DE3883206T3

DE3883206T3 - Arzneistoff enthaltende fettemulsion des typs "kurz vor gebrauch hergestellt" sowie verfahren zur herstellung einer arzneihaltigen fettemulsion.

Info

Publication number: DE3883206T3
Application number: DE3883206T
Authority: DE
Inventors: Yuji Makino; Tatsuyuki Naruchi; Yoshiki Suzuki; Ken Takahashi
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1987-09-07
Filing date: 1988-09-05
Publication date: 2003-11-13
Anticipated expiration: 2008-09-06
Also published as: EP0331755B2; DE3883206D1; EP0331755B1; EP0331755A4; EP0331755A1; JP2688235B2; DE3883206T2; WO1989002265A1

Description

Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Besteck bzw. einen Bausatz bzw. einen Kit vom unvorbereiteten bzw. extemporierten Typ einer Arzneistoff-enthalltenden Fettemulsion. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Besteck vom unvorbereiteten Typ, das aus (I) einer Fettemulsion und (II) einer Arzneistoffzusammensetzung aufgebaut ist und befähigt ist, durch Mischen (I) der Fettemulsion und (11) einer Arzneistoffzusammensetzung, die einen Arzneistoff und einen Arzneistoffträger enthält, eine Arzneistoff-enthaltende Fettemulsion zu ergeben, in der der Arzneistoff in den Fettemulsionsteilchen eingebettet ist, und ein Verfahren zur Herstellung der Arzneistoff-enthaltenden Fettemulsion.

