DE3805744A1 - PHENYLCARBAMATE - Google Patents
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- A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Phenylcarbamat mit anticholinesterase Wirkung.The present invention relates to a new phenyl carbamate anticholinesterase effect.
Insbesondere betrifft die Erfindung das (S)-N-Aethyl-3-[(1-di methylamino)äthyl]-N-methyl-phenyl-carbamat der Formel IIn particular, the invention relates to the (S) -N-ethyl-3 - [(1-di methylamino) ethyl] -N-methyl-phenyl-carbamate of the formula I.
in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz.in the form of the free base or as an acid addition salt.
Wie aus dieser Formel ersichtlich ist, ist in Form der freien Base das Kennzeichen der Rotation der Verbindung der Formel I (-). Jedoch kann es in Form des Säureadditionssalzes (+) oder (-) sein. Zum Beispiel ist das Kennzeichen der Rotation des Hydrogen tartrates (+). Die vorliegende Erfindung deckt unabhängig von ihrem Rotationskennzeichen die freie Basenform wie auch die Säureadditionssalzformen.As can be seen from this formula, is in the form of the free Base the mark of rotation of the compound of formula I. (-). However, in the form of the acid addition salt (+) or (-) be. For example, the hallmark is the rotation of the hydrogen tartrates (+). The present invention covers independently of their rotation mark the free base shape as well as the Acid addition salt forms.
Die racemische Mischung (±)-N-Aethyl-3-[(1-dimethylamino)äthyl]- N-methyl-phenyl-carbamat in Form ihres Hydrochlorides ist aus der Europäischen Patentanmeldung 1 93 926 bekannt, wo es als RA₇HCl identifiziert ist.The racemic mixture (±) -N-ethyl-3 - [(1-dimethylamino) ethyl] - N-methyl-phenyl-carbamate in the form of its hydrochloride is from the European patent application 1 93 926, where it is known as RA₇HCl is identified.
In Übereinstimmung mit dieser Offenbarung wird das Racemat in Form der freien Base durch Amidierung von α-m-Hydroxyphenyläthyl- dimethylamin mit einem entsprechenden Carbamoylhalogenid er halten. Die resultierende Verbindung und ihre pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze, die auf bekannte Weise aus der freien Base hergestellt werden können, sind als Acetylcholin esterasehemmer im ZNS offenbart.In accordance with this disclosure, the racemate is obtained in the form of the free base by amidation of α- m-hydroxyphenylethyl dimethylamine with a corresponding carbamoyl halide. The resulting compound and its pharmacologically acceptable acid addition salts, which can be prepared from the free base in a known manner, are disclosed as acetylcholine esterase inhibitors in the CNS.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß das (-)-Enantio mere der Formel I und seine pharmakologisch akzeptablen Säure additionssalze, im nachstehenden als Verbindungen laut vor liegender Erfindung bezeichnet, eine besonders ausgeprägte und selektive Hemmung der Acetylcholinesterase aufweisen.It has now surprisingly been found that the (-) - Enantio mers of formula I and its pharmacologically acceptable acid addition salts, hereinafter referred to as compounds referred to lying invention, a particularly pronounced and have selective inhibition of acetylcholinesterase.
Diese Befunde sind unerwartet, besonders da man nicht glaubte, daß die Dialkylaminoalkylseitenkette, welche das optisch aktive Zentrum enthält, zur Hauptsache verantwortlich ist für die Acetylcholinesterasehemmungsaktivität der Phenylcarbamate.These findings are unexpected, especially since it was not believed that the dialkylaminoalkyl side chain, which is the optically active Center contains, is mainly responsible for the Acetylcholinesterase inhibitory activity of the phenyl carbamates.
Die Verbindungen laut vorliegender Erfindung wurden bisher in der Literatur nirgends spezifisch offenbart. Die freie Base kann aus dem Racemat durch Trennung der Enantiomere in Übereinstimmung mit bekannten Methoden, z. B. durch Verwendung von Di-0,0′- p-toluol-weinsäure, hergestellt werden. Die Säureadditionssalze können auf an sich bekannte Weise aus der freien Base hergestellt werden. Diese schließen beispielsweise das Hydrogentartrat ein.The compounds according to the present invention were previously in the Literature not specifically disclosed anywhere. The free base can run out the racemate by separating the enantiomers in agreement with known methods, e.g. B. by using Di-0,0'- p-toluene-tartaric acid. The acid addition salts can be prepared in a manner known per se from the free base will. These include, for example, the hydrogen tartrate.
Die Verbindungen laut vorliegender Erfindung zeigen pharma kologische Wirkung wie in Standardtests angezeigt wird und sind daher nützlich als Pharmazeutika. Sie erreichen das ZNS rasch nach s. c., i. p. oder p. o. Verabreichung in Ratten. Sie üben eine Gehirnregion selektive Hemmung der Acetylcholinesteraseaktivität aus, wobei Hippocampus und corticale Enzyme mehr gehemmt werden als aus dem Striatum und Pons/Medulla entstandene Acetylcholinesterase. Überdies haben sie eine lange Wirkungsdauer.The compounds according to the present invention show pharma ecological effect as indicated in standard tests therefore useful as pharmaceuticals. You can reach the CNS quickly after s. c., i. p. or p. o. Administration in rats. You practice one Brain region selective inhibition of acetylcholinesterase activity with the hippocampus and cortical enzymes more inhibited as acetylcholinesterase resulting from the Striatum and Pons / Medulla. In addition, they have a long duration of action.
Zum Beispiel veranschaulichen die folgenden Resultate das pharmakologische Profil der Verbindungen laut vorliegender Erfindung im Vergleich mit den entsprechenden Isomeren und Racematen. Verbindung A ist die Verbindung der Formel I in Form ihres Hydrogen tartrates. Verbindung B ist das optische Isomere des genannten Salzes. C bezeichnet die racemische Mischung der Verbindung der Formel I und ihres optischen Isomeres in Form des Hydrochlorides.For example, the following results illustrate the pharmacological Profile of the compounds according to the present invention in Comparison with the corresponding isomers and racemates. Compound A is the compound of formula I in the form of its hydrogen tartrates. Compound B is the optical isomer of the above Salt. C denotes the racemic mixture of the compound of Formula I and its optical isomer in the form of the hydrochloride.
