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DE3879024T2 - Pyridinium-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung. - Google Patents

Pyridinium-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung.

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DE3879024T2
DE3879024T2 DE88306622T DE3879024T DE3879024T2 DE 3879024 T2 DE3879024 T2 DE 3879024T2 DE 88306622 T DE88306622 T DE 88306622T DE 3879024 T DE3879024 T DE 3879024T DE 3879024 T2 DE3879024 T2 DE 3879024T2
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DE
Germany
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group
compound
mmol
carbamoyl
formula
Prior art date
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DE88306622T
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Kohei Nishikawa
Muneo Takatani
Susumu Tsushima
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Pyridiniumderivate, die als Medikamente nützlich sind. Im spezielleren betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, die als Antagonisten für den Blutplättchen-Aktivierungsfaktor (PAF) nützlich sind.
  • PAF weist eine Phospholipidstruktur auf und ist ein chemischer Transmitter, der in einem lebenden Körper vorkommt. Es ist deutlich gemacht worden, daß PAF in einem lebenden Körper in engem Zusammenhang mit Allergie, Anaphylaxe, Entzündung usw. steht, und es ist auch bekannt gewesen, daß PAF starke hypotonische Wirkung und Blutplättchenagglutinierungswirkung aufweist. Bei der Verabreichung von PAF an ein Tier kann das Tier in manchen Fällen durch Schock getötet werden. Die durch den von PAF hervorgerufenen Schock verursachten Symptome haben große Ähnlichkeit mit jenen, die durch von Endotoxin hervorgerufenem Schock verursacht werden, und es ist deutlich gemacht worden, daß PAF mit dem Endotoxinschock in Verbindung steht.
  • Andererseits haben, obwohl eine Vielzahl von Verbindungen mit PAF-Antagonistwirkung bekannt gewesen sind, sehr wenige von ihnen eine zufriedenstellende PAF-Antagonistwirkung in einem lebenden Körper. Und auch wenn die PAF-antagonistische Wirkung in einem lebenden Körper zufriedenstellend ist, bestehen bei nicht wenigen dieser Verbindungen gewisse Einschränkungen bezüglich des Verabreichungsverfahrens.
  • Die vorliegende Erfindung schafft eine Verbindung der Formel (I):
  • worin
  • ein unsubstituierter oder durch ein bis vier Glieder substituierter Pyridiniumring ist, die ausgewählt sind aus einer Halogengruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe, einer Carbamoylgruppe und (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)carbamoylgruppe, oder der genannte wahlweise substituierte Pyridiniumring einen daran gebundenen Benzolring aufweist, um einen Chinolinium- oder Isochinoliniumring zu bilden;
  • R¹ eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Naphthyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist, wobei die genannte Phenyl- oder Naphthylgruppe unsubstituiert oder durch ein bis vier Glieder substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogengruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Oxogruppe, Hydroxylgruppe, Aminogruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe, Carbamoylgruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)carbamoylgruppe;
  • R&sup7; und R¹&sup0; unabhängig Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, aromatische zyklische Gruppe, ausgewählt aus Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Thienyl, Furyl, Benzothienyl oder Benzofuranyl, wobei die genannte aromatische zyklische Gruppe unsubstituiert oder durch ein bis vier Glieder substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus einer Halogengruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Oxogruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)carbamoylgruppe oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Naphthyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, wobei die genannte Phenyl- oder Naphthylgruppe unsubstituiert oder durch ein bis vier Glieder substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus Halogengruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Oxogruppe, Hydroxylgruppe, Aminogruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe, Carbamoylgruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)carbamoylgruppe;
  • l 0 oder 1 ist;
  • R&sup5; eine Phenylengruppe oder eine unsubstituierte oder durch C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylengruppe ist;
  • R¹¹ eine Alkyl- oder Alkenylgruppe ist, ausgewählt aus i) einem geradkettigen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub3;&sub0;-Alkyl oder C&sub2;&submin;&sub3;&sub0;-Alkenyl, das unsubstituiert oder durch ein bis vier C&sub3;&submin;&sub8;-Zykloalkylgruppen, Phenylgruppen, Naphthylgruppen, Halogengruppen oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppen substituiert ist, wobei die genannte Phenylgruppe unsubstituiert oder durch ein bis hier C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppen, Nitrogruppen oder Halogengruppen substituiert ist, ii) C&sub3;&submin;&sub8;-Zykloalkylgruppe, iii) C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;-Bizykloalkylgruppe, iv) C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;-Trizykloalkylgruppe oder v) bizyklischem oder trizyklischem Kohlenwasserstoffrest, der durch die Kondensation eines 5- bis 8-gliedrigen Ringes gebildet ist, oder eine Gruppe, die (ii), (iii), (iv) oder (v) entspricht und eine ungesättigte Bindung aufweist, wobei die/der genannte Zykloalkyl-, Bizykloalkyl- oder Trizykloalkylgruppe oder bizyklische oder trizyklische Kohlenwasserstoffrest oder ungesättigte Gruppe unsubstituiert oder durch ein bis vier Glieder substituiert ist, die ausgewählt sind aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer Benzoyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, einer Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyloxygruppe, einer Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe, Carboxylgruppe, Carbamoylgruppe, einer N,N-di-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)carbamoylgruppe, in der die Alkylgruppen wahlweise kombiniert sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden, einer N.(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)carbarmoylgruppe, Halogengruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe, Hydroxylgruppe, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyloxygruppe, Benzoyloxygruppe, Aminogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylaminogruppe, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylaminogruppe, Benzamidogruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonylaminogruppe, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppe, Benzoylgruppe, Merkaptogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylgruppe oder Oxogruppe; oder eine aromatische zyklische Gruppe, die ausgewählt ist aus Phenylgruppe, Naphthyl, Azulenyl, Heptalenyl, Indazenyl(as,s), Acenaphthylenyl, Phenanthryl, Anthryl, Benzozyklooctenyl, Thienyl, Furanyl, Benzothienyl, Isobenzothienyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl Benzoxepinyl, Benzothiepinyl, Indanyl, Indenyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-2-isochinolyl, wobei die genannte aromatische zyklische Gruppe unsubstituiert, oder durch ein bis vier Glieder substituiert ist, die ausgewählt sind aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer Benzoyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, einer Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyloxygruppe, einer Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe, Carboxylgruppe, Carbamoylgruppe, einer N,N-di-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)carbamoylgruppe, in der die Alkylgruppen wahlweise kombiniert sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden, einer N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)carbamoylgruppe, Halogengruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe, Hydroxylgruppe, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyloxygruppe, Benzoyloxygruppe, Aminogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylaminogruppe, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylaminogruppe, Benzamidogruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonylaminogruppe, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppe, Benzoylgruppe, Merkaptogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylgruppe oder Oxogruppe,
  • X eine Gruppe der Formel -CH&sub2;OCH&sub2;- oder eine Gruppe der Formel:
  • (C -R&sup6;)m
  • ist, worin R&sup6; Wasserstoff, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ist, und m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist;
  • U eine Gruppe der Formel
  • ist, worin R&sup4; Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, aromatische zyklische Gruppe, ausgewählt aus Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Thienyl, Furyl, Benzothienyl oder Benzofuranyl, ist, wobei die genannte aromatische zyklische Gruppe unsubstituiert oder durch ein bis vier Glieder substituiert ist, die ausgewählt sind aus einer Halogengruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Oxogruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe, einer Carbamoylgruppe oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Naphthyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, wobei die genannte Phenyl- oder Naphthylgruppe unsubstituiert oder durch ein bis vier Glieder substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogengruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Oxogruppe, Hydroxylgruppe, Aminogruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe, Carbamoylgruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)carbamoylgruppe;
  • Y und Z unabhängig eine bivalente Kettengruppe sind, die aus 1 bis 6 Gliedern besteht, die ausgewählt sind aus Gruppen der Formeln:
  • -O-, - -, -CO-, -S- und -SO&sub2;-
  • worin R Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppe, Benzoylgruppe oder aromatische zyklische Gruppe ausgewählt aus Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Thienyl, Furyl, Benzothienyl oder Benzofuranyl, ist, wobei die genannte aromatische zyklische Gruppe unsubstituiert oder durch ein bis hier Glieder substituiert ist, die ausgewählt sind aus einer Halogengruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Oxogruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe, einer Carbamoylgruppe und einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)carbamoylgruppe; und von denen zumindest eine eine Gruppe der Formel:
  • -O- oder - -,
  • ist, wobei vorausgesetzt wird, daß R gleich oder voneinander verschieden sein können, oder gemeinsam einen Ring bilden können, wenn zwei oder mehr Gruppen der Formel:
  • - -
  • enthalten sind, daß R an R&sup4; gebunden sein kann, wenn Y eine Gruppe der Formel:
  • - -
  • enthält, und daß R an R¹¹ gebunden sein kann, wenn Z eine Gruppe der Formel
  • - -;
  • enthält; und W ein Gegenanion ist.
  • Der Pyridiumring kann an einer Position mit Ausnahme seiner 1-Position und der Position, an welche die Seitenkette gebunden ist, 1 bis 4 (vorzugsweise Niederalkoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Niederalkoxycarbonlygruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Niederalkylcarbamoylgruppe usw. aufweisen oder kann einen aromatischen Ring daran gebunden aufweisen. Die Seitenkette ist vorzugsweise an die 2 bis 4-Position gebunden, und die Substituenten sind vorzugsweise an eines oder zwei der 3- bis 5-Position des Pyridiniumrings gebunden.
  • Beispiele für die Niederalkylgruppe als R¹, R&sup4;, R&sup6;, R&sup7;, R¹&sup0; oder einen Substituenten am Pyridiniumring umfassen geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentylhexyl usw. Die Niederalkylgruppen können wahlweise ungesättigte Bindung aufweisen, wofür Niederalkenylgruppen mit 2 bis 6 C-Atomen wie Vinyl, Allyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl usw. Beispiele sind.
  • Beispiele für die Niederalkoxygruppe als R&sup6; oder einen Substituenten am Pyridiniumring umfassen geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentoxy.
  • Die Niederalkoxygruppe als R&sup6; kann Substituenten aufweisen, die miteinander kombiniert sein können, um einen 5- bis 7-gliedrigen Heteroring zu bilden (z.B. Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl usw.), und der genannte Heteroring kann Substituenten wie Niederalkylgruppe, Acylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe aufweisen.
  • Beispiele für die Halogengruppe als ein Substituent am Pyridiniumring umfassen Fluor, Brom, Chlor, Jod usw.
  • Beispiele für die Niederalkoxycarbonylgruppe als ein Substituent am Pyridiniumring umfassen Alkoxycarbonylgruppen, deren Alkoxygruppe 1 bis 6 C-Atome aufweist, wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl.
  • Beispiele für die Niederalkylcarbamoylgruppe als ein Substituent am Pyridiniumring umfassen N-Alkylcarbamoylgruppen, deren Alkylgruppe 1 bis 6 C-Atome aufweist, wie Methylcarbamoyl-, Äthylcarbamoyl-, Propylcarbamoyl-, Butylcarbamoyl- und N,N-Dialkylcarbamoylgruppen, wobei die Kohlenstoffanzahl einer jeden Alkylgruppe 1 bis 6 beträgt, wie Dimethylcarbamoyl, Diäthylcarbamoyl, Dibutylcarbamoyl, Methyläthylcarbamoyl.
  • Beispiele für die Arylgruppe als R&sup4;, R&sup7; oder R¹&sup0; umfassen aromatischen monozyklischen, dizyklischen oder trizyklischen Kohlenwasserstoffrest, wie Phenyl,1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, oder aromatischen monozyklischen oder dizyklischen heterozyklischen Ring wie Thienyl, Furyl, Benzothienyl, Benzofuranyl. Die Arylgruppe kann 1 bis 4 (vorzugsweise 1 bis 2) Substituenten aufweisen, wie eine Halogengruppe, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Oxogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, eine Niederalkoxycarbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Niederalkylcarbamoylgruppe usw. Beispiele für die Niederalkylgruppe umfassen Alkylgruppen, deren Kohlenstoffanzahl 1 bis 6 beträgt, und die genannten Niederalkylgruppen können ungesättigte Bindung aufweisen. Beispiele für die Niederalkylgruppen umfassen Niederalkenylgruppen, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 2 bis 6 liegt. Praktische Beispiele für die Alkylgruppen, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 6 liegt, und der Niederalkenylgruppen, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 2 bis 6 liegt, umfassen Niederalkylgruppen, die als die Substituenten am obengenannten Pyridiniumring erwähnt werden. Als die Niederalkoxygruppe werden Alkoxygruppen erwähnt, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 6 liegt. Als die Niederalkoxycarbonylgruppe wird Alkoxycarbonylgruppe erwähnt, wobei die Kohlenstoffanzahl der Alkoxygruppe davon im Bereich von 1 bis 6 liegt. Als die Niederalkylcarbamoylgruppe wird N-Alkylcarbamoylgruppe erwähnt, wobei die Kohlenstoffanzahl der Alkylgruppe davon im Bereich von 1 bis 6 liegt, und von N,N-Dialkylcarbamoyl, wobei die Kohlenstoffanzahl einer jeden Alkylgruppe davon im Bereich von 1 bis 6 liegt. Praktische Beispiele für diese Gruppen umfassen Gruppen, die Niederalkoxygruppen, Niederalkoxycarbonylgruppen und Niederalkylcarbamoylgruppen ähnlich sind, die als Substituenten des obengenannten Pyridiniumrings angegeben sind. Als die Arylgruppe mit einer Oxogruppe werden beispielsweise Benzochinonyl, Naphthochinonyl, Anthrachinonyl usw. erwähnt.
  • Beispiele für die Aralkylgruppen R¹, R&sup4;, R&sup7; und R¹&sup0; umfassen Phenylniederalkylgruppe, wobei die Kohlenstoffanzahl der Alkylgruppe davon im Bereich von 1 bis 6 liegt, und Naphthylniederalkylgruppe, wobei die Kohlenstoffanzahl der Alkylgruppe davon im Bereich von 1 bis 6 liegt. Die Phenylgruppe der Phenylniederalkylgruppen und die Naphthylgruppe der Naphthylniederalkylgruppen kann 1 bis 4 (vorzugsweise 1 oder 2) Substituenten wie Halogengruppe, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Oxogruppe, Hydroxylgruppe, Aminogruppe, eine Niederalkoxycarbonylgruppe, Carbamoylgruppe, eine Niederalkylcarbamoylgruppe usw. aufweisen. Als diese Substituenten werden Gruppen erwähnt, die den obengenannten Substituenten an den Arylgruppen ähnlich sind.
  • Beispiele für die Phenylengruppen als R&sup5; umfassen o-phenylen (1,2-phenylen), m-phenylen (1,3-phenylen) und p-phenylen (1,4-phenylen).
  • Beispiele für die Alkylengruppen als R&sup5; umfassen Alkylengruppen, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 6 liegt, wie Methylen, Äthylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen.
  • Die genannten Alkylengruppen können Substituenten wie Niederalkylgruppen aufweisen, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 5 liegt, usw.
  • Beispiele für die durch R¹¹ gezeigten Alkylgruppen sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen ,deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 30 (vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;) liegt, wie methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, eicosanyl, heneicosanyl, docosanyl, tricosanyl, tetracosanyl, pentacosanyl, hexacosanyl, heptacosanyl, octacosanyl, nonacosanyl, triacontanyl, farnesyl, dihydrophytyl, Zykloalkylgruppen, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 3 bis 8 liegt, wie Zyklopropyl, Cyklobutyl, Zyklopentyl, Zykloheptyl, Zyklooctyl usw; Bizykloalkyl-Gruppen, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 7 bis 12 liegt, wie Norbornyl, Bicyclo[2,2,2]octyl, Bicyclo[3,3,1]nonyl, Bicyclo[3,3,0]octyl; Trizykloalkylgruppen, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 7 bis 12 liegt, wie Adamantyl; bizyklische Kohlenwasserstoffreste, die durch die Kondensation von 5- bis 8-gliedrigem Ring gebildet sind, wie perhydropentalenyl, perhydroindenyl, perhydroazulenyl, perhydrocyclopentacyclooctenyl, perhydronaphthyl, perhydrobenzocycloheptenyl, perhydrobenzocyclooctenyl, perhydroheptalenyl, perhydrocycloheptacyclooctenyl, trizyklische Kohlenwasserstoffreste, die durch Kondensation von 5- bis 8-gliedrigem Ring gebildet sind, wie Perhydroindacenyl (asymmetrisch oder symmetrisch), Perhydroacenaphthylenyl, Perhydrophenanthryl, Perhydroanthryl. Die oben erwähnten Alkylgruppen können wahlweise ungesättigte Bindung aufweisen, und Beispiele für die ungesättigten Alkylgruppen sind Alkenylgruppen, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 2 bis 30 liegt, wie Vinyl, Allyl, 9-Octadecenyl; Zykloalkenylgruppen, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 5 bis 8 liegt, wie Zyklopentenyl, Zyklohexenyl; Bizykloalkenylgruppen, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 7 bis 12 liegt, wie Bizyklo[2,2,2]-oct-2-enyl; Trizykloalkenylgruppen, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 7 bis 12 liegt; bizyklische Kohlenwasserstoffreste, die durch Kondensation von Benzolring mit 5- bis 8-gliedrigem Ring gebildet wird, wie Indanyl(1-indanyl, 2-indanyl, etc.), indenyl(1H-inden-1-yl, 1H-inden-2-yl, 1H-inden-3- yl, etc.), dihydronaphthyl(1,2-dihydro-1-naphthyl, 1,2- dihydro-2-naphthyl,), tetrahydronaphthyl(5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl, etc.), 5H- benzocycloheptenyl(5H-5-benzocycloheptenyl, 5H-8-benzocycloheptenyl,), dihydro-5H-benzocycloheptenyl(6,7-dihydro- 5H-8-benzocycloheptenyl, etc., tetrahydrobenzocyclooctenyl (5,6,7,8-tetrahydro-9-benzocyclooctenyl,) trizyklischer Kohlenwasserstoffrest, der durch Kondensation von zwei Benzolringen mit 5- bis 8-gliedrigem Ring gebildet ist, wie Acenaphthenyl(1-acenaphthenyl), Tetrahydroanthryl(1,2,3,4-tetrahydro-1-anthryl) usw.
  • Die obengenannten Alkylgruppen, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 30 liegt, und Alkenylgruppen, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 2 bis 30 liegt, können etwa 1 bis etwa 4 (vorzugsweise 1 oder 2) Substituenten aufweisen, wofür Cycloalkylgruppe, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 3 bis 8 liegt, Phenylgruppe, Naphthylgruppe, Halogen oder eine Niederalkoxygruppe, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von etwa 2 bis etwa 6 liegt, usw. Beispiele sind. Die Phenylgruppen als die Substituenten an den Alkylgruppen und den Alkenylgruppen können etwa 1 bis etwa 4 Substituenten aufweisen, für die eine Niederalkylgruppe, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 6 liegt, eine Niederalkoxygruppe, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 6 liegt, Hydroxygruppe, Nitrogruppe, Halogengruppe usw. Beispiele sind.
  • Zykloalkylgruppe, Bizykloalkylgruppe, Trizykloalkylgruppe, bizyklischer Kohlenwasserstoffrest, trizyklischer Kohlenwasserstoffrest sowie diese Gruppen mit ungesättigter Bindung, die in den durch R¹¹ gezeigten Alkylgruppen enthalten sind, können etwa 1 bis etwa 4 (vorzugsweise 1 oder 2) Substituenten aufweisen, wie Niederalkylgruppe, eine Halogenniederalkylgruppe, eine Hydroxyniederalkylgruppe, eine Acyloxyniederalkylgruppe, eine Niederalkoxyniederalkylgruppe, eine Niederalkoxy-, eine Halogenniederalkoxygruppe, eine Niederalkoxycarbonylniederalkoxygruppe, eine Niederalkenyloxygruppe, Aralkyloxygruppe, eine Niederalkoxyniederalkoxygruppe, eine Niederalkoxycarbonylgruppe, Carboxylgruppe, Carbamoylgruppe, eine N,N-di-Niederalkylcarbamoylgruppe, eine N-Niederalkylcarbamoylgruppe, Halogengruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe, Hydroxylgruppe, Acyloxygruppe, Aminogruppe, eine Niederalkylsulfonylaminogruppe, Acylaminogruppe, eine Niederalkoxycarbonylaminogruppe, Acylgruppe, Mercaptogruppe, eine Niederalkylthiogruppe, eine Niederalkylsulfinylgruppe, eine Niederalkylsulfonylgruppe, Oxogruppe. Wenn sie zwei oder mehr Substituenten aufweisen, können die Arten dieser Substituenten gleich oder voneinander verschieden sein.