Technischer Hintergrund

Eine Fettemulsion ist eine Art von Emulsion, die sehr feine Fetteilchen homogen in Wasser dispergiert aufweist. Insbesondere wurde eine intravenöse Fettemulsion entwickelt, um den Patienten Kalorien zuzuführen, die diese nicht oral aufnehmen können, wobei diese nun im Handel erhältlich ist [vgl. "The fundamentalls and preparation of high-calorie transfusion solution": 2. Auflage; S. 74-81, (1981); Sigehiko Shimada, YAKUJI NIPPO (Japan)]. Üblicherweise bedeutet eine Fettemulsion derartige intravenöse Emulsionen.
Diese Art von Fettemulsion wird normalerweise durch Erwärmen der Fettkomponente, wie Soja-, Baumwollsamen- oder Distelöl, zusammen mit einem Emulgator, wie Ei-Phospholipid, Lecithin oder Sojabohnenlecithin, und anderen Additiven, grobes Emulgieren zusammen mit einer benötigten Wassermenge mittels eines Homomischers, anschließendes Feinemulgieren unter Verwendung eines Hochdruckstrahlhomogenisators und Sterilisieren mit Hochdruckdampf hergestellt.
Die derart hergestellte Fettemulsion ist eine homogene Dispersion von Öltropfenteilchen (von weniger als 1 Mikrometer durchschnittlicher Teilchengröße), die mit einem Emulgator an ihrer Oberfläche in Wasser überzogen sind. Die Öltropfenteilchen, die mit einem Emulgator an ihrer Oberfläche überzogen sind, werden hier als "Fettemulsionsteilchen" definiert.
In den letzten Jahren wurden eine Vielzahl von Versuchen unternommen, um eine verbesserte Pharmakotherapie mit gesteigerter Wirksamkeit und Sicherheit von medizinischen Substanzen durch die Kontrolle bzw. Steuerung der Freigabe der Substanz von der Zubereitung, durch Bewahren der Substanz vor einer Inaktivierung in vivo, durch die Kontrolle der Verteilung der Substanz im menschlichen Körper oder durch Verlängerung der Retention an dem betroffenen Bereich zu entwickeln. Einer dieser Versuche besteht darin, einen befriedigenden Träger zu entwickeln, in dem der Arzneistoff in der Zubereitung eingebettet ist. Bei diesem Verfahren ist das Verhalten oder die Wirksamkeit des Arzneistoffes stark von der Absorption, der Verteilung, dem Metabolismus und der Ausscheidung des Trägers in vivo abhängig, was sich von einer gewöhnlichen Zubereitung unterscheidet, bei der der Arzneistoff von der Zubereitung allein in vivo freigesetzt, absorbiert, verteilt, metabolisiert und ausgeschieden wird.
Die Bedeutung von "ein Arzneistoff ist eingebettet in einen Träger" wird folgendermaßen definiert:
Ein Teil oder alle Moleküle des Arzneistoffs, der zusammen mit dem Träger und anderen Stoffen, wie einem Arzneistoffträger bzw. Excipienten, die Zubereitung aufbaut, sind einzeln im Träger, teilweise oder ganz in ihren molekularen Körpern, eingeschlossen.
Eines der Beispiele, bei denen die Gesamtheit eines Moleküls des Arzneistoffs im Träger eingebettet ist, ist der Fall, bei dem der Arzneistoff im Träger gelöst ist, während ein Beispiel eines teilweise eingeschlossenen Moleküls der Fall ist, bei dem ein Teil des Moleküls im Träger vorliegt und der Rest an der Außenseite freiliegt. Liposomen mit doppelter Lipidmembran sind als solche Träger für einen Arzneistoff bekannt.
In jüngster Zeit wurde jedoch von Versuchen berichtet, die vorstehend beschriebenen Fettemulsionsteilchen als Träger zum Einbetten des Arzneistoffs zu verwenden. Es wurde berichtet, daß die Arzneistoff-enthaltende Fettemulsion, die durch Emulgieren des Arzneistoffs zusammen mit Fett und einem Emulgator hergestellt worden ist, in vivo die Halbwertszeit der Sustanz, verglichen mit dem Fall, in dem die Substanz ohne die Fettemulsion verabreicht worden ist, verlängert und die Substanz mit erhöhter Selektivität an den Zielort bzw. Wirkort befördert.
Als Beispiele werden eine Steroid-Fettemulsion [Japanisches Patent, offengelegt unter Nr. 57-16,818 (1982)], eine Biphenylpropionsäurederivat-Fettemulsion [Japanisches Patent, offengelegt unter Nr. 60-16,923 (1985)] und eine Prostaglandin-E&sub1;-Fettemulsion [Japanisches Patent, offengelegt unter Nr. 58- 222,014 (1983)] genannt. Als Grund, warum sich das Verhalten der Arzneistoffenthaltenden Fettemulsion in vivo von dem einer Zubereitung ohne der Fettemulsion (wie etwa einer Lösung, löslich gemacht durch ein grenzflächenaktives Mittel) unterscheidet, wird vermutet, daß der Arzneistoff in die Fettemulsionsteilchen eingebettet ist.
Das Verfahren zur Herstellung einer derartigen Arzneistoff-enthaltenden Fettemulsion ist fast das gleiche wie das zur Herstellung der vorstehend beschriebenen Fettemulsion. Mit anderen Worten wird der einzubettende Arzneistoff in einer bestimmten Menge der Ölkomponente gelöst, mit einem Emulgator und anderen Additiven gemischt, erwärmt, anschließend mit einer benötigten Menge Wasser unter Verwendung eines Homomischers grob emulgiert, unter Verwendung eines Hochdruckstrahlhomogenisators in feine Teilchen von weniger als 1 Mikrometer durchschnittlicher Teilchengröße fein emulgiert und nach dem Versiegeln in Gefäßen mit Hochdruckdampf sterilisiert.
Die Arzneistoff-enthaltende Fettemulsion, die mit diesem Verfahren hergestellt worden ist, ist in der medizinischen Therapie sehr nützlich, weist aber gewisse Nachteile auf.
Zum einen kann die Arzneistoff-enthaltende Fettemulsion nicht über einen langen Zeitraum gelagert werden, wenn der Arzneistoff in der Fettemulsion instabil ist. Eine Gegenmaßnahme gegen diesen Nachteil besteht beispielsweise darin, die Komponenten zu entfernen, die den Arzneistoff instabil machen, oder ein Additiv hinzuzufügen, das die Substanz stabilisiert. Ein früheres Beispiel ist eine Prostaglandin-Fettemulsion, die durch Entfernen von Phosphatidylethanolamin vom Phospholipid stabilisiert wird [Japanisches Patent, offengelegt unter Nr. 60-149,524 (1985)]. Dieses Verfahren ist jedoch kein universelles Verfahren, das eine Anzahl von Medikamenten stabilisieren kann, da die Haupfaktoren für die Stabilisierung abhängig von einzelnen medizinischen Substanzen unterschiedlich sind. Daher wurde eine derartige pharmazeutische Zubereitung gewünscht, weil der instabile Arzneistoff in stabilisierter Form angewendet werden kann, wenn die Substanz in die Fettemulsionsteilchen eingebettet ist.
Weiterhin gibt es manche Arzneistoff-enthaltende Fetternulsionen, die nicht nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden können. Beispielsweise wird ein Hochdruckhomogenisator in den Verfahren verwendet und medizinische Substanzen, die bei einem Stoß explodieren bzw. zerplatzen, können nicht in die entsprechende Arzneistoff-enthaltenden Fettemulsionen eingebracht werden. Darüber hinaus erfordern Injektionszubereitungen eine Hochdruckdampfsterilisierung, thermisch empfindliche oder flüchtige medizinische Substanzen zersetzen sich oder verflüchtigen sich jedoch während der Dampfsterilisierung. Mit anderen Worten können medizinische Substanzen, die wärmeempfindlich und hochgradig flüchtig sind, nicht in Form dieser Arzneistoff-enthaltenden Fettemulsionen gebracht werden.
Demgemäß war die Entwicklung auf dem Gebiet von Zubereitungen erwünscht, die es ermöglichen, medizinische Substanzen, die gegenüber Wärme, Stoß oder ähnlichem instabil sind oder hochgradig flüchtig sind, durch Einbetten davon in Fettemulsionsteilchen anzuwenden.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben umfangreiche Forschungsarbeiten auf dem Gebiet der Verfahren zur Herstellung von Arzneistoff-enthaltenden Fettemulsionen durch Mischen einer Fettemulsion mit einer Arzneistoffzusammensetzung geleistet. Da die Fettemulsion eine Dispersion von Öl oder Ölteilchen ist, die mit einem grenzflächenaktiven Mittel an ihrer Oberfläche überzogen ist, haben sich die Erfinder überlegt, daß der Arzneistoff in die Fettemulsionsteilchen entsprechend dem Verteilungskoeffizienten zwischen Wasser und Sojaöl aufgenommen wird, wenn die Arzneistoffzusammensetzung mit der Ölemulsion gemischt wird.
Falls eine Arzneistoff-enthaltende Fettemulsion durch Mischen einer Arzneistoffzusammensetzung mit einer Fettemulsion hergestellt werden kann, kann die Zusammensetzung Verfahren des Emulgierens mittels eines Hochdruckstrahlhomogenisators und/oder der Sterilisierung mit Hochdruckdampf vermeiden. Wenn ein derartiger Kit vorgesehen ist, stellt aufgrund der Tatsache, daß eine Arzneistoff-enthaltende Fettemulsion durch Mischen der Arzneistoffzusammensetzung mit der Fettemulsion hergestellt werden kann, unmittelbar bevor die Zubereitung angewendet wird, die Stabilität des Arzneistoffs in der Fettemulsion keine weiteren Probleme dar.
FR-A-2300574 betrifft einen Kit von Arzneistoffen, der ein hauptsächlich aktives Medikament, Wasser oder ein physiologisches Serum, Pflanzenöl und ein nicht- immunologisches Protein umfaßt, wobei alle diese Komponenten in getrennten Behältern angeboten werden.
FR-A-2112759 betrifft ein Verfahren zum Angebot von Emulsionen (Lotionen oder Cremes) für den kosmetischen oder dermatologischen Gebrauch. Dazu kann man getrennt, jedoch vorzugsweise in einer gemeinsamen Verpackung, einen Arzneistoffträger und Produkte anbieten, die in der Lotion oder Creme denaturieren.
Chemical Abstracts vol. 101 (1984) Nr. 20, 177301d enthält eine Übersichtsdarstellung der kovalenten Kupplung von Antikörpern mit Fettsäuren und die Aufnahme von Palmitoyl = Antikörpern in Liposomen-Doppelschichten.
Fortner et al. beschreiben ein Verfahren zum Mischen einer wasserfreien Alkohollösung eines unlöslichen krebshemmenden Nitrosoharnstoff-Mittels mit einer Fettemulsion, um eine Fettemulsion herzustellen, die das krebshemmende Mittel enthält (vgl. C. L. Fortner et al., Am. J. Hosp. Pharm. (1975) 32, 582-584).
El-Sayed et al. beschreiben ein Verfahren zur Herstellung einer Fettemulsion, die ein Wasser-unlösliches Carbaminsäurederivat, ein krebshemmendes Mittel, enthält, durch Lösen des Mittels in einem Dimethylacetamid-Cremophor®-Gemisch und Mischen der Lösung mit einer Fettemulsion (vgl. A. A. El Sayed et al., International Journal of Pharmaceutics, 13 (1983), 303-312).
Es wurde jedoch von den Erfindern der vorliegenden Erfindung festgestellt, daß, wenn ein wasserfreier Alkohol oder ein Dimethylacetamid-Cremophor®-Gemisch mit einer Fettemulsion gemischt wird, um eine Fettemulsion herzustellen, die eine ausreichende, benötigte Menge eines Arzneistoffes zur Behandlung enthält, Blasen in der Emulsion gebildet werden, und die Verwendung einer derartigen Arzneistoffenthaltenden Fettemulsion als Injektion ist vom Standpunkt der Sicherheet nicht erwünscht.
Demgemäß war es erwünscht, daß eine Arzneistoff-enthaltende Fettemulsion hergestellt werden kann, mit der die Fettemulsion stabil gehalten werden kann, und daß sichere Lösungsmittel für medizinische Substanzen gefunden werden.

Offenbarung der Erfindung

Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben intensive Studien auf dem Gebiet von Arzneistoffzusammensetzungen durchgeführt, die keine abträglichen Wirkungen auf die Stabilität der Fettemulsion ausüben, und erreichten die Erfindung durch das Auffinden folgender Tatsachen:
Wenn eine Arzneistoffzusammensetzung, die einen Arzneistoff zusammen mit Sacchariden und/oder Aminosäuren als Arzneistoffträger für die Substanz Enthält, mit einer Fettemulsion gemischt wird, wird der Arzneistoff rasch in die Fettemulsionsteilchen transferiert und eingebettet, um eine Fettemulsion zu ergeben, die eine ausreichende und notwendige Menge des Arzneistoffes für die Behandlung enthält, und der Arzneistoffträger kann auch zu der Fettemulsion ohne jeglichen negativen Effekt im Hinblick auf seine Stabilität gegeben werden.
Vorstehend wurde "die Einbettung eines Arzneistoffes in den Träger" definiert und "ein Arzneistoff ist eingebettet in Fettemulsionsteilchen" weist dieselbe Bedeutung wie die vorstehende Definition auf, außer daß der Träger durch Fettemulsionsteilchen ersetzt ist. Im Detail sind die Fettemulsionsteilchen Öltropfenteilchen, die mit einem Emulgator an ihrer Oberfläche überzogen sind, und die Existenz des gesamten Teils eines Moleküls des Arzneistoffs in einem Fettemulsionsteilchen bedeutet, daß sich das gesamte Molekül des Arzneistoffs nur in dem Emulgator-Teil der Ölteilchen, nur im Öltröpfchen oder sowohl in dem Emulgator-Teil als auch dem Öltröpfchen löst oder dispergiert.
Gleichzeitig zeigt die teilweise Existenz eines Moleküls des Arzneistoffs in dem Fettemulsionsteilchen, daß sich ein Teil eines Moleküls des Arzneistoffs nur in dem Ölteilchen verteilt oder nur in dem Emulgator-Teil oder sowohl in dem Ölteilchen als auch dem Emulgator-Teil befindet, und daß sich der Rest außerhalb des Fettemulsionsteilchens befindet, mit anderen Worten, der wässrigen Phase ausgesetzt ist.
Ein Arzneistoff, der in einem konventionellen Herstellungsverfahren stabil ist, wurde verwendet, um eine Arzneistoff-enthaltende Fettemulsion, die durch Mischen der vorstehend beschriebenen Arzneistoffzusammensetzung mit einer Fettemulsion hergestellt worden ist, mit einer anderen Arzneistoff-enthaltenden Fettemulsion, die konventionell durch Lösen des Arzneistoffes im Öl und Emulgieren der Lösung durch das konventionelle Verfahren hergestellt worden ist, zu vergleichen, und deren Stabilität wurde als nahezu gleich befunden.
Wenn daher eine Arzneistoff-enthaltende Fettemulsion durch Mischen, unmittelbar vor der Anwendung der Emulsion, einer Arzneistoffzusammensetzung mit einer Fettemulsion hergestellt wird, wird es möglich, einen Arzneistoff, der in der Fettemulsion instabil ist und nicht in Form einer Arzneistoff-enthaltenden Fettemulsion nach einem konventionellen Verfahren verwendet werden kann, in Form einer Fettemulsion zu verwenden. Zusätzlich wird der Arzneistoff nicht den Verfahren mit einem Hochdruckstrahlhomogemsator oder mit einem Hochdruckdampfsterilisator unterzogen und Arzneistoffe, die empfindlich gegenüber Wärme und Stoß sind oder hochgradig flüchtig sind, können auch in eine Arzneistoffenthaltenden Fettemulsion hergestellt werden.
Darüber hinaus können die Fettemulsionszubereitungen, die nach dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt worden sind, als Zubereitungen von ausgezeichneter Arzneimittelwirksamkeit mit verringerten Nebenwirkungen eingesetzt werden, da sie wie herkömmliche Fettemulsionen eine verlängerte Halbwertszeit und eine gesteigerte Selektivität am Zielort aufweisen.
Die vorliegende Erfindung ist daher ein unvorbereitetes Besteck bzw. ein extemporierter Kit einer Arzneistoff-enthaltenden Fettemulsion, umfassend (1) eine Fettemulsion, die einen nachfolgend beschriebenen Emulgator einschließt, und (2) eine Arzneistoffzusammensetzung, die einen Arzneistoff, wie nachfolgend beschrieben, und ein Saccharid und/oder eine Aminosäure als Arzneistoffträger, und nicht mindestens ein Lösungsmittel, ausgewählt aus flüssigen Polyalkylenglykolen, flüssigen Alkylethanolaminen und flüssigen mehrwertigen Alkoholen, enthält, und ein Verfahren zur Herstellung einer Arzneistoff-enthaltenden Fettemulsion durch Mischen (1) einer Fettemulsion, die einen nachfolgend beschriebenen Emulgator einschließt, und (2) einer Arzneistoffzusammensetzung, die einen Arzneistoff, wie nachfolgend beschrieben, und ein Saccharid und/oder eine Aminosäure als Arzneistoffträger, und nicht mindestens ein Lösungsmittel, ausgewählt aus flüssigen Polyalkylenglykolen, flüssigen Alkylethanolaminen und flüssigen mehrwertigen Alkoholen, enthält, um den Arzneistoff in die Fettemulsionsteilchen einzubetten.