Elektrisch hervorgerufene ³H-Acetylcholin-(³H-ACh)-Freisetzung aus Hippocampusschnitten der Ratte ist ein zweckmäßiges in vitro Modell zur Untersuchung präsynaptischer muscarinischer Autorezeptor-Agonisten und -Antagonisten. Dieses Modell kann auch verwendet werden als eine indirekte Methode zur Auswertung von Arzneimitteln, die Acetylcholinesterase (AChE) hemmen. Die Hemmung der AChE-Aktivität führt zur Anhäufung von endogenem ACh, welches dann mit präsynaptischen muscarinischen Autorezeptoren aufeinander einwirkt und die weitere Freisetzung von ³H-ACh hemmt.Electrically induced ³H-acetylcholine (³H-ACh) release from rat rat hippocampus sections is a useful one in vitro model for the investigation of presynaptic muscarinic Autoreceptor agonists and antagonists. This model can too be used as an indirect method of evaluating Medicines that inhibit acetylcholinesterase (AChE). The Inhibition of AChE activity leads to the accumulation of endogenous ACh, which then with presynaptic muscarinic auto-receptors interacts and the further release of 3 H-ACh inhibits.
Ratten-Hippocampusschnitten (Wistar Stamm, 180-220 g) werden hergestellt durch kreuzweises Zerhacken ganzer Hippocampus schnitten mit einem McIlwain-Gewebezerhacker in einem Abstand von 0,3 mm. Hippocampusschnitte, die von 3 Ratten erhalten werden, werden während 30 Minuten bei 23°C in 6 ml Krebs-Ringer, enthaltend 0,1 uCi ³H-Cholin, inkubiert und in die Superfusions kammer übertragen. Die Superfusion findet mit Kreb′s Medium, enthaltend 10 µM Hemicholinium-3 bei einer Ratte von 1,2 ml/Min. bei 30°C statt. Die Sammlung von 5 Minuten Fraktionen des Superfusates beginnt 60 Minuten nach der Superfusion. Zwei Perioden elektrischer Stimulation (2 Hz rechteckige Impulse 2 msec, 10 mA, 2 Min.) werden nach 70 Minuten (S₁) und nach 125 Minuten (S₂) Superfusion angewendet. Die Testsubstanzen werden 30 Minuten vor S₂ hinzugefügt und sind anwesend im Super fusionsmedium bis 145 Minuten Superfusion. Am Ende der Versuche werden die Schnitte in konzentrierter Ameisensäure gelöst und der Tritiumgehalt im Superfusat und in den gelösten Schnitten be stimmt. Der Tritiumabfluß wird ausgedrückt als Bruchteil des Tritiumabflusses pro Minute. Elektrisch hervorgerufener Tritium abfluß wird berechnet durch Substraktion des extrapolierten basalen Tritiumabflusses vom totalen Tritiumabfluß während den zwei Minuten der elektrischen Stimulation und den folgenden 13 Minuten und wird ausgedrückt als Prozent des Tritiumgehaltes zu Beginn der Probensammlung. Arzneimittelwirkungen bei durch Stimulierung hervorgerufenem Tritiumabfluß werden als Ver hältnisse S₂/S₁ ausgedrückt. Alle Versuche werden im Doppel ausgeführt, wobei ein programmierbares 12 Kanal-Superfusions system verwendet wird. Für die Berechnung wird ein Computer programm verwendet.Rat hippocampus sections (Wistar strain, 180-220 g) are made by cross-chopping whole hippocampus sections with a McIlwain tissue chopper at a distance of 0.3 mm. Hippocampal sections obtained from 3 rats are incubated for 30 minutes at 23 ° C in 6 ml Krebs-Ringer containing 0.1 uCi³H-choline and transferred to the superfusion chamber. The superfusion takes place with Kreb's medium containing 10 µM Hemicholinium-3 in a rat of 1.2 ml / min. at 30 ° C instead. The collection of 5 minute fractions of the superfusate begins 60 minutes after the superfusion. Two periods of electrical stimulation (2 Hz rectangular pulses 2 msec, 10 mA, 2 min.) Are applied after 70 minutes (S ₁) and after 125 minutes (S ₂) superfusion. The test substances are added 30 minutes before S ₂ and are present in the super fusion medium up to 145 minutes of superfusion. At the end of the experiments, the sections are dissolved in concentrated formic acid and the tritium content in the superfusate and in the loosened sections is determined. Tritium outflow is expressed as a fraction of the tritium outflow per minute. Electrically induced tritium outflow is calculated by subtracting the extrapolated basal tritium outflow from total tritium outflow during the two minutes of electrical stimulation and the following 13 minutes and is expressed as a percentage of the tritium content at the beginning of the sample collection. Drug effects in the case of tritium outflow caused by stimulation are expressed as ratios S ₂ / S ₁. All experiments are carried out in duplicate, using a programmable 12-channel superfusion system. A computer program is used for the calculation.
Bei diesem Test hemmt Verbindung A elektrisch hervorgerufene ³H-ACh-Freisetzung aus Hippocampusschnitten in ungefähr 40% (100 µM), währenddem Racemat C (100 µM) in ungefähr 25% hemmt. Die Hemmeffekte der Verbindung A und Racemates C können durch Atropin antagonisiert werden. Diese Resultate stehen im Einklang mit AChE-Hemmwirkungsaktivität. Die Verbindung B ist inaktiv in diesem Modell. In this test, compound A inhibits electrically induced 3 H-ACh release from hippocampal sections in approximately 40% (100 µM), while Racemat C (100 µM) inhibits in approximately 25%. The inhibitory effects of compound A and racemates C can by Atropine can be antagonized. These results are consistent with AChE inhibitory activity. Compound B is inactive this model.
In diesem Test werden AChE-Präparate aus verschiedenen Regionen des Rattenhirns (Cortex, Hippocampus und Striatum) verwendet und die IC₅₀ (Hemmkonzentrationen in µM) bestimmt. Die Enzympräparate werden 15 Minuten vor der Bestimmung mit dem Inhibitor präinku biert.In this test, AChE preparations from different regions are used of the rat brain (cortex, hippocampus and striatum) and the IC₅₀ (inhibitory concentrations in µM) determined. The enzyme preparations are pre-incu 15 minutes before the determination with the inhibitor beer.
Die AChE-Aktivität wird entsprechend der durch Ellman (Arch. Biochem. Biophys. 82, 70, 1959) beschriebenen Methode gemessen. Das Rattenhirngewebe wird in kaltem Phosphatpuffer pH 7,3 (0,25 mM), enthaltend 0,1% Triton X-100, homogenisiert. Nach der Zentrifugation werden Aliquots des Klarobenaufschwimmenden als Enzymquelle verwendet. Das Enzym wird mit verschiedenen Konzen trationen des Inhibitors präinkubiert. Nach verschiedenen Zeiten wird das Substrat (Acetylthiocholinjodid 0,5 mM) hinzugefügt und die übrigbleibende Aktivität gemessen.The AChE activity is according to the by Ellman (Arch. Biochem. Biophys. 82, 70, 1959). The rat brain tissue is pH 7.3 in cold phosphate buffer (0.25 mM) containing 0.1% Triton X-100, homogenized. After Centrifugation are made as aliquots of the floating float Enzyme source used. The enzyme comes with different concents Pre-incubated trations of the inhibitor. After different times the substrate (acetylthiocholine iodide 0.5 mM) is added and the remaining activity measured.
