DE3816464C3

DE3816464C3 - Pharmazeutische Zusammensetzung

Info

Publication number: DE3816464C3
Application number: DE3816464A
Authority: DE
Inventors: Michael Bernard James; Leonard Godrey Elliot
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1987-05-14
Filing date: 1988-05-13
Publication date: 2001-12-20
Anticipated expiration: 2008-05-14
Also published as: IT1219941B; CN88102851A; YU46640B; ES2009915A6; CH675357A5; HUT47022A; SK277898B6; GR880100317A; SA91120129B1; JPH0778023B2; NZ224598A; CZ280884B6; SE8801813L; MY103525A; KR950009097B1; SE466047B; CS403391A3; GB2204792B; HU200927B; SE8801813D0

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die den 1-Acetoxyethylester des Cefuroxims, das den anerkannten Namen "Cefuroxim-axetil" hat, enthalten.

Cefuroxim, wie es in der britischen Patentbeschreibung 1 453 049 geoffenbart ist, ist ein wertvolles Breitband antibiotikum, das durch hohe Aktivität gegen einen weiten Bereich von gram-positiven und gram-negativen Mikroorganismen charakterisiert ist, wobei diese Eigenschaft, durch die sehr hohe Stabilität der Verbindung gegen β-Lactamasen, die durch eine Reihe von gram-negativen Mikroorganismen erzeugt werden, gesteigert wird. Cefuroxim und seine Salze sind prinzipiell von Wert als injizierbare Antibiotika, da sie vom Gastrointesti naltrakt wenig absorbiert werden.

Es wurde gefunden, daß die Veresterung der Carboxylgruppe des Cefuroxims als 1-Acetoxyethylester unter Bildung von Cefuroximaxetil die Wirksamkeit einer oralen Verabreichung verbessert, wie in der britischen Patentbeschreibung 1 571 683 angegeben ist. Die Anwesenheit der 1-Acetoxyethyl-veresternden Gruppe ergibt eine merkliche Absorption der Verbindung vom Gastrointestinaltrakt, woraufhin die veresternde Gruppe durch Enzyme, die in beispielsweise dem Serum und Körpergeweben vorhanden sind, hydrolysiert wird um die antibiotisch aktive Säure zu ergeben. Es ist besonders vorteilhaft, Cefuroximaxetil in einer amorphen Form zu verwenden, wie in der britischen Patentbeschreibung 2 127 401 angegeben.

Cefuroximaxetil hat daher das wertvolle therapeutische Potential von Cefuroxim erweitert, indem eine Form des Antibiotikums zugänglich wurde, die eher oral als nur durch Injektion verabreicht werden kann.

Ein zweckmäßiges Mittel zur Darbietung von Antibiotika für orale Verabreichung ist in Form von Körnchen bzw. Granulaten, welche als Lösung oder Suspension verabreicht oder mit einem Schluck Wasser eingenommen werden können. Lösungen oder Suspensionen von Granulaten wie beispielsweise ein Sirup sind besonders zweckmäßig für die orale Verabreichung der Antibiotika an Kinder. Jedoch hat Cefuroxim-axetil einen außeror dentlich bitteren Geschmack, der lange andauert und der durch Zugabe von Süßungsmitteln und Aromastoffen zu üblichen Granulatverabreichungen nicht hinlänglich maskiert bzw. überdeckt werden kann.

Ein anderes Problem ergibt sich aus der Tendenz des Cefuroxim-axetils, sowohl in der kristallinen Form als auch in der oben erwähnten amorphen Form zur Bildung einer gelatinösen Masse, wenn es mit wäßrigen Medien in Kontakt gebracht wird. Dieser Gelierungseffekt ist temperaturabhängig, tritt jedoch bei Temperaturen von etwa 37°C auf, d. h. bei den physiologischen Temperaturen, bei denen der Zerfall eines oral verabreichten Körnchens stattfinden würde. Wo eine relativ geringe Dispersion des Cefuroxim-axetils in das umgebende wäßrige Medium und anschließende Verdauung stattfindet, besteht die Gefahr, daß das in der Zusammenset zung vorhandene Cefuroxim-axetil gelieren kann. Eine solche Gelbildung würde zu einer geringen Auflösung des Cefuroxim-axetils und daher geringer Absorption durch den Gastrointestinaltrakt, d. h. niedrige Bioverfüg barkeit führen. Im Falle der Granulatformulierungen ist die Verwendung von Teilchen mit kleinem Durchmesser und großer Oberfläche erwünscht, um ein solches Gelieren zu vermeiden.

Bei der Formulierung von Cefuroxim-axetil in Körnchen ist es wichtig, die Freisetzung des Arzneimittels in irgendwelche flüssige Suspension, die verwendet wird, oder auch in den Mund zu vermeiden. Solche Probleme können klein gehalten werden, indem das Cefuroxim-axetil als lipidüberzogene Teilchen formuliert wird, deren Überzug die Permeabilität für Wasser begrenzt hat Irgendwelche Löcher in dem Überzug würden bedeuten, daß der bittere Geschmack nicht wirksam maskiert wurde und es ist daher wichtig, daß der Überzug vollständig ist.