Beste Auführungsform der Erfindung

Die Fettemulsion, die die vorliegenden Erfindung darstellt, ist zusammengesetzt aus (a) 0,1 bis 50 Gew./Vol.-% einer Ölkomponente, (b) 1 bis 50 Teilen, vorzugsweise 5 bis 30 Teilen eines nachfolgend beschriebenen Enmlgators, bezogen auf 100 Teile der Ölkomponente, und (c) einer benötigten Menge Wasser. Darüber hinaus können, wenn benötigt, auch ein Emulgierungshilfsstoff, ein Stabilisator, ein Isotonikum, ein Antioxidans, ein pH-Regulator zugegeben werden.
Die Oberfläche der Fettemulsionsteilchen kann modifiziert werden, um die Zielwirksamkeit gegenüber dem Zielort zu erhöhen, die Struktur der Fettemulsionsteilchen zu steigern und die Teilchen davor zu hindern, in das retikuloendotheliale System aufgenommen zu werden.
Die Zielwirksamkeit gegenüber dem Zielort wird durch Modifizierung mit beispielsweise einem Immunglobulin gesteigert, das spezifisch an ein Antigen oder ein aktives Fragment in einem Immunglobulin bindet, oder die Aufnahme in die Parenchymzellen der Leber wird mit Fettemulsionsteilchen gesteigert, die Asialofetuin an ihren Oberflächen gebunden aufweisen.
Die Aufnahme in das retikuloendotheliale System wird dadurch verhindert, daß dem Glycofolin, ein Protein der Erythrocytenmembran, ermöglicht wird, an die Oberfläche der Fettemulsionsteilchen zu binden.
Die Struktur der Fettemulsionsteilchen wird durch Modifikation ihrer Oberflächen mit Pullulan oder Amylopectin verstärkt, an die Palmitinsäure über die primären Hydroxylgruppen gebunden ist, oder mit Cholesterin, das an deren Teilchenoberflächen durch ein Vernetzungsmittel gebunden ist.
Als eine Ölkomponente für die Fettemulsion gemäß der vorliegenden Erfindung werden Soja(bohnen)Öl, Baumwollsamenöl, Distelöl, Maiskeimöl, Sesamöl, Olivenöl, Fettsäuretriglyceride mit mittlerer Kettenlänge, Eicosavaleriansäure und Triacetin erwähnt, es können jedoch auch andere Ölkomponenten ohne Beschränkung verwendet werden, solange sie für medizinische Zwecke einsetzbar sind.
Insbesondere ist hochreines Sojaöl (das durch Unterziehen von normal gereinigtem Sojaöl einer weiteren Reinigung, wie Dampfdestillation, hergestellt wird [vgl. H. J. Lips, J. Am. Oil Chemist, Soc., 27, 422423 (1950)] und das mehr als 99,9% Triglyceride, Diglyceride und Monoglyceride enthält) bevorzugt.
Der spezifische Emulgator der Fettemulsion gemäß der vorliegenden Erfindung ist ein Phospholipid, Lecithin oder hydriertes Lecithin. Jedes Phospholipid, Lecithin oder hydriertes Lecithin kann unabhängig von seiner Herkunft verwendet werden, und die Substanzen, die aus Pflanzenöl, wie Sojaöl, oder aus Tieren, wie Eigelb, hergestellt sind, werden verwendet. Phospholipid wird vorzugsweise in seiner gereinigten Form verwendet und das gereinigte Produkt wird durch übliche Fraktionierung mit organischen Lösungsmitteln hergestellt. Mit anderen Worten wird beispielsweise 130 g Roheigelb in einem Gemisch aus gekühlten n-Hexan-Aceton 200 ml : 100 ml gelöst, wonach 1170 ml gekühltes Aceton schrittweise unter Rühren zu der Lösung gegeben werden. Die unlösliche Fraktion wird durch Filtration rückgewonnen, darauf erneut in einem gekühlten Gemisch aus 260 ml n-Hexan und 130 ml Aceton gelöst, worauf 1170 ml gekühltes Aceton unter Rühren zugegeben werden, und die unlösliche Fraktion wird durch Filtration rückgewonnen. Letztlich wird das Lösungsmittel abdestilliert, wodurch 60 g getrocknetes Produkt gewonnen werden. Das Produkt enthält 70 bis 80% Phosphatidylcholin und 12 bis 25% Phosphatidylethanolamin, zusätzlich andere Phospholipide, Phosphatidylinosit; Phosphatidylserin und Sphingomyelin [vgl. D. J. Hanahan et al., J. Biol. Chem., 192, 623-628 (1950)]. Lecithin ist ein alias von Phosphatidylcholin und wird durch Unterziehen eines gereinigten Phospholipids einer Säulenchromatographie, durch chemische Synthese, wie etwa die Veresterung von CDP-Cholin mit 1,2- Diacylglycerin, oder durch enzymatische Umsetzungen, wie etwa Acylierung von Co A in Lysolecithin, erhalten. Viele Lecithine tragen ungesättigte Fettsäuren und die ungesättigten Bindungen werden hydriert, beispielsweise durch katalytische Reduktion, um hydrierte Lecithine zu erhalten, die gegen Oxidation beständig sind.
Im Fall eines Phospholipids als Emulgator wird vorzugsweise ein Antioxidans zugegeben. Jedes Antioxidans kann verwendet werden, solange es als medizinische Komponente verwendbar ist, und Vitamin E ist besonders geeignet.
Als ein Emulgierungshilfsstoff für die Fettemulsion gemäß der vorliegenden Erfindung kann eine Fettsäure mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 12 bis 20 Kohlenstoffatomen, oder ein Salz davon verwendet werden, es kann jedoch jeder andere Hilfsstoff verwendet werden, solange er zu Arzneimitteln ohne Beschränkung gegeben werden kann. Insbesondere sind natürlich vorkommende Fettsäuren geeignet. Die bevorzugten Fettsäuren sind beispielsweise Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Palmitinsäure oder Leinölsäure.
Die Salze der Fettsäuren sind jegliche physiologisch akzeptablen Salze, beispielsweise Alkalimetallsalze, wie etwa Natrium- oder Kaliumsalz, oder Erdalkalimetallsalze, wie etwa Calciumsalz.
Die Menge des zugegebenen Emulgierungshilfsstoffs beträgt üblicherweise 0,3 Gew./Vol.-%, bezogen auf die Fettemulsion.
Als ein Stabilisator für die Fettemulsion gemäß der vorliegenden Erfindung werden Cholesterin, Phosphatidinsäure oder polymere Substanzen verwendet und jegliche andere Stabilisatoren können ohne Beschränkung verwendet werden, solange sie zu Arzneimitteln gegeben werden können. Albumin, Vinylpolymere und nicht-ionische grenzflächenaktive Mittel werden vorzugsweise als eine polymere Substanz verwendet.
Polyvinylpyrrolidon oder ähnliche werden als ein Vinylpolymer genannt.
Als nicht-ionisches grenzflächenaktives Mittel werden Polyalkylenglykol (beispielsweise Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 1000 bis 10000, vorzugsweise 4000 bis 6000), Polyoxyalkylen-Copolymer (beispielsweise Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymer mit einem mittleren Molekulargewicht von 1000 bis 20000, vorzugsweise 6000 bis 10000), hydriertes Rhizinusöl- Polyoxyalkylen-Derivat (beispielsweise hydriertes Rhizinusöl-Polyoxyethylen-(40)- ether, -(20)-ether, -(100)-ether), Rhizinusöl-Polyoxyalkylen-Derivat (beispielsweise Rhizinusöl-polyoxyethylen-(20)-ether, -(40)-ether oder -(100)-ether) verwendet.
Die zugegebene Menge dieser Stabilisatoren ist unterschiedlich, beispielsweise beträgt Cholesterin weniger als 0,5 Gew./Vol.-%, vorzugsweise 0,1 Gew./Vol.-%, wohingegen Phosphatidinsäure weniger als 5 Gew./Vol.-%, vorzugsweise weniger als 1 Gew./Vol.-% beträgt.
Als pH-Kontrollmittel für die Fettemulsion gemäß der vorliegenden Erfindung werden Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Chlorwasserstoffsäure verwendet, es kann jedoch jedes andere Kontrollmittel verwendet werden, solange es als ein Arzneimittel verwendbar ist.
Das für die Fettemulsion gemäß der vorliegenden Erfindung verwendete Isotonikum ist beispielsweise Glycerin oder Glucose.
Die Arzneistoffzusammensetzung, die die vorliegende Erfindung darstellt, ist aus einem nachfolgend beschriebenen Arzneistoff und Sacchariden und/oder Aminosäuren als Arzneistoffträger zusammengesetzt. Darüber hinaus kann, wenn erforderlich, ein Stabilisator zugegeben werden, um die Stabilität des Arzneistoffes zu erhöhen.
Die Saccharide sind beispielsweise Glucose, Mannit, Inosit, Xylit oder Lactose.
Die Aminosäuren sind beispielsweise Glycin, Alanin, Arginin.
Der Stabilisator, der zur Arzneistoffzusammensetzung gegeben werden kann, ist beispielsweise eine Substanz, die den Arzneistoff vor einer Oxidation hindert, wie etwa Ascorbinsäure, EDTA, Tocopherol, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Propylgallat, Tetrahydroxyldimethyl oder ein Konservierungsmittel, wie Phenol, Sorbinsäure, Kresol, Salicylsäure, Proprionsäure, Methyl-p-hydroxybenzoat.
Die Arzneistoffe, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, werden als die folgenden neun Klassen von Verbindungen definiert, und die Substanzen mit hoher Lipidlöslichkeit oder öllösliche Derivate werden vorzugsweise verwendet:
(1) Als Steroide werden Dexamethason, Dexamethasonpalmitat, Dexamethasonstearat, Dexamethasonmyristat, Hydrocortison, Hydrocortisonpalmitat, Hydrocortisonstearat, Hydrocortisonmyristat, Prednisolon, Prednisolonpalmitat, Prednisolonstearat, Prednisolonmyristat oder Progesteron erwähnt.
(2) Als Prostaglandine werden Prostaglandin-A&sub1;, Prostaglandin-E&sub1;, Prostaglandin-E&sub2;, Prostaglandin-F&sub1;, Prostaglandin-F&sub2;α, Prostaglandin-1Z und deren Derivate, wie etwa 9(0)-Methano-Δ6(9α)-prostaglandin-I&sub1; - (Isocarbacylin), 9(0)-Methano-Δ6(9α)- prostaglandin-I&sub1;-methylester, 20-Methyl-9(0)-methano-Δ6(9α)-prostaglandin-I&sub1;, 6-Oxoprostaglandin-E&sub1;, 15-Methylprostaglandin-E&sub2;, 7-Thiaprostaglandin-E&sub1;- methylester, 17,20-Dimethyl-7-thiaprostaglandin-E&sub1;-methylester, 18,18,19,19- Tetradehydro-16-methyl-9(0)-methano-Δ6(9α)-Prostaglandin-11,18,18,19,19- Tetrahydro-16,20-dimethyl-9(0)-methano-Δ6(9α)-prostaglandin-I&sub1;, erwähnt.
(3) Als fettlösliche Vitamine werden Vitamin-A&sub1;, Vitamin-A&sub2;, Vitamin-A&sub3;, Vitamin-A&sub1;- Palmitat, Vitamin-D&sub1;, Vitamin-D&sub2;, Vitamin-D&sub3;, Vitamin-D4, α-Tocopherol, β-Tocopherol, γ-Tocopherol und δ-Tocopherol, Vitamin-K&sub1;, Vitamin-K&sub2;, Vitamin-K&sub3;, Vitamin-K&sub4;, Vitamin-K&sub5;, Vitamin-K&sub6; und deren Derivate erwähnt.
Insbesondere werden als Derivate von Vitamin-D&sub3; aktiviertes Vitamin-D&sub3; erwähnt, beispielsweise die aktive Form von Vitamin-D3, die eine Hydroxylgruppe an der 1α- Position trägt, wie etwa 1α-Hydroxycholecalicipherol (1α-OH-D&sub3;), 1α,25- Dihydroxycholecalcipherol (1α,25-(OH)&sub2;D&sub3;), 1α,24-Dihydroxycholecalcipherol (1α,24- (OH)&sub2;D&sub3;), 1α,24,25-Trihydroxycholecalcipherol (1α,24,25-(OH)&sub3;D&sub3;), 1α-Hydroxy-24- oxocholecalcipherol, 1α,25-Dihydroxy-24-oxocholecalcipherol, 1α,25-Dihydroxycholecalcipherol-26,25-lacton, 1α,25-Dihydroxycholecalcipheroi-26,23-peroxylacton, 26,26,26,27,27,27-Hexafluoro-1α,25-dihydroxycholecalcipherol, oder die aktive Form von Vitamin-D3, die keine Hydroxylgruppe an der 1α-Position aufweist, wie etwa 25- Hydroxycholecalcipherol (25-OH-D&sub3;), 24-Oxocholecalcipherol, 24,25-Dihydroxycholecalcipherol (24,25-(OH)&sub2;D&sub3;), 25-Hydroxy-24-oxocholecalcipherol, 25-Hydroxycholecalcipherol-26,23-lacton oder 25-Hydroxycholecalcipherol-26,23-peroxylacton.
(4) Als entzündungshemmendes Mittel wird beispielsweise Ibuprofen, Flufenaminsäure, Ketoprofen, lndomethacin und deren Derivate erwähnt.
(5) Als krebshemmendes Mittel wird Hexamethylmelamin, Daunorubicin, Doxorubicin, Daunomycin, Futraful, 5-FU, Bleomycin, Methotrexat, Actinomycin D, Mitomycin C, Chlorambucil und deren Derivate erwähnt.
(6) Als Arzneimittel gegen Rhythmusstörungen wird Propranolol, Ajimalin, Alprenolol und deren Derivate erwähnt.
(7) Als Kardiotonikum wird Digoxin, Deslanosid, G-Strophanthin, Isopreaerenol, Etilefrin, Dopamin, Ubidecarenon und deren Derivate erwähnt.
(8) Als Vasodilator wird Oxyfedrin, Carbocromen, Dipyridamol, Isosorbidnitrat, Nitroglycerin und deren Derivate erwähnt.
(9) Als Ca-Antagonist wird Nifedipin, Nicardipin und deren Derivate erwähnt.
Insbesondere werden Prostaglandine (2), deren öllösliche Derivate, Vitamin-D&sub3; und dessen aktivierte Derivate, Nitroglycerin vorteilhaft verwendet.
Die Fettemulsion, die die vorliegende Erfindung darstellt, wird beispielsweise nach dem folgenden Verfahren hergestellt:
Ein Emulgator, beispielsweise Phospholipid, und, wenn erforderlich vorstehend erwähnte Additive, beispielsweise ein Emulgierungshilfsstoff, ein Stabilisator, ein Antioxidans und ein pH-Kontrollmittel, werden mit einer Ölkomponente, wie etwa Sojaöl, gemischt und anschließend unter Erwärmen auf 40 bis 75ºC gelöst, um eine Lösung zu bilden. Die Lösung wird mit einer benötigten Menge Wasser vereinigt und unter Verwendung eines gewöhnlichen Mischers, wie etwa eines Homomischers, bei 20 bis 80ºC emulgiert, um eine grobe Emulsion zu bilden. Der Stabilisator und das Isotonikum können in dieser Stufe zugegeben werden.
Dann wird die grobe Emulsion bei 20 bis 80ºC mittels eines Homogenisators (beispielsweise ein Hochdruckstrahlhomogenisator, wie etwa ein Homogenisator vom Manthon-Goulin-Typ, oder ein Ultraschallhomogenisierer) in Form feiner Teilchen gebildet, um eine homogenisierte Fettemulsion mit extrem feinen Teilchen zu bilden. Die durchschnittliche Teilchengröße der Emulsion beträgt weniger als 0,1 Mikrometer und die Lagerstabilität ist sehr gut.
Im Fall eines Manthon-Goulin-Homogenisators wird die grobe Emulsion durch Aussetzen einer ersten Stufe mit einem Druck von 100 bis 150 kg/cm², null bis zweimal, und anschließendes Aussetzen einer zweiten Stufe mit einem Druck von 400 bis 700 kg/cm², 5 bis 15 mal, homogenisiert.
Die Fettemulsion wird in einem Gefäß verschlossen und vorzugsweise mit Hochdruckdampf sterilisiert.
Wie für die Herstellung einer Fettemulsion, die grenzflächenmodifizierte Öllteilchen einschließt, wird beispielsweise eine Fettmulsion, die ein aktives Fragment eines Immunglobulines daran gebunden aufweist, folgendermaßen hergestellt:
Das aktive Fragment eines Immunglobulins wird mit den Fettemulsionsteilchen verknupft durch Einführen einer lipophilen Substanz in das Fragment des Immunglobulines und indem dem Fragment ermöglicht wird, mit einer Arzneistoffenthaltenden Fettemulsion in Kontakt zu kommen (dies wird nachfolgend Verfahren 1 genannt), oder durch Zugeben einer lipophilen Substanz bei der Herstellung der Fettemulsion und Binden des Fragments, direkt oder durch ein Vernetzungsmittel, nachdem die Emulsion gebildet ist. In Verfahren 1 wird die lipophile Substanz passend in das Fragment des Immunglobulins unter Verwendung von Phosplholipid, Glykolipid oder Fettsäure als eine Substanz eingeführt. Wenn Phosphatidylethanolamin (PE) als ein Phospholipid verwendet wird, wird dem Fragment des Immunglobulins gestattet, mit N-4-(p-Maleinimid-phenol)butylphosplhatidylethanolamin (p-MPB) zu reagieren, das aus der Umsetzung des Lipids mit Succinimidyl-4-(p-maleinimidphenol)butyrat (SMPB) resultiert [vgl. J. Biol. Chem. 257, 286 (1982)]. Im Fall von Gangliosid, einer Art Glykolipid, wird das Lipid mit Periodsäure oxidiert und anschließend gestattet mit dem Fragment zu reagieren [vgl. Biochem. Biophys. Acta 640, 66 (1981)]. Überdies, wenn Palmitinsäure als eine Fettsäure verwendet wird, wird der Palmitinsäureester von N-Hydroxysuccinimid mit dem Fragment eines Immunglobulins reagieren gelassen [Biochem. Biophys. Acta, 689, 31 (1982)]. Der Komplex zwischen dem Immunglobulinfragment und der lipophilen Substanz wird an die Oberfläche der Fettemulsionsteilchen gebunden, indem man der wässrigen Lösung oder Suspension des Komplexes gestattet, mit der Fettemulsion, die wie vorstehend beschrieben hergestellt worden ist, in Kontakt zu kommen. Dieser Kontakt wird beispielsweise durch Behandeln von 10 Gewichtsteilen der Fettemulsion mit 0,01 bis 10 Gewichtsteilen des Komplexes in Form einer 0,1 bis 10%igen wässrigen Lösung oder Suspension erreicht. Die Kontakttemperatur beträgt üblicherweise 4 bis 37ºC, die Kontaktzeit beträgt üblicherweise 30 Minuten bis 24 Stunden, wobei ein Rühren oder Schütteln bevorzugt ist. Bei Verfahren 2 wird beispielsweise PE-MPB zugegeben, wenn die Fettemulsion emulgiert wird, so daß der Komplex 0,01 bis 10 Gew./Vol.-% wird, um den Kontakt zwischen der Emulsion und dem Immunglobulinfragment zu bewirken, wodurch die Fettemulsion, die ein daran gebundenes Immunglobulinfragment aufweist, erhalten wird. Der Kontakt wird beispielsweise durch Behandeln von 10 Gewichtsteilen der Fettemulsion mit 0,01 bis 10 Gewichtsteilen des Fragmentes in Form einer 0,1 bis 10 Gew.-%igen wässrigen Lösung üblicherweise bei 4 bis 37ºC für 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise unter Rühren oder Schütteln, erreicht.
Die Arzneistoffzusammensetzung, die einen Arzneistoff und einen Arzneistoffträger enthält, weist vorzugsweise feine Teilchengrößen und große Oberflächen auf, da sie schnell zur Fettemulsion gemischt werden muß. Genauer wird die Zusammensetzung durch Lösen der Komponenten in destilliertem Wasser für die Injektion, Sterilisieren durch Filtration durch eine 0,2-Mikrometer-Membran, Gießen des Filtrats in Gefäße und Gefriertrocknen hergestellt.
Die Menge der Arzneistoffzusammensetzung, die einen Arzneistoff und einen Arzneistoffträger enthält, variiert mit der benötigten Menge des Arzneistoffs und beträgt vorzugsweise weniger als 10 Gewichtsteile, bezogen auf 100 Gewichtsteile der Fettemulsion.
Das unvorbereitete Besteck einer Arzneistoff-enthaltenden Fettemulsion wird beispielsweise folgendermaßen angewendet:
Bei der Anwendung wird die in einer Ampulle befindliche Fettemulsion in eine andere Ampulle gefüllt, die die Arzneistoffzusammensetzung enthält, und diese werden sorgfältig vermischt. Das Umfüllen kann steril durchgeführt werden. Das Mischen wird üblicherweise durch starkes Schütteln von Hand für mindestens 1 Minute oder mittels eines Schüttlers vom Voltex-Typ für mindestens 30 Sekunden bei maximaler Schüttelintensität durchgeführt.
Die resultierende Arzneistoff-enthaltende Fettemulsion wird vorzugsweise innerhalb eines Zeitraums angewendet, während dem der Arzneistoff stabil gehalten wird.
Darüber hinaus wird die Arzneistoff-enthaltende Fettemulsion, die mit dem Kit bzw. Besteck gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt worden ist, als Injektion, vorzugsweise als intravenöse Injektion verwendet, sie kann jedoch auch, nachdem sie mit einer Transfusionslösung, wie etwa einer isotonischen Natriumchloridlösung oder einer 5%igen Glucoselösung, gemischt worden ist, gegeben werden.
Die vorliegende Erfindung wird detailliert in den folgenden Beispielen beschrieben.

Beispiel 1

(1) Herstellung eines unvorbereiteten Bestecks

a. Fettemulsion

Phiolen, die 1 ml einer Fettemulsion der folgenden Formulierung enthielten, wurden hergestellt, und die Phiolen wurden mit einem Gummistopfen dicht verschlossen.

< Formulierung der Fettemulsion>

gereinigtes Sojaöl 50,0 g
gereinigtes Eilecithin 6,0 g
Glycerin zur Injektion 12,5 g
destilliertes Wasser zur Injektion passende Menge
Gesamt 500 ml

b. Eine pulverförmige 1α,25-(OH)&sub2;D&sub3;-Zusammensetzung

Ein pulverförmiger Arzneistoff, der 1α,25-(OH)&sub2;D&sub3; enthält, wurde in Phiolen eingeschlossen, nachdem er folgendermaßen hergestellt wurde:
0,1 mg 1α,25-(OH)&sub2;D&sub3; wurden in 0,1 ml Ethanol (japanischem Pharmacopoeia Ethanol) gelöst. Die Lösung wurde einer Lösung von 50 g Glycin in 1000 ml destilliertem Wasser zur Injektion zugegeben, gerührt, mit einem Membranfilter filtriert. Das Filtrat wurde zur Gefriertrocknung in Phiolen, jeweils 1 ml, gefüllt. Diese Phiolen wurden gefriergetrocknet, die enthaltene Luft durch Stickstoff ersetzt und mit sterilisierten Gummistopfen und Aluminiumkappen dicht verschlossen. Die resultierende 1α,25-(OH)&sub2;D&sub3;-enthaltende Zusammensetzung enthielt 0,1 ug 1α,25- (OH)&sub2;D&sub3; bzw. 50 mg Glycin.
(2) Herstellung einer 1α,25-(OH)&sub2;D&sub3;-enthaltenden Fettemulsion Die Fettemulsion wurde aus der Phiole (a) entnommen und in die Phiole gefüllt, die die 1α,25-(OH)&sub2;D&sub3;-Zusammensetzung einschloß, und wurde dann sorgfältig für 2 bis 3 Minuten gemischt. Das Verhältnis des Arzneimittels in der flüssigen Phase zu der Gesamtmenge des Arzneimittels in 1α,25-(OH)&sub2;D&sub3; war fast dasselbe wie in der 1α,25-(OH)&sub2;D&sub3;-Fettemulsion, die gemäß dem herkömmlichen Verfahren hergestellt wurde. Es wurde festgestellt, daß das 1α,25-(OH)&sub2;D&sub3; mindestens 6 Stunden in der Fettemulsion stabil war.
(3) Die Stabilität von 1 α,25-(OH)&sub2;D&sub3; in dem unvorbereiteten Besteck der 1 α,25- (OH)&sub2;D&sub3;-enthaltenden Fettemulsion
Nach einer Lagerung von 18 Monaten bei 10ºC wies das unvorbereitete Besteck der 1α,25-(OH)&sub2;D&sub3;-enthaltenden Fettemulsion, das in (1) hergestellt wurde, nahezu den gleichen Gehalt des Arzneimittels wie vor der Lagerung auf.
Gleichzeitig wurde die 1α,25-(OH)&sub2;D&sub3;-enthaltende Fettemulsion 18 Monate bei 10ºC gelagert und es wurde festgestellt, daß der Gehalt von 1α,25-(OH)&sub2;D&sub3; 78% im Vergleich zu dem Gehalt vor der Lagerung betrug.
Das unvorbereitete Besteck ermöglicht daher die Herstellung einer 1α,25-(OH)&sub2;D&sub3;- enthaltenden Fettemulsion, die sogar nach einer Lagerung über einen langen Zeitraum frei von einer Verminderung des Gehaltes an 1α,25-(OH)&sub2;D&sub3; ist.

Beispiel 2

(1) Herstellung eines unvorbereiteten Bestecks

a. Fettemulsion

Phiolen, die jeweils 1 ml Fettemulsion enthielten, wurden in der gleichen Art und Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.

b. Pulverförmige 1α,24-(OH)&sub2;D&sub3;-Zusammensetzung

Eine pulverförmige Arzneistoffzusammensetzung, der 1α,24-(OH)&sub2;D&sub3; enthielt, wurde in Phiolen eingeschlossen, nachdem sie folgendermaßen hergestellt wurde:
1 mg 1α,24-(OH)&sub2;D&sub3; wurden in 1 ml Ethanol (japanisches Pharmacopoeia Eahanol) gelöst. Die Lösung wurde zu einer Lösung von 1 g EDTA, 5 g Natriumascorbat und 50 g Mannit in 1000 ml destilliertem Wasser zur Injektion gegeben, gerührt, mit einem Membranfilter filtriert und das Filtrat wurde zur Gefriertrocknung in Phiolen von jeweils 1 ml gefüllt. Diese Phiolen wurden einer Gefriertrocknung unterzogen, die im Inneren enthaltene Luft wurde durch Stickstoff ersetzt und die Phiolen wurden mit sterilisierten Gummistopfen und Aluminiumkappen dicht verschlossen. Die resultierende 1α,24-(OH)&sub2;D&sub3;-enthaltende Zusammensetzung enthielt in jeder Phiole 1 ug 1α,24-(OH)&sub2;D&sub3;, 1 mg EDTA, 5 mg Natriumascorbat und 50 g Mannit.
(2) Herstellung einer 1α,24-(OH)&sub2;D&sub3;-enthaltenden Fettemulsion Das in (1) hergestellte Besteck wurde verwendet, die Fettemulsion wurde aus der Phiole (a) mit einer Injektionsspritze entnommen und in die Phiole (b) gefüllt, die die 1α,24-(OH)&sub2;D&sub3;-Zusammensetzung enthielt; anschließend wurden sie sorgfältig für etwa 2 Minuten gemischt, um eine 1α,24-(OH)&sub2;D&sub3;-enthaltende Fettemulsion herzustellen, die 1 ug des Arzneistoffs enthielt, und wurde für eine Injektion verwendet.
Mittlerweile wurden zum Vergleich mit dem unvorbereiteten Besteck 10 ug 1α,24- (OH)&sub2;D&sub3; in 1 g Sojaöl gelöst und in eine 1α,24-(OH)&sub2;D&sub3;-enthaltende Fettemulsion mit der Formulierung wie in Beispiel 1, (1) a gemäß dem herkömmlichen Verfahren, überführt. Die Fettemulsion enthielt 1 ug 1α,24(OH)&sub2;D&sub3; pro 1 ml.
In der Folge wurde, um die nach dem konventionellen Verfahren hergestellte Fettemulsion als Injektion anzuwenden, die Emulsion in Phiolen von jeweils 2 ml gefüllt, die Phiolen mit Gummistopfen dicht verschlossen und mit Hochdruckdampf bei 121ºC für 20 Minuten sterilisiert. Darauf hat sich der Gehalt an 1α,24-(OH)&sub2;D&sub3; auf 81%, bezogen auf den Wert vor der Sterilisierung, verringert.
Das unvorbereitete Besteck hat also die Herstellung einer 1α,24-(OH)&sub2;D&sub3;- enthaltenden Fettemulsion erleichtert, die als Injektion verwendet werden kann, ohne den Gehalt von 1α,24-(OH)&sub2;D&sub3; in dem Sterilisierungsschritt des herkömmlichen Verfahrens zu verringern.

Industrielle Anwendbarkeit

Die vorliegende Erfindung ermöglicht es, einen Arzneistoff, der in Form einer Fettemulsion, in die er eingebettet ist, gewünscht wird, jedoch mit herkömmlichen Mitteln nicht über einen langen Zeitraum gelagert werden kann, weil er in der Fettemulsion instabil ist, in Form einer Fettemulsion anzubieten. Darüber hinaus erlaubt es die vorliegende Erfindung, einen Arzneistoff, der in herkömmlicher Weise nicht in eine Fettemulsion eingebettet werden kann, weil er bei Wärme, Stoß oder ähnlichem instabil ist oder weil er flüchtig ist, in Form einer Fettemulsion anzubieten, bei der der Arzneistoff in den Fettemulsionsteilchen eingebettet ist.
Demgemäß wurde die Entwicklung von Arzneistoff-enthaltenden Fettemulsionen möglich, die vom medizinischen Standpunkt sehr nützlich sind, da sie eine erhöhte Arzneimittelwirksamkeit mit verringerten Nebenwirkungen aufweisen und dies ist sehr bedeutsam.

Claims

1. Unvorbereitetes Besteck einer Arzneistoff-enthaltenden Fettemulsion, umfassend:

(1) eine Fettemulsion, wobei die Fettemulsion aus einer Ölkomponente und einem Emulgator zusammengesetzt ist, der mindestens einer, ausgewählt aus Phospholipiden, Lecithin und hydriertem Lecithin, ist, und

(2) eine Arzneistoffzusammensetzung, die einen Arzneistoff enthält, wobei der Arzneistoff mindestens einer, ausgewählt aus Steroiden, krebshemmenden Mitteln, Prostaglandinen, fettlöslichen Vitaminen, entzündungshemmenden Mitteln, Cardiotonika, Antiarrhythmika, Vasodilatoren und Calciumantagonisten, ist, und

ein Saccharid und/oder eine Aminosäure als Arzneistoffträger und nicht mindestens ein Lösungsmittel, ausgewählt aus flüssigen Polyalkylenglykolen, flüssigen Alkylethanolaminen und flüssigen mehrwertigen Alkoholen.

2. Unvorbereitetes Besteck einer Arzneistoff-enthaltenden Fettemulsion nach Anspruch 1, wobei die Fettemulsion:

(a) 0,1-50 Gew./Vol.% der Ölkomponente,

(b) 1-50 Gew.-Teile, pro 100 Gew.-Teile der Ölkomponente, eines Emulgators und

(c) eine geeignete Wassermenge umfaßt.

3. Unvorbereitetes Besteck einer Arzneistoff-enthaltenden Fettemulsion nach Anspruch 2, wobei die Ölkomponente mindestens eine, ausgewählt aus Sojaöl, Baumwollsamenöl, Distelöl, Maiskeimöl, Sesamöl, Olivenöl, Fettsäuretriglyceriden mit mittlerer Kettenlänge, Eicosavaleriansäure und Triacetin, ist.

4. Unvorbereitetes Besteck einer Arzneistoff enthaltenden Fettemulsion nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Fettemulsion Fetteilchen von 1 um oder einer kleineren Teilchengröße im Mittel umfaßt.

5. Unvorbereitetes Besteck einer Arzneistoff-enthaltenden Fettemulsion nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Fettemulsion aus Fettemulsionsteilchen, deren Oberflächen modifiziert sind, besteht.

6. Unvorbereitetes Besteck einer Arzneistoff-enthaltenden Fettemulsion nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Anteil der Arzneistoffzusammensetzung weniger als 10 Gew.-Teile oder Volumenteile, pro 100 Gew.-Teils oder Volumenteile der Fettemulsion, beträgt.

7. Verfahren zur Herstellung einer Arzneistoff-enthaltenden Fettemulsion, gekennzeichnet durch Mischen:

(1) einer Fettemulsion, wobei die Fettemulsion aus einer Ölkomponente und einem Emulgator zusammengesetzt ist, der mindestens einer, ausgewählt aus Phospholipiden, Lecithin und hydriertem Lecithin, ist, und

(2) einer Arzneistoffzusammensetzung, die einen Arzneistoff enthält, wobei der Arzneistoff mindestens einer, ausgewählt aus Steroiden, krebshemmenden Mitteln, Prostaglandinen, fettlöslichen Vitaminen, entzündungshemmenden Mitteln, Cardiotonika, Antiarrhythmika, Vasodilatoren und Calciumantagonisten, ist, und

eines Saccharids und/oder einer Aminosäure als Arzneistoffträger und nicht mindestens eines Lösungsmittels, ausgewählt aus flüssigen Polyalkylenglykolen, flüssigen Alkylethanolaminen und flüssigen mehrwertigen Alkoholen, wodurch der Arzneistoff in Fettemulsionsteilchen eingebettet wird.