  • Beispiele für die Niederalkylgruppen als die obengenannten Substituenten sind Alkylgruppen, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 6 liegt, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl. Als die Halogenniederalkylgruppe werden Alkylgruppen genannt, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 6 liegt, die mit 1 bis 3 Halogengruppen substituiert sind, wie Trifluormethyl, Fluormethyl, Chlormethyl, Chloräthyl, Fluoräthyl. Als Hydroxyniederalkylgruppe werden Hydroxyalkylgruppen erwähnt, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 6 liegt, wie Hydroxymethyl, Hydroxyäthyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl. Als die Acyloxyniederalkylgruppe werden Alkylgruppen genannt, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 6 liegt, die beispielsweise mit einer Niederalkanoyloxygruppe substituiert sind, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 2 bis 6 liegt, oder einer Benzoyloxygruppe wie Acetoxyäthyl, Benzoyloxyäthyl. Als die Niederalkoxyniederalkylgruppe werden Alkylgruppen genannt, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 6 liegt, die beispielsweise mit einer Alkoxygruppe substituiert sind, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 6 liegt, wie methoxyäthyl, Äthoxyäthyl, propoxyäthyl, butoxyäthyl, methoxypropyl, methoxybutyl, äthoxypropyl, äthoxybutyl
  • Als die Niederalkoxygruppe werden Alkoxygruppen genannt, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 6 liegt, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy. Als die Halogenniederalkoxygruppe werden Alkoxygruppen genannt, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 6 liegt, die mit 1 bis 3 Halogengruppen substituiert sind, wie Chloräthoxy, Fluoräthoxy, Difluoräthoxy, Trifluoräthoxy, Chlorpropoxy, Chlorbutoxy usw. Als die Niederalkoxycarbonyl-Niederalkoxygruppe, werden Alkoxygruppen genannt, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 6 liegt, die mit einer Alkoxycarbonylgruppe substituiert sind, wobei die Kohlenstoffanzahl der Alkoxygruppe im Bereich von 1 bis 6 liegt, wie Methoxycarbonylmethoxy, Äthoxycarbonylmethoxy, Butoxycarbonylmethoxy, Methoxycarbonylpropoxy, Äthoxycarbonyläthoxy. Beispiele für die Niederalkenyloxygruppe umfassen Alkenyloxygruppen, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 2 bis 6 liegt, wie Vinyloxy, Allyloxy, Butenyloxy. Als die Aralkyloxygruppe werden Phenylniederalkyloxygruppen genannt, wobei die Kohlenstoffanzahl ihrer Niederalkylgruppe im Bereich von 1 bis 6 liegt, wie benzyloxy, phenäthyloxy, 3-phenylpropyloxy, α-methylphenäthyloxy, α-methylbenzyloxy, α-äthylbenzyloxy, β-äthylphenäthyloxy, β-methylphenäthyloxy
  • Als die Niederalkoxy-Niederalkoxygruppe werden Alkoxygruppen genannt, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 6 liegt, die beispielsweise mit einer Alkoxygruppe substituiert sind, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 6 liegt, wie Äthoxymethoxy, Methoxyäthoxy, Butoxyäthoxy, Äthoxypropoxy. Beispiele für die Niederalkoxycarbonylgruppe umfassen Alkoxycarbonylgruppen, wobei die Kohlenstoffanzahl ihrer Alkoxygruppe im Bereich von 1 bis 6 liegt, wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl. Als die N,N-di-Niederalkylcarbamoylgruppe werden N,N-Dialkylcarbamoylgruppen genannt, wobei die Kohlenstoffanzahl einer jeden Alkylgruppe davon im Bereich von 1 bis 6 liegt, wie N,N-dimethylcarbamoyl, N,N-diäthylcarbamoyl, N,N-dipropylcarbamoyl, N,N- dibutylcarbamoyl, N-äthyl-N-methylcarbamoyl und Gruppen, die 5- oder 6-gliedrige Ringstruktur bilden (z.B. N-Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidincarbonyl) durch das Kombinieren von Dialkylgruppen miteinander. Als die N-Niederalkylcarbamoylgruppe werden N-Alkylcarbamoylgruppen genannt, wobei die Kohlenstoffanzahl ihrer Alkylgruppe im Bereich von 1 bis 6 liegt, wie N-Methylcarbamoyl, N-Äthylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl, N-Butylcarbamoyl. Als die Halogengruppe werden Halogengruppen wie Chlor, Fluor, Brom, Jod genannt. Als die Acyloxygruppe werden Alkanoyloxygruppen genannt, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 2 bis 6 liegt, wie Acetoxy, Propanoyloxy, Butyryloxy, Pivaloyloxy usw., sowie Benzoyloxygruppe. Als die Niederalkylsulfonylaminogruppe werden Alkylsulfonylaminogruppen genannt, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 6 liegt, wie Methansulfonylamino, Äthansulfonylamino. Beispiele für die Acylaminogruppe sind Alkanoylaminogruppen, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 2 bis 6 liegt, wie Acetamido, Propanoylamino, Butyrylamino, Pivaloylamino usw, sowie Benzamidogruppe. Als die Niederalkoxycarbonylaminogruppe werden Alkoxycarbonylaminogruppen genannt, wobei die Kohlenstoffanzahl ihrer Alkoxygruppe im Bereich von 1 bis 6 liegt, wie Methoxycarbonylamino, Äthoxycarbonylamino, Propoxycarbonylamino, Butoxycarbonylamino. Als die Acylgruppe werden Alkanoylgruppen genannt, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 2 bis 6 liegt, wie Acetyl, Propanoyl, Butyryl, Pivaloyl, sowie Benzoylgruppe. Als die Niederalkylthiogruppe werden Alkylthiogruppen genannt, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 6 liegt, wie Methylthio, Äthylthio, Propylthio, Butylthio. Als die Niederalkylsulfinylgruppe werden Alkylsulfinylgruppen genannt, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 6 liegt, wie Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl, Propylsulfinyl, Butylsulfinyl. Als die Niederalkylsulfonylgruppe werden Alkylsulfonylgruppen genannt, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 6 liegt, wie Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl, Propylsulfonyl, Butylsulfonyl.
  • Als die durch R¹¹ gezeigte Arylgruppe wird beispielsweise Phenylgruppe, aromatischer kondensierter di- oder trizyklischer Kohlenwasserstoffrest genannt, der durch einen 5- bis 8-gliedrigen Ring gebildet ist, wie naphthyl(1-naphthyl, 2-naphthyl) , azulenyl, heptalenyl, indacenyl(as, s), acenaphthylenyl, phenanthryl, anthryl, benzocyclooctenyl, hetero monozyklen, wie thienyl, furamyl, etc., hetero dizyklen, wie benzothienyl, isobenzothienyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzoxepinyl, benzothiepinyl.
  • Die obengenannten Arylgruppen können teilweise gesättigt sein, und Beispiele für die teilweise gesättigten Arylgruppen sind indanyl(4-indanyl, 5-indanyl, etc.), indenyl(1H-inden-4-yl, 1H-inden-5-yl, etc.), dihydronaphthyl (5,6-dihydro-1-naphthyl, 5,6-dihydro-2-naphthyl, 7,8-dihydro-1-naphthyl, 7,8-dihydro-2-naphthyl,), tetrahydronaphthyl (5,6,7,8-tetrahydro- 1-naphthyl, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl,), 1,2,3,4-tetrahydro-1- chinolyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl.
  • Die Arylgruppe und die teilweise gesättigten Arylgruppen können 1 bis 4 Substituenten (vorzugsweise 1 oder 2) aufweisen, wie eine Niederalkylgruppe, eine Halogenniederalkylgruppe, eine Hydroxyniederalkylgruppe, eine Acyloxyniederalkylgruppe, eine Niederalkoxyniederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Halogenalkoxygruppe, eine Halogenniederalkoxygruppe, eine Niederalkoxycarbonylniederalkoxygruppe, eine Niederalkenyloxygruppe, eine Aralkyloxygruppe, eine Niederalkoxyniederalkoxygruppe, ein Niederalkoxycarbonyl, Carboxylgruppe, Carbamoylgruppe, eine N,N-di-Niederalkylcarbamoylgruppe, N-Niederalkylcarbamoylgruppe, Halogengruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe, Hydroxylgruppe, Acyloxygruppe, Aminogruppe, eine Niederalkylsulfonylaminogruppe, Acylaminogruppe, eine Niederalkoxycarbonylaminogruppe, Acylgruppe, Mercaptogruppe, eine Niederalkylthiogruppe, eine Niederalkylsulfinylgruppe, eine Niederalkylsulfonylgruppe, Oxogruppe. Wenn die Arylgruppe und die teilweise gesättigten Arylgruppen zwei oder mehr Substituenten aufweisen, können die Arten dieser Substituenten gleich oder voneinander verschieden sein. Praktische Beispiele für die obigen Substituenten umfassen die durch R¹¹ gezeigten, wie Zykloalkylgruppe, Bizykloalkylgruppe, Trizykloalkylgruppe, einen bizyklischen Kohlenwasserstoffrest, einen trizyklischen Kohlenwasserstoffrest oder Gruppen, die Substituenten an diesen Gruppen ähnlich sind, die ungesättigte Bindung aufweisen.
  • Eine durch Y gezeigte Gruppe mit bivalenter Kette umfaßt bivalente funktionelle Gruppen der folgenden Formeln:
  • worin n für 1 oder 2 steht, R² und R³ jeweils für Wasserstoff, eine Niederalkylgruppe, Acylgruppe oder Arylgruppe stehen und R³ mit R&sup4; kombiniert werden kann, um einen Ring zu bilden.
  • Eine durch Z gezeigte Gruppe mit bivalenter Kette umfaßt bivalente funktionelle Gruppen, die durch die folgenden Formeln gezeigt werden:
  • worin n für 1 oder 2 steht, R&sup8; und R&sup9; jeweils für Wasserstoff, eine Niederalkylgruppe, Acylgruppe oder Arylgruppe stehen und R&sup9; mit R¹¹ kombiniert sein kann, um einen Ring zu bilden.
  • Beispiele für die durch R¹, R², R³, R&sup8; oder R&sup9; gezeigten Niederalkylgruppen umfassen geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, die etwa 1 bis 6 C-Atome aufweisen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, sec. Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl. Die Niederalkylgruppen können ungesättigte Bindung aufweisen, und Beispiele für die ungesättigten Niederalkylgruppen sind Niederalkenylgruppen, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von etwa 2 bis etwa 6 liegt, wie Vinyl, Allyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl.
  • Beispiele für die durch R, R², R³, R&sup8; und R&sup9; gezeigte Acylgruppe sind Niederalkanoylgruppen, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von etwa 2 bis etwa 6 liegt, wie Acetyl, Propanoyl, Butyryl, Pivaloyl usw. und die aromatischen Carbonylgruppen (z.B. Benzoyl).
  • Beispiele für die durch R¹, R², R³, R&sup8; oder R&sup9; gezeigte Arylgruppe sind aromatische monozyklische, dizyklische oder trizyklische Kohlenwasserstoffreste, wie Phenyl, 1-naphthyl, 2-Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, und aromatischen monozyklischen oder dizyklischen Heteroring, wie Thienyl, Furyl, Benzothienyl, Benzofuranyl usw. Die Arylgruppe kann 1 bis 4 Substituenten (vorzugsweise 1 oder 2) aufweisen, wie Halogengruppe, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Oxogruppe, Hydroxylgruppe, Aminogruppe, eine Niederalkoxycarbonylgruppe, Carbamoylgruppe, eine Niederalkylcarbamoylgruppe. Als die Halogengruppe wird Fluor, Brom, Chlor, Jod genannt. Als die Niederalkylgruppe werden Alkylgruppen genannt, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 6 liegt, und die Niederalkylgruppen können wahlweise ungesättigte Bindung aufweisen. Als die Niederalkylgruppe mit ungesättigter Bindung werden Niederalkenylgruppen genannt, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 2 bis 6 liegt. Praktische Beispiele für die Alkylgruppen, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 6 liegt, und für die Alkenylgruppen, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 2 bis 6 liegt, sind Gruppen, die den Niederalkylgruppen als obengenannte Substituenten am Pyridiniumring ähnlich sind. Als die Niederalkoxygruppe werden Alkoxygruppen genannt, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 6 liegt. Als die Niederalkoxycarbonylgruppe werden Alkoxycarbonylgruppen genannt, wobei die Kohlenstoffanzahl ihrer Alkoxygruppe im Bereich von 1 bis 6 liegt. Als die Niederalkylcarbamoylgruppe werden N-Alkylcarbamoylgruppen genannt, wobei die Kohlenstoffanzahl ihrer Alkylgruppe im Bereich von 1 bis 6 liegt, und N,N-Dialkylcarbamoylgruppen, wobei die Kohlenstoffanzahl einer jeden ihrer Alkylgruppen im Bereich von 1 bis 6 liegt. Praktische Beispiele für diese Gruppen umfassen Gruppen, die einer Niederalkoxygruppe, einer Niederalkoxycarbonylgruppe und einer Niederalkylcarbamoylgruppe als obengenannte Substituenten am Pyridiniumring ähnlich sind. Wenn U eine Gruppe der Formel
  • ist, können R² und R&sup4; kombiniert sein, um einen Ring zu bilden. Im speziellen als
  • werden Gruppen der folgenden Formeln genannt:
  • worin p und q jeweils für 2 oder 3 stehen, R&sup9; und R¹¹ kombiniert sein können, um einen Ring zu bilden. Als der Ring der Formel
  • wird beispielsweise 3- bis 8-gliedriger monozyklischer Heteroring genannt, wie 1-aziridinyl, 1-azetidinyl, piperidino, perhydro-1-azepinyl, perhydro-1-azocinyl, morpholino, thiomorpholino, 1-piperazinyl, 3-thiazolidinyl, usw., kondensierter bizyklischer oder vernetzter bizyklischer Heteroring, wie indolyl, perhydro-1-indolyl, 2-isoindolyl, perhydro-2-isoindolyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolyl, 1,2,3,4-tetrahydro- 2-isochinolyl, perhydro-1-chinolyl, perhydro-2-isochinolyl, 3-azabicyclo[3,2,2]non-3-yl, usw., und kondensierter trizyklischer Heteroring wie 9-carbazolyl, 10-acryldanyl
  • 10,11-dihydro-5H-5-dibenz[b,f]azepinyl, 5,6,11,12-tetrahydro- 5-dibenz[b,f]azocinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-9-carbazolyl, 10- phenoxazinyl, 10-phenothiazinyl.
  • Der obengenannte Heteroring kann etwa 1 bis etwa 4 (vorzugsweise 1 oder 2) Substituenten aufweisen, wie unter anderem eine Niederalkylgruppe, eine Halogenniederalkylgruppe, eine Hydroxyniederalkylgruppe, eine Acyloxyniederalkylgruppe, eine Niederalkoxyniederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Halogenniederalkoxygruppe, eine Niederalkoxycarbonyl-Niederalkoxygruppe, eine Niederalkenyloxygruppe, Aralkyloxygruppe, eine Niederalkoxy-Niederalkoxygruppe, eine Niederalkoxycarbonylgruppe, Carboxylgruppe, Carbamoylgruppe, eine N,N-di-Niederalkylcarbamoylgruppe, eine N-Niederalkylcarbamoylgruppe, Halogengruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe, Hydroxylgruppe, Acyloxygruppe, Aminogruppe, eine Niederalkylsulfonylaminogruppe, eine Acylaminogruppe, eine Niederalkoxycarbonylaminogruppe, Acylgruppe, Mercaptogruppe, eine Niederalkylthiogruppe, eine Niederalkylsulfinylgruppe, eine Niederalkylsulfonylgruppe und Oxogruppe. Wenn der Heteroring zwei oder mehr Substituenten aufweist, können die Arten dieser Substituenten gleich oder voneinander verschieden sein.
  • Beispiele für Niederalkylgruppen als die obengenannten Substituenten sind Alkylgruppen, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 6 liegt, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl. Als die Halogenniederalkylgruppe werden Alkylgruppen genannt, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 6 liegt, die mit 1 bis 3 Halogengruppen substituiert sind, wie Trifluormethyl, Fluormethyl, Chlormethyl, Chloräthyl, Fluoräthyl. Als die Hydroxyniederalkylgruppe werden Hydroxyalkylgruppen genannt, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 6 liegt, wie Hydroxymethyl, Hydroxyäthyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl. Als die Acyloxyniederalkylgruppe werden Alkylgruppen genannt, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 6 liegt, die beispielsweise mit einer Alkanoyloxygruppe substituiert sind, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 2 bis 6 liegt, oder einer Benzoyloxygruppe wie Acetoxyäthyl, Benzoyloxyäthyl. Als die Niederalkoxy-Niederalkylgruppe werden Alkylgruppen genannt, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 6 liegt, die beispielsweise mit einer Alkoxygruppe substituiert sind, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 6 liegt, wie Methoxyäthyl, Äthoxyäthyl, Propoxyäthyl, Butoxyäthyl, Methoxypropyl, Methoxybutyl, Äthoxypropyl, Äthoxybutyl. Als die Niederalkoxygruppen werden Alkoxygruppen genannt, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 6 liegt, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy. Als die Halogenniederalkoxygruppe werden Alkoxygruppen genannt, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 6 liegt, die mit 1 bis 3 Halogengruppen substituiert sind, wie Chloräthoxy, Fluoräthoxy, Difluoräthoxy, Trifluoräthoxy, Chlorpropoxy, Chlorbutoxy. Als die Niederalkoxycarbonyl-Niederalkoxygruppe werden Alkoxygruppen genannt, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 6 liegt, die mit einer Alkoxycarbonylgruppe substituiert sind, wobei die Kohlenstoffanzahl ihrer Alkoxygruppe im Bereich von 1 bis 6 liegt, wie Methoxycarbonylmethoxy, Äthoxycarbonylmethoxy, Butoxycarbonylmethoxy, Methoxycarbonylpropoxy, Äthoxycarbonyläthoxy. Beispiele für die Niederalkenyloxygruppe sind Alkenyloxygruppen, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 2 bis 6 liegt, wie Vinyloxy, Allyloxy, Butenyloxy. Als die Aralkyloxygruppe werden Phenylniederalkyloxygruppen genannt, wobei die Kohlenstoffanzahl ihrer Niederalkylgruppe im Bereich von 1 bis 6 liegt, wie Benzyloxy phenäthyloxy, 3-phenylpropyloxy, α-methylphenäthyloxy, α- methylbenzyloxy, α-äthylbenzyloxy, β-äthylphenäthyloxy, β- methylphenäthyloxy
  • Als die Niederalkoxy-Niederalkoxygruppe werden Alkoxygruppen genannt, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 6 liegt, die beispielsweise mit einer Alkoxygruppe substituiert sind, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 6 liegt, wie Äthoxymethoxy, Methoxyäthoxy, Butoxyäthoxy, Äthoxypropoxy. Beispiele für die Niederalkoxycarbonylgruppe umfassen Alkoxycarbonylgruppen, wobei die Kohlenstoffanzahl ihrer Alkoxygruppe im Bereich von 1 bis 6 liegt, wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl. Als die N,N-di-Niederalkylcarbamoylgruppe werden N,N-Dialkylcarbamoylgruppen genannt, wobei die Kohlenstoffanzahl einer jeden ihrer Alkylgruppen im Bereich von 1 bis 6 liegt, wie N,N-dimethylcarbamoyl, N,N-diäthylcarbamoyl, N,N-dipropylcarbamoyl, N,N-dibutylcarbamoyl, N-äthyl-N- methylcarbamoyl, und Gruppen, die 5- oder 6-gliedrige Ringstruktur bilden (z.B. Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidinocarbonyl), indem Dialkylgruppen miteinander kombiniert werden. Als die N-Niederalkylcarbamoylgruppe werden N-Alkylcarbamoylgruppen erwähnt, wobei die Kohlenstoffanzahl ihrer Alkylgruppe im Bereich von 1 bis 6 liegt, wie N-Methylcarbamoyl, N-Äthylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl, N-Butylcarbamoyl. Als die Halogengruppe werden Halogengruppen wie Chlor, Fluor, Brom, Jod erwähnt. Als die Acyloxygruppe werden Alkanoyloxygruppen erwähnt, wobei ihre Kohlenstoffanzahl im Bereich von 2 bis 6 liegt, wie Acetoxy, Propanoyloxy, Butyryloxy, Pivaloyloxy, sowie Benzoyloxy. Als die Niederalkylsulfonylaminogruppe werden Alkylsulfonylaminogruppen erwähnt, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 6 liegt, wie Methansulfonylamino, Äthansulfonylamino. Beispiele für die Acylaminogruppe sind Alkanoylaminogruppen, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 2 bis 6 liegt, wie Acetamido, Propanoylamino, Butylylamino, Pivaloylamino, sowie Benzamidogruppe. Als die Alkoxycarbonylaminogruppe, wobei die Kohlenstoffanzahl ihrer Alkoxygruppe im Bereich von 1 bis 6 liegt, wie Methoxycarbonylamino, Äthoxycarbonylamino, Propoxycarbonylamino, Butoxycarbonylamino. Als die Acylgruppe werden Alkanoylgruppen genannt, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 2 bis 6 liegt, wie Acetyl, Propanoyl, Butyryl, Pivaloyl, sowie Benzoylgruppe. Als die Niederalkylthiogruppe werden Alkylthiogruppen genannt, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 6 liegt, wie Methylthio, Äthylthio, Propylthio, Butylthio. Als die Niederalkylsulfinylgruppe werden Alkylsulfinylgruppen genannt, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 6 liegt, wie Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl, Propylsulfinyl, Butylsulfinyl. Als die Niederalkylsulfonylgruppe werden Alkylsulfonylgruppen erwähnt, deren Kohlenstoffanzahl im Bereich von 1 bis 6 liegt, wie Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl, Propylsulfonyl, Butylsulfonyl.
  • Als der durch Kondensation des aromatischen Ringes gebildete Pyridiniumring
  • werden beispielsweise Chinoliniumgruppe und Isochinoliniumgruppe genannt.
  • Beispiele für das durch W gezeigte Gegenanion sind pharmakologisch verträgliches Anion, beispielsweise Anion einer anorganischen Säure wie Chloridion, Bromidion, Jodidion, Sulfation, Nitration, Phosphation usw. und Anion einer organischen Säure wie Acetation, Tosylation, Mesylation usw.
  • Von den obengenannten Verbindungen sind jene zu bevorzugen, die durch die folgende Formel dargestellt werden können:
  • worin R¹ für ein Niederalkyl steht, R&sup4; für eine Phenylgruppe steht, die wahlweise mit einer Halogengruppe substituiert ist, R&sup5; für Phenylen- oder Alkylengruppe steht, z.B. Äthylengruppe oder Trimethylengruppe, R¹¹ für eine Alkylgruppe, deren Kohlenstoffanzahl 1 bis 30 beträgt, eine Zykloalkylgruppe, deren Kohlenstoffanzahl 3 bis 8 beträgt, Phenylgruppe oder Naphthylgruppe steht, R¹² für eine Halogengruppe steht, X für -(CH&sub2;)m- steht (worin m 0 oder 1 bezeichnet), W für ein Halogenion steht, Y für eine Gruppe der Formel -NH- - oder -NH- -O- steht und R&sup9; für Wasserstoff steht oder
  • für Piperidino, Morpholino oder 1,2,3,4-Tetrahydro-2-isochinolyl steht, wenn R&sup9; an R¹¹ gebunden ist.
  • Die Verbindung (I) weist in manchen Fällen einen asymmetrischen Kohlenstoff auf, und wenn zwei Typen von sterischen Isomeren, d.h. R-Konfiguration und S-Konfiguration vorliegen, ist jedes dieser Isomere und eine Mischung aus ihnen sämtlich in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Die Pyridinverbindungen gemäß vorliegender Erfindung können beispielsweise durch die unten gezeigten Verfahren synthetisiert werden.
  • (A) Eine Verbindung der Formel (III) R¹-Q¹, worin Q¹ für eine Gruppe steht, die leicht mit Stickstoffatom zu substituieren ist (z.B. einer Halogengruppe wie Chlor, Brom, Jod usw., Toluolsulfonyloxygruppe, Methansulfonyloxygruppe usw.) und R¹ die gleiche Bedeutung wie oben angeführt hat, wird mit einer Verbindung der Formel (II)
  • umgesetzt, worin
  • für einen wahlweise substituierten Pyridinring steht und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben angeführt haben. Die Substituenten am durch
  • gezeigten Pyridinring sind die gleichen wie jene am durch
  • gezeigten Pyridiniumring.
  • (B) Eine Verbindung der Formel (IV)
  • worin A -NR&sup4;- oder -O- ist und die anderen Symbole die oben angeführte Bedeutung haben, und eine Verbindung der Formel (V)
  • worin B -CO- oder-SO&sub2;- ist und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben angeführt haben, werden der dehydrativen Kondensation unterworfen.
  • (C) Eine Verbindung der Formel (VII)
  • worin Q² für
  • steht, (worin Ph für Phenylgruppe steht und G für eine Halogengruppe steht, z.B. Chlor), und die anderen Symbole die oben angeführte Bedeutung haben, wird mit einer Verbindung der Formel (VI)
  • umgesetzt, worin E¹ für -O-,
  • -S- oder
  • steht und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben angeführt haben.