Es wurde daher gefunden, daß der außerordentlich bittere Geschmack von Cefuroxim-axetil durch Anwen dung von vollständigen Lipidüberzügen, die im wesentlichen in Wasser unlöslich sind, die jedoch in der Gastroin testinalflüssigkeit leicht dispergiert oder aufgelöst werden, auf Cefuroxim-axetil-Teilchen überwunden werden kann. Die formulierten überzogenen Teilchen, während sie das bittere Cefuroxim-axetil in der feuchten Umge bung des Mundes nicht freisetzen, spalten sich bei Kontakt mit der Gastrointestinalflüssigkeit auf und ermögli chen so eine rasche Dispergierung und Auflösung in dem Gastrointestinaltrakt.

In der britischen Patentbeschreibung 2 081 092 wird die Verwendung von Wachs (d. h. Lipid)-Überzügen zum Zwecke der Maskierung der Bitternis von medizinischen Substanzen diskutiert. Auf Seite 1, Zeile 4, bis Seite 2, Zeile 5, wird jedoch auseinandergesetzt, daß die Verwendung von Wachsüberzügen eine geringe Auflösung der medizinischen Substanzen in dem Verdauungskanal ergibt, wie dies beispielhaft durch Zusammensetzungen, beschrieben in der britischen Patentbeschreibung 1 323 161, erläutert ist, welche Penamecillin enthalten, das mit Lipiden enthaltend hydriertes Rizinusöl überzogen ist; in der britischen Patentbeschreibung 2 081 092 ist zu der Überwindung dieses Problems vorgeschlagen, die verwendeten Wachse mit wasserquellbaren Materialien zu vermischen. Dies würde klarerweise für Cefuroxim-axetil-Granulate nicht geeignet sein, die bei Aufmachung in wäßrige Suspensionen ihre geschmacksmaskierenden Eigenschaften bei der Lagerung für bis zu 14 Tagen beibehalten müssen. Wenn ein Überzug, der wasserquellbare Materialien enthält, verwendet werden soll, dann würde die geschmacksmaskierende Wirkung des Überzugs unweigerlich beim Lagern in wäßrigen Medien während dieser Zeitdauer verloren gehen.

Weitere geschmacksmaskierte Cefuroxim-axetil-Zusammensetzungen sind aus DE-A-36 33 292 bekannt.

Lipidüberzüge sind bisher auch verwendet worden, um freifließende Pulver zu ergeben (vgl. beispielsweise US-Patent 3 247 065) und bei der Herstellung von Dauerabgabearzneimitteln, welche als Tabletten oder Kapseln formuliert werden können (vgl. beispielsweise US-PS 3 146 167). Diese Produkte waren jedoch im allgemeinen von viel größerer Teilchengröße, als dies zur Einverleibung in eine wäßrige Suspension zur oralen Verabrei chung annehmbar wäre. Darüber hinaus ist es im Hinblick auf: (i) die frühere Verwendung von Lipidüberzügen in Dauerfreigabe-Arzneimitteln, (ii) das Problem der niedrigen Bioverfügbarkeit der medizinischen Substanz wenn Wachsüberzüge verwendet werden, wie in der britischen Patentbeschreibung 2 081 092 beschrieben, und (iii) die bekannte Neigung von Cefuroxim-axetil zum Gelieren mit nachfolgender geringer Absorption durch den Gastrointestinaltrakt, besonders überraschend, daß Cefuroxim-axetil-Teilchen, die mit vollständigen Lipidüber zügen versehen sind, eine rasche Verteilung und Auflösung im Gastrointestinaltrakt erlauben und so ermögli chen, daß annehmbare Spiegel von Bioverfügbarkeit erreicht werden können.

Gemäß der Erfindung wird daher eine Zusammen setzung geschaffen, die amorphes Cefuroxim-axetil in Partikelform enthält, wobei die Teilchen mit vollständigen festen Überzügen aus einer Lipidmischung mit einem Schmelzpunkt im Bereich von 40 bis 70°C versehen sind, die hauptsächlich Stearinsäure und Palmitin säure in einem Verhältnis von 3 : 7 bis 7 : 3 bezogen auf das Gewicht und gegebenenfalls Glyceryltrilaurat oder Glyceryltrimyristat enthält.

Um geschmacksmaskierte Teilchen von Cefuroxim-axetil zu schaffen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, sollte der Schmelzpunkt des verwendeten Lipids genügend hoch sein, um ein Schmelzen der überzogenen Teilchen im Mund zu verhindern, was zur Freigabe des bitter schmeckenden aktiven Bestandteils führen könnte, sollte jedoch nicht so hoch sein, daß der Cefuroxim-axetil-aktive Bestandteil selbst schmilzt und/oder während des Überzugsverfahrens chemisch abgebaut würde. So hat die Mischung von Lipiden zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung einen Schmelzpunkt von 40 bis 70°C. Der Schmelzpunkt der Mischung der Lipide beträgt noch vorzugsweiser von 45 bis 60°C.

Ein Lipid, das eine gute Bioverfügbarkeit schafft und physikalische Eigenschaften hat, die besonders mit dem Cefuroxim axetil verträglich sind, ist Stearinsäure in Mischung mit Palmitinsäure in einem Verhältnis im Bereich von 3 : 7 bis 7 : 3, bezogen auf das Gewicht, vorzugsweise etwa 1 : 1, bezogen auf das Gewicht.

Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung enthält Cefuroxim-axetil in amorpher Form, wie beispielsweise in der britischen Patentbeschreibung 2 127 401 beschrieben.

Gewünschtenfalls kann das Cefuroxim-axetil zuerst mit einer Unterschicht mit einer Substanz mit Überzugs eigenschaften überzogen sein. Diese Unterschicht kann dazu dienen, das Cefuroxim-axetil zu schützen, wo es gegenüber dem Lipid, mit dem es überzogen wird, chemisch empfindlich ist.

Die Substanz mit Überzugseigenschaften die zum Unterbeschichten verwendet wird, ist vorzugsweise wasser löslich und vorzugsweise ein filmbildendes Mittel, Filmbildende Mittel, welche verwendbar sind, umfassen Polysaccharide wie Maltodextrin, Alkylcellulosen wie Methyl- oder Ethylcellulose, Hydroxyalkylcellulosen (z. B. Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulosen) Polyvinylpyrrolidon und Polymere auf Basis von Methacrylsäure. Diese können aus wäßrigen oder nicht-wäßrigen Systemen, je nach dem, angewandt werden. Maltodextrin ist besonders bevorzugt. Teilchen mit einem Unterüberzug, worin das Cefuroxim-axetil in einer Konzentration von 10 bis 30 Gew.-%, beispielsweise etwa 20 Gew.-%, vorhanden ist, können zweckmäßig zum Überziehen durch das Lipid verwendet werden.

Die Lipid-überzogenen Teilchen gemäß der Erfindung werden vorzugsweise 5 bis 90%, bevorzugter 5 bis 50%, und noch bevorzugter 5 oder 10 bis 30%, bezogen auf das Gewicht, an Cefuroxim-axetil enthalten; wo das Cefuroxim-axetil zuerst mit einem Unterüberzug versehen wird enthalten die Lipidüberzogenen Teilchen ganz bevorzugt 5 bis 15 Gew.-% Cefuroxim-axetil; wo kein Unterüberzug verwendet wird, enthalten die Lipid-über zogenen Teilchen ganz bevorzugt 10 bis 30 Gew.-% Cefuroxim-axetil.

Im allgemeinen können die Teilchen, die mit einem vollständigen Lipidüberzug zur Maskierung des bitteren Geschmacks von Cefuroxim-axetil versehen sind, einen Durchmesser von weniger als 250 µm haben. Überzoge ne Teilchen mit Durchmessern im Bereich von 1 bis 250 µm sind daher bevorzugt. Die Größe der überzogenen Teilchen ist ein wichtiger Faktor im Hinblick auf die Bioverfügbarkeit des Cefuroxim-axetils und die Annehm barkeit solcher Produkte zur oralen Verabreichung, wobei mittlere Teilchengrößen oberhalb etwa 250 µm mittleren Durchmesser, bezogen auf das Volumen, einen unerwünschten sandigen Geschmack haben. Pharma zeutische Produkte gemäß der Erfindung werden daher im allgemeinen die Form von überzogenen Teilchen mit einem mittleren Durchmesser, bezogen auf das Volumen, von weniger als 100 µm haben, z. B. im Bereich von 20 bis 100 µm oder mehr, besonders 30 bis 60 µm. Es ist zweckmäßig die vollständigen Lipidüberzüge auf Teilchen aufzubringen, welche vor dem Überziehen einen mittleren Durchmesser, bezogen auf das Volumen, von weniger als 80 µm, z. B. im Bereich von 5 bis 50 µm, haben. Beispielsweise kann amorphes Cefuroxim-axetil in Form von hohlen Mikrokugeln mit einem mittleren Durchmesser, bezogen auf das Volumen, im Bereich von 5 bis 50 µm, nach der Sprüh-Trocknungsmethode, wie in der britischen Patentbeschreibung 2 127 401 beschrieben, herge stellt werden.

Die überzogenen Teilchen gemäß der Erfindung können zweckmäßig durch Zerstäuben einer Dispersion von zerteiltem Cefuroxim-axetil in einen geschmolzenen Lipid und Abkühlen der dabei erhaltenen überzogenen Teilchen hergestellt werden und ein solches Verfahren ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung. Die Disper sion kann hierbei hergestellt werden durch Zugabe des aus Teilchen bestehenden Cefuroxim-axetils zu der geschmolzenen Mischung der Lipide oder altivernativ durch Zusammenmischen der Bestandteile der Dispersion in festem Zustand und dann Schmelzen der Mischung der Lipide.

Das teilchenförmige Cefuroxim-axetil kann in dem geschmolzenen Lipid unter Verwendung üblicher Techni ken, beispielsweise unter Verwendung eines Hochleistungsmischers, dispergiert werden. Im allgemeinen wird die Temperatur des geschmolzenen Lipids 10 bis 20°C oberhalb seines Schmelzpunktes sein.

Die bevorzugte Dispersion zur Herstellung der Lipidüberzogenen Teilchen des Cefuroxim-axe tils ist eine Dispersion von Cefuroxim-axetil in einem Gemisch von Stearinsäure und Palmitinsäure in einem Verhältnis im Bereich von 3 : 7 bis 7 : 3, bezogen auf das Gewicht, vorzugsweise im Verhältnis von 1 : 1, bezogen auf das Gewicht. Die Menge an Cefuroxim-axetil in den Dispersionen zur Herstellung der Lipidüberzogenen Teilchen gemäß der Erfindung wird berechnet, um die gewünschte Menge an Cefuroxim-axetil in den überzoge nen Teilchen, wie vorstehend beschrieben, zu schaffen. Die geschmolzene Dispersion wird zerstäubt, um Teil chen von Lipidüberzogenem Cefuroxim-axetil beim Abkühlen zu ergeben. Die Techniken, welche verwendet werden können, umfassen die Verwendung von üblichen Zerstäubern wie Rotationszerstäuber, Druckdüsen, pneumatische Düsen und schallblockierte Düsen.

Die Verwendung einer pneumatischen Düse, und insbesondere eines zweistrahlpneumatischen Düsenzerstäu bers mit internem oder externen Vermischen, eingebaut in einen Standardsprühtrocknungs/Abschreckungsap parat ist besonders zweckmäßig. Eine geeignete Zweistrahlflüssigkeitsdüse mit internem Mischen ist beispiels weise in der britischen Patentbeschreibung 1 412 133 beschrieben.

Beim Zerstäubungsverfahren unter Verwendung eines Zweistrahldüsenzerstäubers mit internem Mischen, wobei das Zerstäubungsverfahren eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung darstellt, wird die geschmol zene Lipiddispersion von Cefuroxim-axetil im allgemeinen zum Zerstäuberkopf bei einer Temperatur im Be reich von 60 bis 80°G vorzugsweise 65 bis 75°C zugeführt, wobei die genaue Temperatur von dem besonderen verwendeten Lipidmaterial abhängt. Das Zerstäubungsgas, das der Düse zugeführt wird, kann Luft sein oder ein inertes Gas wie trockener Stickstoff. Die Temperatur des Gases wird im allgemeinen im Bereich von 60 bis 90°G vorzugsweise 70 bis 85°C liegen, wobei die genaue Temperatur von dem besonderen verwendeten Lipidmaterial abhängt. Es wurde gefunden, daß bei dem Überzugsverfahren die Temperatur, bei der die geschmolzene Dispersion gehalten wird, vorzugsweise im Bereich von 10 bis 20°C oberhalb des Schmelzpunktes der verwendeten Mischung der Lipide liegt, um eine Dispersion mit der gewünschten Viskosität zur Zerstäubung zu schaffen. Der Zerstäubungsdruck wird vorzugsweise gesteuert, um überzogene Teilchen der bevorzugten Größe, wie vorstehend angegeben, zu erzeugen.

Die überzogenen Teilchen können nach üblichen Techniken verfestigt und gesammelt werden. Die überzoge nen Teilchen werden zweckmäßig verfestigt, indem ein Strom von kalter Luft, oder vorzugsweise trockenem Stickstoff, der Zerstäubungskammer zugeführt wird, bei einer Temperatur von beispielsweise 0 bis 30°C vorzugsweise 5 bis 20°C, derart, daß das Kühlen und die Verfestigung der Teilchen vollständig ist. Das Produkt kann beispielsweise unter Verwendung eines Cyclonseparators, eines Staubfilters oder unter Schwerkraft ge sammelt werden.

Wo Cefuroxim-axetil zur Dispersion in dem Lipidmaterial mit einem Unterüberzug versehen wird, kann die den Unterüberzug bildende Substanz auf das Cefuroxim-axetil unter Verwendung üblicher Überzugstechniken aufgebracht werden, beispielsweise Sprüh-Beschichten, unter Verwendung eines Fließbettgranulators, eines Zentrifugalfließbettüberzugsapparats oder Zerstäubungstrockners oder Überziehen mit einem Rotationsgranu lator. Bei der Herstellung von Lipid-überzogenen Teilchen nach dem oben beschriebenen Verfahren beträgt die Konzentration des mit einem Unterüberzug versehenen Cefuroxim-axetils in der geschmolzenen Dispersion zweckmäßig im Bereich von 20 bis 80 Gew.-%, noch zweckmäßiger 35 bis 65 Gew.-%. Das Lipidüberziehen schafft so vorzugsweise 20 bis 80%, bevorzugter 35 bis 65%, bezogen auf das Gewicht, von überzogenen Teilchen gemäß der Erfindung, welche aus dem mit Unterüberzug versehenem Cefuroxim-axetil hergestellt werden.

Die in Teilchen vorliegenden Produkte gemäß der Erfindung können in pharmazeutischen Zusammensetzun gen zur oralen Verabreichung verwendet werden und können als Suspension zur Verabreichung, als Trocken produkt zur Zubereitung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung zur Verabrei chung als Suspension, oder zur direkten Verabreichung und dann mit Wasser oder einer anderen geeigneten Flüssigkeit heruntergespült werden, vorliegen. Solche Zubereitungen können durch übliche Mittei mit pharma zeutisch annehmbaren Zusätzen hergestellt werden wie Suspendier- und/oder Bindemitteln, z. B. Alkylcellulosen wie Methylcellulose, Hydroxyalkylcellulosen wie Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder Mischungen davon, vorgelatinierter Maisstärke oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffen, z. B. Sucrose, Stärke, Lactose und mikrokristalline Cellulose; Adsorbentien und Fließmitteln wie Talk, Aluminiumoxid und Siliciumdioxid; Emulgier- oder Verdickungsmitteln wie Lecithin oder Aluminiumstea raten; oberflächenaktiven Mitteln, z. B. Natriumlaurylsulfat oder nichtionische Polyoxyethylenpolyoxypropylen copolymere; Konservierungsmitteln, z. B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate oder Sorbinsäure; Färbemitteln, z. B. Titandioxidpigmente, gedeckte bzw. Lack-Farbstoffe und Eisenoxidpigmente, Aromastoffen, z. B. "Mint"-Aroma wie Pfefferminz-Aromamittel und Massensüßmitteln, z. B. Sorbit und Sucrose oder künstliche Süßstoffe, z. B. Saccharinnatrium und Natriumcyclamat.

Wo die Zusätze in fester Form vorliegen, können die erfindungsgemäßen Teilchen mit den Zusätzen in Form einer trockenen Mischung vermischt werden, oder die Zusätze können selbst in ein Trägergranulat zum Vermi schen mit den aktiven erfindungsgemäßen Teilchen formuliert werden, oder bevorzugter die erfindungsgemä ßen Teilchen können zusammen mit den Zusätzen unter Verwendung üblicher Techniken granuliert werden.

Solche Granulationstechniken umfassen die Verwendung von üblichen Granulatoren, z. B. Spraygranulatoren, Rotationsgranulatoren, Zentrifugal-Fließbettgranulatoren, Hochgeschwindigkeitsmischungsgranultoren und Extrudier- und Pulverisier- bzw. Feinmahltechniken. Das Trocknen kann durch übliche Techniken erfolgen, beispielsweise im Granulator oder in einem Trocknungsofen oder Heißlufttrockner. Es ist natürlich erwünscht, daß die Körnchen durch eine Methode hergestellt werden, welche zweckmäßig ist, um Körnchen der gewünsch ten Größe zu ergeben. Dies kann im allgemeinen durch übliche Einstellung der Granulationsbedingungen und, falls notwendig, durch Sieben der so erzeugten Körnchen erreicht werden.

Wo die pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung als Suspension vorliegt, kann dies in einem wäßrigen oder nicht-wäßrigen Träger erfolgen, vorausgesetzt, dieser ist mit dem Lipidüberzugsmaterial verträglich. Geeignete nicht-wäßrige Träger zur Suspension umfassen beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl oder ölige Ester.

Gemäß einem weiteren Aspekt schafft die Erfindung daher eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, die eine Zusammensetzung gemäß der Erfindung zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Exzipienten umfaßt.

Insbesondere wird ein Granulat zur oralen Verabreichung geschaffen, das die überzogenen Teilchen von Cefuroxim-axetil gemäß der Erfindung zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten bzw. Vehikeln oder Trägern umfaßt. Das Trägermaterial umfaßt vorzugsweise ein Süßmittel, beispielsweise Sucrose bzw. Saccharose. Andere pharmazeutisch annehmbare Träger, welche vorhanden sein können, umfassen solche, wie oben beschrieben. Die Körnchen können unter Verwendung üblicher Methoden, wie oben beschrieben, hergestellt werden. Die Granulation kann beispielsweise durch Vermischen der Bestand teile und Granulieren mit Wasser erzielt werden. Die entstandenen Körnchen können durch ein Sieb passieren, um Teilchen, die in der Größe zu groß sind, zu entfernen. Körnchen mit einem Durchmesser unterhalb 1000 µm, und besonders solche unterhalb 800 µm sind bevorzugt.

Wo die Teilchen gemäß der Erfindung in einem wäßrigen Medium formuliert werden, enthält dies vorteilhaft einen oral annehmbaren aufgelösten Stoff in relativ hoher Konzentration, da dies dazu beiträgt, die geschmacks maskierenden Eigenschaften des Lipidüberzugs aufrechtzuerhalten. So kann das wäßrige Medium beispielswei se einen Zucker, z. B. Saccharose bzw. Rohrzucker, enthalten, vorteilhaft in dem Konzentrationsbereich von 50 bis 85 Gew.-%, vorzugsweise 60 bis 80 Gew.-%. Ein solcher aufgelöster Stoff kann zweckmäßig in die Körnchen, welche das zerteilte Produkt gemäß der Erfindung enthalten, einverleibt werden. Im Falle von Rohrzucker dient dies auch als Süßmittel und Konservierungsmittel.

Die pharmazeutischen Produkte gemäß der Erfindung, die zur oralen Verabreichung als Suspension formu liert sind, können mit einer geeigneten Wassermenge zur Verwendung bei der oralen Verabreichung des Cefuroxim-axetils dargestellt werden. Die Teilchen werden typischerweise so dargeboten, daß sie eine Multido sissuspension ergeben, die das Äquivalent von 500 mg bis 10 g Cefuroxim enthält oder eine Einmaldosissuspen sion ergeben, die das Äquivalent von 100 bis 1000 mg Cefuroxim enthält.

Dosierungen, die zur Humanbehandlung verwendet werden, werden typischerweise im Bereich von 100 bis 3000 mg Cefuroxim pro Tag, z. B. 250 bis 2000 mg Cefuroxim pro Tag für Erwachsene und 125 bis 1000 mg Cefuroxim pro Tag für Kinder, liegen, obzwar die genaue Dosis u. a. von der Häufigkeit der Verabreichung abhängen wird.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Das Cefuroxim-axetil, das in den Beispielen verwendet wird, war hochreines sprühgetrocknetes amorphes Material, hergestellt, wie in der britischen Patentbeschreibung 2 127 401 beschrieben, mit einem mittleren Teilchendurchmesser, bezogen auf das Volumen, im Bereich von 5 bis 50 Mikron (µm).

Dynasan 112 ist Glyceryltrilaurat und Dynasan 114 ist Glyceryltrimyristat, Dynasan 112 und Dynasan 114 sind alles Handelsnamen.

Stearinsäure BPC ist als Mischung von Fettsäuren, hauptsächlich Stearin- und Palmitinsäuren in dem Briti schen Pharmazeutischen Codex (1973) spezifiziert. In dem "National Formulary XV, 1980" der Vereinigten Staaten ist Stearinsäure USNF als nicht weniger als 40% Stearinsäure, nicht weniger als 40% Palmitinsäure und nicht weniger als 90% Stearin- und Palmitinsäuren enthaltend spezifiziert.

Die Teilchengrößenmessungen für die Beispiele 1 bis 3 wurden durch optische Mikroskopie, Coulter Counter (Coulter Zähler) und Laserlichtstreuung unter Verwendung der folgenden Methoden durchgeführt:

1. Optische Mikroskopie

Eine kleine Probe des Lipid-überzogenen Materials wurde auf einem Objektträger in Siliconflüssigkeit suspendiert und die Teilchen wurden bei 100facher Vergrößerung unter Verwendung eines Imanco FMS-Mikro skops angesehen und gezählt.

Für jede Partie wurden zwei Objektträger hergestellt und neun Felder pro Objektträger ausgezählt. Die Teilchen wurden in bezug auf ein British Standard Koordinatensystem bzw. Meßsystem (BS 3406, 1961) sortiert und Größenbanden zugeteilt, die von < 60 um bis < 7,5 µm rangierten. Die Zahl, die in jeder Größenbande gezählt wurde, wurde notiert und dazu verwendet, einen mittleren Volumendurchmesser (VMD) zu berechnen, unter Verwendung der folgenden Formel:

2. Coulterzähler

Eine kleine Probe von Lipidüberzogenem Material wurde in Coulter-Dispersant auf einem Objektträger suspendiert. Eine Menge dieser dispergierten Probe wurde dem Meßbecher des Coulter-Zählers zugesetzt, der eine 1%-ige Lösung von Natriumchlorid in destilliertem Wasser, filtriert durch ein 0,45 µm Millipore-Filter, bis der Konzentrationsindex auf dem Coulter-Zähler (Modell TAII) zwischen 5 und 10% registrierte, enthielt.

Der Becherinhalt wurde dann 30 Sekunden lang beschallt, in den Coulter-Zähler zurückgegeben und eine Minute gerührt, bevor eine Ablesung stattfand. Es wurde eine Auszählung des Teilchen in einer Anzahl von Größenbanden im Bereich von 8,0 µm bis 128,0 µm vorgenommen. Die Zählung wurde nach insgesamt vier Minuten Rühren wiederholt.

Es wurde ein Mittelwert der Einminuten- und Vierminuten-Zählungen für jede Größenbande vorgenommen und dazu verwendet, eine VMD (Formel, wie bei Methode 1 beschrieben) zu berechnen.

Die Messung wurde vom Beginn der Probenherstellung für ein Minimum von fünf separaten Proben pro Ansatz wiederholt. Die fünf VMD-Werte wurden gemittelt, um ein einziges zusammengesetztes Mittel zu ergeben.

Wenn nichts anderes angegeben ist, wurden alle hier angegebenen Hinweise, die Durchmesser, bezogen auf das Volumen, bedeuten, nach der Coulter-Zählmethode gemessen.

3. Laserlichtstreuung

Eine Probe von 5 mg Lipid-überzogenes Material wurde zu 5 ml von 0,25% Tween 80 in destilliertem Wasser gegeben und während 60 Sekunden beschallt. Das Probefläschchen wurde zweimal umgedreht, um den Inhalt zu vermischen, und die Probe wurde dann tropfenweise zu der Meßzelle eines Malvern 3600 E-Typ-Teilchengrö ßenmessers gegeben, bis eine Strahlenverdunkelung von 0,2 erhalten wurde. Die Ablesungen wurden nach einer Minute und vier Minuten Rühren in der Probezelle vorgenommen.

Der VMD-Wert für jede Probe wurde berechnet. Die Messungen an einem Minimum von fünf Proben wurden an jedem Ansatz durchgeführt und ein zusammengesetzter Mittelwert erhalten.

Beispiel 1

Eine Dispersion von amorphem Cefuroxim-axetil (150 g) in Stearinsäurepulver BPC (850 g) wurde hergestellt, indem das Lipid geschmolzen, die Temperatur des geschmolzenen Lipids auf eine Temperatur von etwa 15°C oberhalb seines Schmelzpunktes erhöht und das Cefuroxim-axetil unter Mischen zugegeben wurde.

Die Dispersion geschmolzenes Lipid/Cefuroxim-axetil wurde in eine Sprühtrockner/Abschreckapparatur unter Verwendung einer peristaltischen Pumpe gefüllt und unter Verwendung einer extern mischenden Zwei flüssigkeitsdüse [Düsenauslaßdimensionen 2,54 mm (Flüssigkeitsöffnung) und 3,81 bis 4,57 mm (ringförmige Zerstäubungsflüssigkeitsöffnung)] mit Luft bei einer Temperatur von 65 bis 70°C und einem Zerstäubungsdruck von etwa 345 kPa zerstäubt. Das Produkt wurde scharf abgekühlt, unter Verwendung eines Luftstroms, der in die Diffusionskammer bzw. Zerstäuberkammer bei Umgebungstemperatur eingeführt wurde und das verfestigte Produkt wurde in einem Cyclon-Abscheider gesammelt.

Beispiel 2

Eine Dispersion von amorphem Cefuroxim-axetil (150 g) in Stearinsäurepulver BPC (850 g) wurde aus einem trockenen Gemisch der Bestandteile durch Schmelzen des Lipids und Halten der Temperatur bei etwa 15°C oberhalb des Schmelzpunktes des Lipids hergestellt.

Die Dispersion geschmolzenes Lipid/Cefuroxim-axetil wurde in einen Sprühtrockner/Abschreckapparat mit einer Geschwindigkeit von 300 bis 500 ml/min. gepumpt und unter Verwendung einer Zweiflüssigkeitsdüse mit internem Mischen (geliefert von Delavan Limited, Widnes, Cheshire-Katalog Nr. 32133-1 und wie in der britischen Patentbeschreibung 1 412 133 beschrieben) mit Luft bei einer Temperatur von 65 bis 70°C und einem Zerstäubungsdruck im Bereich von 276 bis 345 kPa zerstäubt. Das Produkt wurde scharf gekühlt, unter Verwen dung eines Luftstroms, der in die Sprüh- bzw. Diffusionskammer bei Umgebungstemperatur eingeführt wurde und das verfestigte Produkt wurde durch Schwerkraft gesammelt.

Beispiel 3

Eine Dispersion von amorphem Cefuroxim-axetil in Stearinsäurepulver BPC wurde wie in Beispiel 2 herge stellt.

Die Dispersion geschmolzenes Lipid/Cefuroxim-axetil wurde unter Verwendung einer Zahnradpumpe in einen Sprühtrockner/Abschreckapparat gepumpt und unter Verwendung einer Zweiflüssigkeitsdüse mit exter ner Mischung (2,0 mm Bohrung) mit Luft bei einer Temperatur von 75°C und einem Zerstäubungsdruck von 310 kPa zerstäubt. Das Produkt wurde scharf gekühlt, unter Verwendung eines Luftstroms, der in die Sprühkammer bzw. Diffusionskammer bei Umgebungstemperatur eingeführt wurde und das verfestigte Produkt wurde in einem Cyclon-Abscheider bzw. Fliehkraftabscheider gesammelt.

Die folgenden Teilchengrößen wurden für die Materialchargen, hergestellt gemäß den in den Beispielen 1 bis 3 beschriebenen Verfahren, aufgezeichnet:

Beispiel 4

Ein trockenes Gemisch von Cefuroxim-axetil (124 g) und Stearinsäurepulver BPC (676 g) wurde unter Rühren auf 68°C erhitzt um das Lipid zu schmelzen und eine Suspension zu bilden. Die Dispersion geschmolzenes Lipid/Cefuroxim-axetil wurde in eine Zerstäubungskühlkammer mit einer Geschwindigkeit von etwa 400 ml/ min. durch Anwendung von Druck auf den Schmelzkessel überführt. Dieses wurde dann unter Verwendung einer Zweiflüssigkeitsdüse mit interner Mischung (wie in Beispiel 2 beschrieben) mit Luft bei einer Temperatur von 78°C und einem Druck von 380 kPa zerstäubt. Das Produkt wurde in einem Luftstrom, der in die Zerstäu bungs- bzw. Diffusionskammer eingeführt wurde, abgekühlt und das verfestigte Material durch Schwerkraft gesammelt.

Mittlerer Teilchendurchmesser, bezogen auf das Volumen (Coulter-Zähler), 51 µm; Cefuroxim-axetil-Gehalt 15,4%.

Beispiel 5

Eine Dispersion zum Lipid-Überziehen wurde hergestellt durch Schmelzen des Lipids, Erhöhen der Tempera tur des geschmolzenen Lipids auf eine Temperatur von 15°C über dessen Schmelzpunkt und Zugabe der geeigneten Menge Cefuroxim-axetil durch Vermischen unter Verwendung eines Hochleistungszerkleinerungs mischapparats.

Die Dispersion geschmolzenes Lipid/Cefuroxim-axetil wurde in einen üblichen Sprühtrocknungs/Abschrec kungsapparat mit einer Sprühkammerhöhe von 1,82 m mit einer Geschwindigkeit von etwa 300 ml/min. ge pumpt und unter Verwendung einer Zweiflüssigkeitsdüse mit externer Mischung (wie in Beispiel 1 beschrieben) bei einem Zerstäubungsdruck im Bereich von 275 bis 414 kPa zerstäubt. Das Produkt wurde unter Verwendung eines Luftstroms, der in die Sprühkammer bei 7 bis 11°C eingeführt wurde, stark gekühlt. Das feste Produkt wurde in einem Cyclon- bzw. Fliehkraftabscheider gesammelt.

Die folgenden Gemische von Cefuroxim-axetil und verschiedenen Lipiden wurden zerstäubt/scharf abge kühlt, um geschmacksmaskierte Lipid-überzogene Teilchen von Cefuroxim-axetil zu ergeben. Die Durchmesser der erhaltenen Teilchen wurden durch optische Mikroskopie unter Verwendung eines "Quantimet 970"-Bildana lysators bestimmt.

Mittlerer Teilchendurchmesser, bezogen auf die Zahl, 7,18 µm (95% der Gesamtheit der erhaltenen Teilchen hatte einen Durchmesser von weniger als 22 µm). Mittlerer Teilchendurchmesser, bezogen auf das Volumen, 41,9 µm.

Mittlerer Teilchendurchmesser, bezogen auf die Zahl, 8,38 µm (95% der Gesamtheit der erhaltenen Teilchen hatte einen Durchmesser von weniger als 32 µm). Mittlerer Teilchendurchmesser, bezogen auf das Volumen, 51,0 µm.

Beispiel 6

Teilchen von mit Maltodextrin überzogenem Cefuroxim-axetil wurden hergestellt, indem Maltodextrin (400 g), Tutti-Frutti-Aroma (1 g) und Stärke 1500 (25 g) in destilliertem Wasser (auf 1 l) durch Hochleistungsvermischen hergestellt wurden. Cefuroxim-axetil (100 g) wurde in dieser Suspension unter Verwendung von Hochlei stungsmischen dispergiert und die Suspension wurde dann sprühgetrocknet, unter Verwendung üblicher Sprüh- bzw. Zerstäubungstrocknungstechniken. Das Produkt wurde in einem Cyclon-Abscheider gesammelt.

Das mit Maltodextrin überzogene Cefuroxim-axetil wurde dann mit Stearinsäure BPC, wie in Beispiel 5 beschrieben, überzogen.

Mittlerer Teilchendurchmesser, bezogen auf die Zahl, 7,51 µm (95% der Gesamtheit der erhaltenen Teilchen hatte einen Durchmesser von weniger als 23 µm).

Mittlerer Teilchendurchmesser, bezogen auf das Volumen, 46,0 µm.

Beispiel 7

Unter Verwendung des in den Beispielen 5 und 6 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Mischungen von Cefuroxim-axetil und verschiedenen Lipiden zerstäubt-scharf gekühlt, um geschmacksmaskierte Lipid überzogene Teilchen von Cefuroximaxetil zu ergeben.

Pharmazeutisches Beispiel

Mit Stearinsäure BPC überzogenes Cefuroxim-axetil wird mit Sucrose und einem Arzneimittel-Aroma in den unten angegebenen Mengenverhältnissen kombiniert. Diese Materialien werden vermischt, dann durch übliche Mittel unter Verwendung von Wasser als Granulierungsflüssigkeit granuliert. Nach dem Trocknen können die Körnchen gesiebt werden, um irgendwelche Agglomerate zu entfernen, und sie werden dann in Fläschchen gefüllt. Eine Suspension zur oralen Verabreichung wird hergestellt, indem mit Wasser zubereitet wird, um 125 mg Cefuroxim pro 5 ml Suspension zu ergeben.

Bestandteil
% Gew./Gew.
Mit Stearinsäure BPC überzogenes Cefuroxim-axetil	24,92
Sucrose	74,75
Aroma (Waldfrüchte)	0,33

Claims

1. Zusammensetzung, enthaltend amorphes Cefuroxim-axetil in Partikelform, wobei die Teilchen mit vollständigen festen Überzügen aus einer Lipidmischung mit einem Schmelzpunkt im Bereich von 40 bis 70° versehen sind, die hauptsächlich Stearin- und Palmitinsäure in einem Verhältnis von 3 : 7 bis 7 : 3 bezogen auf das Gewicht und gegebenfalls Glyceryltrimyristat oder Glyceryltrilaurat enthält.

2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die überzogenen Teilchen einen mittleren Volumendurchmesser von weniger als 100 µm haben.