Die Resultate sind aus der nachstehenden Tabelle 1 ersichtlich:The results are shown in Table 1 below:
Wie aus dieser Tabelle ersichtlich ist, ist die AChE-Hemmung mit Verbindung A etwas höher als mit Racemat C, währenddem Ver bindung B signifikant weniger aktiv ist. As can be seen from this table, the AChE inhibition is with Compound A somewhat higher than with racemate C, while Ver bond B is significantly less active.
30 Minuten nach Verabreichung von verschiedenen Dosen der Ver bindung A wird die AChE-Aktivität in verschiedenen Regionen des Rattenhirns ex vivo gemessen. Die Methode wird oben beschrieben. Die gefundenen IC₅₀-Werte sind 7 µmol/kg p. o. im Striatum, 4 µmol/kg p. o. im Hippocampus und 2 µmol/kg p. o. im Cortex. Die nach der Verabreichung des Racemates C erhaltenen IC₅₀ sind für alle geprüften Regionen 2 bis 3mal höher. Sechs Stunden nach Verabreichung der Verbindung A (10 µmol/kg p. o.) ist das AChE im Striatum immer noch um 16% gehemmt, währenddem zur gleichen Zeit die Aktivitäten im Cortex und Hippocampus um 39% bzw. um 44% gehemmt sind.30 minutes after administration of various doses of ver Binding A is the AChE activity in different regions of the Rat brain measured ex vivo. The method is described above. The IC₅₀ values found are 7 µmol / kg p. o. in the striatum, 4 µmol / kg p. o. in the hippocampus and 2 µmol / kg p. o. in the cortex. The IC₅₀ obtained after administration of the racemate C are for all regions examined 2 to 3 times higher. Six hours after Administration of compound A (10 µmol / kg p. O.) Is the AChE im Striatum still inhibited by 16% at the same time the activities in the cortex and hippocampus by 39% and 44%, respectively are inhibited.
Männliche OFA-Ratten (150-200 g) werden sowohl für akute als auch für subchronische Experimente verwendet. Die Tiere werden während 12 Stunden Perioden von Licht und Dunkelheit gehalten. Die Tiere werden immer zwischen 11.00 und 13.00 Uhr getötet. Die Hirne werden sofort herausgeschnitten, hierauf nach der Methode von GLOWINSKI und IVERSEN, J. Neurochem. 13, 655 (1966) auf Eis seziert, auf trockenem Eis gefroren und die Gewebeproben bis zur Analyse bei -80°C gelagert.Male OFA rats (150-200 g) are used for both acute and also used for subchronic experiments. The animals will held during 12 hour periods of light and dark. The animals are always killed between 11 a.m. and 1 p.m. The Brains are cut out immediately, then by the method by GLOWINSKI and IVERSEN, J. Neurochem. 13, 655 (1966) on ice dissected, frozen on dry ice and the tissue samples to the Analysis stored at -80 ° C.
Dopamin und seine Metaboliten DOPAC (3,4-Dihydroxyphenylessig säure) und HVA (Homovanillinsäure) werden in Hirngewebeextrakten bestimmt. Diese werden erhalten durch Homogenisierung von gelagerten Hirngewebsproben in 0,1 N HCl, enthaltend 0,05 mM Acorbinsäure, und nachfolgender Zentrifugation. Es werden striatale und corticale Gewebe verwendet. Dopamine and its metabolites DOPAC (3,4-dihydroxyphenylacetic acid) and HVA (homovanillic acid) are found in brain tissue extracts certainly. These are obtained by homogenizing stored brain tissue samples in 0.1 N HCl containing 0.05 mM Acorbic acid, and subsequent centrifugation. It will striatal and cortical tissues used.
Die Bestimmung der Metabolite wird ausgeführt entweder unter Anwendung der Gaschromatographie/Massenfragmentographie (GCMS)- Technik beschrieben von KAROUM et al., J. Neurochem. 25, 653 (1975) und CATABENI et al., Science 178, 166 (1972) oder der fluorometrischen Methode wie von WALDMEIER und MAITRE, Analyt. Biochem. 51, 474 (1973) beschrieben wurde. Für die GCMS-Methode werden Gewebsextrakte hergestellt durch Zugabe bekannter Mengen deuterierter Monoamine und ihrer jeweiligen Metabolite als interne Standarde.The determination of the metabolites is carried out either under Application of gas chromatography / mass fragmentography (GCMS) - Technique described by KAROUM et al., J. Neurochem. 25, 653 (1975) and CATABENI et al., Science 178, 166 (1972) or the fluorometric method as by WALDMEIER and MAITRE, analyte. Biochem. 51, 474 (1973). For the GCMS method tissue extracts are made by adding known amounts deuterated monoamines and their respective metabolites as internal standards.
Der Dopaminmetabolismus im Striatum ist nach Verabreichung der Verbindungen A und B und des Racemates C erhöht (Diese Eigen schaft ist eine Folge der durch die genannten Verbindungen hervorgerufene Acetylcholinakkumulation.). Dennoch ist Ver bindung A aktiver als Verbindung B und Racemat C beim Erhöhen der striatalen Dopaminmetaboliten-Konzentrationen.The dopamine metabolism in the striatum is after administration of the Compounds A and B and racemate C increased (This Eigen shaft is a consequence of the connections mentioned induced acetylcholine accumulation.). Nevertheless, Ver bond A more active than compound B and racemate C in increasing the striatal dopamine metabolite concentrations.
Änderungen bei der funktionellen Aktivität des ZNS sind ver bunden mit einer veränderten Desoxyglukose (DOG)-Verwertung im Gehirn. Diese können gleichzeitig in verschiedenen Regionen des Gehirnes sichtbar gemacht werden bei Anwendung der autoradio graphischen Methode von Sokoloff et al., J. Neurochem. 28, 897 (1977). Die Verabreichung von cholinergischen Wirkstoffen entweder direkt (Muscarinagonisten) oder indirekt (Anhäufung von Acetylcholin) bewirkt in diesem Modell ein charakteristisches "Fingerdruck"-Muster durch Änderung des regionalen Glukose metabolismus.Changes in the functional activity of the CNS are ver associated with a modified deoxyglucose (DOG) utilization in the Brain. These can be found simultaneously in different regions of Brain can be made visible when using the car radio graphic method of Sokoloff et al., J. Neurochem. 28, 897 (1977). The administration of cholinergic agents either directly (muscarinic agonists) or indirectly (accumulation of Acetylcholine) has a characteristic effect in this model "Finger pressure" pattern by changing regional glucose metabolism.
Männliche Wistar-Ratten (150-200 g) werden verwendet. Die Wirk stoffe werden den Tieren in verschiedenen Dosen und auf ver schiedenen Wegen (i. v., p. o., i. p.) verabreicht. [14C]-2-Desoxy glucose (125 µC/kg) wird 45 Minuten bevor die Tiere getötet werden injiziert. Die Hirne werden umgehend herausgeschnitten, bei -80°C gefroren und anschließend in Scheiben mit einer Dicke von 20 µm geschnitten. Die optischen Dichten der radiographischen Bilder werden entsprechend einer Modifikation von Sokoloff et al. gemessen.Male Wistar rats (150-200 g) are used. The effect substances are given to animals in different doses and on ver different ways (i.v., p.o., i.p.) administered. [14C] -2-deoxy Glucose (125 µC / kg) is killed 45 minutes before the animals are injected. The brains are cut out immediately, frozen at -80 ° C and then sliced with a thickness cut from 20 µm. The optical densities of the radiographic Images are modified according to a modification by Sokoloff et al. measured.
Nach p. o. Verabreichung der Verbindungen A und B (7,5 µmol/kg) werden signifikante Änderungen in der DOG-Verwertung in ver schiedenen Regionen des Rattenhirns beobachtet. Die Wirkung der Verbindung A ist in den ersten 30 Minuten stärker als diejenige von Verbindung B. Die am meisten ausgeprägten Änderungen werden in den Gesichtsregionen und dem anteroventralen Thalamus wie auch im lateralen habenula Nucleus gefunden.According to p. o. administration of compounds A and B (7.5 μmol / kg) are significant changes in the DOG utilization in ver different regions of the rat brain were observed. The effect of Compound A is stronger than that in the first 30 minutes from compound B. The most pronounced changes will be in the facial regions and the anteroventral thalamus as well found in the lateral habenula nucleus.
Die Wirkungen der Verbindungen A und B und des Racemates C als AChE-Hemmer in vivo wird bestimmt durch Messung der ACh-Spiegel in verschiedenen Regionen des Rattenhirns zu verschiedenen Zeiten nach Verabreichung des Wirkstoffes.The effects of compounds A and B and racemate C as AChE inhibitors in vivo are determined by measuring ACh levels in different regions of the rat brain at different times after administration of the active ingredient.
OFA-Ratten (200-230 g) werden verwendet. Die Tiere werden getötet durch Mikrowellenbestrahlung eingestellt auf den Kopf (6 kW Betriebskraft 2450 Mhz Belichtung 1,7 Sek., Pueschner Mikrowellen-Energietechnik, Bremen). Die Gehirne werden entfernt, seziert nach Glowinski und Iversen (1966) und bis zur Analyse bei -70°C gelagert. Die Hirnteile werden homogenisiert in 0,1 M Perchlorsäure enthaltend intern deuterierte Standards von ACh-d₄ und Ch(cholin)-d₄. Nach Zentrifugieren werden endogenes ACh und Ch zusammen mit ihren deuterisierten Varianten mit Dipicrylamin (2,2′,4,4′,6,6′-Hexanitrodiphenylamin) in Dichlormethan als Ionenpaare extrahiert. Die Ch-Teile werden mit Propionylchlorid derivatisiert und die resultierende Mischung von ACh- und Propylcholinderivaten werden mit Natriumbenzolthiolat demethyliert und durch Massenfragmentographie nach Jenden et al., Anal. Biochem., 55, 438-448, (1973) analysiert.OFA rats (200-230 g) are used. The animals are killed set upside down by microwave radiation (6 kW Operating power 2450 Mhz exposure 1.7 sec., Pueschner microwave energy technology, Bremen). The brains are removed dissected according to Glowinski and Iversen (1966) and until analysis Stored at -70 ° C. The brain parts are homogenized in 0.1 M. Perchloric acid containing internally deuterated standards of ACh-d₄ and Ch (choline) -d₄. After centrifugation, endogenous ACh and Ch along with their deuterated variants with dipicrylamine (2,2 ', 4,4', 6,6'-hexanitrodiphenylamine) in dichloromethane as Ion pairs extracted. The Ch parts are made with propionyl chloride derivatized and the resulting mixture of ACh and propylcholine derivatives are demethylated with sodium benzene thiolate and by mass fragmentography according to Jenden et al., Anal. Biochem., 55, 438-448, (1973).
Eine einmalige Verabreichung von 25 µmol/kg o. p. steigert die ACh-Konzentration in Striatum, Cortex und Hippocampus. Die maximale Wirkung wird ungefähr 30 Minuten nach der oralen Verabreichung erreicht und nimmt in den nächsten 3-4 Stunden ab. Im Cortex und Hippocampus sind die ACh-Spiegel bei 4 Stunden noch signifikant höher verglichen mit Kontrollen. Die Wirkungen sind dosenabhängig. Der Einfluß der Verbindung B ist signifikant schwächer als derjenige, der durch das Racemat C ausgelöst wird, und der Einfluß des Racemates C ist signifikant schwächer als derjenige, der durch die Verbindung A ausgelöst wird.A single administration of 25 µmol / kg o. P. increases the ACh concentration in the striatum, cortex and hippocampus. The maximum effect is approximately 30 minutes after oral administration reached and decreased in the next 3-4 hours. in the Cortex and hippocampus are the ACh levels at 4 hours significantly higher compared to controls. The effects are depending on the can. The influence of compound B is significant weaker than the one triggered by the racemate C, and the influence of racemate C is significantly weaker than the one that is triggered by connection A.
Ferner sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung angezeigt als gut verträglich und oral aktiv und sie haben eine lange Wirkungsdauer, z. B. in den obigen und anderen Standardtests.The compounds of the present invention are also indicated as well tolerated and orally active and they have a long Duration of action, e.g. B. in the above and other standard tests.
Die Verbindungen laut vorliegender Erfindung sind daher nützlich zur Behandlung der senilen Demenz, Alzheimer's Disease, Huntington's Chorea, tardive Dyskinesien, Hyperkinesie, Manie, akute Verwirrungszustände, Down's Syndrom und Friedrich's Ataxie.The compounds of the present invention are therefore useful for the treatment of senile dementia, Alzheimer's disease, Huntington's Chorea, tardive dyskinesia, hyperkinesia, mania, acute confusion, Down's syndrome and Friedrich's ataxia.
Eine indizierte tägliche Dosis liegt im Rahmen von ca. 0,1 bis ca. 25 mg, z. B. von ca. 0,1 bis ca. 5 mg, einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, zusammen mit einem festen oder flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel.An indicated daily dose is around 0.1 up to approx. 25 mg, e.g. B. from about 0.1 to about 5 mg, a compound of the present invention, together with a fixed or liquid carrier or diluent.
In Übereinstimmung mit den Vorstehenden sieht die Erfindung auch eine Verbindung laut vorliegender Erfindung vor zur Anwendung als Pharmazeutikum, z. B. zur Behandlung der senilen Demenz, Alzheimer's Disease, Huntington's Chorea, tardive Dyskinesien, Hyperkinesie, Manie, akute Verwirrungszustände, Down's Syndrom und Friedrich's Ataxie. In accordance with the foregoing, the invention also sees a compound according to the present invention prior to use as Pharmaceutical, e.g. B. for the treatment of senile dementia, Alzheimer's Disease, Huntington's Chorea, Tardive Dyskinesia, Hyperkinesia, mania, acute confusion, Down's syndrome and Friedrich's ataxia.
Die Erfindung sieht auch pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine Verbindung laut vorliegender Erfindung vor, mit mindestens einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel. Solche Zusammensetzungen können auf konventionelle Weise hergestellt werden.The invention also provides pharmaceutical compositions containing a compound according to the present invention, with at least one pharmaceutical carrier or diluent. Such compositions can be made in a conventional manner will.
Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen unkorrigiert und in
Celsiusgraden angegeben.
In the following example, the temperatures are uncorrected and given in degrees Celsius.
130 g (±)-N-Aethyl-3-[(1-dimethylamino)äthyl]-N-methyl-phenyldicarbamat
und 210 g (+)-di-0,0′-p-Toluolweinsäure-monohydrat
werden gelöst während Erhitzen in 1,3 Liter Methanol/Wasser
(2 : 1). Nach der Kühlung wird das ausgefallene Salz filtriert
und dreimal aus Methanol/Wasser (2 : 1) umkristallisiert. Das
(S)-Enantiomere wird freigesetzt durch Verteilung zwischen
1 N NaOH und Aether.
[α ] = -32,1° (c = 5 in Aethanol).130 g (±) -N-ethyl-3 - [(1-dimethylamino) ethyl] -N-methyl-phenyldicarbamate and 210 g (+) - di-0,0′-p-toluene tartaric acid monohydrate are dissolved while heating in 1.3 liters of methanol / water (2: 1). After cooling, the precipitated salt is filtered and recrystallized three times from methanol / water (2: 1). The (S) -enantiomer is released by partitioning between 1N NaOH and ether.
[ α ] = -32.1 ° (c = 5 in ethanol).
Das Hydrogentartrat der Titelverbindung (aus Aethanol) schmilzt
bei 123-125°.
[α ] = +4,7° (c = 5 in Aethanol).
The hydrogen tartrate of the title compound (from ethanol) melts at 123-125 °.
[ α ] = + 4.7 ° (c = 5 in ethanol).
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die systemische transdermale Anwendung der Phenylcarbamate der Formel I′,The present invention further relates to systemic transdermal Use of the phenyl carbamates of the formula I ′,
worinwherein
R₁Wasserstoff, Niederalkyl, Cyclohexyl, Allyl oder Benzyl, R₂Wasserstoff, Methyl, Aethyl oder Propyl bedeuten, oder R₁ und R₂zusammen mit dem Stickstoff, an dem sie gebunden sind, ein Morpholino- oder Piperidinoradikal bilden, R₃Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R₄ und R₅gleich oder verschieden sind und jedes Niederalkyl bedeutet und die Dialkylaminoalkylgruppe sich in meta-, ortho- oder para-Stellung befindet,R₁hydrogen, lower alkyl, cyclohexyl, allyl or Benzyl, R₂ means hydrogen, methyl, ethyl or propyl, or R₁ and R₂ together with the nitrogen to which they are attached form a morpholino or piperidino radical, R₃ means hydrogen or lower alkyl, R₄ and R₅ are the same or different and each lower alkyl means and the dialkylaminoalkyl group in meta, ortho or para position,
als freie Basen oder in Form von pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen.as free bases or in the form of pharmaceutically acceptable ones Acid addition salts.
Die Verbindungen der Formel I′ und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze wie auch ihre Herstellung und ihre Anwendung als Acetylcholinesterasehemmer sind aus der oben genannten Europäischen Patentanmeldung 1 93 926 bekannt.The compounds of formula I 'and their pharmaceutical acceptable acid addition salts as well as their preparation and their use as acetylcholinesterase inhibitors are from the above European patent application 1 93 926 known.
Die Verbindungen der Formel I′ schließen z. B. die oben definierte Verbindung A und das Racemat C ein. The compounds of formula I 'include z. B. the above defined compound A and the racemate C.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen der Formel I′ als freie Basen oder in Form von pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen, nachstehend als Verbindungen zur Verabreichung laut vorliegender Erfindung aufgeführt, eine unerwartet gute Hautpenetration aufweisen, wenn sie percutan verabreicht werden.It has now surprisingly been found that the compounds of formula I 'as free bases or in the form of pharmaceutical acceptable acid addition salts, hereinafter referred to as compounds listed for administration according to the present invention, a Unexpectedly good skin penetration when percutaneously be administered.
Das Durchdringen der Haut der Verbindungen zur Verabreichung laut vorliegender Erfindung kann in Standard in vitro oder in vivo Tests beobachtet werden.Penetration of the skin of the compounds for administration aloud The present invention can be performed in standard in vitro or in vivo Tests are observed.
Ein in vitro Test ist der gut bekannte Diffusionstest, der ausgeführt werden kann in Übereinstimmung mit den Prinzipien, wie sie in GB 20 98 865 A und durch T. J. Franz in J. Invest. Dermatol. (1975) 64, 194-195 aufgezeigt werden. Lösungen, die den aktiven Wirkstoff in unmarkierter oder radioaktiv markierter Form enthalten, werden auf eine Seite von isolierten Stücken intakter menschlicher Haut oder haarloser Rattenhaut auf einer Fläche von ca. 2 cm² angebracht. Die andere Seite der Haut ist in Kontakt mit physiologischer Kochsalzlösung. Die Menge an aktivem Wirkstoff in der Kochsalzlösung wird nach an sich bekannten Methoden gemessen, z. B. durch HPLC oder spektrophotometrischen Techniken, oder durch Bestimmung der Radioaktivität. Z. B. werden in diesem Test bei Verwendung von Rattenhaut die folgenden Penetrationsraten gefunden:An in vitro test is the well known diffusion test that is run can be in accordance with the principles as they in GB 20 98 865 A and by T. J. Franz in J. Invest. Dermatol. (1975) 64, 194-195. Solutions that the active Contain active substance in unlabelled or radiolabelled form, become more intact on one side of isolated pieces human skin or hairless rat skin on an area of approx. 2 cm² attached. The other side of the skin is in contact with physiological saline. The amount of active ingredient in the saline solution according to known methods measured, e.g. B. by HPLC or spectrophotometric techniques, or by determining radioactivity. For example, in this Test the following penetration rates when using rat skin found:
Vorstehend definierte Verbindung A:23,6 ± 14,9% Verbindung der Formel I in Form der freien Base:28,0 ± 8,2%Compound A defined above: 23.6 ± 14.9% Compound of formula I in the form of the free base: 28.0 ± 8.2%
Weiterhin wurde gefunden, daß die transdermale Verabreichung der Verbindungen zur Verabreichung laut vorliegender Erfindung eine langandauernde und konstante Hemmung der Acetylcholinesterasewirkung verursacht wie in Standardtests angezeigt wird, mit langsamem Beginn der Wirkung, was im Hinblick auf die Verträglichkeit dieser Verbindungen besonders vorteilhaft ist.Furthermore, it was found that the transdermal administration of the Compounds for administration according to the present invention long-lasting and constant inhibition of the acetylcholinesterase effect caused as shown in standard tests with slow onset of effects, in terms of tolerability of these compounds is particularly advantageous.
Zum Beispiel wurde die Acetylcholinesterasehemmung in verschiedenen Regionen des Rattenhirnes ex vivo gemessen nach transdermaler Verabreichung der Verbindungen zur Verabreichung laut vorliegender Erfindung und verglichen mit der Hemmung, wie sie nach Verabreichung auf verschiedenen Wegen erhalten wurde.For example, inhibition of acetylcholinesterase has been shown in various Regions of the rat brain measured ex vivo transdermal administration of the compounds for administration according to the present invention and compared to the inhibition of how it was obtained in various ways after administration.
Die Verbindungen werden aufgelöst in oder verdünnt mit n-Heptan bis zu einer Konzentration von 1 oder 3 mg/20 µl. Männliche Ratten (OFA-Stamm, ca. 250 g) werden in der Nackenregion rasiert und die Lösung mit einer Mikropipette auf die Haut gebracht. Die Anwendungsstelle wird sofort mit einem dünnen Plastikfilm und einem Pflaster gedeckt. Das Tier hat keinen Zugang zum Pflaster. Zu verschiedenen Zeiten nach der Verabreichung werden die Tiere durch Enthauptung getötet und die verbleibende AChE-Wirkung gemessen.The compounds are dissolved in or diluted with n-heptane up to a concentration of 1 or 3 mg / 20 µl. Masculine Rats (OFA strain, approx. 250 g) are shaved in the neck region and applied the solution to the skin with a micropipette. The Application site is immediately covered with a thin plastic film and covered with a plaster. The animal has no access to the patch. At different times after administration, the animals killed by decapitation and the remaining AChE effect measured.
Z. B. bewirkt die transdermale Verabreichung der oben definierten Verbindung A eine langandauernde, dosenabhängige Hemmung der AChE-Wirkung. Im Gegensatz zum raschen Beginn der Wirkung entweder nach oraler oder subcutaner Anwendung (max. 15 und 30 Minuten) tritt die AChE-Hemmung nach dieser Anwendungsroute (max. <2 Stunden) nur langsam ein ohne die Hirnregion-selektive AChE-Hemmung zu beeinflußen.For example, transdermal administration will effect those defined above Compound A is a long-term, dose-dependent inhibition of AChE effect. In contrast to the quick start of the effect either after oral or subcutaneous use (max. 15 and 30 minutes) the AChE inhibition occurs after this route of use (max. <2 hours) only slowly without the brain region-selective To influence AChE inhibition.
Die Resultate sind aus der nachstehenden Tabelle 2 ersichtlich. 24 Stunden nach der transdermalen Anwendung ist die AChE-Wirkung immer noch in zentralen und peripheren Regionen gehemmt. Nach dem gleichen Zeitraum hat die oral verabreichte Verbindung A keine Wirkung auf das Enzym, währenddem nach der s. c. Verabreichung nur das Enzym im Herz signifikant gehemmt wird. The results are shown in Table 2 below. The AChE effect is 24 hours after transdermal application still inhibited in central and peripheral regions. After this Compound A administered orally has no same period Effect on the enzyme, while after the s. c. Administration only the enzyme in the heart is significantly inhibited.
Unter einem anderen Aspekt sieht die vorliegende Erfindung demnach eine pharmazeutische Zusammensetzung für die systemische transdermale Verabreichung vor, enthaltend eine Verbindung der Formel I′ als freie Base oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes, mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel, welche geeignet sind für die systemische transdermale Verabreichung.In another aspect, the present invention sees hence a pharmaceutical composition for the systemic transdermal administration containing a compound of Formula I 'as a free base or in the form of a pharmaceutical acceptable acid addition salt, with a pharmaceutical Carriers or diluents which are suitable for the systemic transdermal administration.
Außerdem sieht ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung die Anwendung einer Verbindung der Formel I′ als freie Base oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes als Wirkstoff bei der Herstellung einer für die systemische transdermale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung vor.It also sees another aspect of the present invention the use of a compound of formula I 'as a free base or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt as Active ingredient in the manufacture of a for systemic transdermal Administration of suitable pharmaceutical composition in front.
Die aktiven Wirkstoffe können in jeder konventionellen flüssigen oder festen transdermalen pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, z. B. wie beschrieben in Remington's Pharmaceutical Sciences 16th Edition Mack; Sucker, Fuchs und Spieser, Pharmazeutische Technologie 1st Edition, Springer und in GB 20 98 865 A oder DOS 32 12 053.The active ingredients can be found in any conventional liquid or solid transdermal pharmaceutical composition be administered, e.g. B. as described in Remington's Pharmaceutical Sciences 16th Edition Mack; Sucker, fox and spieser, Pharmaceutical technology 1st Edition, Springer and in GB 20 98 865 A or DOS 32 12 053.
Zweckmäßig liegt die Zusammensetzung in Form einer viskosen Flüssigkeit, einer Salbe, eines festen Reservoirs oder einer festen Matrix vor. Zum Beispiel wird der Wirkstoff durch ein festes Reservoir oder eine feste Matrix verteilt. Letztere werden aus einem Gel oder einem festen Polymer gemacht, z. B. einem hydrophilischen Polymer wie in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 1 55 229 beschrieben.The composition is expediently in the form of a viscous one Liquid, an ointment, a solid reservoir or one fixed matrix. For example, the active ingredient is represented by a fixed reservoir or matrix. The latter will be made from a gel or a solid polymer, e.g. B. one hydrophilic polymer as in the European patent application No. 1 55 229.
Der Wirkstoff kann auch in einem Pflaster eingebaut sein.The active ingredient can also be incorporated in a plaster.
Die Zusammensetzungen für die transdermale Verabreichung können von ca. 1 bis ca. 20 Gewichtsprozente an aktivem Wirkstoff der Formel I′ als freie Base oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes enthalten.The compositions for transdermal administration can from about 1 to about 20 percent by weight of active ingredient Formula I 'as a free base or in the form of a pharmaceutical acceptable acid addition salt included.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen für transdermale Verabreichung können für die gleichen Indikationen wie für die orale oder intravenöse Verabreichung verwendet werden. Die Menge des zu verabreichenden pharmazeutischen Wirkstoffes wird individuell abhängen von den Charakteristika der Wirkstofffreisetzung der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der in in vitro und in vivo Tests beobachteten Penetrationsrate des Wirkstoffes, der Stärke des Wirkstoffes, dem Umfang der Hautkontaktfläche, dem Teil des Körpers, welcher mit der Formulierung belegt ist und der Dauer der verlangten Wirkung. Die Menge an aktivem Wirkstoff und die Fläche der pharmazeutischen Zusammensetzung usw. können bestimmt werden durch routinemäßig durchgeführte Bioverfügbarkeitstests, wobei die Blutspiegel des Wirkstoffes nach Verabreichung des Wirkstoffes auf unversehrte Haut in einer pharmazeutischen Zusammensetzung laut vorliegender Erfindung verglichen werden mit den Blutspiegeln des Wirkstoffes wie sie nach oraler oder intravenöser Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Dose des pharmakologisch aktiven Wirkstoffes beobachtet werden.The pharmaceutical compositions for transdermal administration can be used for the same indications as for oral or intravenous administration. The amount of too The active pharmaceutical ingredient is administered individually depend on the characteristics of the drug release pharmaceutical compositions made in vitro and in vivo Tests observed penetration rate of the drug, the strength of the active substance, the extent of the skin contact area, the part of the Body, which is based on the formulation and the duration the required effect. The amount of active ingredient and the Area of pharmaceutical composition, etc. can be determined are carried out through routine bioavailability tests, the blood level of the active ingredient after administration of the Active ingredient on intact skin in a pharmaceutical Composition according to the present invention can be compared with the blood levels of the active substance as they are after oral or intravenous Administration of a therapeutically effective dose of pharmacologically active ingredient can be observed.
Ist die tägliche Dose eines Arzneimittels für orale Verabreichung gegeben, so wird die Wahl einer geeigneten Menge des Arzneimittels, welches in einer transdermalen Zusammensetzung laut vorliegender Erfindung enthalten ist, abhängen von den pharmako- kinetischen Eigenschaften des Wirkstoffes, einschließlich des Leberpassageeffektes; von der Menge Arzneimittel, welches durch die Haut absorbiert werden kann von der in Frage stehenden Matrix für eine gegebene Anwendungsfläche und in einem gegebenen Zeitraum; und von dem Zeitraum, in dem die Zusammensetzung angewendet werden soll. So kann ein Arzneimittel mit einem hohen Leberpassageeffekt eine relativ kleine Menge in der transdermalen Zusammensetzung benötigen, verglichen mit der täglichen oralen Dosis, da der Leberpassageeffekt vermieden wird. Andererseits wird im allgemeinen ein Maximum von nur annähernd 50% des Arzneimittels in der Matrix durch die Haut in einer 3-Tage- Periode freigesetzt.Is the daily dose of a drug for oral administration given, the choice of an appropriate amount of the drug, which in a transdermal composition according to the present Invention is included depend on the pharmaco- kinetic properties of the active substance, including the Liver passage effect; of the amount of medicine that the skin can be absorbed by the matrix in question for a given application area and in a given period; and the period in which the composition is applied shall be. So can a drug with a high liver passage effect a relatively small amount in the transdermal Need composition compared to the daily oral Dose since the liver passage effect is avoided. On the other hand is generally a maximum of only approximately 50% of the Drug in the matrix through the skin in a 3 day Period released.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen laut vorliegender Erfindung haben im allgemeinen z. B. eine effektive Kontaktfläche des Arzneimittelreservoirs auf der Haut von ca. 1 bis ca. 50 Quadratzentimeter, vorzugsweise ca. 2 bis 20 Quadratzentimeter, und sollen angewendet werden während 1-7 Tagen, vorzugsweise 1-3 Tagen.The pharmaceutical compositions according to the present invention generally have z. B. an effective contact area of the drug reservoir on the skin from approx. 1 to about 50 square centimeters, preferably about 2 to 20 square centimeters, and should be used for 1-7 days, preferably 1-3 days.
Zum Beispiel kann die Verbindung A in einer Dose von 10 mg auf einen Flecken von ca. 10 cm², einmal alle drei Tage verabreicht werden.For example, compound A can be in a 10 mg dose a patch of approximately 10 cm² administered once every three days will.
Das folgende Beispiel veranschaulicht die Erfindung. The following example illustrates the invention.
Zusammensetzung:Composition:
Verbindung der Formel I′, z. B. Verbindung A20% Hydrophilisches Polymer, z. B. Eudragit E 100*)30% Nicht schwellendes Acrylatpolymer, z. B. Durotack 280-2416**)44% Weichmacher, z. B. Brÿ 97***) 6%Compound of formula I ', e.g. B. Compound A20% hydrophilic polymer, e.g. B. Eudragit E 100 *) 30% non-swelling acrylate polymer, e.g. B. Durotack 280-2416 **) 44% plasticizer, e.g. B. Brÿ 97 ***) 6%
*)Registrierte Handelsmarke, erhältlich durch Röhm, Darmstadt, W. Deutschland **)Registrierte Handelsmarke, erhältlich durch Delft National Chemie Zutphen, Holland ***)Registrierte Handelsmarke, erhältlich durch Atlas Chemie, W. Deutschland*) Registered trademark, available from Röhm, Darmstadt, W. Germany **) Registered trademark available through Delft National Chemie Zutphen, Holland ***) Registered trademark, available from Atlas Chemie, W. Germany
Die Komponenten werden Aceton oder Aethanl oder einem anderen geeigneten flüchtigen organischen Lösungsmittel zugegeben und gemischt, wobei eine viskose Masse, erhalten wird. Die Masse wird auf eine aluminisierte Polyesterfolie (23 Mikron dick) unter Verwendung eines üblichen Apparates verstreut, wobei ein Film von 0,2 mm Dicke (feucht) gebildet wird. Man läßt den Film bei Zimmertemperatur während 4 bis 6 Stunden trocknen. Die Aluminiumfolie wird dann in Stücke von ca. 10 Quadratzentimeter geschnitten.The components are acetone or ethanol or another suitable volatile organic solvent added and mixed to obtain a viscous mass. The crowd will on an aluminized polyester film (23 micron thick) under Scattered using a conventional apparatus, with a film of 0.2 mm thick (moist) is formed. You leave the film with Dry the room temperature for 4 to 6 hours. The aluminum foil is then cut into pieces of approximately 10 square centimeters.
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Country Status (1)
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|---|---|
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Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000019985A3 (en) * | 1998-10-01 | 2000-07-20 | Novartis Ag | New sustained release oral formulations |
| EP0947193A3 (en) * | 1998-03-03 | 2001-03-28 | Eisai Co., Ltd. | Percutaneously applicable preparation and suppository containing an antidementia medicament |
| WO2003101917A3 (en) * | 2002-05-31 | 2004-08-12 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | A process for the preparation of phenylcarbamates |
| WO2005042475A3 (en) * | 2003-10-21 | 2006-02-16 | Sention Inc | Carbamoyl esters that inhibit cholinesterase and release pharmacologically active agents |
| RU2286766C2 (en) * | 1999-04-06 | 2006-11-10 | Новартис Аг | New prolonged compositions for peroral administration |
| EP1216032B1 (en) * | 1999-09-29 | 2008-01-23 | Novartis AG | Oral controlled release formulations |
| US20100286437A1 (en) * | 2008-01-10 | 2010-11-11 | Fuli Zhang | Prepatation method of rivastigmine, its intermediates and preparation method of the intermediates |
| WO2012007658A2 (en) | 2010-07-12 | 2012-01-19 | Cll Pharma | Use of the pat nonapeptide in treating and preventing neurodegenerative diseases |
| US8101782B2 (en) | 2007-02-02 | 2012-01-24 | Colucid Pharmaceuticals, Inc. | Compounds that inhibit cholinesterase |
| US9775908B2 (en) | 2007-07-10 | 2017-10-03 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mukodo Reszvenytarsasag | Pharmaceutical preparations containing highly volatile silicones |
| US10045935B2 (en) | 2012-07-31 | 2018-08-14 | Egis Pharmaceuticals Plc | Transdermal formulation containing COX inhibitors |
| US11154535B2 (en) | 2012-07-31 | 2021-10-26 | Egis Pharmaceuticals Plc | Transdermal formulation containing COX inhibitors |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI551607B (en) | 2006-07-14 | 2016-10-01 | Ａｃ免疫公司 | Humanized antibody |
| US8613923B2 (en) | 2007-06-12 | 2013-12-24 | Ac Immune S.A. | Monoclonal antibody |
| US8048420B2 (en) | 2007-06-12 | 2011-11-01 | Ac Immune S.A. | Monoclonal antibody |
| RU2482876C2 (en) | 2007-10-05 | 2013-05-27 | Дженентек, Инк. | Use of anti-beta amyloid antibody in ophthalmic diseases |
| DE102010026903A1 (en) | 2010-07-12 | 2012-01-12 | Amw Gmbh | Transdermal therapeutic system with avocado oil or palm oil as adjuvant |
| CN103179981B (en) | 2010-07-30 | 2017-02-08 | Ac免疫有限公司 | Safe and functional humanized antibodies |
| DE102012000369A1 (en) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermal therapeutic system with cholinesterase inhibitor |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0155229A2 (en) * | 1984-03-01 | 1985-09-18 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions |
| EP0193926A2 (en) * | 1985-03-05 | 1986-09-10 | Proterra Ag | Phenyl carbamates |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2502951B1 (en) * | 1981-04-06 | 1985-12-06 | Sandoz Sa | TOPICAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS IN THE FORM OF A MICRO-EMULSION |
-
1988
- 1988-02-24 DE DE3805744A patent/DE3805744C2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0155229A2 (en) * | 1984-03-01 | 1985-09-18 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions |
| EP0193926A2 (en) * | 1985-03-05 | 1986-09-10 | Proterra Ag | Phenyl carbamates |
Cited By (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0947193A3 (en) * | 1998-03-03 | 2001-03-28 | Eisai Co., Ltd. | Percutaneously applicable preparation and suppository containing an antidementia medicament |
| US6521639B1 (en) | 1998-03-03 | 2003-02-18 | Eisai Co., Ltd. | Percutaneously applicable preparation and suppository containing an antidementia medicament |
| US6815454B2 (en) | 1998-03-03 | 2004-11-09 | Eisai Co., Ltd. | Percutaneously applicable preparation and suppository containing an antidementia medicament |
| US6565883B2 (en) | 1998-10-01 | 2003-05-20 | Novartis Ag | Controlled release oral compositions comprising rivastigmine |
| WO2000019985A3 (en) * | 1998-10-01 | 2000-07-20 | Novartis Ag | New sustained release oral formulations |
| RU2286766C2 (en) * | 1999-04-06 | 2006-11-10 | Новартис Аг | New prolonged compositions for peroral administration |
| CZ301455B6 (en) * | 1999-09-29 | 2010-03-10 | Novartis Ag | Peroral composition with controlled release |
| EP1216032B1 (en) * | 1999-09-29 | 2008-01-23 | Novartis AG | Oral controlled release formulations |
| WO2003101917A3 (en) * | 2002-05-31 | 2004-08-12 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | A process for the preparation of phenylcarbamates |
| US7385076B2 (en) | 2002-05-31 | 2008-06-10 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of phenylcarbamates |
| US7897639B2 (en) | 2003-10-21 | 2011-03-01 | Colucid Pharmaceuticals, Inc. | Carbamoyl esters that inhibit cholinesterase and release pharmacologically active agents |
| US7795307B2 (en) | 2003-10-21 | 2010-09-14 | Colucid Pharmaceuticals, Inc. | Carbamoyl esters that inhibit cholinesterase and release pharmacologically active agents |
| WO2005042475A3 (en) * | 2003-10-21 | 2006-02-16 | Sention Inc | Carbamoyl esters that inhibit cholinesterase and release pharmacologically active agents |
| EP2314571A3 (en) * | 2003-10-21 | 2011-08-31 | CoLucid Pharmaceuticals, Inc. | Carbamoyl esters that inhibit cholinesterase and release pharmacologically active agents |
| US8101782B2 (en) | 2007-02-02 | 2012-01-24 | Colucid Pharmaceuticals, Inc. | Compounds that inhibit cholinesterase |
| US9775908B2 (en) | 2007-07-10 | 2017-10-03 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mukodo Reszvenytarsasag | Pharmaceutical preparations containing highly volatile silicones |
| US20100286437A1 (en) * | 2008-01-10 | 2010-11-11 | Fuli Zhang | Prepatation method of rivastigmine, its intermediates and preparation method of the intermediates |
| US8324429B2 (en) * | 2008-01-10 | 2012-12-04 | Shanghai Institute Of Pharmaceutical Industry | Preparation method of rivastigmine, its intermediates and preparation method of the intermediates |
| WO2012007658A2 (en) | 2010-07-12 | 2012-01-19 | Cll Pharma | Use of the pat nonapeptide in treating and preventing neurodegenerative diseases |
| US10045935B2 (en) | 2012-07-31 | 2018-08-14 | Egis Pharmaceuticals Plc | Transdermal formulation containing COX inhibitors |
| US11154535B2 (en) | 2012-07-31 | 2021-10-26 | Egis Pharmaceuticals Plc | Transdermal formulation containing COX inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3805744C2 (en) | 1999-09-23 |
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