  • [in der Formel (1), der Fall, in dem l 1 ist, und Y
  • ist.]
  • (D) Eine Verbindung der Formel (IX)
  • worin E² für -O-,
  • -S- oder
  • steht und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben angeführt haben, wird mit einer Verbindung (VIII)
  • umgesetzt, worin Q³ für -NCO,
  • steht (worin G für eine Halogengruppe wie Chlor steht), und die anderen Symbole die oben angeführte Bedeutung haben.
  • [in der Formel (I) im Fall, in dem l 1 ist, und Y
  • ist.]
  • (E) Eine Verbindung der Formel (XI), Q&sup4;-R¹¹
  • worin Q&sup4; für
  • steht (worin G für eine Halogengruppe wie Chlor steht), und R¹¹ die gleiche Bedeutung wie oben angeführt hat, wird mit einer Verbindung der Formel (X)
  • umgesetzt, worin E³ für -O-,
  • -S- oder
  • steht und die anderen Symbole die oben angeführte Bedeutung haben
  • [in der Formel (I), im Fall, in dem Z für
  • steht]
  • (F) Eine Verbindung der Formel (XIII),
  • worin E&sup4; für
  • steht und R¹¹ die gleiche Bedeutung wie oben angeführt hat, wird mit einer Verbindung der Formel (XII)
  • umgesetzt, worin Q&sup5; für
  • steht (worin G für eine Halogengruppe wie Chlor steht), und die anderen Symbole die oben angeführte Bedeutung haben
  • [in der Formel (I) im Fall, in dem Z
  • ist]
  • (G) Verbindung der Formel (XIV)
  • worin Q&sup6; für eine Halogengruppe (z.B. Chlor, Brom) steht und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben angeführt haben, wird mit einer Verbindung der Formel (IV) umgesetzt.
  • Die Umsetzung zwischen der Verbindung (II) und der Verbindung (III) im Verfahren (A) kann unter Verwendung der Verbindung (III) in einer Menge von einem Äquivalent bis zu einem großen Überschuß bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis +200ºC in der Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als das Lösungsmittel werden Toluol, Benzol, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran usw. erwähnt, und die Verbindung (III) selbst kann als das Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktion kann unter Erwärmung in einem abgedichteten Rohr durchgeführt werden.
  • Die dehydrative Kondensation der Verbindung (IV) mit der Verbindung (V) im Verfahren (B) kann beispielsweise durch eine herkömmliche Amidobindung- oder Esterbindung-Bildungsreaktion durchgeführt werden.
  • Im spezielleren kann die Reaktion durch einzelnes Verwenden eines Amido-bildenden oder Ester-bildenden Reagens durchgeführt werden, z.B. 1-äthoxycarbonyl- 2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin, dicyclohexylcarbodiimid, 1- cyclohexyl-3-(2-morpholinoäthyl)carbodimid, meso-p-toluolsulfonat, N,N'-carbonyldimidazol, diphenyl phosphorsäure, diäthyl cyanophosphat, 1-äthyl-3-(3-diäthylaminopropyl)carbodiimide hydrochlorid, usw., oder durch das Umsetzenlassen einer Verbindung (V) nach dem Kondensieren mit einem Phenol wie 2,4,5-Trichlorphenol, Pentachlorphenol, Pentafluorphenol, 2-Nitrophenol, 4-Nitrophenol oder einer N-Hydroxyverbindung wie N-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxypiperidin, N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarbodiimid usw. in der Gegenwart eines Katalysators wie Dizyklohexylcarbodiimid, um sich in einen aktiven Ester umzuwandeln, mit einer Verbindung (IV); oder durch Umsetzenlassen einer Verbindung (V) mit einem Säurechlorid wie Äthylchlorcarbonat, Isobutylchlorcarbonat, Benzylchlorcarbonat usw., um sich in ein gemischtes Säureanhydrid umzuwandeln, das dann mit einer Verbindung (IV) umgesetzt wird.
  • Diese Amidobindung- und Esterbindung-Bildungsreaktion kann durch das Hinzufügen einer organischen Base wie tertiären Aminen (z.B. Triäthylamin, Pyridin, Dimethylpyridin, N-Methylpyridin) im Fall entweder des Umsetzens der Verbindung (V) selbst mit der Verbindung (IV) oder des Umsetzens des aktiven Esters der Verbindung (V) oder des gemischten Säureanhydrids der Verbindung (V) mit der Verbindung (IV) gefördert werden. Diese Umsetzung wird bei Temperaturen im Bereich von -30ºC bis +50ºC in der Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels (z.B. Äther, Toluol, Benzol, Chloroform, Dichlormethan, Dioxan, Tetrahydrofuran) durchgeführt.
  • Die Umsetzung zwischen der Verbindung (VI) und der Verbindung (VII) im Verfahren (C) kann bei Temperaturen im Bereich von -10ºC bis +150ºC in der Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels (z.B. Äther, Toluol, Benzol, Chloroform, Dichlormethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid) durchgeführt werden. Zum Beschleunigen der Umsetzung kann ein tertiäres Amin (z.B. Triäthylamin, Pyridin, Dimethylaminopyridin, N-Methylpiperidin) dem Reaktionssystem hinzugefügt werden. Und wenn Q² -NCO ist, kann Bortrifluoridäthyläther (BF&sub3;.ET&sub2;O) dem Reaktionssystem als der Katalysator hinzugefügt werden.
  • Die Umsetzung zwischen der Verbindung (VIII) und (IX) im Verfahren (D), die Umsetzung zwischen der Verbindung (X) und der Verbindung (XI) im Verfahren (E) und die Umsetzung zwischen der Verbindung (XII) und der Verbindung (XIII) im Verfahren (F) werden unter Bedingungen durchgeführt, die jenen für die Umsetzung zwischen der Verbindung (VI) und der Verbindung (VII) im Verfahren (C) ähnlich sind.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung (IV) und der Verbindung (XIV) im Verfahren (G) kann bei Temperaturen im Bereich von -20ºC bis +150ºC in der Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels (Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Äthylacetat, Chloroform, Dichlormethan) durchgeführt werden. In diesem Fall wird zum Zweck des Beschleunigens der Reaktionsrate eine Base, z.B. Kaliumkarbonat, Natriumhydroxid, Natriumbikarbonat, Pyridin, Triäthylamin usw. im Reaktionssystem koexistieren gelassen werden.
  • Die Verbindung (II) kann hergestellt werden, indem beispielsweise (i) eine Verbindung (IV) und eine Verbindung der Formel
  • worin jedes Symbol die oben angeführte Bedeutung hat, der dehydrativen Kondensation unterworfen wird;
  • (ii) eine Verbindung (IV) mit einer Verbindung der Formel
  • umgesetzt wird, worin jedes Symbol die gleiche Bedeutung wie oben angeführt hat;
  • (iii) eine Verbindung (VI) mit einer Verbindung der Formel
  • umgesetzt wird, worin jedes Symbol die oben angeführte Bedeutung hat;
  • (iv) die Verbindung (VIII) mit einer Verbindung der Formel
  • umgesetzt wird, worin jedes Symbol die oben angeführte Bedeutung hat;
  • (v) eine Verbindung der Formel
  • worin jedes Symbol die gleiche Bedeutung wie oben angeführt hat, mit einer Verbindung (XI) umgesetzt wird, oder
  • (vi) eine Verbindung der Formel
  • worin jedes Symbol die oben angeführte Bedeutung hat, mit einer Verbindung (XIII) umgesetzt wird.
  • Die Umsetzung zwischen der Verbindung (IV) und der Verbindung (XV) wird auf eine Art durchgeführt, die jener zur Umsetzung zwischen der Verbindung (IV) und der Verbindung (V) ähnlich ist. Die Umsetzung zwischen der Verbindung (IV) und der Verbindung (XVI) wird auf eine Art durchgeführt, die der für die Umsetzung zwischen der Verbindung (IV) und der Verbindung (XIV) ähnlich ist. Die Umsetzung zwischen der Verbindung (VI) und der Verbindung (XVII), die Umsetzung zwischen der Verbindung (VIII) und der Verbindung (XVIII), die Umsetzung zwischen der Verbindung (XIX) und der Verbindung (XI) und die Umsetzung zwischen der Verbindung (XX) und der Verbindung (XIII) werden auf eine Art durchgeführt, die der für die Umsetzung zwischen der Verbindung (VI) und der Verbindung (VII) ähnlich ist.
  • Die Verbindung (VI) kann beispielsweise durch die unten gezeigten Verfahren erhalten werden. Entfernen der Schutzgruppe Entfernen der Schutzgruppe
  • In den Formeln steht T² für eine Schutzgruppe (z.B. eine Hydroxylgruppe oder Mercaptogruppe schützende Gruppe, wie Diphenylmethyl, Trifluoracetyl, 2-Tetrahydropyranyl, Trityl, Benzyl usw.; eine Aminogruppe schützende Gruppe, wie Benzyloxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Trifluoracetyl, Trityl, Benzyl usw.), G steht für eine Halogengruppe wie Chlor, Brom usw., und die anderen Symbole haben die gleiche Bedeutung wie oben angegeben.
  • Die Umsetzung zwischen der Verbindung (XXI) und der Verbindung (XI), die Umsetzung zwischen der Verbindung (XXIII) und der Verbindung (XIII) und die Umsetzung zwischen der Verbindung (XXIV) und der Verbindung (XXV) werden unter Bedingungen durchgeführt, die jenen für die Umsetzung zwischen der Verbindung (VI) und der Verbindung (VII) im obengenannten Verfahren (C) ähnlich sind.
  • Die Verbindung (IV) kann beispielsweise durch die unten gezeigten Verfahren erhalten werden. Entfernen der Schutzgruppe Entfernen der Schutzgruppe
  • In den Formeln steht T¹ für eine Schutzgruppe (eine Aminoschutzgruppe wie Benzyloxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Trifluoracetyl, Trityl, Benzyl usw.) und die anderen Symbole haben die gleiche Bedeutung wie oben angeführt.
  • Die Umsetzung zwischen den Verbindungen (VI) und (XXVII), die Umsetzung zwischen den Verbindungen (VIII) und (XXIX), die Umsetzung zwischen den Verbindungen (XXX) und (XI), die Umsetzung zwischen den Verbindungen (XXXII) und (XIII) und die Umsetzung zwischen den Verbindungen (XXXIII) und (XXV) werden unter Bedingungen durchgeführt, die jenen für die Umsetzung zwischen den Verbindungen (VI) und (VII) im obengenannten Verfahren (C) ähnlich sind.
  • Die Verbindung (IX) und die Verbindung (XVIII) können beispielsweise durch die unten gezeigten Verfahren erhalten werden.
  • Die Umsetzung zwischen den Verbindungen (XXXV) und (XVI) wird unter Bedingungen durchgeführt, die jenen für die Umsetzung zwischen den Verbindungen (IV) und (XIV) im obengenannten Verfahren (G) ähnlich sind, und die Umsetzung zwischen den Verbindungen (XVIII) und (III) wird unter Bedingungen durchgeführt, die jenen für die Umsetzung zwischen den Verbindungen (II) und (III) im obengenannten Verfahren (A) ähnlich sind.
  • Die Verbindungen (X) und (XIX) können beispielsweise durch das unten gezeigte Verfahren erhalten werden. Entfernen der Schutzgruppe Entfernen der Schutzgruppe
  • In den Formeln steht T³ für eine Schutzgruppe (z.B. eine Hydroxylgruppe und Mercaptogruppe schützende Gruppe, wie Diphenylmethyl, Trifluoracetyl, 2-Tetrahydropyranyl, Trityl, Benzyl usw.; eine Aminogruppe schützende Gruppe, wie Benzyloxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Trifluoracetyl, Trityl, Benzyl usw.) und die anderen Symbole haben die gleiche Bedeutung wie oben angeführt.
  • Die Umsetzung zwischen den Verbindungen (XXXVII) und (XVII) wird unter Bedingungen durchgeführt, die jenen für die Umsetzung zwischen den Verbindungen (VI) und (VII) im obengenannten Verfahren (C) ähnlich sind, und die Umsetzung zwischen den Verbindungen (XXXVIII) und (III) wird unter Bedingungen durchgeführt, die jenen für die Umsetzung zwischen den Verbindungen (II) und (III) im obengenannten Verfahren (A) ähnlich sind. Die Umsetzung zwischen den Verbindungen (XL) und (XVI) wird unter Bedingungen durchgeführt, die jenen für die Umsetzung zwischen den Verbindungen (IV) und (XIV) im obengenannten Verfahren (G) ähnlich sind, und die Umsetzung zwischen den Verbindungen (XLI) und (III) wird unter Bedingungen durchgeführt, die jenen für die Umsetzung zwischen den Verbindungen (II) und (III) ähnlich sind.
  • Die Verbindungen (XII) und (XX) können beispielsweise durch die unten gezeigten Verfahren erhalten werden. Entfernen der Schutzgruppe Entfernen der Schutzgruppe
  • In den Formeln steht Q5' für eine geschützte Aminogruppe (z.B. Benzyloxycarbonylamino, tert-Butoxycarbonylamino, Trifluoracetamido, Tritylamino, Benzylamino, Phthalimido), eine geschützte Hydroxygruppe (z.B. Diphenylmethyloxy, Trifluoracetoxy, 2-Tetrahydropyranyloxy, Trityloxy, Benzyloxy), eine geschützte Mercaptogruppe (z.B. Diphenylmethylthio, Trifluoracetylthio, 2-Tetrahydropyranylthio, Tritylthio, Benzylthio), eine geschützte Carboxylgruppe (z.B. ein Nieder(C&sub1;&submin;&sub6;)alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl usw., Benzyloxycarbonyl), und die anderen Symbole haben die gleiche Bedeutung wie oben angegeben.
  • Die Umsetzung zwischen den Verbindungen (XLIII) und (XVII) wurden unter Bedingungen durchgeführt, die jenen für die Umsetzung zwischen den Verbindungen (VI) und (VII) im obengenannten Verfahren (C) ähnlich sind, die Umsetzung zwischen den Verbindungen (XLIV) und (III) wird unter Bedingungen durchgeführt, die jenen für die Umsetzung zwischen den Verbindungen (II) und (III) im obengenannten Verfahren (A) ähnlich sind, und die Umsetzung zwischen den Verbindungen (XLVI) und (XVI) wird unter Bedingungen durchgeführt, die jenen für die Umsetzung zwischen den Verbindungen (IV) und (XIV) im obengenannten Verfahren (G) ähnlich sind.
  • Die Umsetzung Q5'TQ&sup5; wird nach dem Entfernen der Schutzgruppe in den im folgenden gezeigten Verfahren durchgeführt.
  • (i) Q&sup5;=
  • Nach dem Entfernen der Schutzgruppe wird Carbonylhalogenid wie Phosgen mit einer Verbindung (XLIV), (XLV), (XLVII) oder (XLVIII) umgesetzt Q&sup5;' steht für
  • -OH or -SH].
  • (ii) Q&sup5; = - COPh
  • Nach dem Entfernen der Schutzgruppe wird Phenylchlorcarbonat mit einer Verbindung (XLIV), (XLV), (XLVII) oder (XLVIII) umgesetzt [Q5' steht für -OH].
  • (iii) Q&sup5; = - G or -SO&sub2;G
  • Nach dem Entfernen der Schutzgruppe wird Phosphorhalogenat, wie Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid usw. oder das Thionylhalogenid wie Thionylchlorid mit einer Verbindung (XLIV), (XLV), (XLVII) oder (XLVIII) umgesetzt.
  • [Q5' steht für -COOH oder -SO&sub3;H].
  • (iv) Q&sup5; = -NCO
  • Nach dem Entfernen der Schutzgruppe wird Phosgen mit einer Verbindung (XLIV), (XLV), (XLVII) oder (XLVIII) umgesetzt [Q5' steht für -NH&sub2;], dann wird die Reaktionsmischung weiter erwärmt, gefolgt vom Unterwerfen der Dehydrochlorierung.
  • Diese Reaktionen sind alle an sich bekannt und können gemäß bekannten Bedingungen durchgeführt werden.
  • Die obengenannte Umsetzung zum Entfernen der Schutzgruppe kann nach einem an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden. Im spezielleren können Benzyloxycarbonylgruppe, Benzylgruppe, Diphenylmethylgruppe durch katalytische Reduktion (Reaktionstemperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis +100ºC) in einem Lösungsmittel (z.B. Alkohol, Essigsäure, Wasser, Tetrahydrofuran und eine Mischung daraus) in der Gegenwart eines Katalysators (z.B. Palladium-auf-Kohle, Platinoxid usw.) entfernt werden. Im Fall der Mercaptogruppe kann, wenn sie zu einem Katalysatorgift wird, das Entfernen mit Hilfe von metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak durchgeführt werden.
  • Im Fall von Tritylgruppe, 2-Tetrahydropyranylgruppe, tert-Butoxycarbonylgruppe kann das Entfernen in einem Lösungsmittel (z.B. Wasser, Alkohol, Tetrahydrofuran, Dioxan usw.) in der Gegenwart einer Säure (z.B. einer Mineralsäure wie Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure usw. oder einer organischen Säure wie Toluolschwefelsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure usw.) bei Temperaturen im Bereich von 0ºC bis +150ºC durchgeführt werden. Die Trifluoracetylgruppe kann leicht durch das Bearbeiten mit einem Alkali (z.B. einer wässerigen Lösung aus Natriumhydroxid, Natriumbikarbonat) entfernt werden.
  • Die Phthalimidogruppe kann dadurch entfernt werden, daß sie mit Hydrazinhydrat in einem Lösungsmittel (z.B. Methanol, Äthanol) umgesetzt wird.
  • Die Abtrennung und Reinigung der Verbindung (I) aus der Reaktionsmischung kann nach einem herkömmlichen Verfahren (z.B. Extraktion, Einengung, Filtration, Umkristallisation, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie) durchgeführt werden.
  • Je nach Notwendigkeit ist Umwandlung in ein gewünschtes W unter Verwendung von Ionenaustauschharz möglich.
  • Die Verbindung (I) weist hervorragenden PAF-Antagonismus auf, und sie sind als Prophylaxe- und Therapiemittel für von PAF verursachte Kreislauferkrankungen nützlich, beispielsweise für Thrombose, Apoplexie (z.B. Hirnblutung, Hirnthrombose), Myokardinfarkt, Angina pectoris, Venenthrombose, Nephritis (z.B. Glomerularnephritis), diabetische Nephritis, Schock (z.B. nach schweren infektiösen Erkrankungen oder chirurgischem Eingriff beobachtetem Endotoxinschock, durch Endotoxin hervorgerufenes intravaskuläres Hämaglutinationssyndrom, anaphylaktischer Schock, hämorrhagischer Schock); durch PAF verursachte Magendarmerkrankungen (z.B. Magengeschwür); mit Allergie und Entzündung verbundene Erkrankungen (z.B. Bronchialasthma, Psoriasis); Lungenentzündung; Abstoßungssymptome, die mit der Zunahme der PAF-Erzeugungsmenge im Fall von inneren Organtransplantationen verbunden sind; Insuffizienz innerer Organe (z.B. Herz, Leber, Nieren) im Fall innerer Organoperation usw. Die Verbindung (I) kann auch für den Zweck der Empfängnisverhütung bei weiblichen Säugetieren durch das Hemmen der Zytodierese und/oder Einpflanzung in den Uterus verwendet werden. Die Verbindung (I) weist geringe Toxizität auf und kann daher Säugetieren (z.B. Mensch, Kaninchen, Hund, Katze, Ratte, Maus und Meerschweinchen) oral oder nicht-oral verabreicht werden, wie sie ist in Form eines Pulvers oder als eine pharmazeutische Zusammensetzung in einer geeigneten Dosierungsform. Die Dosis variiert je nach Patienten, dem sie zu verabreichen ist, der zu behandelnden Krankheit, deren Zustand und dem Verabreichungsweg, und die Verbindung (I) wird zur Prophylaxe oder Therapie von Schock bei einem erwachsenen Menschen verwendet, sie ist zweckmäßig durch intravenöse Injektion üblicherweise in einer Einzeldosis im Bereich von etwa 0,001 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise von etwa 0,01 bis 0,1 mg/kg Körpergewicht etwa einmal bis fünfmal täglich, vorzugsweise etwa einmal bis dreimal täglich zu verabreichen. Und die Verbindung (I) kann auch durch Tropfinjektion in einer einzelnen Dosis im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 0,1 mg/kg Körpergewicht/min etwa eine Stunde lang, etwa einmal bis fünfmal pro Tag, vorzugsweise etwa einmal bis dreimal am Tag verabreicht werden. Die Dosierungen für die anderen nicht-oralen Wege sowie die orale Dosierung können unter Bezugnahme auf die obengenannten Dosiswerte gewählt werden. Wenn die Schocksymptome sehr schwerwiegend sind, kann die Dosierung je nach den Symptomen erhöht werden.
  • Wenn die Verbindung (I) oral für die Prophylaxe oder Therapie von, beispielsweise Thrombose, Bronchialasthma, Nephritis usw. bei einem erwachsenen Menschen verwendet wird, wird sie zweckmäßig üblicherweise in einer Einzeldosis im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise im Bereich von etwa 1 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht, etwa einmal bis fünfmal täglich, vorzugsweise von etwa einmal bis dreimal verabreicht. Die Dosierungen für andere nicht-orale Wege können unter Bezugnahme auf die obengenannten Dosiswerte gewählt werden.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung für die obige Verabreichung umfaßt eine wirksame Menge der Verbindung (I) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten, und die genannte Zusammensetzung liegt in einer Dosierungsform vor, die für orale oder nicht-orale Verabreichung geeignet ist.
  • Die Zusammensetzung zur oralen Verabreichung umfaßt beispielsweise feste oder flüssige Dosierungsformen, und als spezifische Beispiele dafür können Tabletten (einschließlich Tabletten mit Zuckerüberzug und Tabletten mit Filmüberzug), Pillen, Granulat, Pulver, Kapseln (einschließlich weicher Kapseln (Sirupe, Emulsionen, Suspensionen usw. genannt werden. Derartige Zusammensetzungen können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden und umfassen Träger oder Exzipienten, die üblicherweise auf dem Gebiet der pharmazeutischen Zubereitung verwendet werden. Beispiele für die Träger und Exzipienten zur Herstellung von Tabletten umfassen Laktose, Stärke, Zucker und Magnesiumstearat usw.
  • Die Zusammensetzungen zur nicht-oralen Verabreichung umfassen beispielsweise Injektionen, Zäpfchen, Salben, Wickel, Tinkturen usw., und als Beispiele für Injizierbares können Dosierungsformen wie injizierbare Lösungen für intravenöse Injektionen, zur subkutanen Injektion, zur intrakutanen Injektion, zur intramuskulären Injektion und zur Tropfinjektion genannt werden. Derartige injizierbare Lösungen werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, beispielsweise durch Auflösen, Suspendieren oder Emulgieren der Verbindung (I) in einer sterilen wässerigen oder öligen Lösung, die üblicherweise für injizierbare Lösungen verwendet wird. Die wässerige Lösung zur Injektion umfaßt beispielsweise physiologische Salzlösung, isotonische Lösung, die Glukose und andere Adjuvantien enthält, und kann in Kombination mit einem geeigneten Lösungsvermittler eingesetzt werden, wie Alkoholen (z.B. Äthanol), Polyalkoholen (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol) und nichtionischen oberflächenaktiven Mitteln [z.B. Polysorbat 80, HCO-50 (Polyoxyäthylen (50 Mol)-Addukt von hydriertem Rizinusöl)] usw. Die ölige Lösung umfaßt beispielsweise Sesamöl und Sojabohnenöl und kann in Kombination mit einem solchen Lösungsvermittler wie Benzylbenzoat, Benzylalkohol usw. verwendet werden. Die so hergestellte injizierbare Lösung wird üblicherweise in geeignete Ampullen gefüllt, die als eine Injektion zuzuführen sind. Die Zäpfchen zur rektalen Verabreichung werden nach einem an sich bekannten Verfahren hergestellt, z.B. durch Aufnehmen der Verbindung (I) in ein herkömmliches Basismaterial zur Verwendung für Zäpfchen, gefolgt vom Formen.
  • Die obengenannten Zusammensetzungen können jeglichen anderen Wirkbestandteil enthalten, solange sie keine unerwünschten Wechselwirkungen durch das Aufnehmen in die Verbindung (I) verursachen. Beispielsweise kann Säugetieren, die an infektiösen Erkrankungen leiden, ein Antibiotikum gemeinsam mit der Verbindung (I) zur Vermeidung von Endotoxinschock verabreicht werden.
  • Die Pyridiniumderivate (I) gemäß vorliegender Erfindung weisen auch bei oraler Verabreichung hervorragenden PAF-Antagonismus auf. Daher können die Pyridiniumderivate (I) nicht nur nicht-oral wie durch Injektion, sondern auch oral verabreicht werden.
  • Die folgenden Versuchsbeispiele erklären die Wirkungen der vorliegenden Erfindung detaillierter.
    • Versuchsbeispiel 1 Hemmwirkung auf Blutplättchenanhäufung [Testverfahren]
  • Blut wurde direkt aus den Herzen männlicher Kaninchen entnommen, wobei eine Spritze verwendet wurde, die als Koagulationshemmer 3,15% Zitronensäure (1 Teil pro 9 Teile Blut) enthielt. Das Blut wurde mit 800 UpM 10 Minuten lang bei Raumtemperatur zentrifugiert, um blutplättchenreiches Plasma (PRP) zu erhalten. Das verbleibende Blut wurde weitere 10 Minuten dem Zentrifugieren bei 3000 UpM unterworfen, um blutplättchenarmes Plasma (PPP) als den Überstand abzutrennen. PRP wurde mit PPP verdünnt, und die Anzahl an Blutplättchen wurde auf 500 000/ul eingestellt. Diese PRP (250 ul) wurde zwei Minuten lang bei 37ºC gerührt und dann mit einer Testprobe beaufschlagt, und die Mischung wurde weitere zwei Minuten gerührt, gefolgt vom Hinzufügen von PAF mit einer bestimmten Konzentration. Die Blutplättchenaggregation wurde mit einem Blutplättchen-Agglutometer (hergestellt von Rika Denki) untersucht. Die Blutplättchenanhäufungshemmwirkung der Testprobe wurde ausgehend von der maximalen prozentuellen Lichtdurchlässigkeit bestimmt (maximale prozentuelle Agglutination).
    • [Ergebnisse]
  • Wie in Tabelle 1 gezeigt Tabelle 1: Hemmwirkung für PAF-induzierte Kaninchenblutplättchenanhäufung Testverbindung (Beispiel Nr.) Konzentration des Test-Arzneimittels und Prozentsatz Hemmung (%)
    • Versuchsbeispiel 2 Hemmwirkung für PAF-induzierte Hypotonie bei Ratten [Testverfahren]
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von jeweils etwa 250 g wurden dem Versuch unterworfen. Den Ratten wurde an der Seite der Oberschenkelarterie eine Kanüle eingeführt, um den Blutdruck zu messen, und an der Seite der Oberschenkelvene, um das Arzneimittel zu verabreichen. Der Blutdruck wurde durch einen Druckmeßwertwandler gemessen und aufgezeichnet. Zuerst wurde PAF (1ug/kg) intravenös (i.v.) verabreicht, um das Verringerungs- bzw. Senkungsausmaß des Blutdrucks zu untersuchen. Dann wurden Testproben intravenös oder oral verabreicht. Im Fall der intravenösen Verabreichung wurde nach 5 Minuten, 1, 2, 4, 6 und 8 Stunden und im Fall der oralen Verabreichung nach 1, 2, 4, 6 und 8 Stunden PAF intravenös injiziert (1 ug/kg), um das Verringerungsausmaß des Blutdrucks zu untersuchen.
    • [Ergebnisse]
  • Die Hemmwirkung von durch PAF hervorgerufener Hypotonie (% Hemmung) ist als das Verhältnis zwischen dem Ausmaß der durch PAF hervorgerufenen Blutdruckverringerung (Δ mmHg) nach der Verabreichung der Testproben und der durch PAF hervorgerufenen Blutdruckverringerung (ΔmmHg) vor der Verabreichung von Testproben angegeben. Die Ergebnisse werden in den Tabellen 2 und 3 gezeigt. Tabelle 2 Hemmwirkung auf die Verringerung des Blutdrucks (i.v. Verabreichung) Testverbindung (Beispiel Nr.) Dosierung mg/kg Hemmrate (%) Tabelle 3 Hemmwirkung auf die Verringerung des Blutdrucks (orale Verabreichung) Testverbindung (Beispiel Nr.) Dosierung mg/kg Hemmrate (%)
    • Versuchsbeispiel 3 Umgekehrte passive Arthusreaktion [Verfahren]
  • Unter Äthernarkose wurde das Haar am Rücken männlicher Sprague-Dawley-Ratten (7 Wochen alt, etwa 250 g Körpergewicht) geschnitten, und 0,5 ml einer 5%igen Lösung aus Gummiarabikum einer Testverbindung bezogen auf 100 g des Körpergewichts der Tiere wurde oral verabreicht (eine Stunde vor der Injektion von Antigen). Ein Antigen, in physiologischer Salzlösung (5 mg/kg) aufgelöstes Eialbumin wurde durch die Schwanzvene verabreicht. Sofort wurden jeweils 0,1 ml eines Kaninchen-anti-Eialbumin-Serums (das 6 mg Proteinantikörper/ml) enthielt, intrakutan an jeweils einer Stelle auf der linken und rechten Seite des Rückens der Ratten verabreicht. Drei Stunden später wurde 1 ml physiologischer Salzlösung, die 1% Evans blue enthielt, intravenös verabreicht, und 30 Minuten später wurde die Haut der Tiere herausgeschnitten und die Fläche (mm²) der blauen Stellen wurde gemessen. Die Ergebnisse wurden mit jenen der Kontrollgruppe verglichen, und das Hemmungsausmaß wurde bestimmt.
    • [Ergebnisse]
  • Bei diesem Versuch wies die in Herstellungsbeispiel 10 hergestellte Verbindung bei oraler Verabreichung (6,25 mg/kg) ein Hemmungsausmaß von 57% auf.
    • Versuchsbeispiel 4 PAF-Hemmwirkung bei Bronchialverengung
  • Männliche und weibliche Hartley-Meerschweinchen mit einem Gewicht von etwa 400 g wurden unter Narkose mit Äthylcarbamat (1,5 g/kg, intraperitoneal) in dorsaler Lage gehalten. Ein Ast einer Kanüle (4 Äste) wurde in die Trachea eingeführt, und zwei der verbleibenden drei Äste wurden an ein Gerät zur künstlichen Beatmung (Harvard Nagetier-Beatmungsvorrichtung) angeschlossen. Der verbleibende eine Ast (Seitenrohr) wurde an einen Bronchialkrampfmeßwandler 7020 (Ugobasile) angeschlossen.
  • Während das Luftvolumen pro Beatmungshub auf 5 bis 7 ml eingestellt wurde und eine Beatmungsrate von 70 Hüben/Minute eingestellt wurde, wobei der Belastungsdruck auf die Lunge auf 10 cm H&sub2;O eingestellt wurde, wurde das überfließende Luftvolumen durch einen Meßwandler an einem Rectigraphen (Rectigraph-8S, NEC-San-ei Inc.) aufgezeichnet. Nachdem den Tieren intravenös 1 mg/kg Gallamintriäthodid verabreicht worden war, wurde intravenös Histamindihydrochlorid (10 ug/kg) verabreicht, um die Reaktion der Tiere zu untersuchen. PAF (o,3 ug/kg) wurde intravenös verabreicht, und 30 Sekunden später wurde maximale Bronchialverengung beobachtet. Unter diesen Bedingungen wurde die Brochialverengungswirkung der Testproben untersucht. Die Testprobe wurde in einer 5%igen Gummi-Arabikum-Lösung suspendiert und eine Stunde vor der Verabreichung von PAF oral verabreicht. Die in den Herstellungsbeispielen 3 und 4 erhaltenen Verbindungen hemmten durch orale Verabreichung (30 mg/kg) die durch PAF hervorgerufene Bronchialverengung. Die jeweiligen Hemmwerte waren 64,9% und 59,9%.
    • Versuchsbeispiele 5 Tests der akuten Toxizität [Verfahren und Ergebnisse]
  • Männliche Jcl-ICR-Mäuse (5 Wochen) wurden in Gruppen von 5 Einzeltieren verwendet. Den Tieren der jeweiligen Gruppen wurden die Verbindungen (227), (236) und (303), die in den Herstellungsbeispielen 87, 90 bzw. 109 hergestellt wurden, in einer Dosis von 1000 mg/kg verabreicht.
  • Bis nach einer Woche starb keine der Mäuse.
    • Beispiele
  • Die folgenden Bezugsbeispiele und Herstellungsbeispiele dienen zur detaillierteren Erklärung der vorliegenden Erfindung.
    • Bezugsbeispiel 1 2-(2-Naphthyloxy)äthanol
  • Diese Verbindung wurde nach dem in der Bezugsliteratur geoffenbarten Verfahren [Bull. Chem.Soc.Japan, 46, 553(1973)], synthetisiert, Schmelzpunkt 74 bis 75ºC (72 bis 74ºC in der Bezugsstelle in der Literatur).
  • Auf ähnliche Art wie oben wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert:
  • 2-(1-Naphthyloxy)äthanol [Schmelzpunkt 41 bis 42ºC]
  • 2-[1-(4-Methoxy)naphthyloxy]äthanol [Schmelzpunkt 101 bis 102ºC]
  • 2-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)äthanol [Schmelzpunkt 40 bis 42ºC]
  • 2-(4-Fluorphenoxy)äthanol [öliges Produkt]
    • Bezugsbeispiel 2 2-(1-Naphthylcarbamoyloxy)äthanol
  • Äthylenglykol (3,0 g) wurde mit α-Naphthylisocyanat (8,5 g) gemischt, man ließ die Umsetzung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang ablaufen, dann bei 50ºC 2 Stunden lang. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, das der Extraktion mit Chloroform unterworfen wurde. Der Extrakt wurde eingeengt und der Reinigung mittels Silikagelchromatographie (Silikagel 400 g, Entwicklungslösungsmittel: Hexan-Äthylacetat, 1:2T1:3) unterworfen.
  • Umkristallisation aus Äther ergab die gewünschte Verbindung (9,0 g), Schmelzpunkt 103 bis 104ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;NO&sub3;
  • Ber. : C,67.52 H,5.67 N,6.06
  • Gef. : C,67.57 H,5.68 N,5.98
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3300,1720,1705,1530,1260,1240
  • NMR(CDCl&sub3;,60MHz)δ : 2.96(1H,s), 3.7 bis 4.1(2H,m), 4.2 bis 4.6(2H,m), 7.2 to 8.1(7H,m)
    • Bezugsbeispiel 3 2-(1-Naphthyloxy)äthylamin
  • In wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) wurden 2- (1-Naphthyloxy)äthanol(3.76 g), Triphenylphosphin (10.5 g) Phthalimid (5.9 g) und Diäthyl azodicarboxylat (100 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt, gefolgt von Einengung. Das Konzentrat wurde gereinigt, indem es einer Silikagelchromatographie (Silikagel 250 g, Entwicklungslösungsmittel: Hexan:AcOET = 4:1T2:1) unterworfen wurde, um eine Phthaloylverbindung (6,6 g) zu erhalten. Die Phthaloylverbindung wurde in Methanol (60 ml) aufgelöst, dem Hydrazinhydrat (1,6 ml) hinzugefügt wurde, und die Mischung wurde eine Stunde lang am Rückfluß erwärmt. Nach dem Ablauf der Reaktion wurde die Reaktionsmischung eingeengt. Dem Konzentrat wurde Chloroform hinzugefügt, und Unlösliches wurde entfernt. Die Chloroformlösung wurde eingeengt, um die gewünschte Verbindung (2,2 g) als ein öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 1590, 1575, 1270, 1242, 1102
  • NMR(CDCl&sub3;,60MHz)δ : 1.34(2H, breites s), 3.08(2H,t,J=5Hz), 4,02(2H,t,J=5Hz), 6.6 bis 8.4(7H,m)
  • Auf eine der obigen ähnliche Weise wurde die folgende Verbindung synthetisiert: 2-[1-(4-Methoxy)naphthyloxy]äthylamin, ein öliges Produkt
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3440,2910,1620,1582,1450,1382,1265,1095
  • NMR(CDCl&sub3;,60MHz)δ : 1.55(2H,breites s), 3.02(2H, breit), 3.82(3H,s), 3.90(2H,t,J=6Hz), 6.54(2H,s), 7.44(2H,m), 8.18(2H,m).
    • Bezugsbeispiel 4 2-(1-Naphthylcarbamoyloxy)äthylamin
  • In Dichlormethan (200 ml) wurden 2-Aminoäthanol (6,1 g) und di-tert-Butyldikarbonat (21,8 g) aufgelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, und dann zur Trockene eingeengt. Das Konzentrat wurde in Dichlormethan (200 ml) aufgelöst Der Lösung wurde α-Naphthylisozyanat (17 g) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Unlösliches wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Das Konzentrat wurde in Methanol (200 ml) aufgelöst, dem methanolisches Hydrochlorid (50 ml, 25 g Chlorwasserstoff enthaltend) hinzugefügt wurde, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, und das Konzentrat wurde aus Methanol umkristallisiert, um die Zielverbindung als Hydrochlorid (26,2 g) zu erhalten. Dieses Hydrochlorid wurde in Wasser aufgelöst und mit Dichlormethan gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit einer wässerigen Lösung vom Natriumhydroxid neutarlisiert, die mit Dichlormethan extrahiert wurde. Der Extrakt wurde über Glauber-Salz getrocknet, gefolgt von Einengung. Ausgefällte Kristalle wurden mit Petroläther gewaschen, um die Zielverbindung, Schmelzpunkt 118 bis 119ºC, zu erhalten.
  • Die Ausbeute betrug 17,8 g.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub2; :
  • Bereich: C,67.81 H,6.13 N,12.17
  • Gefunden: C,67.60 H,6.07 N,11.82
  • IR(KBr)cm&supmin;¹ : 2925, 1712, 1560, 1222
  • NMR(CDCl&sub3;),60MHz)δ : 1.24(2H, breites s), 2.98(2H,t,J=5Hz), 4.23(2H,t,J=5Hz), 7.3 bis 8.2(7H,m)
    • Herstellungsbeispiel 1 Synthese von 3-[N-[2-(2-Methoxy-3-octadecylcarbamoyloxypropoxycarbonyl)]aminoäthyl-N-methyl]carbamoyl-1-äthylpyridinium jodid (5) i) Synthese von N-Methyl-N-tert-butoxycarbonylaminoäthanol (1)
  • In Chloroform (50 ml) wurde N-Methyläthanolamin [2,81 ml (35 mmol) aufgelöst. Der Lösung wurde tert-Butyl-S-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)thiokarbonat [8,42 g (35 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck eingeengt. Dem Konzentrat wurde Äthylacetat hinzugefügt und Unlösliches wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 140 g; Eluens: n-Hexan/Äthylacetat = 1/2) gereinigt, um die Zielverbindung (1) [4,78 g (77,9%; gelbe ölige Substanz)] zu erhalten.
  • DSC (Silikagel : n-Hexan/AcOEt = 1/5)Rf=0.40
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 1.44(9H,s), 2.89(3H,s), 3.29(2H,t). 3.64(2H,t)
  • IR(rein.)cm&supmin;¹: 3400,2970,2925,1670,1480,1390,1362,1150
    • ii) Synthese von N-Methyl-N-tert-butoxycarbonyläthylendiamin (2)
  • In wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) wurden die in (i) synthetisierte Verbindung (1) [1,402g (8 mmol)], Phthalimid [2,354g (16 mmol)] und Triphenylphosphin [4,197 g (16 mmol)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Diäthyldiazacarboxylat [2,465 ml (16 mmol)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 200 g; Eluens: n-Hexan/Äthylacetat = 2/1) gereinigt, um 2-(N-tert-Butoxycarbonyl-N-methylamino)äthylphthalimid (3,32 g) zu erhalten.
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 1.22(9H,s), 2.89(3H,s), 3.50(2H,t), 3.84(2H,t), 7.58 bis 7.98(4H,m)
  • In Methanol (60 ml) wurde dieses 2-(N-tert-Butoxycarbonyl-N-methylamino)äthylphthalimid (3,32 g) aufgelöst. Der Lösung wurde Hydrazinhydrat (1,6 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang am Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wurde nach dem Abkühlen unter verringertem Druck eingeengt. Dem Konzentrat wurde Chloroform hinzugefügt, anschließend wurden die unlöslichen Stoffe abfiltriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 30 g; Eluens: Methanol/konzentriertes Ammoniakwasser = 100/1) gereinigt und ergab die Zielverbindung (2) 903 mg (64,8%, blaßgelbe ölige Substanz).
  • DSC(Silikagel : MeOH/konc. NH&sub4;OH = 19/1) Rf=0.38
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 1.32(2H,br.s), 1.47(9H,s), 2.83(2H, br.t), 2.87(3H,s), 3.27(2H,t)
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3350(br), 2980, 2920, 1680, 1480, 1398, 1370, 1160
    • iii) Synthese von 3-[2-(N-tert-Butoxycarbonyl-N-methyl)aminoäthyl]carbamoyl-2-methyl-1-octadecylcarbamoyl glycerin (3)
  • Zu 2-Methyl-1-octadecylcarbamoyl-3-phenoxycarbonyl glycerin [2.609 g (5 mmol.)] wurde die in ii) synthetisierte Verbindung (2) [872 mg (5 mmol.)] hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 90ºC 2 Stunden lang erwärmt. Der Reaktionsmischung wurde nach dem Abkühlen eine 1N wässerige Natriumhydroxidlösung unterworfen. Die Mischung wurde der Extraktion mit Chloroform hinzugefügt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Silikage:l 90 g; Eluens: n-Hexan/Äthylacetat = 1/1,5), um die Zielverbindung (3) [2,68 g (89,1%, farbloser Sirup)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel ; n-Hexan/AcOEt = 1/1.5) Rf = 0.33
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 0.86(3H,m), 1.26(32H,s), 1.44 (9H,s), 2.86(3H,s), 3.14(2H,q), 3.41(9H,s), 3.56(1H, quint), 4.14(4H,m), 4.81 (1H,br), 5.21(1H,br)
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3315,2920,2845,1700,1530,1250,1155
    • iv) Synthese von 2-Methyl-3-[2-(N-nicotinoyl-N-methyl)aminoäthyl]carbamoyl-1-octadecylcarbamoyl glycerin (4)
  • In Methanol (10 ml) wurde die in iii) synthetisierte Verbindung (3) [2,596 g (4,31 mmol)] aufgelöst. Der Lösung wurde eine 13%ige HCl/Methanol-Lösung hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck eingeengt. Dem so erhaltenen Hydrochlorid wurden Chloroform (40 ml), Triäthylamin [1,56 ml (11,19 mmol)] und Nikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [797 mg (4,47 mmol)] unter Eiskühlung hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Einengung unter verringertem Druck. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 60 g; Eluens: Äthylacetat/Aceton = 2/1) gereinigt, um die Zielverbindung (4) [2,613 g (100%, farbloser Feststoff)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel : AcOEt/Aceton = 2/1) Rf=0.25
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 0.89(3H,t),1.26(32H,s),3.06(3H,s),3.16 (2H,q),3.3 to 3.8(5H,m),3.43(3H,s), 4.16(4H,br.d),5.1 to 5.5(2H,br),7.37 (1H,m),7.77(1H,m),8.68(2H,m)
    • v) Synthese von 3-[N-[2-(2-Methoxy-3-octadecylcarbamoyloxypropoxycarbonyl)]aminoäthyl-N-methyl]carbamoyl-1-äthylpyridinium jodid (5)
  • Der in iv) synthetisierten Verbindung (4) [1,82 g (3 mmol)] wurde Jodäthan (10 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde am Rückfluß 48 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während sie von Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde nach dem Abkühlen unter verringertem Druck eingeengt, um die Zielverbindung (5) [2,269 g (99,1%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel ;CHCL&sub3;/MeOH = 3/1) R=0.23
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 0.87(3H,t),1.26(32H,s),1.76(3H,t),3.13 (2H,q),3.16(3H, s),3.2 bis 3.7 (8H,m),4.16 (4H,m),4.90(2H,q),5.03(1H,br),6.40(1H,br),8.30(2H,m),8.98 to 9.61(2H,m)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹ : 3300,2900,2830,1700,1635,1520,1465,1240
    • Herstellungsbeispiel 2 Synthese von 3-[N-[2-(2-Methoxy-3-octadecylcarbamoyloxypropoxycarbonyl)]aminoäthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-äthylpyridinium jodid (10) i) Synthese von N-tert-butoxycarbonyl-N-phenylaminoäthanol (6)
  • In Chloroform (40 ml) wurde β-Anilinäthanol [6,32 ml (50 mmol)] aufgelöst. Der Lösung wurde tert-Butyl-S-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)thiokarbonat [13,10 g (60 mmol)] hinzugefügt, und die Mischung wurde zwei Stunden lang am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit einer 5%igen wässerigen Kaliumhydroxidlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 180 g; Eluens: n-Hexan/Äthylacetat = 2/1) gereinigt, um die Zielverbindung (6) [11,257 g (94,9%, farbloser Feststoff)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel ;n-Hexan/AcOEt=1/1) Rf=0.53
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 1.42(9H,s),2.79(1H,br), (3.78(4H,m), 7.26(5H,m)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3460,1668,1590,1395,1165
    • ii) Synthese von N-tert-Butoxycarbonyl-N-phenyläthylenatamin (7)
  • In wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) wurden die in i) synthetisierte Verbindung (6) [4,746 g (20 mmol)], Phthalimid (40 mmol) und Triphenylphosphin [10,492 g (40 mmol)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Diazacarboxylat [6,165 ml (40 mmol)] hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt, und die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 250 g; Eluens: n-Hexan/Äthylacetat = 3/1) gereinigt und ergab 2-(N-tert-Butoxycarbonyl-N-phenylamino)äthyl phthalimid (8.235 g).
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 1.30(9H,s), 3.94(4H,m), 7.26(5H,m), 7.76 (4H,m)
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 1765, 1700, 1596, 1396
  • Dieses 2-(N-tert-Butoxycarbonyl-N-phenyl)aminoäthyl phthalimid (8.235 g) wurde in Methanol (120 ml) aufgelöst. Der Lösung wurde Hydrazinhydrat (4 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde nach dem Abkühlen unter verringertem Druck eingeengt. Dem Konzentrat wurde Chloroform hinzugefügt, und unlösliche Stoffe wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt und ergab ein Rohprodukt, das mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 100 g; Eluens = Methanol) gereinigt wurde, um die Zielverbindung (7) [3,816 g (80,7%, blaßgelbes öliges Produkt) zu erhalten.
  • DSC(Silikagel ;Me0H) Rf=0.15
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 1.40(9H,s),2.83(2H,t),3.67(2H,t), 7.22(5H,m)
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3450,2975,2920,1690,1598,1498,1390,1368,1160
    • iii) Synthese von 3-[2-(N-tert-Butoxycarbonyl-N-phenyl)aminoäthyl]carbamoyl-2-methyl-1-octadecylcarbamoyl glycerin (8)
  • Zu 2-Methyl-1-octadecylcarbamoyl-3-phenoxycarbonyl glycerine[8.347 g(16 mmol.)] wurde die in ii) synthetisierte Verbindung (7) [3,781 g (16 mmol)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei 90ºC zwei Stunden lang erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und es wurde eine 5%ige wässerige Kaliumhydroxidlösung hinzugefügt. Die Mischung wurde der Extraktion mit Chloroform unterworfen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert und hinterließ ein Rohprodukt, das mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 250 g; n-Hexan/Äthylacetat = 1/1) gereinigt wurde, um die Zielverbindung (8) [10,396 g (97,9%, farbloser Sirup)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel ;n-Hexan /AcOEt=1/1) Rf=0.42
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.88(3H,t),1.24(32H,s),1.40(9H,s),3.14(2H,q),3.37(2H,t),3.41(3H,s),3.54(1H,quint),3.76(2H,t),4.13(4H,m),4.77(1H,br),5.20(1H,br),7.24(5H,m)
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3320,2910,2845,1700,1598,1520,1468,1395, 1365,1250,1150
    • iv) Synthese von 3-[2-(N-Nicotinoyl-N-phenyl)aminoäthyl]carbamoyl-2-methyl-1-octadecylcarbamoyl glycerin (9)
  • In Methanol (50 ml) wurde die in iii) synthetisierte Verbindung (8) [10,35 g (15,59 mmol)] aufgelöst. Der Lösung wurde eine 13%ige HCl/Methanol-Lösung (20 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde unter verringertem Druck eingeengt. Dem Konzentrat wurde Äther hinzugefügt, und die Mischung wurde der Filtration unterworfen, um Hydrochlorid [8,71 g (93,1%, weißes pulveriges Produkt)] zu erhalten.
  • DSC (Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH=49/1) Rf=0,32
  • Diesem Hydrochlorid [1,20 g (2,0 mmol)] wurden unter Eiskühlung Chloroform (20 ml), Triäthylamin [607 mg (6,0 mmol)] und Nikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [427 mg (2,4 mmol)] hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Der Reaktionsmischung wurde eine 5%ige wässerige Kaliumhydroxidlösung hinzugefügt, die der Extraktion mit Chloroform unterworfen wurde. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, was ein Rohprodukt hinterließ, das der Reinigung mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 40 g; Eluens: Äthylacetat) unterworfen wurde, um die Zielverbindung (9) [1,34 g (100%, farbloses festes Produkt)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel ;AcOEt) Rf=0.30
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 0.86(3H,m),1.26(32H,s),3.14(2H,q), 3.43(3H,s),3.49(4H,m),4.03(2H,t), 4.14(4H,m),5.02(1H,br),5.43(1H,br), 6.9 to 7.3(6H,m),7.59(1H,m),8.46(2H,m)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3320,2905,2840,1700,1640,1590,1530,1250
    • v) Synthese von 3-[N-[2-(2-Methoxy-3-octadecylcarbamoyloxypropoxycarbonyl)]aminoäthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-äthylpyridinium jodid (10)
  • Der in iv) synthetisierten Verbindung (9) [669 mg (1 mmol)] wurde Jodäthan (10 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde unter Rückfluß 46 Stunden lang in Stickstoffstrom erwärmt, während sie von Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und unter verringertem Druck eingeengt, um die Zielverbindung (10) [810 mg (98,2%, blaßgelbes pulveriges Produkt)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel ;CHCl&sub3;/MeOH=5/1) Rf=0.15
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;)δ : 0.86(3H,t),1.25(32H,s),1.44(3H,t), 3.12(2H,q),3.40(3H,s),3.55(3H,m), 3.8 bis 4.2(6H,m),4.82(2H,q),5.00(1H,br),6.18(1H,br),7.1 bis7.5(5H,m), 7.98(1H,br.t),8.32(1H,br.d),9.35(2H,m)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3300,2905,2840,1700,1650,1590,1520,1250
    • Herstellungsbeispiel 3 Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-(2-methoxy-3-octadecylcarbamoyloxyproxycarbonyl)]aminoäthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-äthyl pyridinium jodid (12) i) Synthese von 3-[2-[N-(5-Bromnicotinoyl)-N-phenyl]aminoäthyl]carbamoyl-2-methyl-1-octadecylcarbamoyl glycerin (11)
  • Dem in Herstellungsbeispiel 2-iv) synthetisierten Hydrochlorid [1,20 g (2 mmol)] wurden Chloroform (15 ml), Triäthylamin [1,67 ml (12 mmol)] und 5-Bromnikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [771 mg (3 mmol)] unter Eiskühlung hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Der Reaktionsmischung wurde eine 5%ige wässerige Natriumbikarbonatlösung hinzugefügt und sie wurde der Extraktion mit Chloroform unterworfen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, was ein Rohprodukt hinterließ, das der Reinigung mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 60 g; Eluens: n-Hexan/Äthylacetat = 1/2) unterworfen wurde, um die Zielverbindung (11) [1,323 g (88,5%, farbloses festes Produkt)] zu erhalten.
  • TSC(Silikagel ;n-Hexan/AcOEt=1/2) Rf=0.34
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.87(3H,m),1.26(32H,s),3.13(2H,q),3.42 (3H,s),3.49(3H,m),4.06(2H,t),4.13(4H,m), 4.95(1H,br),5.35(1H,br),7.0 bis 7.4(5H,m), 7.81(1H,m),8.32(1H,d),8.49(1H,d)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3290,2900,2840,1685,1640,1595,1540,1255
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-(2-methoxy-3-octadecylcarbamoyloxy propoxycarbonyl)]aminoäthyl-N-phenyl]carbamoyl- 1-äthyl pyridiniumjodid (12)
  • Der in i) synthetisierten Verbindung (11) [748 mg (1 mmol)] wurde Jodäthan (8 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde am Rückfluß 36 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während das Licht abgeschirmt wurde, dann wurde sie gekühlt und unter verringertem Druck eingeengt, um die Zielverbindung (12) [885 mg (97,9%, blaßgelbes pulveriges Produkt)] zu erhalten.
  • TSC(Silikagel ;CHCl&sub3;/MeOH=3/1) Rf=0.47
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.85(3H,m),1.25(32H,s),1.43(3H,t), 3.12(2H,q),3.2 to 3.7(3H,m),3.39(3H,s), 3.8 bis 4.2(6H,m),4.85(2H,q),4.6 to 5.0 (1H,br),6.22(1H,br),7.2 bis 7.6(5H,m), 8.38(1H,br),9.37(1H,br),9.55(1H,br)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3390,2900,2850,1700,1645,1520,1220
    • Herstellungsbeispiel 4 Synthese von 5-Brom -3-[N-[2-[2-(2-dodecyloxyäthoxy)äthoxycarbonyl]]aminoäthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-äthyl pyridinium jodid (15) i) Synthese von N-tert-Butoxycarbonyl-N-phenyl-N'-[2-(2- dodecyloxyäthoxy)äthoxycarbonyl]äthylen diamin (13)
  • In Methylenchlorid (10 ml) wurden 2-(2-Dodecyloxyäthoxy)äthanol [823 mg (3 mmol)] und Pyridin [475 mg (6,0 mmol)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [517 mg (3,3 mmol)] hinzugefügt, dann wurde die Mischung eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsmischung wurde 1N HCl hinzugefügt und sie wurde der Extraktion mit Chloroform unterworfen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um ein rohes Karbonat (1,90 g) zu hinterlassen.
  • Diesem rohen Karbonat wurde die in Herstellungsbeispiel 2-ii) synthetisierte Verbindung (6) hinzugefügt. Die Mischung wurde zwei Stunden lang auf 90ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das resultierende Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 65 g; Eluens: n-Hexan/Äthylacetat-2/1) gereinigt, um die Zielverbindung (13) [1,266 g (78,6%, farbloses öliges Produkt)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel ;n-Hexan /AcOEt=2/1) Rf=0.22
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.87(3H,t),1.27(20H,S),1.43(9H,s), 3.23 to 3.93(12H,m),4.20(2H,t), 5.17(1H,br),7.30(5H,m)
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3330,2910,2850,1700,1598,1255,1150
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(2-dodecyloxyäthoxy)äthoxycarbonyl]]aminoäthyl-N-phenyl]carbamoyl pyridin (14)
  • Die in i) synthetisierte Verbindung (13) [1,02 g (1,9 mmol)] wurde in Chloroform/Methanol (1/1) (20 ml) aufgelöst, und es wurde 13%ige HCl/Methanol-Lösung (5 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde dann eine Stunde lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde dann unter verringertem Druck abdestilliert, um Hydrochlorid [792 mg (88,1%)] zu erhalten.
  • Diesem Hydrochlorid [473 mg (1,0 mmol) wurden Chloroform (15 ml) und Triäthylamin [607 mg (6 mmol)] hinzugefügt. Der Mischung wurde unter Eiskühlung 5-Bromnikotinsäurechlorid-Hydrochlord [360 mg (1,4 mmol)] hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten. Der Reaktionsmischung wurde eine 1N wässerige Lösung von Natriumhydroxid hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, was ein Rohprodukt hinterließ, das mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 30 g; Eluens: n-Hexan/Äthylacetat = 1/1,5) gereinigt wurde, um die Zielverbindung (14) [620 mg (100%, weißes pulveriges Produkt)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel ;n-Hexan /AcOEt=1/1.5) Rf=0.31
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.86(3H,t),1.27(20H,s),3.36 to 3.70 (10H,m),4.07(2H,t),4.21(2H,t),5.33 (1H,br),7.0 bis 7.4(5H,m),7.83(1H,t), 8.33(1H,d),8.51(1H,d)
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3320,2920,2845,1720,1650,1595,1495,1250,1108
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(2-dodecyloxyäthoxy)äthoxycarbonyl]]aminoäthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-äthylpyridinium jodid (15)
  • Der in ii) synthetisierten Verbindung (14) [620 mg (1mmol)] wurde Jodäthan (10 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde unter Rückfluß 60 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während das Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und unter verringertem Druck eingeengt, um die Zielverbindung (15) [723 mg (93,1%, blaßgelbes pulveriges Produkt)] zu erhalten.
  • DSC (Silikagel ;CHCl&sub3;/MeOH=6/1) Rf=0.37
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.86(3H,t),1.26(20H,s),1.43(3H,m), 3.33 to 3.68(8H,m),3.9 bis 4.2(4H,m), 4.87(2H,q),6.02(1H,br),7.41(5H,m), 8.37(1H,br),9.36(1H,br),9.55(1H,br)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3260,2910,2840,1700,1650,1590,1250
    • Herstellungsbeispiel 5 Synthese von 3-[N-[2-[2-(2-Dodecyloxyäthoxy)äthoxycarbonyl]]aminoäthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-äthyl pyridinium jodid (17) i) Synthese von 3-[N-[2-[2-(2-Dodecyloxyäthoxy)äthoxycarbonyl]]aminoäthyl-N-phenyl]carbamoyl (16)
  • Dem in Herstellungsbeispiel 4-ii) synthetisierten Hydrochlorid [237 mg (0,5 mmol)] wurden Chloroform (10 ml) und Triäthylamin [303 mg (3 mmol)] hinzugefügt. Der Mischung wurde unter Eiskühlung Nikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [125 mg (0,7 mmol)] hinzugefügt, und das Resultierende wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Der Reaktionsmischung wurde eine 1 N wässerige Natriumhydroxidlösung hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um ein Rohprodukt zu hinterlassen, das mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 13 g; Eluens: Äthylacetat) gereinigt wurde, um die Zielverbindung (16) [270 mg (100%, farbloses festes Produkt)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel ;AcOEt) Rf=0.23
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.87(3H,t),1.27(20,s),3.37 to 3.70 (10H,m),4.09(2H,t),4.20(2H,t),5.38 (1H,br),7.00 bis 7.30(5H,m),7.57(1H,t), 7.66(1H,t),8.50(2H,br)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3320,2915,2845,1690,1643,1595,1540,1495,1270, 1110
    • ii) Synthese von 3-[N-[2-[2-(2-Dodecyloxyäthoxy)äthoxycarbonyl]]aminoäthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-äthylpyridinium jodid (17)
  • Der in i) synthetisierten Verbindung (16) [270 mg (0,5 mmol) wurde Jodäthan (5 ml) hinzugefügt, und sie wurde am Rückfluß 60 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während das Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und unter verringertem Druck eingeengt, um die Zielverbindung (17) [334 mg (95,7%, blaßgelbes harzartiges Produkt)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel ;CHCl&sub3;/MeOH=3/1) Rf=0.25
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.87(3H,t),1.27(20H,s),1.43(3H,t), 3.33 bis 3.67(10H,m),3.9 bis 4.2(4H,m), 4.80(2H,q),6.03(1H,br),7.18 bis7.53 (5H,m),8.00(1H,br t),8.33 (1H,br d), 9.31(2H,br d)
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3275(br),2920,2840,1700,1640,1585,1490, 1450,1400,1245,1110
    • Herstellungsbeispiel 6 i) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl)carbamoyl-1-äthylpyridinium jodid (20) Synthese von 5-Brom-3-[N-(2-hydroxyäthyl)-N-phenyl] carbamoylpyridin (18)
  • In Chloroform (100 ml) wurden 2-Anilinäthanol [2,058 g (15 mmol)] und Triäthylamin [10,45 ml (75 mmol)] aufgelöst, und es wurde unter Eiskühlung 5-Bromnikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [4,24 g (16,5 mmol)] hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für eine Stunde. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, gefolgt von Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck, um ein Rohprodukt zu hinterlassen. Das Rohprodukt wurde durch eine Säulenchromatographie (Silikagel: 100 g; Eluens: n-Hexan/Äthylacetat=1/4) gereinigt, um die Zielverbindung (18) [3,427 g (71,1%, farbloses festes Produkt)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel AcOEt/Aceton (5/1)]: Rf=0.33
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 3.16(1H,br t),3.86(2H,br t),4.11(2H,t), 7.27(5H,m),7.86(1H,m),8.37(1H,d), 8.53(1H,d)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3440,1640,1590,1400,1295,1080
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-Phenyl]carbamoylpyridin (19)
  • In Methylenchlorid (10 ml) wurden die in i) synthetisierte Alkoholverbindung (18) [707 mg (2,2 mmol)] und Pyridin [348 mg (4,4 mmol)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [413 mg (2,64 mmol)] hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten. Die Reaktionsmischung wurde mit 5% wässeriger Natriumbikarbonatlösung gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter verringertem Druck abdestilliert und hinterließ eine rohe Karbonatverbindung (1,229 g).
  • Dieser rohen Verbindung wurde 2-Naphthyloxyäthylamin [374 mg (2 mmol)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang auf 82ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, um ein Rohprodukt zu erhalten, das mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 60 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/1,5) gereinigt wurde, um die Zielverbindung (19) [836 mg (78,2%, farbloses festes Produkt)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel n-Hexan /AcOEt(1/2)]: Rf=0.31
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 3.65(2H,m),4.13(4H,m),4.38(2H,t), 5.15(1H,br),6.75(1H,dd),6.88 bis 7.62 (9H,m),7.78(2H,m),8.28 (1H,d),8.48(1H,d)
  • IR(film)cm&supmin;¹: 3290,1720,1630,1598,1399,1240,1108
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-äthylpyridinium jodid (20)
  • Der in ii) synthetisierten Verbindung (19) [303 mg (0,567 mmol)] wurde Jodäthan (10 ml) hinzugefügt, das 72 Stunden lang am Rückfluß im Stickstoffstrom erwärmt wurde, während das Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und unter verringertem Druck eingeengt, was ein Rohprodukt ergab, das mit Äther gewaschen wurde, um die Zielverbindung (20) [391 mg (100%, blaßgelbes pulveriges Produkt)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH(3/1)]: Rf=0.30
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 1.29(3H,t),3.65(2H,m),4.18(6H,m),4.75 (2H,q),6.29(1H,br),6.76(1H,dd),7.0 bis 7.7(9H,m),7.74(1H,m),8.19(2H,m),9.18 (1H,br s),9.27(1H,br s)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3400(br),1700,1650,1590,1400,1260,1240,1102
    • Herstellungsbeispiel 7 Synthese von 5-Brom-3-[N-2-[2-(1-naphthyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium jodid (21)
  • Der in Herstellungsbeispiel 6-ii) synthetisierten Verbindung (19) [1,306 g (2,44 mmol)] wurde 1-Jodpropan (30 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluß 68 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während das Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und dann unter verringertem Druck eingeengt, um ein Rohprodukt zu ergeben, das mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 50 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 6/1) gereinigt wurde, um die Zielverbindung (21) [1,313 g (76,3%, blaßgelbes pulveriges Produkt) zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH(3/1)] : Rf=0.37
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.66(3H,t),1.67(2H,m),3.66(2H,m), 4.20(6H,m),4.74(2H,br t),6.34(1H,m), 6.77(1H,dd),6.9 bis 7.7(9H,m),7.75(1H,m), 8.24(2H,m),9.21(1H,br s),9.27(1H,br s)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3400,1710,1660,1590,1400,1270,1242,1103
    • Herstellungsbeispiel 8 Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (22)
  • In 70% Methanol/Wasser (75 ml) wurde die in Herstellungsbeispiel 7 synthetisierte Verbindung (21) [1,057 g (1,5 mmol)] aufgelöst. Die Lösung wurde mit IRA-410 (Cl&supmin;) [75 ml: Eluens; 70% Methanol/Wasser] behandelt, um die Zielverbindung (22) [919 mg (100%, blaßgelbes pulveriges Produkt) zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH(4/1)]: Rf=0.20
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.62(3H,t),1.69(2H,m),3.68(2H,m),4.22 (6H,m),4.81(2H,br t),6.79(1H,dd), 6.9 bis 7.6(9H,m),7.76(1H,m),8.26(2H,m), 9.52(1H,br s),9.66(1H,br s)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3400,1700,1650,1589,1398,1260,1240,1100
    • Herstellungsbeispiel 9 Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium jodid (24) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl pyridin (23)
  • In Methylenchlorid (30 ml) wurden die in Herstellungsbeispiel 6-i synthetisierte Alkoholverbindung (18) [1,132 g (3,53 mmol)] und Pyridin [557 mg (7,05 mmol)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [662 mg (4,23 mmol)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um eine rohe Karbonatverbindung (2,02 g) zu erhalten.
  • Dieser rohen Karbonatverbindung wurde 2-Naphthylcarbamoyloxyäthylamin [812 mg (3,53 mmol)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang auf 95ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, und das resultierende Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 60 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/2) gereinigt, um die Zielverbindung (23) [1,484 g (72,9%, farbloses festes Produkt)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; n-Hexan /AcOEt(1/2)]: Rf=0.23
  • NMR(90 MHz,CDCl&sub3;) δ : 3.45(2H,m),4.00 to 4.50(6H,m),5.13 (1H,m), 6.9 bis 8.0(13H,m),8.30(1H,m), 8.43(1H,m)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3300,1710,1635,1590,1530,1490,1215
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoy]oxyläthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium jodid (24)
  • Der in i) synthetisierten Verbindung (23) [1,355 g (2,35 mmol)] wurde 1-Jodpropan (30 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 68 Stunden lang am Rückfluß im Stickstoffstrom erhitzt, während das Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und unter verringertem Druck eingeengt, um ein Rohprodukt zu ergeben, das mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 50 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 6/1) gereinigt wurde, um die Zielverbindung (24) [1,204 g (68,6 %, blaßgelbes pulveriges Produkt)] zu erhalten.
  • DSC ([Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH(4/1)]: Rf=0.29
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.57(3H,m),1.58(2H,m),3.49(2H,m),4.16 (6H,m),4.52(2H,br t),6.71(1H,m),6.97 bis 7.91(11H,m),8.14(2H,m),8.98(1H,br s), 9.35(1H,br s)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3260,1710,1655,1595,1525,1492,1220
    • Herstellungsbeispiel 10 Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (25)
  • In 70% Methanol/Wasser (60 ml) wurde die in Herstellungsbeispiel 9 synthetisierte Verbindung (24) t972 mg (1,3 mmol)] aufgelöst. Die Lösung wurde mit IRA-410 (Cl&supmin;) [60 ml: Eluens; 70% Methanol/Wassern behandelt, um die Verbindung (25) [852 mg (100%, blaßgelbes Pulveriges Produkt) zu ergeben.
  • DSC(Silikagel ; CHCl&sub3;/MeOH(4/1)]: Rf =0.17
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 0.51(3H,t),1.56(2H,m),3.52(2H,m),4.20 (6H,m),4.58(2H,m),7.07(1H,m),7.0 to 7.9(10H,m),)8.17(2H,m),8.34(1H,br s), 9.10(1H,br s), 9.77(1H, br s)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3330, 17oD,-.,650,rn.533,1520,1490,1260,1220
    • Herstellungsbeispiel 11 Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthyloxy)äthoxycaronylamino]äthyl]-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (29) Synthese von N-phenyl-N'-[2-(1-Naphthyloxy)äthoxycarbonyl]äthylen diamin (26)
  • Zu in Dichlormethan (30 inl) aufgelöstem 2-(1-Naphthyloxy)äthanol [1,70 g (9,00 mmol)] und Pyridin [1,46 ml (18,0 mmol)] wurde tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren Phenylchlorformiat [1,24 ml (9,90 mmol)] hinzugefügt, dann wurde die Mischung 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer S%igen Natriumbikarbonatlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels. Diesem Rückstand wurde N-Phenyläthylendiamin [1,31 ml (10,0 mmol)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang auf 7000 erwärmt. Das Resultierende wurde gekühlt und einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, bei der mit Hexan-Äthylacetat (2:1) eluiert wurde, um die Verbindung (26) [3,04 g (96,1%)] als gelbes Pulver zu ergeben.
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3360(br),3050,1700(br),1600
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 2.90 to 3.54(4H,m),4.02 bis 4.34(2H,m) 4.34 to 4.65(2H,m),5.18(1H,br t) 6.30 to 6.38(4H,m),6.38 bis 7.62(6H,m) 7.62 to 7.92(1H,m),8.15 bis 8.42(1H,m)
    • Synthese von 5-Brom-3-[2-[2-(1-naphthyloxy)äthoxycarbamoylamino]äthyl]-N-phenyl]carbamoylpyridin (27)
  • Einer Lösung der in i) synthetisierten Verbindung (26) [2,83 g (8,10 mmol)] und Triäthylamin [5,98 ml (42,9 mmol)] in Chloroform (47 ml) wurde unter Rühren und Eiskühlung 5-Bromnikotinsäurechloridhydrochlorid [2,76 g (10,7 mmol)] hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung gewaschen, und wurde dann getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, bei der mit Hexan-Äthylacetat (2:1) eluiert wurde, um die Verbindung (27) [3,93 g (90,9%)] als ein farbloses öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3310(br),3040,1710(br),1640(br),1590
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 3.44(2H,q,J=6Hz),4.03(2H,t,J=6Hz), 4.25(2H,t,J=6Hz),4.52(2H,t,J=6Hz), 5.39(1H,m),6.75(1H,dd,J=2,6Hz),6.75 bis7.64(9H,m), 7.64 bis 7.95(2H,m) 8.12 bis 8.42 (2H,m), 8.42 bis 8.60 (1H,d,J=2Hz)
    • Synthese von 5-Brom-3-[2-[2-(1-naphthyloxy)äthoxycarbonylamino]äthyl)-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium jodid (28)
  • Eine Lösung aus der in ii) synthetisierten Verbindung [3,13 g (3,99 mmol)] in n-Propyljodid (30 ml) wurde bei 110ºC 40 Stunden lang gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Äther gewaschen, gefolgt von Trocknen, um die Verbindung (28) [2,85 g (quant.)] als ein gelbes pulveriges Produkt zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3400(br),3040,1700(br),1650(br),1590
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 0.67(3H,m),1.70(2H,m),3.53(2H,m),4.02 (2H,m),4.27 (2H,m),4.49 (2H,m),4.68 (2H,m) 6.30(1H,m),6.77(1H,m),6.91 bis 7.60 (9H,m)7.60 bis 7.90(1H,m),8.05 bis 8.47 (2H,m),9.34(1H,br s),9.40(1H,br s)
    • Synthese von 5-Brom-3-[2-[2-(1-naphthyloxy)äthoxycarbonylamino]äthyl]-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (29)
  • In einer Mischungslösung aus Methanol-Wasser (7:3) (20 ml) wurde die in iii) synthetisierte Verbindung (28) [704 mg (1,00 mmol)] aufgelöst, und die Lösung wurde mit Anionenaustauschharz (IRA-410 [Cl&supmin;]) bearbeitet. Das Eluat wurde unter verringertem Druck eingeengt, um die Verbindung (29) [473 mg (77,2%)] als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3400 (br),3040,1710 (br),1650 (br),1590
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 0.70(3H,t,J=7Hz),1.77(2H,q,J=7Hz),3.54 (2H,m),4.01(2H,m),4.30(2H,t,J=5Hz), 4.53(2H,t,J=5Hz),4.69(2H,t,J=7Hz), 6.82(1H,dd,J=2,6Hz),6.97 bis 7.94 (10H,m),8.50 bis 8.34(1H,m),8.52(1H, br s),9.60(1H,br s),9.78(1H,br s)
    • Herstellungsbeispiel 12 Synthese von 5-Brom-1-hexyl-3-[N-[2-[2-(1-naphthyloxy)äthoxycarbonylamino]äthyl]-N-phenyl]carbamoylpyridinium jodid (30)
  • Eine Lösung der in Herstellungsbeispiel 11-ii) synthetisierten Verbindung (27) [302 mg (0,57 mmol)) in Hexyljodid (5 ml) wurde zwei Tage lang bei 110ºC gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Äther gewaschen, gefolgt von Trocknen, um die Verbindung (30) [416 mg (98,6%)] als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3400(br),3OS0,1710(br),1650(br),1590
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 0.70 bis 0.98(3H,m),1.18(6H,m),1.57 (2H,m)3.48(2H,m),4.02(2H,m),4.25(2H,m), 4.48(2H,m),4.65(2H,m),6.12(1H,m),6.77 (1H,dd,J=2.7Hz),6.95 bis 7.62(9H,m), 7.62 to 7.90(1H,m),8.10 bis 8.35(1H,m) 3.42(1H,br s),9.05 bis 9.40(2H,m)
    • Herstellungsbeispiel 13 Synthese von 5-Brom1-isopentyl-3-[2-[2-(1-naphthyloxy)äthoxycarbonylamino]äthyl]-N-phenyl]carbamoylpyridinium jodid (31)
  • Eine Lösung der in Herstellungsbeispiel 11-ii) synthetisierten Verbindung (27) [327 mg (0,61 mmol)] in Isoamyljodid (5 ml) wurde unter Rühren 2 Tage lang auf 110ºC erwärmt. Resultierende Präzipitate wurden mit Äther gewaschen, gefolgt von Trocknen, um die Verbindung (31) [460 mg (quant.)] als gelbes Pulver zu ergeben.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3400(br),1700(br),1650(br),1590
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 0.63bis 1.20(6H,m),1.20 bis 2.00(3H,m), 3.50(2H,m),4.04(2H,m)4.24(2H,m),4.50 (2H,m),4.61(2H,m),6.05(1H,m),6.76(1H, dd,J=2,6Hz),6.97 bis 7.64(9H,m),7.64 bis7.90 (1H,m),8.07 bis 3 30(1H,m),8.37 (1H,br s),9.08(1H,br s),9.17(1H,br s)
    • Herstellungsbeispiel 14 Synthese von 5-Brom-1-isopentyl-3-[2-[2-(1-naphthyloxy)äthoxycarbonylamino]äthyl]-N-phenyl]carbamoylpyridinium jodid (32)
  • Eine Lösung der in Herstellungsbeispiel 11-ii) synthetisierten Lösung der Verbindung (27) [335 mg (0,63 mmol)] in Isopropyljodid (5 ml) wurde zwei Tage lang bei 110ºC gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Äther gewaschen, gefolgt von Trocknen, um die Verbindung (32) [423 mg (95,3%)] als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3400(br),1700(br),1650(br),1590
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 1.42(6H,d,J=6Hz),2.80 bis 3.33(1H,m) 3.90(2H,m),4.02 bis 4.56(6H,m),4.13 (2H,m),6.96(1H,dd,J=2,6Hz),7.06 bis 7.68(9H,m),7.68 bis 8.04(2H,m),8.04 bis 8.33(1H,m),8.62 bis 8.88(1H,m) 9.08(1H,br s),9.45(1H,br s)
    • Herstellungsbeispiel 15 Synthese von 5-Brom-1-äthyl-3-[2-[2-(1-naphthyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoylpyridinium jodid (35) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-(2-hydroxyäthyl)-N-äthyl]carbamoylpyridin (33)
  • Einer Lösung aus N-Äthylaminoäthanol [1,34 g (15,0 mmol)] und Triäthylamin [1o,s ml (75 mmol)3 in Chloroform (70 ml) wurde unter Rühren und Eiskühlung 5-Bromnikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [4,24 g (16,5 mmol)] hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wasserigen Natriumhydroxidlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet Das Lösungsmittel wurde unter verringertern Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, gefolgt vom Eluieren mit Hexan-Aceton (6:1), um die Verbindung (33) [3,28 g (79,9%)] als ein gelbes öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 350(br),3040,1620(br)
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 1.18(3H,t,J=7Hz),3.00 bis 4.10(6H,m) 7.94(1H,t,J=2Hz),8.61(1H,d,J=2Hz) 8.73 (1H,d,J=2Hz)
    • Synthese von 5-Brom-3-[N-äthyl-N-[2-[2-(1-naphthyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoylpyridin (34)
  • Einer Lösung aus der in i) synthetisierten Verbindung (33) [683 mg (2,50 mmol)] und Pyridin [0,40 ml (5,0 mmol)] in Dichlormethan (10 ml) wurde tropfenweise unter Rühren bei Eiskühlung Phenylchloroformiat [0,35 ml (2,75 mmol)] hinzugefügt, un die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Lösung aus Natriumbikarbonat gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels. Dem Rückstand wurde 2-(1-Naphthyloxy)äthylamin [468 mg (2,50 mmol)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang auf 80ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen. Die Säule wurde mit Hexan-Äthylacetat (1:3) eluiert, um die Verbindung (34) [890 mg (73,2%)] als farbloses Pulver zu ergeben.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3300,3040,1710(r),1630(br),1590
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 1.09(3H,t,J=6Hz),3.33(2H,=),3.68(2H,t, J=5Hz),3.72(2H,q,J=5Hz),4.22(4H,t,J=5HZ) 5.27(1H,m),6.7,7(1H,dd,J=2.7Hz),7.16 bis 7.65(4H,m),7.65 bis 7.95(2H,m),8.03 bis 8.36(1H,m),3.54(1H,d,J=2Hz),8.70(1H,d, J=2Hz)
    • Synthese von 5-Brom-1-äthyl-3-[N-äthyl-N-[2-[2-(1-naphthyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoylpyridinium jodid (35)
  • Eine Lösung aus der in ii) synthetisierten Verbindung (34)[292 mg (0,60 mmol) wurde zwei Tage lang bei 110ºC gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Äther gewaschen, und dann getrocknet, um die Verbindung (35) [393 mg (quant.)] als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3400(br),3040,1700(br),1640(br),1590
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 1.14(3H,m),1.54(3H,m),3.00 bis 3.84 (6H,m),4.16(4H,t,J=6Hz),4.60(2H,q, J=6Hz),6.93(1H,t,J=2.7Hz),7.27 bis 7.70(4H,m),7.70 bis 7.79(1H,m),8.10 bis 8.37(1H,m),8.84 bis 9.07(1H,m), 9.32(1H,br s),9.58 (1H,br s)
    • Herstellungsbeispiel 16 Synthese von 5-Brom-3-[N-äthyl-N-[2-[2-(1-naphthyltxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoyl-1-propylpyridinium jodid (36)
  • Eine Lösung aus der in Herstellungsbeispiel 15-ii) synthetisierten Verbindung (34), [292 mg (0,60 mmol)] in Propyljodid (5 ml) wurde unter Rühren zwei Tage lang bei 110ºC erwärmt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Äther gewaschen und getrocknet, um die Verbindung (36) [407 mg (quant.)] als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3400(br),3040, 1710(br),1640(br),1590 NMR(90MHz,DMSO-d&sub6;) δ : 0.68 bis 1.33(6H,m),1.56 bis 2.24(2H, m),3.00 bis3.85(6H,m),4.16(4H,t,J=6Hz), 4.53(2H,t,J=6Hz),6.92(1H,dd,J=2.7Hz), 7.23 bis 7.70(4H,m),7.70 bis7.97(1H,m) 8.10 bis 8.37(1H,m),8.80 bis 9.07(1H,m) 9.33(1H,br s),9.60(1H,br s)
    • Herstellungsbeispiel 17 Synthese von 5-Brom-1-äthyl-3-[N-[2-[2-(1-naphthyloxy)äthyl)carbamoyloxy)äthyl-N-propyl]carbamoylpyridinium jodid (39) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-propyl]carbamoylpyridin (37)
  • Einer Lösung aus N-n-Propylaminoäthanol [1,55 g (15,0 mmol)]v und Triäthylamin [10,5 ml (75 mmol)] in Chloroform (70 ml) wurde unter Rühren und Eiskühlung, 5-Bromnikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [4,24 g (16,5 mmol)] hinzugefügt. Die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen Lösung aus Natriumhydroxid gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie, Eluieren mit Hexan-Aceton (6:1) unterworfen, um die Verbindung (37) [3,32 g (77,1%)] als ein gelbes öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3350(br),3040,1610(br)
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 0.82(3H,m),1.62(2H,q,j=7Hz),2.95 bis. 4.05 (6H,m),7.93(1H,t,J=2Hz),8.59(1H,d,J=2Hz),8.73(1H,d,J=2Hz)
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-propyl]carbamoylpyridin (38)
  • Einer Lösung der in i) synthetisierten Verbindung (37) [718 mg (2,50 mmol)] und Pyridin [0,40 ml (5,0 mmol)] in Dichlormethan (10 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren Phenylchloroformiat [0,35 ml (2,75 mmol)] hinzugefügt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels. Dem Rückstand wurde 2-(1-Naphthyloxy)äthylamin [468 mg (2,50 mmol)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei 80ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:3) eluiert wurde, um die Verbindung (38) [763 mg (61,0%)] als farbloses Pulver zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3300(br),3040,1710(br),1630(br),1590
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 0.45(3H,m),1.52(2H,m),3.23(2H,m),3.68 (2H,t,J=6Hz),2.71(2H,t,J=6Hz),4.22(4H,t,J=6Hz),5.38(1H,br t, J=6Hz),6.78(1H,dd,J=2.7Hz),7.14 bis 7.63(4H,m),7.63 bis 7.96 (2H,m),3.06 bis 8.37(1H,m),8.58(1H,d,J=2Hz),8.70(1H,d,J=2Hz)
    • iii) Synthese von 5-Brom-1-äthyl-3-[N-[2-[2-(1-naphthyloxy)äthyl]carbamoyloxy)äthyl-N-propyl]carbamoylpyridinium jodid (39).
  • Eine Lösung aus der in ii) synthetisierten Verbindung (38) [247 mg (0,49 mmol)3 in Äthyljodid (5 ml) wurde bei 110ºC zwei Tage lang gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Äther gewaschen, gefolgt von Trocknen, um die Verbindung (39) [324 mg (quant.)] als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3400(br),3040,1710(br),1630(br),1590
  • NMR(90MHz, DMSO-d&sub6;)δ : 0.47 bis 1.23(3H,m),1.23 bis 1.36(5H,m) 2.93 bis 3.26( 6H,m),4.17(4H,m),4.63(2H,m),6.60 bis 7.06(1H, m),7.20 bis 7.70(4H,m),7.70 7.86(1H,m), 8.12 bis 8.43(1H, m),2.73 bis 9.10(1H,m),9.35(1H,br,s),9.62(1H,br s)
    • Herstellungsbeispiel 18 Synthese von 5-Brom-3-N-[2-[2-(1-nahthyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-propyl]carbamoyl-1-propylpyridinium jodid (40)
  • Eine Lösung aus der in Herstellungsbeispiel 17-ii) synthetisierten Verbindung (38) [203 mg (0,41 mmol)] in Propyljodid (5 ml) wurde zwei Tage lang bei 110ºC gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Äther gewaschen, gefolgt von Trocknen, um die Verbindung (40) [264 mg (quant.)] als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3400(br),3040,1710(br),1640(br),1590
  • NMR(90MHz, DMSO-d&sub6;)δ : 0.60 bis 1.24(6H,n),1.53(4H,m),3.00 bis 3.90(6H,m),4.18(4H,m),4.63(2H,m),6.82bis 7.10(1H,m),7.37 bis7.72(4H,m),7.72 bis 8.01(1H,m),8.12 bis 8.46(1H,m),5.78 bis9.10(1H,m),9.35(1H,br s),9.62(1H,br s)
    • Herstellungsbeispiel 19 Synthese von 5-Brom-1-äthyl-3-[N-butyl-N-[2-[2-(1-naphthyloxy)äthyl]carbamoyloxy)äthyl]carbamoylpyridinium jodid (43) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-butyl-N-(2-hydroxyäthyl)]carbamoylpyridin (4])
  • Einer Lösung aus N-n-Butylaminoäthanol [1,76 g (15,0 mmol.)] und Triäthylamin [10,5 ml (75 mmol)] in Chloroform (70 ml) wurde unter Eiskühlung und Rühren 5-Bromnikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [4,24 g (16,5 mmol)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung - 72 -gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Aceton (7:1) eluiert wurde, um die Verbindung (41) [4,04 g (89,4%)] als ein gelbes öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3330(L-r),340,1610(br)
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 0.87(3H,m),1.02 bis 1.82(4H,m),2.73 bis 4.03(6H,m),7.93(1H,t,J=2Hz),8.60(1H,d,J=2Hz),8.73(H,d, J=2Hz)
    • Synthese von 5-Brom-3-[N-butyl-N-[2-[2-(1-naphthyloxy)äthyl)carbamoyloxy)äthyl)carbamoylpyridin (42)
  • Einer Lösung aus der in i) synthetisierten Verbindung (41) [753 mg (2,50 mmol)] und Pyridin [0,40 ml (5,0 mmol)] in Dichlormethan (10 ml) wurde tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung Phenylchloroformiat [0,3 5 ml (2,75 mmol)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels. Dem Rückstand wurde 2-(1-Naphthyloxy)äthylamin [468 mg (2,50 mmol)i hinzugefügt, und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang auf 80ºC erwärmt.
  • Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:3) eluiert wurde, um die Verbindung (42) [961 mg (74,7%)] als ein farbloses öliges Produkt zu ergeben.
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3300(br),3040,1710(br),1630(br),1590
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 0.77(3H,m),1.47(4H,m),3.22(2H,m),3.66 (2H,t,J=5Hz),3.68(2H,t,J=5Hz),4.18(4H,t,J=5Hz),5.46(1H, br t,J=6Hz),6.74(1H,dd,J=2,7Hz),7.04 bis 7.61(4H,m),7.61 bis 7.96(2H,m),8.03 bis 8.37(1H,m),8.56(1H,br s),8.70(1H,br s)
    • iii) Synthese von 5-Brom-1-äthyl-3-[N-butyl-N-[2-[2-(1-naphthyloxy)äthyl]carbamoyl]äthyl]carbamoylpyridinium jodid (43)
  • Eine Lösung aus der in ii) synthetisierten Verbindung (42) [295 mg (0,57 mmol)]1 in Äthyljodid (5 ml) wurde zwei Tage lang bei 110ºC gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Äther gewaschen, gefolgt vom Trocknen, um die Verbindung (43) [346 mg (90,5%)] als gelbes Pulver zu ergeben.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3400(br),3040,1710(br),1640(br),1590
  • NMR(90MHz, DMSO-d&sub6;)δ : 0.53 bis 1.21(5H,m),1.21bis 2.15(4H,m) 2.90 bis 3.84 (6H,m),4.17 (4H,m),4.56(2H,m),6.76 bis 7.1(1H,m) 7.13 bis 7.68(4H,m),7.68 bis 8.06(1H,m),8.06 bis 8.42(1H,m), 8.82 bis 9.10(1H,m),9.35(1H,br s),9.67(1H,br s)
    • Herstellungsbeispiel 20 Synthese von 5-Brom-3-[N-butyl-N-[2-[2-(1-naphthyloxy)äthyl)carbamoyloxy]äthyl]carbamoyl-1-propylpyridinium jodid (44)
  • Eine Lösung der in Herstellungsbeispiel 19-ii) Verbindung (42) [295 mg (0,57 mmol)] in Propyljodid (5 ml) wurde zwei Tage lang bei 110ºC gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Aether gewaschen, gefolgt von Trocknen, um die Verbindung (44) [325 mg (quant.)j als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3400(br),3040,1710(br),1640(br),1590
  • NMR(90MHz, DMSO-d&sub6;)δ : 0.54 bis 1.15(5H,m),1.15 bis 1.70(2H,m) 1.70 bis 2.20(2H,m),2.96 bis 3.83(6H,m),4.16(4H,1m),4.56(2H,m), 6.78 bis 7.15(1H,m),7.20 bis 7.69(4H,m),7.69 bis 8.00(1H,m) 8.79 bis 9.10(1H,m),9.34(1H,br s),9.61(1H,br s)
    • Herstellungsbeispiel 21 Synthese von 5-Brom-3-[N-(4-fluorphenyl)-N-[2-[2-(1- naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy)äthyl]carbamoyl-1- propylpyridinium chlorid (48) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-(4-fluorphenyl)-N-(2-hydroxyäthyl)]carbamoylpyridin (45)
  • Einer Lösung aus N-(4-Fluorphenyl)aminoäthanol [621 mg (4,00 mmol)] und Triäthylamin [2,79 ml (20,0 mmol)] in Chloroform (20 ml) wurde unter Eiskühlung und Rühren 5-Bromnikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [1,13 g (4,40 mmol)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:3) eluiert wurde, um die Verbindung (45) [649 mg (47,8%)] als blaßgelbe Prismen zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3400(br),3050,1620(br)
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 3.82(2H,t,J=5Hz),4.23(2H,t,J=5Hz),6.76 bis 7.36(4H,m),7.26(1,t,J=2Hz),3.34(1H,d,J=2Hz),3.33(1H,d,
    • ii) Synthese von 5-Brom-[N-(4-fluorphenyl)-N-[2-[2-(1- naphthylcarbamoyloxy]äthyl]carbamoyloxy]äthyl)carbamoylpyridin (46).
  • Einer Lösung aus der in i) synthetisierten Verbindung (45) [591 mg (1,74 mmol)] und Pyridin [0,28 ml (3,48 mmol)] in Dichlormethan (5 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren Phenylchloroformiat [0,24 ml (1,91 mmol)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels. Dem Rückstand wurde 2-(1-Naphthylcarbamoyloxy)äthylamin [401 mg (1,74 mmol)] hinzugefügt, und die Mischung eine Stunde lang bei 80ºC erwärmt, dann wurde sie nach dem Kühlen einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-A,thylacetat (1:2) eluiert wurde, um dadurch die Verbindung (46) [727 mg (70,2%)] als ein farbloses öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3300(br),3050,1720(br),1640(br),1590
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 3.46(2H,q,J=5Hz),4.10(2H,t,J=5Hz),4.29 (2H,t,J=5HZ),4.35(2H,t,J=5Hz),5.24(1H,br t,J=5Hz),6.76 bis 7.23(4H,m),7.23 bis7.67(4H,m),7.67 bis 8.00(4H,m),8.33(1H, br s),8.48(1H,d,J=2Hz)
    • Synthese von 5-Brom-3-[N-(4-fluorphenyl)-N-[2-[2-(1- naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoyl-1-propylpyridinium jodid (47)
  • Eine Lösung aus der in ii) synthetisierten Verbindung (46) [624 mg (1,05 mmol)] in Propyljodid (10 ml) wurde zwei Tage lang bei 11000 gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Aether gewaschen und getrocknet, um die Verbindung (47) [861 mg (quant.)] als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3400(br),3040,1710(br),1650(br),1590
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 0.70(3H,t,J=7Hz),1.73(2H,m),3.40(2H,m), 4.23(6H,m),4.58(2H,br t,J=7Hz),6.70 bis 7.23 (3H,m),7.23 bis 7.96(7H,m),7.96 bis 8.30(1H,m),8.38(1H,br s),8.55(1H,br s),9.25(1H,br s),9.43(1H,br s)
    • iv) Synthese von 5-Brom-3-[N-(4-fluorphenyl)-N-[2-[2-(1- naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (48)
  • Eine Lösung aus der in iii) synthetisierten Verbindung (47) [630 mg (0,82 mmol),J in einer Mischungslösung aus Methanol-Wasser (7:3) (16 ml) wurde durch Anionenaustauschharz hindurchgelassen (IRA-410 [Cl&supmin;]) (16 ml). Das so erhaltene Eluat wurde unter verringertem Druck eingeengt, um die Verbindung (48) [397 mg (75,8%)] als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3350 (br),1710 (br),1650(br),1600
  • NMR(90MHz, DMSO-d&sub6;)δ : 0.66(3H,t,J=7Hz),1.76(2H,m),3.33(2H,m), 4.14(6H,m),4.53(2H,m),6.80 to 8.34(11H,m),8.74(1H,br s), 9.39(1H,br s),9.52(2H,br s)
    • Herstellungsbeispiel 22 Synthese von 5-Brom-3-[N-(4-chlorphenyl)-N-[2-[2-(1- naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoyl-1- propylpyridinium chlorid (52) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-(4-chlorphenyl)-N-(2-hydroxyäthyl)]carbamoylpyridin (49)
  • Einer Lösung aus N-(4-Chlorphenyl)aminoäthanol [687 mg (4,00 mmol)] und Triäthylamin [2,79 ml (20,0 mmol)] in Chloroform (20 ml) wurde unter Eiskühlung und Rühren 5-Bromnikotinsäurechloridhydrochlorid [1,13 g (4,40 mmol)] hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:3) eluiert wurde, um die Verbindung (49) [608 mg (45,3%)] als blaßgelbe Prismen zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3400(br),3050,1620(br)
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 3.85(2H,t,J=5Hz),4.07(2H,t,J=5Hz),7.10 (2H,d,J=9Hz),7.27(2H,t,J=9Hz),7.89(1H,t,J=2Hz),8.30(1H, d,J=2Hz),8.53(1H,d,J=2Hz)
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-(4-chlorphenyl)-N-[2-[2-(1- naphthylcarbamoyloxy)äthyl)carbamoyloxy]äthyl]äthyl]carbamoylpyridin (50)
  • Einer Lösung der in i) synthetisierten Verbindung (49) [150 mg (0,45 mmol)] und Pyridin [0,07 ml (0,90 mmol)3 in Dichlormethan (2 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung bei Rühren Phenylchloroformiat [0,06 ml (0,49 mmol)] hinzugefügt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels. Dem Rückstand wurde 2-(1-Naphthylcarbamoyloxy)äthylamin [104 mg (0,45 mmol)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei 80ºC für eine Stunde erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:2) eluiert wurde, um die Verbindung (50) [171 mg (62,8%)] als ein farbloses öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3300(br),3030,1710(br),1630(br),1590
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 3.48(2H,t,J=5Hz),4.10(2H,t,J=5Hz),4.30 (2H,t,J=SHZ),4.35(2H,t,J=5Hz),5.10(1H,m),7.03(2H,d,J=9Hz), 7.22(2H,d,J=9Hz),7.33 bis 7.70(4H,m),7.70bis 8.03(4H,m), 8.32(1H,br s),8.51(1H,c,J=2Hz)
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-(4-chlorphenyl)-N-[2-[2-(1- naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoyl- 1-propylpyridinium jodid (51)
  • Eine Lösung aus der in ii) synthetisierten Verbindung (50) [131 mg (0,21 mmol)] in Propyljodid (5 ml) wurde zwei Tage lang bei 11000 gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Äther gewaschen und dann getrocknet, um die Verbindung (51) [150 mg (91,4%)] als gelben Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3400(br),3050,1720(br),1660(br),1590
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 0.70(3H,t,J=7Hz),1.73(2H,m),3.50(2H,m), 4.28(6H,m),4.60(2H,br t,J=7Hz),6.90(1H,m),7.13bis 8.13 (10H,m),8.13 bis 8.35(1H,m),B.52(1H,br s),8.68(1H,br s), 9.38(2H,br s)
    • iv) Synthese von 5-Brom-3-[N-(4-chlorophenyl)-N-[2-[2-(1- naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoyl- 1-propylpyridinium chlorid (52)
  • Eine Lösung aus der in iii) synthetisierten Verbindung (51) [50 mg (0,06 mmol)] in einer Mischung aus Methanol-Wasser (7:3) wurde durch Anionenaustauschharz (IRA-410[Cl&supmin;]) (2 ml) hindurchgelassen. Das so erhaltene Eluat wurde unter veringertem Druck eingeengt, um die Verbindung (52) [30 mg (72,4%)] als gelbes Pulver zu ergeben.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3370 (br), 1710(br),1650(br),1600
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 0.50(3H, t, J=7Hz),1.32(2H,m),3.30(2H,m) 4.1o(2H,m),4.26(4H,m),4.33(2H,m),7.00 bis 8.00(10H,m), 8.23(2H,m),8.66(1H,m),8.80(1H,m),10.30(1H,br s)
    • Herstellungsbeispiel 23 Synthese von 5-Brom-3-[N-(4-chlorphenyl)-N-[2-[2-(1- naphthyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (55) i) Synthese von 5-Brom-[N-(4-chlorphenyl)-N-[2-[2-(1- napnthyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoylpyridin. (53)
  • Einer Lösung aus der in Herstellungsbeispiel 22-i) synthetisierten Verbindung (49) [150 mg (0,45 mmol)] und Pyridin [0,07 ml (0,90 mmol)] in Dichlormethan (2 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren Phenylchloroformiat [0,06 ml (0,49 mmol)] hinzugefügt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels. Dem Rückstand wurde 2-(1-Naphthyloxy)äthylamin [84 mg (0,45 mmol)i hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei 80ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:2) eluiert wurde, um die Verbindung (53) [212 mg (83,7%)] als ein blaßgelbes öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3300(br),3030,1710(br),1640(br),1580
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 3.66(2H,c,J=5Hz),4.12(2H,t,J=5Hz),4.18 (2H,t,J=5Hz),4.40(2H,t,J=5Hz),5.16(1H,m),6.80(1H,Od,J=2.7 Hz),6.98(2H,d,J=9Hz),7.15(2H,d,J=9Hz),7.25 bis 7.62(4H,m), 7.67 bis 7.93(4H,m),8.08 bis8.39(2H,m),3.54(1H,d,J=2Hz)
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-(4-chlorphenyl)-N-[2-[2-(1- naphthyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoyl-1-propyl pyridinium jodid (54).
  • Eine Lösung aus der in i) synthetisierten Verbindung (53) [181 mg (0,32 mmol)] in Propyljodid (5 ml) wurde zwei Tage lang bei 110ºC gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Ather gewaschen und getrocknet, um die Verbindung (54) [240 mg (quant.)] als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3430 (L-r),3040,1710 (br),1660 (br),1590
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 0.72(3H,t,J=7Hz),1.77(2H,m),3.60(2H,m) 4.17(2H,m),4.23(4H,m)4.75(2H,br t,J=7Hz),6.38(1H,m) 6.79(1H,dd,J=2,7Hz),7.00 bis 7.60(8H,m),7.63 bis7.87(1H,m), 8.30(1H,m),8.34(1H,br s),9.14(1H,br s),9.29 (2H,br s)
    • Synthese von 5-Brom-3-[N-(4-chlorhenyl)-N-[2-[2-(1- naphthyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (5=).
  • Die in ii) synthetisierte Verbindung (54) 032 mg (0,18 mmol)] wurde in einer Mischung aus Methanol-Wasser (7:3) (2 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde durch Anionenaustauschharz (IRA-410 [Cl&supmin;]) (4 ml) hindurchgelassen. Das Eluat wurde unter verringertem Druck eingeengt, um die Verbindung (55) [83 mg (71,2%)] als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3350(br),1700(br),1650(br),1590
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 0.65(3H,t,J=7Hz),1.67(2H,m),3.72(2H,m), 4.10(2H,m),4.24(4H,m),4.78(2H,m),6.83(1H,m),6.96 bis 7.63 (9H,m),7.63bis 7.99(1H,m),8.30(2H,m),9.23(1H,m),9.76(2H,m)
    • Herstellungsbeispiel 24 Synthese von 5-Brom-3-[N-(4-bromphenyl)-N-[2-[2-(1- naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoyl-1- propylpyridinium chlorid (59) Synthese von 5-Brom-3-[N-(4-bromphenyl)-N-(2-hydroxyäthyl)carbamoylpyridin (56)
  • Einer Lösung aus N-(4-Bromphenyl)aminoäthanol [864 mg (4,00 mmol)] und Triäthylamin [2,79 ml (20,0 mmol)] in Chloroform (20 ml) wurde unter Eiskühlung und Rühren 5-Bromnikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [1,13 g (4,40 mmol)] hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1N wässeriger Natriumhydroxidlösung gewaschen und dann getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:3) eluiert wurde, um die Verbindung (56) [650 mg (40,6%)] als blaßgelbe Prismen zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3400,3050, 1620 (br)
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 3.85(2H,t,J=5Hz),4,.O7(2H,t,J=5Hz),7.02 (2H,d,J=9Hz),7.42(2H,d,J=9Hz),7.87(1H,t,J=2Hz),8.30(1H,d, J=2Hz),8.54(1H,t,J=2Hz)
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-(4-bromphenyl)-N-[2-[2-(1- naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoylpyridin (57)
  • Einer Lösung aus der in i) synthetisierten Verbindung (56) [298 mg (0,74 mmol)] und Pyridin [0,12 ml (1,48 mmol)] in Dichlormethan (5 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren Phenylchloroformiat [0,10 ml (0,80 mmol)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen und dann getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels. Dem Rückstand wurde 2-(l-Naphthylcarbamoyloxy)äthylamin D70 mg (0,74 mmol)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 80ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde nach dem Abkühlen einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:2) eluiert wurde, um die Verbindung (57) [409 mg (84,2%)] als ein farbloses öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3350(br),1710(br),1640(br)
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 3.46(2H,g,J=SHZ),4.10(2H,t,J=5Hz),4.29 (2H,t,J=5HZ),4.34(2H,t,J=5Hz),5.18(1H,m),7.97(2H,d,J=9Hz), 7.36(2H,d,J=9Hz),7.15 bis 8.03(10H,m),8.28(1H,d,J=2Hz), 8.50(1H,d,J=2Hz)
    • ,,i) Synthese von 5-Brom-3-[N-(4-bromphenyl)-N-[2-[2-(1- naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy)äthyl)carbamoyl- 1-propylpyridinium jodid (58)
  • Eine Lösung aus der in ii) synthetisierten Verbindung (57) [335 mg (0,51 mmol)] in Propyljodid (5 ml) wurde zwei Tage lang bei 110ºC gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Äther gewaschen und dann getrocknet, um die Verbindung (58) [434 mg (quant.)] als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3350(br),3040,1710,1650,1590
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 0.70(3H,t,J=7Hz),1.75(2H,m),3.47(2H,m), 4 (6H,m),4.56(2H,m),6.90 ),7.20 bis 7.95 (10H,m), 7. 97 bis 8.30(1H,m),8.33(1H,br s),8.73(1H,br s),9.33 (1H,br s),9.40(1H,br s)
    • iv) Synthese von 5-Brom-3-[N-(4-bromphenyl)-N-[2-[2-(1- naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoyl- 1-propylpyridinium chlorid (59)
  • Die in iii) synthetisierte Verbindung (58) [264 mg (0,32 mmol)] wurde in einer Mischung aus Methanol-Wasser (7:3) (6 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde durch Anionenaustauschharz (IRA-410 [Cl&supmin;¹]) (6 ml) hindurchgehengelassen. Das Eluat wurde unter verringertem Druck eingeengt, um die Verbindung (59) [152 mg (64,7%)3als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3350(br),3040,1710(br),1650(br),1600
  • NMR(90MHz,DMSO-d&sub6;) δ : 0.63(3H,t,J=7Hz),1.74(2H,m),2.94 bis 3.66 (2H,m),4.14(6H,m),4.50(2H,br t,J=6Hz),6.90 bis 8.32(11H, m),8.84(1H,br s),9.34(1H,m),9.60(1H,br s)
    • Herstellungsbeispiel 25 Synthese von 5-Brom-3-[N-[4-iodphenyl)-N-[2-[2-(1- naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoyl-1- propylpyridinium chlorid (63) i) Synthese van 5-Brom-3-[N-(2-hydroxyäthyl)-N-(4-iodphenyl)]carbamoylpyridin (60)
  • Einer Lösung aus N-(4-Jodphenyl)aminoäthanol [1,05 g (4,00 mmol)] und Triäthylamin [2,79 ml (20,0 mmol)] in Chloroform (20 ml) wurde unter Eiskühlung und Rühren 5-Bromnikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [1,13 g (4,40 mmol)] hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:3) eluiert wurde, um die Verbindung (60) [589 mg (33,0%)] als farblose Prismen zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3310(br),3040,1630(br),1590
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 3.81(2H,t,J=5Hz),4.07(2H,t,J=5Hz),6.90 (2H,d,J=9Hz),7.62(2H,t,J=9Hz), 7.88(1H,t,J=2Hz), 8.30 (1H,d,J=2Hz),8.57,(1H,d,J=2Hz)
    • ) Synthese von 5-Brom-3-[N-(4-iodphenyl)-N-[2-[2-(1- naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoylpyridin (61)
  • Einer Lösung aus der in i) synthetisierten Verbindung (60) [310 mg (0,69 mmol)] und Pyridin [0,11 ml (1,38 mmol.)] in Dichlormethan (5 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren Phenylchloroformiat [0,10 ml (0,80 mmol)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels. Dem Rückstand wurde 2-(1-Naphthylcarbamoyloxy)äthylamin [159 mg (0,69 mmol)] hinzugefügt, und die Mischung wurde wurde 1 Stunde lang auf 80ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:2) eluiert wurde, um die Verbindung (61) [324 mg (66,8%)] als ein farbloses öliges Produkt zu ergeben.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3300(br),3040,1710(br),1640(br),1590
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 3.48(2H,q,J=5Hz),4.10(2H,t,J=5Hz),4.30 (2H,t,J=5Hz),4.34(2H,t,J=5Hz),5.17(1H,m),6.84(2H,d,J=9Hz), 7.30 bis 7.69(6H,m),7.69 bis 8.03(4H,m),8.30(1H,br s),8.51 (1H,d,J=2Hz)
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-(4-iodphenyl)-N-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthylcarbamoyloxy]äthyl]carbamoyl-1- propylpyridinium jodid (62
  • Eine Lösung der in ii) synthetisierten Verbindung (61) [263 mg (0,37 mmol)] in Propyljodid (5 ml) wurde zwei Tage lang bei 110ºC gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Äther gewaschen und dann getrocknet, um die Verbindung (62) 318 mg (quant.) als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3250 (br),3040,1710 (br),1650 (br),1590
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 0.68(3H,t,J=7Hz),1.73(2H,m),3.47(2H,m) 4.24 (6H,m),4.58(2H,m),6.84 (1H,m),7.03 bis 7.94 (10H,m) 8.15 (1H,m),3.34(2H,m),9.34 (2H,m)
    • ) Synthese von 5-Brom-3-[N-(4-iodphenyl)-N-[2-[2-(1- naphthylcarbamoyloxy)äthylcarbamoyloxy]äthyl]carbamoyl- 1-propylpyridinium chlorid (63)
  • Die in iii) synthetisierte Verbindung (62) [156 mg (0,18 mmol)] wurde in einem Mischungslösungsmittel, Methanol-Wasser (7:3) (4 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde durch Anionenaustauschharz (IRA-410[Cl]) (4 ml) hindurchgelassen, und das Eluat wurde unter verringertem Druck eingeengt, um die Verbindung (63) [83mg (59,0%)] als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3370(br),3040,1700(br),1650(br),1600
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 0.50(3H,t,J=7Hz),1.53(2H,m),3.50(2H,m), 4.05(2H,m),4.22(4H,m),4.55(2H,m),6.83 bis 8.00(10H,m),3.20 (1H,m),8.30(1H,m),8.78(1H,m),8.90(1H,m),9.85(1H,m)
    • Herstellungsbeispiel 26 Synthese von 5-Brom-3-[N-(p-tolyl)-N-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy0äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (67) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-(2-hydroxyäthyl)-N-(p-tolyl)]carbamoylpyridin (64)
  • Einer Lösung aus N-(p-Tolyl)aminoäthanol [605 mg (4,00 mmol)] und Triäthylamin [2,79 ml (20,0 mmol)] in Chloroform (20 ml) wurde unter Eiskühlung und Rühren 5-Bromnikotins.äurechlorid-Hydrochlorid [1,13 g (4,40 mmol)] hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1N wässeriger Natriumhydroxidlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck, der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:3) eluiert wurde, um die Verbindung (64) [686 mg (51,2%)] als blaßgelbe Nadeln zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹:3450,3040,1640(br)
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 2.29(3H,s),3.33(2H,t,J=5Hz),4.10(2H,t, J=5Hz),7.00(2H,d,J=9Hz),7.08(2H,d,J=9Hz),8.87(1H,t,J2=Hz), 8.32(1H,d,J=2Hz),8.50(1H,d,J=2Hz)
    • Synthese von 5-Brom-3-[N-(p-tolyl)-N-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoylpyridin (65)
  • Einer Lösung aus der in i) synthetisierten Verbindung (64) [630 mg (1,88 mmol)] und Pyridin [0,26 ml (3,76 mmol)] in Dichlormethan (5 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren Phenylchloroformiat [0,30 ml (2,07 mmol)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels. Dem Rückstand wurde 2-(1-Naphthylcarbamoyloxy)äthylamin [433 mg (1,88 mmol)] hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei 80ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:2) eluiert wurde, um die Verbindung (65) [777 mg (69,9%)] als ein farbloses öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3300(br),3040,1710(br),1640(br)
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 2.24(3H,s),3.45(2H,q,J=5Hz),4.10(2H,t, J=5Hz),4.28(2H,t,J=5Hz),4.34(2H,t,J=5Hz),S.34(1H,m),6.98 (2H,d,J=9Hz),7.02(211,d,J=9Hz),7.30 bis 7.70(4H,m),7.70 bis 8.03(4H,m),8.32(1H,br s),8.45(1H,d,J=2Hz)
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-(p-tolyl)-N-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoyl-1-propylpyridinium jodid (66)
  • Eine Lösung der in ii) synthetisierten Verbindung (65) [689 mg (1,16 mmol)] in Propyljodid (10 ml) wurde zwei Tage lang bei 110ºC gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Ather gewaschen und getrocknet, um die Verbindung (66) [885 mg (quant.)] als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3400(br),3040,1700(br),1650(br),1600
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 0.56(3H,t,J=7Hz),1.58(2H,m),2.20(3H,br s), 3.49(2H,m),4.22(6H,m),4.56(2H,br t,J=7Hz),6.73(1H,m), 6.87 bis 7.92(10H,m),7.92 bis 8.45(3H,m),9.08(2H,m),9.34(2H,m)
    • &) Synthese von 5-Brom-3-[N-(P-tolyl)-N-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl)carbamoyl-1-propylpropylpyridinium chlorid (67)
  • Die in iii) synthetisierte Verbindung (66) [800 mg (1,05 mmol)] wurde in einer Mischung aus Methanol-Wasser (7:3) (20 ml) aufgelöst.
  • Die Lösung wurde durch ein Anionenaustauschharz (IRA-410[Cl&supmin;]) (20 ml) hindurchgehengelassen, und das Eluat wurde unter verringertem Druck eingeengt, um die Verbindung (67) [583 mg (82,8%)] als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3370(br),3040,1710(br),1650(br),1600
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 0.38(3H,t.J=7Hz),1.66(2H,m),2.20(3H,br s), 2.85 bis 3.78 (2H,m),4. 2(6H,m),4.30 (2H,m),6.70 bis 8.34 (11H,m),8.30(1H,m),9.30(1H,m),9.58(2H,m)
    • Herstellungsbeispiel 27 Synthese von 5-Brom-3-[N-2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)carbamoyl- 1-propylpyridinium chlorid (71) l) Synthese von 5-Brom-3-[N-(2-hydroxyäthyl)-N-(3,4,5- trimethoxyphenyl)]carbamoylpyrlidin (68)
  • Einer Lösung aus N-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)aminoäthanol [909 mg (4,00 mmol)] und Triäthylamin [2,79 ml (20,0 mmol)] in Chloroform (20 ml) wurde unter Eiskühlung und Rühren 5-Bromnikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [1,13 g, 4,40 mmol)] hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1N wässeriger Natriumhydroxidlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde einer Silikagel-säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:3) eluiert wurde, um die Verbindung (68) [656 mg (39,9%)] als farblose Prismen zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3350(br),3050,1640,1590
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 3.74(6H,s),3.80(3H,s),3.85(2H,t,J=5Hz), 4.09(2H,t,J=5Hz),6.38(2H,s),7.92(1H,t,J=2Hz),8.47(1H,br s), 8.58(1H,br s)
    • Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)]carbamoylpyridin (69)
  • Einer Lösung aus der in i) synthetisierten Verbindung (68) [313 mg (0,76 mmol)] und Pyridin [0,12 ml (1,52 mmol)] in Dichlormethan (2,5 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren Phenylchloroformiat [0,10 ml (0,80 mmol)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels. Dem Rückstand wurde 2-(1-Naphthylcarbamoyloxy)äthylamin [175 mg (0,76 mmol)] hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang auf 80ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde nach dem Kühlen einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:2) eluiert wurde, um die Verbindung (69) [323 mg (63,7%)] als ein farbloses öliges Produkt zu ergeben.
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3300(br),3050,1720(br),1630(br),1590
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;)δ : 3.43(2H,q,J=5Hz),3.70(6H,s),3.74(3H,s) 4.19(2H,t,J=5Hz),4.24(2H,t,J=5Hz),4.40(2H,t,J=5Hz),3.09 (1H,m),6.35(2H,s),7.30 bis 7.77(4H,m) 7.77 bis 8.10 (4H,m), 8.44(1H,br s),8.52(1H,br s)
    • Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)]carbamoyl-1-propylpyridinium iodid (70)
  • Eine Lösung der in ii) synthetisierten Verbindung (69) [226 mg (0,34 mmol)] in Propyljodid (5 ml) wurde zwei Tage lang bei 110ºC gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Aether gewaschen und dann getrocknet, um die Verbindung (70) [270 mg (quant.)] als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3350(br),3040,1710(br),1650(br),1590
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 0.64(3H,t,J=7Hz),1.65(2H,m),3.50(2H,m), 3.73(3H,s),3.80(6H,s),4.25(6H,m),4.52(2H,br t,J=7Hz),6.74 (2H,s),6.82(1H,m),7.24 bis 7.90(6H,m),7.95 bis 8.30(2H,m), 8.47(1H,br s),8.67(1H,br s),9.75(1H,br s)
    • iv) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (71)
  • Die in iii) synthetisierte Verbindung (70) [115 mg (0,14 mmol)] wurde in einer Mischung aus Methanol-Wasser (7:3) (4 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde durch ein Anionenaustauschharz (IRA-410 [Cl&supmin;]) (4 ml) hindurchgehengelassen. Das Eluat wurde unter verringertem Druck eingeengt, um die Verbindung (71) [62 mg (60,5%)] als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹: ), 3ffi4,3 ffl7ffl (br), 630(-),
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 0.62(3H,t,J=7z),1.75(2H,m),3.34(2H,m) 3.59(3H,s),3.73(6H,s),416(6H,m),4.54(2H,br t,J=7Hz),6.83 (2H,s),7.32 bis 7.85(5H,m),7.35 bis 8.03(1H,m),8.03 bis 8.27 (1H,m),8.98(1H,br s),9.52(1h,br s),9.67(2H,s)
    • Herstellungsbeispiel 28 Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthoxy]carbonylamino]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium jodid(74) i) Synthese von N-[2-[2-(1-Naphthylcarbamoyloxy)äthoxycarbonylamino]ethyl]anilin (72)
  • In Dichlormethan (24 ml) wurde 2-(1-Naphthylcarbamoyloxy)äthanol (1,85 g, 8 mmol) aufgelöst. Der Lösung wurde Pyridin (2,2 g, 28 mmol) hinzugefügt, und dann wurde tropfenweise Phenylchloroformiat (2,19 g, 14 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionmischung wurden Eiswasser (22 ml) und Natriumbikarbonat (1,28 g) hinzugefügt, die 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässerige Schicht wurde der Extraktion mit Dichlormethan (20 ml) unterworfen. Die Dichlormethanschichten wurden kombiniert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Einengung zur Trockene unter verringertem Druck. Dem Rückstand wurde N-Phenyläthylendiamin (1,09 g, 8 mmol) hinzugefügt, und die Mischung wurde 16 Stunden lang bei 6500 gerührt, gefolgt von Reinigung mittels Silikagelsäulenchromatograpie (Silikagel 20 g, Entwicklungslösungsmittel n-Hexan-Äthylacetat (2:1)). Das Produkt wurde aus Äthylacetat-n-Hexan (1:2) umkristallisiert, um das Zielprodukt als farblose Nadeln, Schmelzpunkt 107 bis 10800, zu ergeben. Die Ausbeute betrug 2,32 g.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub4;:
  • ber : C,67.16 H,5.89 N,10.68
  • gef. : C,67.23 H,5.92 N,10.75
    • Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy) thoxyl]carbonylamino]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (73)
  • Die in i) erhaltene Verbindung (2,32 g, 5,9 mmol.) wurde in Dichlormethan (12 ml) aufgelöst. Der Lösung wurde Triäthylamin (2,38 g, 23,6 mmol.) hinzugefügt, und dann wurde unter Eiskühlung 5-Bromnikotinsäurechlorid-Hydrochlorid (2,28 g, 8,87 mmol.) in begrenzten Mengen hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden Wasser (20 ml) und Dichlormethan (20 ml) hinzugefügt. Der Mischung wurde weiter Natriumbikarbonat (1,5 g) hinzugefügt und sie wurde heftig eine Stunde lang gerührt, gefolgt vom Abtrennen der Dichlormethanschicht. Die Dichlormethanschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde durch eine Silikagel-Säulenchromatographie (Silikagel 20 g, Entwicklungslösungsmittel n-Hexan - Äthylacetat - Chloroform (1:1:1)) gereinigt, um die Zielverbindung (73) (farblose harzartige Substanz) zu erhalten. Die Ausbeute betrug 3,29
  • NMR(60MHz,CDCl&sub3;) δ: 3.53(2H,br.t),4.10(2H,t),4.27(1H,br.s), 4.38(4H,s),5.53(1H,br.s),6.9 bis 8.6(12H,m),8.73(1H,br.s), 8.92 (1H,br.s)
    • Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthoxy]carbonylamino]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium jodid (74)
  • Die in ii) erhaltene Verbindung (1,0 g, 1,73 mmol.) wurde in n-Propyljodid (5 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde 74 Stunden lang bei 110ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, und das Konzentrat wurde durch eine Silikagel-Säulenchromatographie (Silikagel 20 g, Entwicklungslösungsmittel CHCl&sub3;, CHCl&sub3;-MeOH (9:1) gereinigt, um die Zielverbindung (74) (1,0 g) als ein gelbes harzartiges Produkt zu erhalten.
  • TLC,silica gel, CHCl&sub3;-MeO-H&sub2;O (65:25:4) Rf=0.49
  • IR(film)cm&supmin;¹: 3250,3025,2950,2920,1700,1650,1590,520,1490, 1440,1400,1350,1250, 1220,1130,1105,1080,780,740,705
  • NMR(60MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.65(3H,t),1.77(2H,m),3.57(2H, br.s),4.10 (2H,br.s),4.40(4H,s),4.40 bis 5.2(3H,m),6.40(1H,br s),7.0 to 8.0(12H,m), 8.20(1H,s),9.12(1H,s),9.27(1H,s)
    • Herstellungsbeispiel 29 Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-(2-phenoxyäthoxy)carbonylamino]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium jodid (77) i) Synthese von n-[2- [2-(phenoxyäthoxy)carbonylamino]äthyl]anilin (75)
  • In Dichlormethan (45 ml) wurde 2-Phenoxjäthanol (2,07 g, 15 mmol.) aufgelöst, dem Pyridin (4,15 g) hinzugefügt wurde. Der Mischung wurde tropfenweise unter Eiskühlung Phenylchloroformiat (4,11 g, 26,3 mmol.) hinzugefügt, und die Mischung wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsmischung wurden Eiswasser (40 ml) und Natriumbikarbonat (4,2 g) hinzugefügt, dann wurde sie eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Einengung zur Trockene unter verringertem Druck. Dem Konzentrat wurde N-Phenyläthylendiamin (2,04 g, 15 mmol.) hinzugefügt, und die Mischung wurde zwei Tage lang bei 65ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, und das Konzentrat wurde durch eine Silikagel-Säulenchromatographie (Silikagel 30 g, Entwicklungslösungsmittel AcOEt:n-Hexan (1:3)) gereinigt, gefolgt von Umkristallisation aus n-Hexan-AcOEt, um die Zielverbindung (75) (3,2 g) zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3350,3015,2925,2860,1700,1600,1500,1460,1320, 1240,1175, 1150,1090,1050,1000,925,890,760,700
  • NMR(60MHz,CDCl&sub3;) δ : 3.28(3H,br.s),4.10(2H,m),4.40(2H,m), 6.4 bis 7.5(10H),5.10(1H,-NH-)
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-phenyl-N-[2-(2-phenoxyäthoxy)carbonylamino]äthyl]carbamoylpyridin (76)
  • Die in i) erhaltene Verbindung (75) (2,8 g, 9,3 mmol.) wurde in Dichlormethan (20 ml) aufgelöst, dann wurden Triäthylamin (5,6 g, 56 mmol.) hinzugefügt. Der Mischung wurde unter Eiskühlung 5-Bromnikotinsäurechlorid-Hydrochlorid (3,6 g, 14 mmol.) in begrenzten Mengen hinzugefügt. Die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsmischung wurden Dichlormethan (20 ml) und Wasser (40 ml) hinzugefügt, dann wurde weiter Natriumbikarbonat (2,24 g) hinzugefügt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde die Dichlormethanschicht abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde sie durch eine Silikagel-Säulenchromatographie (Silikagel 30 g, Entwicklungslösungsmittel AcOEt-CHCl&sub3;-n-Hexan (1:1:2)) gereinigt, um die Zielverbindung (76) als ein farbloses öliges Produkt (4,2 g) zu erhalten.
  • TLC,silica gel, AcOEt-n-hexan(1:1) Rf=0.37
  • IR(film)cm&supmin;¹ : 3300,3040,2920,1710,1633,1590,1520,1490,,440, 1390,1290,1240,1150,1100,1050,1020, 920,895,700,660
  • NMR(60MHz,CDCl&sub3;) δ : 3.34(2H,.),4.15(4H,m),4.38(2H,m),5.37 (1H,br.s),6.70 bis7.60(10H),7.75(1H,s),8.23(1H,s),8.47(1H,s)
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-phenyl-N-[2-(2-phenoxyäthoxy)carbonylamino]äthyl]carbamoyl-1-propylpyridinium jodid (77)
  • Die in ii) erhaltene Verbindung (76) (1,0 g) wurde in n-Propyljodid (5 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde 72 Stunden lang bei 65ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockene eingeengt, und das Konzentrat wurde durch eine Silikagel-Säulenchromatographie (Silikagel 20 g, Entwicklungslösungsmittel CHCl&sub3; CHCl&sub3;-MeOH (9:1)) gereinigt, um die Zielverbindung (77) (1,45 g) als ein gelbes festes Produkt zu erhalten.
  • TLC,silica gel, CHCl&sub3;-MeOH-H&sub2;O(65:25:4) Rf=0.58
  • IR(film)cm&supmin;¹ : 3250,3000,2950,1700,1650,1590,1510,1490,1450r 1400,1230,1150,1080,1050,920,740,700
  • NMR(60MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.75(3H,t,J=7Hz),1.80(2H,m),3.58(2H,br.s), 4.12(4H,m),4.33(2H,m),4.75(2H,t,J=7Hz),6.20(1H,br.s),6.6 7.7(10H,m),3.37(1H,s),9.27(1H,s),9.41(1H,s)
  • -Elenentar-Analysee für: C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub7;BrI H&sub2;O :
  • ber. C,45.ES H,4.89 N,5.51
  • gef. C,45.81 H,4.72 N,5.44
    • Herstellungsbeispiel 30 Synthese von 5-Brom-3-[N-phenyl-N-[2-[2-(4-fluorphenoxy)äthoxy]carbonylamiono]äthyl]carbamoyl-1-propylpyridinium jodid (80) Synthese von N-[2-[2-(4-Fluorphenoxy)äthoxy]carbonylamino]äthylanilin (78)
  • In Dichlormethan (40 ml) wurde 2-(4-Fluorphenoxy)-Äthanol (2,03 g, 13 mmol.) aufgelöst, dann wurde Pyridin (3,6 g, 45,5 mmol.) hinzugefügt. Der Mischung wurde unter Eiskühlung tropfenweise Phenylchloroformiat (3,56 g, 22,8 mmol.) hinzugefügt, dann wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsmischung wurden Eiswasser (40 ml) und Natriumbikarbonat (3,6 g, 45 mmol.) hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Konzentrat wurde N-Phenyläthylendiamin (1,77 g, 13 mmol.) hinzugefügt, und die Reaktion wurde 72 Stunden lang bei 6500 ablaufen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und durch eine Silikagel-Säulenchromatographie (Silikagel 30 g, Entwicklungslösungsmittel AcOEt-CHCl&sub3;-n-Hexan (1:1:1)) gereinigt, um die Zielverbindung (78) (3,78 g) als farblose Kristalle, Schmelzpunkt 71ºC, zu erhalten.
  • NMR(60MHZ,CDCl&sub3;) δ : 0.33(4H,br.s),3.90(1H,br.s),4.10(2H,m), 4.43(2H,m),5.13(1H,br,s),6.4 bis 7.5(9H,m)
    • 11) Synthese von 5-Brom-3-[N-phenyl-N-[2-[2-(4-fluorphenoxy)äthoxy)carbonylamino)äthyl]carbamoylpyridin (79)
  • Die in i) erhaltene Verbindung (78) (0,78 g, 2,45 mmol.) wurde in Dichlormethan (10 ml) aufgelöst, dann wurde Triäthylamin (0,99 g, 9,8 mmol.) hinzugefügt. Der Mischung wurde unter Eiskühlung 5-Bromnikotinsäurechlorid-Hydrochlorid (0,94 g, 3,7 mmol.) hinzugefügt, dann wurde sie eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsmischung wurden Chloroform (15 ml), Wasser (15 ml) und Natriumbikarbonat (1,176 g, 45 mmol.) hinzugefügt, dann wurde sie 30 Minuten lang bei Raumtemperatur heftig gerührt. Der Reaktionsmischung wurde weiters Dichlormethan (15 ml) hinzugefügt, dann wurde die Dichlormethanschicht abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eingeengt. Das Konzentrat wurde durch eine Silikagel-Säulenchromatographie (Silikagel 20 g, Entwicklungslösungsmittel AcOEt-CHCl&sub3;-n-Hexan (1:1:1)) gereinigt, um die Zielverbindung (79) (1,1 g) als farblose Kristalle, Schmelzpunkt 100 bis 101ºC zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3350,3050,2950,2800,1720,1635,1590,1500,1455, 1440,1415,1390,1350,1305,1280,1245,1220,1210,1150,1100, 1060,1020,980,920,895,870,830,765,750,740,700
  • NMR(60MHz, CDCl&sub3;) δ : 3.55(3H,t,J=6Hz),4.12(4H,m),4.42(2H,m, J=5Hz),5.37 (1H,br.s),6.7 bis 7.5(9H,m) (1H,s),8.25 (1H,s),8.47(1H,s)
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-phenyl-N-[2-[2-(4-fluorphenoxy)äthoxy)carbonylamino]äthyl]carbamoyl-1-propylpyridinium jodid
  • Die in ii) erhaltene Verbindung (79) (1,1 g, 2,2 mmol.) wurde in einem Mischungslösungsmittel aus Toluol (2 ml) und n-Propyljodid (5 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde 64 Stunden lang bei 110ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck zur Trockene eingeengt. Das Konzentrat wurde durch eine Silikagel-Säulenchromatographie (Silikagel 20 Entwicklungslösungsmittel CHCl&sub3; CHCl&sub3;: MeOH (9:1)) gereinigt, um die Zielverbindung (80) (gelber Feststoff) (1,3 g) zu erhalten.
  • TLC,silica gel, CHCZ3-.Me0H-H20(65:25:4) Rf=0.56
  • IR(film)cm&supmin;¹ : 3250,305072950,2860,1700,1650,1590,1500,1455, 1440,1400,1280,1250,1205,1100,1050,920, 835,770,750,705
  • NMR(60MHz, CDCl&sub3;) δ : 0.73(3H,t,J=8Hz),1.82(2H,m),3.60(2H,br.s), 4.12(4H,m),4.32(2H,br.s),4.80(2H,m),6.80 bis 7.70(5H,m), 6.10(1H,br.s),8.30(1H,s),9.23(1H,s),9.37(1H,s)
  • Elementar-Analyse für: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub4;BrFI 0.5H&sub2;O :
  • ber. C,45.83 H,4.29 N,6.17
  • gef. C,46.05 H,4.18 N,6.17
    • Herstellungsbeispiel 31 Synthese von 5-Brom-3-[N-phenyl-N-[2-[2-(3,4,5-trimethoxyphenoxy]äthoxy]carbonylamino]äthyl]carbamoyl-1-propylpyridinium jodid(83) 1) Synthese von N-[2-[2-(3,4,5-Trimethoxyphentxy)äthoxy]carbonylamino)äthylanilin (81)
  • In Dichlormethan (24 ml) wurde 2-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)äthanol (2,0 g, 8 mmol.) aufgelöst. Der Lösung wurde Pyridin (2,2 g, 28 mmol.) hinzugefügt. Der Mischung wurde tropfenweise unter Eiskühlung Phenylchloroformiat (2,19 g, 14 mmol.) hinzugefügt, dann wurde sie zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsmischung wurden Dichlormethan (20 ml), Eiswasser (20 ml) und Natriumbikarbonat (4,0 g, 50 mmol.) hinzugefügt, gefolgt vom Rühren für 30 Minuten bei Raumtemperatur. Das Resultierende wurde stehengelassen, dann wurde die Dichlormethanschicht abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zur Trockene eingeengt. Dem Konzentrat wurde N-Phenyläthylendiamin (1,09 g, 8 mmol.) hinzugefügt, und die Mischung wurde 16 Stunden lang bei 6500 erwärmt, dann wurde sie der Reinigung durch eine Silikagel-Säulenchromatographie (Silikagel 40 g, Entwicklungslösungsmittel AcOEt-n-Hexan (1:3) AcOEt-n-Hexan-CHCl&sub3; (1:1:1)) unterworfen, um die Zielverbindung (81) (2,45 g) als farblose Kristalle, Schmelzpunkt 96,5ºC, zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3350,2910,2850,2800,1700,1600,1500,1445,1415, 1260,1220,1070,1050,1000,800,789,745,700
  • NMR(60MHz,CDCl&sub3;) δ : 3.37(4H,br.s),3.78(3H,s),3.82(6H,s), 4.17(2H,m),4.42(2H,m),5.05(1H,br.s),6.17(2H,s),6.3 to 7.5 (5H,m)
    • Synthese von 5-Brom-3-[N-phenyl-N-[2-[2-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)äthoxycarbonylamino]äthyl]carbamoylpyridin (82)
  • Die in i) erhaltene Verbindung (81) (1,02 g, 2,6 mmol.) wurde in Dichlormethan (12 ml) aufgelöst, dann wurde Triäthylamin (1,05 g, 10 mmol.) hinzugefügt. Der Mischung wurde unter Eiskühlung 5-Bromnikotinsäurechlorid-Hydrochlorid (1,00 g) hinzugefügt, und das Resultierende wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsmischung wurden Dichlormethan (12 ml), Wasser (24 ml) und Natriumbikarbonat (960 mg) hinzugefügt, dann wurde sie bei 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, dann stehengelassen, gefoigt vom Abtrennen der Dichlormethanschicht und Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Resultierende wurde unter verringertem Druck zur Trockene eingeengt, und das Konzentrat wurde durch eine Silikagel-Säulenchromatographie (Silikagel 20 g, Entwicklungslösungsmittel AcOEt-n-Hexan-CHCl&sub3; (1:1:1)) gereinigt, um die Zielverbindung (82) als farbloses harzartiges Produkt (1,46 zu erhalten.
  • IR(film)cm&supmin;¹ : 3330,3050,2930,2820,1710,1640,1590,1500,1450, 1420,1390,1230,1195,1125,1080,1050,1010,895,780,750,740, 700
  • NMR(60MHz,CDCl&sub3;) δ : 3.48(2H,m),3.83(9H,s), 4.12(4H,m),4.40 (2H,m),5.43(1H,br.s),6.07(2H,s),7.30(5H,m),7.72(1H,s), 8.22(1H,s),8.40(1H,s)
    • -) Synthese von 5-Brom-3-[N-phenyl-N,-[2-t-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)carbonylamino]äthyl]carbamoyl-1-propylpyridinium jodid (33)
  • Die in ii) erhaltene Verbindung (82) (1,46 g) wurde in einem Mischungslösungsmittel aus Toluol (2 ml) und n-Propyljodid (5 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde 54 Stunden lang bei 110ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck zur Trockene eingeengt. Das Konzentrat wurde durch eine Silikagel-Säulenchromatographie (Silikagel 28 Entwicklungslösungsmittel CHCl&sub3; CHCl&sub3;-MeOH (9:1)) gereinigt, um die Zielverbindung (83) (1,64 g) als gelbes festes Produkt zu erhalten.
  • IR(film)cm&supmin;¹ : 3250,3030,2950,1710,1655,1590,1455,1420,1400, 1280,1230, 1200,1130,1005,780,740,700
  • NMR(60MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.73(3H,t,J=6.5Hz),1.87(2H,m),3.57(2H, br.s),3.77(3H,s),3.83(6H,s),4.12(4H,m),4.32(2H,m),4.33 (2H,t,J=6Hz),5.77(1H,br.s),6.18(2H,s),7.37(5H,m),8.42 (1H,s),9.35(1H,s),9.43(1H,s)
    • Herstellungsbeispiel 32 Synthese von 5-Brom-3-[N-benzyl-N-[2-[2-(1-naphthyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoyl-1-äthylpyridinium jodid (86) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-benzyl-N-(2-hydroxyäthyl]carbamoylpyridin ( 84)
  • In Chloroform (100 ml) wurden 2-(Benzylamino)-Äthanol F2,268 g(15 mmol.)] und Triäthylamin [10,45 ml (75 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung 5-Bromnikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [4,24 g (16,5 mmol.)] hinzugefügt. Die Mischung wurde dann eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reakionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumhydroxidlösung gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch eine Säulenchromatographie (Silikagel: 150 g; Eluens: Äthylacetat) gereinigt, um die Zielverbindung (84) [4,13 g(82,4%, farbloser Sirup)] zu erhalten.
  • TLC(Silica Gel;AcEOt): Rf=0.44
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 3.73(4H,m),4.67(2H,br),7.35(5H.m) 7.96(1H,br s),8.66(1H,m),8.69(1H,d)
  • IR(rein )cm&supmin;¹ : 3360,1625,1380,1410,1260,1070
    • ) Synthese von 5-Brom-3-[N-benzyl-N-[2-[2-(1-naphthyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoylpyridin (85)
  • In Methylenchlorid (20 ml) wurden die in i) synthetisierte Alkoholverbindung (84) [1,01 g (3 mmol.)] und Pyridin [475 mg (6 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [564 mg (3,6 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Lösung aus Natriumbikarbonat gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um eine rohe Karbonatverbindung (1,61 g) zu erhalten.
  • Dieser rohen Karbonatverbindung wurde 2-(1-Naphthyloxy)äthylamin [562 mg (3 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei 80ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und das resultierende Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 60 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/2) gereinigt, um die Zielverbindung (85) [1,00 g (61,0%, farbloser Sirup)] zu erhalten.
  • TLC(Silica Gel;n-hexan/AcOEt(1/2)] : Rf=0.41
  • NMR(60MHz,CDCl&sub3;) δ : 3.69(4H,m),4.20(4H,m),4.59(2H,br s), 5.31(1H,br),6.78(1H,dd),6.9 bis 7.6(9H,m),7.78(1H,m) 7.88(1H,t),8.24(1H,m),8.58(1H,d),8.68(1H,d)
  • IR(rein )cm&supmin;¹ : 3300,1710,1620,1578,1505,1400,1230,1100
    • iii) Synthese von 3-Brom-3-[N-benzyl-N-[2-[2-(1-naphthyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoyl-1-äthylpyridinium jodid (86)
  • Der in ii) synthetisierten Verbindung (85) [219 mg (0,4 mmol.)] wurde Jodäthan (10 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluß 72 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während das Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde nach dem Kühlen unter verringertem Druck eingeengt, um ein Rohprodukt zu erhalten, gefolgt vom Waschen mit Äther, um die Zielverbindung (86) [281 mg (99,7%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • TLC(Silica Gel;CHCl&sub3;/MeOH(3/1)]: Rf=0.28
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 1.46(3H,t), 3.67(4H,m),4.21(4H,m),4.69 (2H,s),4.85(2H,q),6.75(1H,dd),6.9 bis 7.7 (9H,m),7.75(1H,m), 3.0 bis 8.6(2H,m),9.30(2H,m)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3400(br),1705,1640,1575,1450,1270,1255,1240,1100
    • