituted or substituted five- or six-membered heteroaromatic radical
R₂ is an unsubstituted or a mono- or polysubstituted aromatic radical or an unsubstituted or substituted five- or six-membered heteroaromatic radical,
R₃ is hydrogen, -C≡N or

bedeutet, und
R₄ Wasserstoff oder einen C₁-C₆-Alkylrest bedeutet. Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.means, and
R₄ is hydrogen or a C₁-C₆ alkyl radical. Processes for their preparation and medicaments containing these compounds.

Der unsubstituierte oder substituierte aromatische Rest der Reste R₁ und R₂ bedeutet Phenyl oder ein-, zwei- oder dreifach substituiertes Phenyl, wobei als Substituenten insbesondere C₁-C₆-Alkyl, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, C₁-C₆-Alkoxy-, wie Methoxy, Ethoxy oder Propoxy, C₂-C₆- Alkylendioxy, wie Methylendioxy- oder Ethylendioxy- und Cyanogruppen sowie Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Fluor in Frage kommen.The unsubstituted or substituted aromatic residue the radicals R₁ and R₂ are phenyl or one, two or triple substituted phenyl, being as a substituent in particular C₁-C₆-alkyl, such as methyl, ethyl or propyl, C₁-C₆ alkoxy, such as methoxy, ethoxy or propoxy, C₂-C₆- Alkylenedioxy, such as methylenedioxy or ethylenedioxy and Cyano groups and halogen atoms, such as chlorine, bromine or Fluorine come into question.

Heteroaromatische Reste der Substituenten R₁ und R₂ sind vorzugsweise Pyridyl, Thienyl und Furyl.Heteroaromatic radicals of the substituents R₁ and R₂ are preferably pyridyl, thienyl and furyl.

Der C₁-C₆-Alkylrest von R₄ bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und n-Hexyl, insbesondere Methyl, Ethyl und Propyl.The C₁-C₆ alkyl radical of R₄ is preferably methyl, Ethyl, propyl, isopropyl and n-hexyl, especially methyl, Ethyl and propyl.

Insbesondere betrifft die Erfindung
S-(-) 2,2-Diphenyl-4-(1-pyrrolidino)-5-(pyridyl-2- methyloxy)-Valeriansäureethylester und
R-(+) 2,2-Diphenyl-4-(-pyrrolidino)-5-(pyridyl-2-methyl­ oxy)-Valeriansäureethylester.In particular, the invention relates
S - (-) 2,2-Diphenyl-4- (1-pyrrolidino) -5- (pyridyl-2-methyloxy) -valeric acid ethyl ester and
R - (+) 2,2-Diphenyl-4 - (- pyrrolidino) -5- (pyridyl-2-methyl oxy) -valeric acid ethyl ester.

Weiterer Gegenstand der Erfindung sind neue Verfahren zur Herstellung der Enantiomeren der allgemeinen Formel I mit hoher optischer Reinheit. Another object of the invention are new methods for Preparation of the enantiomers of the general formula I with high optical purity.  

Zur Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze setzt man diese, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, mit der äquivalenten Menge einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Naphthoesäure, o-Acetoxy­ benzoesäure, Adipinsäure, Maleinsäure oder Oxalsäure um.To convert the compounds of general formula I in their pharmacologically acceptable salts these, preferably in an organic solvent, with the equivalent amount of an inorganic or organic acid, e.g. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, Phosphoric acid, sulfuric acid, acetic acid, salicylic acid, Citric acid, benzoic acid, naphthoic acid, o-acetoxy benzoic acid, adipic acid, maleic acid or oxalic acid.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeichnen sich besonders durch eine gefäßrelaxierende Wirkung aus und können daher zur Therapie von Herz/Kreis­ lauf-Erkrankungen eingesetzt werden.The compounds of the general formula according to the invention I have valuable pharmacological properties. they are particularly characterized by a vascular relaxant Effect and can therefore be used to treat heart / circle running diseases are used.

Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citrat­ puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetra­ essigsäure und deren nicht toxischen Salze), hochmoleku­ lare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxyd) zur Vis­ kositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearin­ säure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesium­ stearat, tierische und pflanzliche Fette oder feste hoch­ molekulare Polymere (wie Polyethylenglykole). Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünsch­ tenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten. The new substances of the general invention Formula I and its salts can be in liquid or solid Form can be applied enterally or parenterally. As Injection medium preferably water is used, which is the usual additives for injection solutions such as Stabilizing agents, solubilizers or buffers contains. Such additives are e.g. B. tartrate and citrate buffer, ethanol, complexing agent (such as ethylenediaminetetra acetic acid and its non-toxic salts), high molecular weight lare polymers (such as liquid polyethylene oxide) for Vis cosmetic regulation. Solid carriers are e.g. B. starch, Lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, highly disperse Silica, higher molecular fatty acids (such as stearin acid), gelatin, agar-agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats or solid high molecular polymers (such as polyethylene glycols). For the preparations suitable for oral administration may be desired if necessary contain flavorings and sweeteners.  

So werden nach Verfahren I die Verbindungen der allge­ meinen Formel I wie folgt erhalten:
Verfahren 1 (Enantioselektion Synthese)According to process I, the compounds of general formula I are obtained as follows:
Method 1 (Enantioselection Synthesis)

Die R- und S-Isomere der optisch-aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I können dargestellt werden, indem man eine optische-aktive Verbindung der allgemeinen Formel II,The R and S isomers of the optically active compounds of the general formula I can be represented by an optically active compound of the general formula II,

wobei R₁ die obengenannten Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,wherein R₁ has the meanings given above, with a Compound of the general formula III,

wobei R₂ und R₃ die obengenannten Bedeutungen besitzen, umsetzt.where R₂ and R₃ have the meanings given above, implements.

Optisch-aktive Verbindungen der allgemeinen Formel II können durch Chlorierung von optisch-aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel IV,Optically active compounds of the general formula II can by chlorination of optically active compounds of the general formula IV,

wobei R₁ die obengenannten Bedeutungen besitzt, erhalten werden.wherein R₁ has the meanings given above, obtained will.

Optisch-aktive Verbindungen der allgemeinen Formel IV können hergestellt werden, indem man eine optisch-aktive Verbindung der allgemeinen Formel V,Optically active compounds of the general formula IV can be made by using an optically active Compound of the general formula V,

wobei R₁ die obengenannten Bedeutungen besitzt, oder eine optisch-aktive Verbindung der allgemeinen Formel VI,wherein R₁ has the meanings given above, or a optically active compound of the general formula VI,

wobei R₁ die obengenannten Bedeutungen besitzt, mit Pyrrolidin umsetzt.wherein R₁ has the meanings given above, with Implemented pyrrolidine.

Optisch-aktive Verbindungen der allgemeinen Formel VI können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII, Optically active compounds of the general formula VI can by implementing a compound of general Formula VII,  

wobei R₁ die obengenannten Bedeutungen besitzt und X eine Abgangsgruppe, wie Halogen oder einen Sulfonsäureester bedeutet, mit Basen synthetisiert werden.wherein R₁ has the meanings given above and X one Leaving group, such as halogen or a sulfonic acid ester means to be synthesized with bases.

Optisch-aktive Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind durch Halogenierung oder Sulfonierung der primären OH-Gruppe einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel VIII,Optically active compounds of the general formula VII are the primary by halogenation or sulfonation OH group of an optically active compound of the general Formula VIII,

wobei R₁ die obengenannten Bedeutungen besitzt, zugäng­ lich.wherein R₁ has the meanings given above, accessible Lich.

Optisch-aktive Verbindungen der allgemeinen Formel V bzw. VIII sind aus Verbindungen der allgemeinen Formel IX,Optically active compounds of the general formula V or VIII are compounds of the general formula IX,

wobei R₁ die obengenannten Bedeutungen besitzt, durch Einwirkung von Säuren erhältlich.wherein R₁ has the meanings given above, by Acid exposure available.

Optisch-aktive Verbindungen der allgemeinen Formel IX sind aus den bekannten Verbindungen X, (FLUKA AG).Optically active compounds of the general formula IX are from the known compounds X, (FLUKA AG).

durch Umsetzung mit einem Alkohol der Formel XII R₁-CH₂- OH, wobei R₁ die angegebene Bedeutung hat, zugänglich.by reaction with an alcohol of the formula XII R₁-CH₂- OH, where R₁ has the meaning given, accessible.

Die Umsetzung einer optisch-aktiven Verbindung der allge­ meinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I sowie die Synthese einer optisch-aktiven Verbindung II aus einer optischen-aktiven Verbindung der allgemeinen Formel IV werden nach den in der DE-OS 38 06 321 für racemische Verbindungen beschriebenen Verfahren durchgeführt.The implementation of an optically active connection of the general my formula II with a compound of general Formula III to a compound of general formula I. as well as the synthesis of an optically active compound II an optically active compound of the general formula IV are according to the DE-OS 38 06 321 for racemic Compounds described procedures performed.

Optisch-aktive Verbindungen der allgemeinen Formeln IV, V, VI, VII, VIII und IX lassen sich nach literaturbekannten Verfahren herstellen (I.C. Danilewicz et al, J. Med. chem. 16, 168 (1973; Wendel L. Nelson et al, J. Org. chem., 42, 1006 (1977); EPO 249610).Optically active compounds of the general formulas IV, V, VI, VII, VIII and IX can be found in literature Establish process (I.C. Danilewicz et al, J. Med. Chem. 16, 168 (1973; Wendel L. Nelson et al, J. Org. Chem., 42, 1006 (1977); EPO 249610).

Die Verbindungen der Formel II sind neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung. The compounds of formula II are new and also Subject of the invention.  

Nach einem weiteren Verfahren (Verfahren II) werden die Enantiomeren wie folgt hergestellt:
Verfahren II (Racematen-Spaltung einer Zwischenstufe)According to a further process (process II), the enantiomers are prepared as follows:
Process II (racemate cleavage of an intermediate stage)

Die R- und S-Isomere der optisch-aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich herstellen, indem man eine optisch-aktive Verbindung der allgemeinen Formel XI,The R and S isomers of the optically active compounds of the general formula I can be prepared by an optically active compound of the general formula XI,

wobei R₂ und R₃ die obengenannten Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XII,where R₂ and R₃ have the meanings given above, with a compound of the general formula XII,

R₁-CH₂-OH (XII)R₁-CH₂-OH (XII)

wobei R₁ die obengenannten Bedeutungen besitzt, zur Reaktion bringt.wherein R₁ has the meanings given above, for Brings reaction.

Optisch-aktive Verbindungen der allgemeinen Formel XI erhält man durch Chlorierung einer optisch-aktiven Verbindung der allgemeinen Formel XIII,Optically active compounds of the general formula XI is obtained by chlorination of an optically active Compound of the general formula XIII,

wobei R₂ und R₃ die obengenannten Bedeutungen besitzen.where R₂ and R₃ have the meanings given above.

Optisch-aktive Verbindungen der allgemeinen Formel XIII können aus optisch-aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel XIV,Optically active compounds of the general formula XIII can from optically active compounds of the general Formula XIV,

wobei R₂ und R₃ die obengenannten Bedeutungen besitzen, durch Abspaltung der Benzylgruppe dargestellt werden.where R₂ and R₃ have the meanings given above, can be represented by cleavage of the benzyl group.

Optisch-aktive Verbindungen der allgemeinen Formel XIV sind aus dem R- oder S-Isomer der Verbindung XV,Optically active compounds of the general formula XIV are from the R or S isomer of compound XV,

nach dem Verfahren Nr. I zugänglich.accessible according to procedure no. I.

Die R- und S-Isomere der Verbindung XV können in an sich bekannter Weise durch Racematenspaltung der optisch- inaktiven Verbindung XV mit Hilfe optisch-aktiver Säuren erhalten werden. The R and S isomers of compound XV can in themselves known manner by racemate resolution of the optically inactive compound XV with the help of optically active acids be preserved.  

Die Umsetzung einer optisch-aktiven Verbindung der allge­ meinen Formel XI mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XII erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Diethyl­ ether bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rück­ flußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugs­ weise bei Raumtemperatur in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid oder Kaliumcarbonat.The implementation of an optically active connection of the general my formula XI with a compound of general Formula XII is carried out in an inert solvent such as Toluene, dimethylformamide, tetrahydrofuran or diethyl ether at temperatures between room temperature and back flow temperature of the solvent used, preferred wise at room temperature in the presence of a basic Condensing agents such as sodium hydride, potassium hydride, Sodium amide, lithium diisopropylamide or potassium carbonate.

Verbindungen der allgemeinen Formel XII können dargestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel XIII mit Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Dichlorethan zur Reaktion bringt.Compounds of the general formula XII can be represented by using compounds of general formula XIII with thionyl chloride in an inert solvent such as Brings methylene chloride or dichloroethane to the reaction.

Verbindungen der allgemeinen Formel XIII erhält man aus Verbindungen der allgemeinen Formel XIV durch hydroly­ tische oder hydrogenolytische Abspaltung der Benzyl­ gruppe.Compounds of the general formula XIII are obtained from Compounds of the general formula XIV by hydroly table or hydrogenolytic cleavage of the benzyl group.

Die Racematenspaltung der optisch-inaktiven Verbindung XV in ihre optisch-aktiven R- und S-Antipoden erfolgt in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Essigsäureethylester mit Hilfe einer optisch-aktiven Säure wie z. B. (+)- oder (-)-Dibenzoylweinsäure.The racemate cleavage of the optically inactive compound XV in their optically active R and S antipodes takes place in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol or ethyl acetate using an optically active Acid such as B. (+) - or (-) - dibenzoyl tartaric acid.

Die Synthese der racemischen Verbindung XV ist in der DE- OS 38 06 321 beschrieben.The synthesis of the racemic compound XV is described in DE OS 38 06 321.

Die Verbindungen der Formel XI sind neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung.The compounds of formula XI are new and also Subject of the invention.

Experimenteller TeilExperimental part Beispiel 1Example 1 R-(+)-2,2-Diphenyl-4-(1-pyrrolidino)-5 (pyridyl-2- methyloxy)-ValeriansäureethylesterR - (+) - 2,2-diphenyl-4- (1-pyrrolidino) -5 (pyridyl-2- methyloxy) -valeric acid ethyl ester S-(+)-2,2-Dimethyl-4-(pyridyl-2-methyloxy)-1,3-dioxolanS - (+) - 2,2-dimethyl-4- (pyridyl-2-methyloxy) -1,3-dioxolane

Zu einer Suspension von 0,77 g (33,2 mmol) Natriumhydrid in 30 ml absolut. Dimethylformamid tropft man unter Stickstoff bei Raumtemperatur 3,6 g (33,2 mmol) Pyridin-2-carbinol in 5 ml absolut. Dimethylformamid. Anschließend läßt man die Reaktionsmischung 30 Min. bei Raumtemperatur rühren und erhitzt sie dann auf 50°C. Bei dieser Temperatur tropft man zu der Reaktionsmischung 9,5 g (33,2 mmol) r-3-Tosyloxy- 1,2-propandiol-acetonid in 10 ml absolut. Dimethylformamid. Anschließend läßt man die Mischung 2 h bei 80°C rühren, kühlt ab und versetzt mit 200 ml Wasser. Die wäßrige Lösung wird dreimal mit je 50 ml Diethylether extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phase über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels wird das Produkt säulenchromatographisch (Essigsäureethylester/n- Heptan=1/1) gereinigt. Man erhält 7,4 g (63%) eines hellgelben Öls.To a suspension of 0.77 g (33.2 mmol) sodium hydride in 30 ml absolutely. Dimethylformamide is added dropwise under nitrogen at room temperature 3.6 g (33.2 mmol) pyridine-2-carbinol in 5 ml absolutely. Dimethylformamide. Then you leave the Stir reaction mixture for 30 min at room temperature and then heat it to 50 ° C. Drips at this temperature 9.5 g (33.2 mmol) of r-3-tosyloxy are added to the reaction mixture 1,2-propanediol acetonide in 10 ml absolute. Dimethylformamide. The mixture is then left to stir at 80 ° C. for 2 hours, cools and mixed with 200 ml of water. The aqueous solution is extracted three times with 50 ml of diethyl ether. To drying the combined organic phase Sodium sulfate and stripping the solvent will Product by column chromatography (ethyl acetate / n- Heptane = 1/1) cleaned. 7.4 g (63%) of one are obtained light yellow oil.

D : +8,9° (c=1, Ethanol) D: + 8.9 ° (c = 1, ethanol)  

S-2-(1-(Pyridyl-2-methyloxy)-3-brom) propylacetatS-2- (1- (pyridyl-2-methyloxy) -3-bromo) propyl acetate

Die Mischung von 2,23 g (10 mmol) S-(+)-2,2-Dimethyl-4- (Pyridyl-2-methyloxy)-1,3-dioxolan in 3 ml 33%iger HBr/Essigsäure und 4,8 ml Eisessig wurde 45 Min. bei Raum­ temperatur gerührt. Nach Zugabe von 100 ml Methylenchlorid wurde die Reaktionslösung mit 7,9 g Kaliumcarbonat portionsweise versetzt, 30 Min. gerührt und schließlich auf 200 ml Eiswasser gegossen. Nach Abtrennen der wäßrigen Phase wurde die organische Phase mit einer Natrium­ hydrogencarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde der Rückstand an Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute 2,1 g (72,9%) (farbloses Öl)The mixture of 2.23 g (10 mmol) of S - (+) - 2,2-dimethyl-4- (pyridyl-2-methyloxy) -1,3-dioxolane in 3 ml of 33% HBr / acetic acid and 4. 8 ml of glacial acetic acid was stirred at room temperature for 45 min. After 100 ml of methylene chloride had been added, 7.9 g of potassium carbonate were added to the reaction solution in portions, the mixture was stirred for 30 minutes and finally poured onto 200 ml of ice water. After the aqueous phase had been separated off, the organic phase was washed with a sodium hydrogen carbonate solution and dried over sodium sulfate. After the solvent had been stripped off, the residue was chromatographed on silica gel.
Yield 2.1 g (72.9%) (colorless oil)

D : +3,0° (c=1, Ethanol)D: + 3.0 ° (c = 1, ethanol)

R-1-(Pyridyl-2-methyloxy)-2-hydroxy-3-(1-pyrrolidino)- propanR-1- (pyridyl-2-methyloxy) -2-hydroxy-3- (1-pyrrolidino) - propane

Die Lösung von 2 g (7 mmol) S-2-(1-(Pyridyl-2-methyloxy)-3- brom)-propylacetat in 5 ml Methanol und 1 ml Pyrrolidin wurde 2 h am Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde die Reaktionslösung zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 50 ml Methylenchlorid aufgenommen und die Methylenchlorid­ lösungen nach dem Waschen mit 50 ml Wasser über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels und Chromato­ graphieren des Rückstandes an Kieselgel erhielt man 1,3 g (81%) der Titelverbindung. The solution of 2 g (7 mmol) S-2- (1- (pyridyl-2-methyloxy) -3- bromo) propyl acetate in 5 ml of methanol and 1 ml of pyrrolidine was refluxed for 2 hours. Then the Evaporation of the reaction solution to dryness, the residue in 50 ml of methylene chloride added and the methylene chloride solutions after washing with 50 ml of water over sodium sulfate dried. After removing the solvent and chromato Graphing the residue on silica gel gave 1.3 g (81%) of the title compound.  

S-1-(Pyridyl-2-methyloxy)-2-chlor-3-(Pyrrolidino)-propanS-1- (pyridyl-2-methyloxy) -2-chloro-3- (pyrrolidino) propane

Zu der mit trock. HCl-Gas gesättigten Lösung von 1 g R-1- (Pyridin-2-methyloxy)-2-hydroxy-3-(1-pyrrolidino)-propan in 10 ml Dichlorethan gibt man unter Rückfluß 0,4 ml Thionylchlorid und läßt noch 1 h bei der Temperatur rühren. Anschließend wird die kalte Reaktionslösung mit 100 ml Eiswasser versetzt, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige mit festem Natriumhydrogencarbonat alkali­ siert. Dreimalige Extraktion der wäßrigen Phase mit je 50 ml Methylenchlorid, Trocknen der vereinigten organischen Phase über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels ergibt 0,84 g (84%) der Titelverbindung, die ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt wird.To the one with dry. HCl gas saturated solution of 1 g R-1- (Pyridine-2-methyloxy) -2-hydroxy-3- (1-pyrrolidino) propane in 10 ml of dichloroethane, 0.4 ml is added under reflux Thionyl chloride and leaves for 1 h at the temperature stir. Then the cold reaction solution with 100 ml of ice water are added and the organic phase is separated off and the aqueous alkali with solid sodium hydrogen carbonate siert. Extraction of the aqueous phase three times each 50 ml methylene chloride, drying the combined organic Phase over sodium sulfate and stripping off the solvent gives 0.84 g (84%) of the title compound, the without additional cleaning is implemented further.

R-(+)-2,2-Diphenyl-4-(1-pyrrolidino)-5-(pyridyl-2-methyl)- ValeriansäureethylesterR - (+) - 2,2-diphenyl-4- (1-pyrrolidino) -5- (pyridyl-2-methyl) - Valeric acid ethyl ester

Zu der bei 90°C gerührten Lösung von 0,8 g S-1-(Pyridyl-2- methyloxy)-2-chlor-3-(1-pyrrolidino)-propan und 0,95 g Diphenylessigsäureethylester in 10 ml absolut. Dimethylformamid fügt man 95 mg Natriumhydrid (100%ig) und läßt die Reaktionsmischung 1 h bei 90°C weiter rühren. Anschließend wird die abgekühlte Reaktionsmischung mit 50 ml Eiswasser versetzt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten Methylenchloridextrakte über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus n-Heptan umkristallisiert. Man erhält 0,72 g (51%) R-(+)-2,2- Diphenyl-4-(1-pyrrolidino)-5-(pyridyl-2-methyl)- ValeriansäureethylesterTo the solution of 0.8 g of S-1- (pyridyl-2- methyloxy) -2-chloro-3- (1-pyrrolidino) propane and 0.95 g Diphenylacetic acid ethyl ester in 10 ml absolute. Dimethylformamide is added to 95 mg of sodium hydride (100%) and the reaction mixture is allowed to continue stirring at 90 ° C. for 1 h. Then the cooled reaction mixture with 50 ml Ice water added and three times with methylene chloride extracted. After drying the combined Methylene chloride extracts over sodium sulfate and stripping the solvent becomes the residue from n-heptane recrystallized. 0.72 g (51%) of R - (+) - 2.2- Diphenyl-4- (1-pyrrolidino) -5- (pyridyl-2-methyl) - Valeric acid ethyl ester

Fp.: 88-90°C
D: +43,9° (c=1, Ethanol) Mp .: 88-90 ° C
D: + 43.9 ° (c = 1, ethanol)

Die Durchführung obiger Reaktionsfolge beginnend mit dem S-3-Tosyloxy-1,2-propandiol-acetonid führt zum S-(-)-2,2- Diphenyl-4-(1-pyrrolidino)-5-(pyridyl-2-methyloxy)- ValeriansäureethylesterThe implementation of the above reaction sequence starting with the S-3-tosyloxy-1,2-propanediol acetonide leads to S - (-) - 2,2- Diphenyl-4- (1-pyrrolidino) -5- (pyridyl-2-methyloxy) - Valeric acid ethyl ester

Fp.: 89-90°C
D: +43,9° (c=1, Ethanol)Mp .: 89-90 ° C
D: + 43.9 ° (c = 1, ethanol)

Beispiel 2Example 2 S-(-)-2,2-Diphenyl-4-(1-pyrrolidino)-5-(pyridyl-2- methyloxy)-ValeriansäureesterS - (-) - 2,2-diphenyl-4- (1-pyrrolidino) -5- (pyridyl-2- methyloxy) valeric acid ester S-(-)-1-Benzyloxy-2-hydroxy-3-(1-pyrrolidino)-propanS - (-) - 1-Benzyloxy-2-hydroxy-3- (1-pyrrolidino) propane

71,2 g rac-1-Benzyloxy-2-hydroxy-3-(1-pyrrolidino)-propan werden in 750 ml Ethanol gelöst. Man gibt 108,4 g (-)-Diben­ zoylweinsäure zu, erwärmt auf 60-70°C, saugt von einer eventuell vorhandenen Trübung ab und läßt dann auf Raum­ temperatur abkühlen. Man läßt drei Std. bei Raumtemperatur stehen, saugt ab und kristallisiert noch zweimal aus Ethanol um. Man erhält 60 g Kristallisat vom Schmp. 148- 149°C.71.2 g rac-1-benzyloxy-2-hydroxy-3- (1-pyrrolidino) propane are dissolved in 750 ml of ethanol. 108.4 g (-) - diben are added coytartaric acid, heated to 60-70 ° C, sucks from one any turbidity present and then leaves on space cool down temperature. The mixture is left at room temperature for three hours stand, sucks off and crystallizes twice more Ethanol around. 60 g of crystals of mp 148- 149 ° C.

D: -87,6° (c=1, Methanol).D: -87.6 ° (c = 1, methanol).

Das Kristallisat wird in Methylenchlorid suspendiert und nach Zugabe von verd. Ammoniak die Base freigesetzt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 24 g S-(-)-1- Benzyloxy-2-hydroxy-3-(1-pyrrolidino)-propan als ölige Substanz.The crystals are suspended in methylene chloride and after adding dil. ammonia, the base is released. The The methylene chloride phase is separated off over sodium sulfate dried and evaporated. 24 g of S - (-) - 1- are obtained Benzyloxy-2-hydroxy-3- (1-pyrrolidino) propane as oily Substance.

D: +24,7° (c=1, Eisessig). D: + 24.7 ° (c = 1, glacial acetic acid).  

R-(+)-1-Benzyloxy-2-chlor-3-(1-pyrrolidino)-propanR - (+) - 1-Benzyloxy-2-chloro-3- (1-pyrrolidino) propane

24 g S-(-)-1-Benzyloxy-2-hydroxy-3-(1-pyrrolidino)-propan werden in 100 ml Dichlorethan gelöst. Hierzu gibt man 0,1 ml Dimethylformamid und tropft unter Rühren eine Lösung von 9 ml Thionylchlorid in 50 ml Dichlorethan zu. Man rührt noch eine Stunde bei 80°C weiter, kühlt ab und gibt die Reaktionsmischung auf Eiswasser. Man gibt Ammoniak zu und trennt die org. Phase ab, trocknet und dampft ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselgel­ säule gereinigt. (Laufmittel: Methylenchlorid/3% Metha­ nol). Nach dem Eindampfen der Säulenfraktionen erhält man 18,6 g eines öligen Rückstandes.
D: +36,6° (c=1, 1n HCl)24 g of S - (-) - 1-benzyloxy-2-hydroxy-3- (1-pyrrolidino) propane are dissolved in 100 ml of dichloroethane. For this, 0.1 ml of dimethylformamide is added and a solution of 9 ml of thionyl chloride in 50 ml of dichloroethane is added dropwise with stirring. The mixture is stirred for a further hour at 80 ° C., cooled and the reaction mixture is poured onto ice water. Ammonia is added and the org. Phase, dries and evaporates. The residue is purified by chromatography on a silica gel column. (Eluent: methylene chloride / 3% methanol). After evaporating the column fractions, 18.6 g of an oily residue are obtained.
D: + 36.6 ° (c = 1, 1n HCl)

S-2,2-Diphenyl-4-(1-pyrrolidino)-5-benzyloxy-Valerian­ säureethylesterS-2,2-diphenyl-4- (1-pyrrolidino) -5-benzyloxy-Valerian acid ethyl ester

13,3 g R-(+)-1-benzyloxy-2-chlor-3-(1-pyrrolidino)-propan werden in 100 ml absol. Dimethylformamid gelöst. Hierzu gibt man 12,7 g Diphenylessigsäureethylester und erwärmt die Mischung unter Rühren auf 85°C. Hierzu gibt man portionsweise 3,9 g NaH (55% in Öl). Nach beendeter Zugabe rührt man noch 30 Min. bei 85°C weiter und gibt dann die Reaktionsmischung auf 1,5 l Wasser. Man schüttelt mehrmals mit Methylenchlorid aus, trocknet die org. Phase über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird zur Reinigung an einer Kieselgelsäule chromatographiert. (Laufmittel: Methylenchlorid/4% Methanol). Man erhält 11 g eines öligen Rückstandes. 13.3 g of R - (+) - 1-benzyloxy-2-chloro-3- (1-pyrrolidino) propane are absolute in 100 ml. Dimethylformamide dissolved. There are 12.7 g of ethyl diphenylacetate and the Mix with stirring to 85 ° C. For this one gives in portions 3.9 g NaH (55% in oil). After the addition is complete continue stirring at 85 ° C for 30 minutes and then give the Reaction mixture on 1.5 l water. You shake several times with methylene chloride, the org. Phase over Sodium sulfate and evaporate. The residue becomes Purification chromatographed on a silica gel column. (Mobile solvent: methylene chloride / 4% methanol). 11 g are obtained of an oily residue.  

S-2,2-Diphenyl-4-(1-pyrrolidino)-5-hydroxy-Valerian­ säureethylesterS-2,2-diphenyl-4- (1-pyrrolidino) -5-hydroxy-valerian acid ethyl ester

5,3 g S-2,2-Diphenyl-4-(1-pyrrolidino)-5-benzyloxy- Valeriansäureethylester werden in einer Mischung aus 50 ml Ethanol und 15 ml Eisessig gelöst und nach Zugabe von 2 g Pd-Katalysator (10% auf Aktivkohle) hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge an Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat geschüttelt. Die org. Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 3,9 g eines öligen Rückstandes.5.3 g S-2,2-diphenyl-4- (1-pyrrolidino) -5-benzyloxy- Valeric acid ethyl ester are in a mixture of 50 ml Dissolved ethanol and 15 ml of glacial acetic acid and after adding 2 g Pd catalyst (10% on activated carbon) hydrogenated. To Inclusion of the calculated amount of hydrogen is from The catalyst is filtered off and evaporated. The residue is dissolved in methylene chloride and with an aqueous Solution of sodium bicarbonate shaken. The org. Phase is dried over sodium sulfate and evaporated. 3.9 g of an oily residue are obtained.

S-(-)-2,2-Diphenyl-4-(1-pyrrolidino)-5-(pyridyl-2- methyloxy)-ValerieansäureethylesterS - (-) - 2,2-diphenyl-4- (1-pyrrolidino) -5- (pyridyl-2- methyloxy) valeric acid ethyl ester

3,1 g S-2,2-Diphenyl-4-(1-pyrrolidino)-5-hydroxy- Valeriansäureethylester werden in 30 ml Dichlorethan gelöst. Hierzu gibt man 1 ml Thionylchlorid und erhitzt die Mischung 30 Min. auf 80°C. Dann wird eingedampft und der Rückstand in 30 ml absolut. Dimethylformamid gelöst. Man gibt 1 ml Pyridyl-2-carbinol zu und versetzt die Mischung portionsweise mit 1,5 g NaH (55%ig in Öl). Nach beendeter Zugabe rührt man noch 30 Min. bei Raumtemperatur weiter, verdünnt die Mischung mit Methylenchlorid und wäscht mit Wasser. Die Methylenchloridphase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert. (Laufmittel: Toluol/4% Methanol). Die Säulenfraktionen werden eingedampft und aus n-Heptan umkristallisiert.3.1 g of S-2,2-diphenyl-4- (1-pyrrolidino) -5-hydroxy- Valeric acid ethyl ester are in 30 ml dichloroethane solved. To do this, add 1 ml of thionyl chloride and heat the Mix for 30 minutes at 80 ° C. Then it is evaporated and the Residue in 30 ml absolute. Dimethylformamide dissolved. Man add 1 ml of pyridyl-2-carbinol and add the mixture in portions with 1.5 g NaH (55% in oil). After finished The addition is stirred for a further 30 minutes at room temperature, dilute the mixture with methylene chloride and wash with Water. The methylene chloride phase is over sodium sulfate dried and evaporated. The oily residue turns on chromatographed on a silica gel column. (Solvent: Toluene / 4% methanol). The column fractions are evaporated and recrystallized from n-heptane.

Schmp.: 89-90°C.
D: -43,9° (c=1, Ethanol) Mp: 89-90 ° C.
D: -43.9 ° (c = 1, ethanol)

Die entsprechende R konfigurierte Verbindung R-(+)-2,2- Diphenyl-4-(1-pyrrolidino)-5-(pyridyl-2-methyloxy)- Valeriansäureethylester wird nach einer analogen Reaktionsfolge ausgehend von R-(+)-1-Benzyloxy-2-hydroxy- 3-(1-pyrrolidino)-propan dargestellt, das man aus rac-1- Benzyloxy-2-hydroxy-3-(1-pyrrolidino)-propan mit Hilfe von (+)-Dibenzoylweinsäure erhält.The corresponding R configured connection R - (+) - 2,2- Diphenyl-4- (1-pyrrolidino) -5- (pyridyl-2-methyloxy) - Valeric acid ethyl ester is made according to an analog Reaction sequence starting from R - (+) - 1-benzyloxy-2-hydroxy- 3- (1-pyrrolidino) propane, which is obtained from rac-1- Benzyloxy-2-hydroxy-3- (1-pyrrolidino) propane using (+) - Dibenzoyl tartaric acid is obtained.

Schmp.: 89-90°C (aus n-Heptan)
D: +43,9°C (c=1, Ethanol)Mp: 89-90 ° C (from n-heptane)
D: + 43.9 ° C (c = 1, ethanol)

Claims (11)

1. R- und S-Isomere der Verbindung der Formel I worin
R₁ einen unsubstituierten oder einen ein- oder mehrfachsubstituierten monocyclischen aromatischen Rest oder einen unsubstituierten oder substituierten fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Rest bedeutet,
R₂ einen unsubstituierten oder einen ein- oder mehrfachsubstituierten monocylischen aromatischen Rest oder einen unsubstituierten oder substituierten fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Rest bedeutet,
R₃ Wasserstoff, -C≡N oder bedeutet,
und
R₄ Wasserstoff oder einen C₁-C₆-Alkylrest bedeutet, und deren pharmakologisch verträgliche Salze. 1. R and S isomers of the compound of formula I. wherein
R₁ represents an unsubstituted or a mono- or poly-substituted aromatic radical or an unsubstituted or substituted five- or six-membered heteroaromatic radical,
R₂ represents an unsubstituted or a mono- or poly-substituted aromatic radical or an unsubstituted or substituted five- or six-membered heteroaromatic radical,
R₃ is hydrogen, -C≡N or means
and
R₄ is hydrogen or a C₁-C₆ alkyl radical, and their pharmacologically acceptable salts. 2. R-(+) 2,2-Diphenyl-4-(1-pyrrolidino)-5-(pyridyl-2- methyloxy)-valeriansäureethylester, und dessen pharma­ kologisch verträgliche Salze.2. R - (+) 2,2-diphenyl-4- (1-pyrrolidino) -5- (pyridyl-2- methyloxy) -valeriansäureethylester, and its pharma ecologically compatible salts. 3. S-(-) 2,2-Diphenyl-4-(1-pyrrolidino)-5-(pyridyl-2- methyloxy)-valeriansäureethylester und dessen pharma­ kologisch verträgliche Salze.3. S - (-) 2,2-diphenyl-4- (1-pyrrolidino) -5- (pyridyl-2- methyloxy) -valerian acid ethyl ester and its pharma ecologically compatible salts. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß An­ spruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
  • a) eine optisch aktive Verbindung der Formel II wobei R₁ die obengenannten Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, wobei R₂ und R₃ die obengenannten Bedeutungen besitzen, umsetzt, oder
  • b) eine optisch aktive Verbindung der Formel XI wobei R₂ und R₃ die obengenannten Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XII,R₁-CH₂-OH (XII)wobei R₁ die obengenannten Bedeutungen besitzt, umsetzt,
4. A process for the preparation of compounds according to claim 1, characterized in that either
  • a) an optically active compound of formula II where R₁ has the meanings given above, with a compound of the general formula III, wherein R₂ and R₃ have the meanings given above, or
  • b) an optically active compound of formula XI wherein R₂ and R₃ have the abovementioned meanings, with a compound of the general formula XII, R₁-CH₂-OH (XII) where R₁ has the abovementioned meanings,
und anschließend gewünschtenfalls die erhaltenen optische aktiven Verbindungen in pharmakologisch unbedenkliche Salze überführt.and then, if desired, those obtained optically active compounds in pharmacological harmless salts transferred. 5. Verfahren zur Herstellung von R-(+) 2,2-Diphenyl-4-(1- pyrrolidino)-5-(pyridyl-2-methyloxy)-valeriansäure- ethylester gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
  • a) S-1-(Pyridyl-2-methyloxy)-2-chlor-3-(1-pyrrolidino)- propan mit Diphenylessigsäureethylester umsetzt, oder
  • b) R-2,2-Diphenyl-4-(1-pyrrolidino)-5-chlor-valerian­ säureethylester mit Pyridyl-2-carbinol umsetzt.
5. A process for the preparation of R - (+) 2,2-diphenyl-4- (1-pyrrolidino) -5- (pyridyl-2-methyloxy) valeric acid ethyl ester according to claim 4, characterized in that either
  • a) S-1- (pyridyl-2-methyloxy) -2-chloro-3- (1-pyrrolidino) propane is reacted with ethyl diphenylacetate, or
  • b) R-2,2-diphenyl-4- (1-pyrrolidino) -5-chloro-valeric acid ethyl ester is reacted with pyridyl-2-carbinol.
6. Verfahren zur Herstellung von S-(-) 2,2-Diphenyl-4-(1- pyrrolidino)-5-(pyridyl-2-methyloxy)-Valeriansäure­ ethylester gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
  • a) R-1-(Pyridyl-2-methyloxy)-2-chlor-3-(1-pyrrolidino)- propan mit Diphenylessigsäureethylester umsetzt, oder
  • b) S-2,2-Diphenyl-4-(1-pyrrolidino)-5-chlor-valerian­ säureethylester mit Pyridyl-2-carbinol umsetzt.
6. A process for the preparation of S - (-) 2,2-diphenyl-4- (1-pyrrolidino) -5- (pyridyl-2-methyloxy) valeric acid ethyl ester according to claim 4, characterized in that either
  • a) R-1- (pyridyl-2-methyloxy) -2-chloro-3- (1-pyrrolidino) propane is reacted with diphenylacetic acid ethyl ester, or
  • b) S-2,2-diphenyl-4- (1-pyrrolidino) -5-chloro-valeric acid ethyl ester is reacted with pyridyl-2-carbinol.
7. R- und S-Isomere der Verbindungen der Formel II in der
R₁ einen unsubstituierten oder einen ein- oder mehrfachsubstituierten monocyclischen aromatischen Rest oder einen unsubstituierten oder substituierten fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Rest bedeutet.7. R and S isomers of the compounds of formula II in the
R₁ represents an unsubstituted or a mono- or poly-substituted aromatic radical or an unsubstituted or substituted five- or six-membered heteroaromatic radical. 8. R- und S-Isomere der Verbindungen der Formel XI R₂ einen unsubstituierten oder einen ein- oder mehrfachsubstituierten monocyclischen aromatischen Rest oder einen unsubstituierten oder substituierten fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Rest bedeutet,
R₃ Wasserstoff, -C≡N oder bedeuten.8. R and S isomers of the compounds of formula XI R₂ represents an unsubstituted or a mono- or poly-substituted aromatic radical or an unsubstituted or substituted five- or six-membered heteroaromatic radical,
R₃ is hydrogen, -C≡N or mean. 9. Arzneimittel enthaltend eine optisch aktive Verbindung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3 neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen.9. Medicament containing an optically active compound according to claim 1, 2 or 3 in addition to conventional carrier and Auxiliary materials. 10. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, 2 oder 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen.10. Use of compounds according to claim 1, 2 or 3 for the manufacture of medicinal products for the treatment of Cardiovascular diseases.
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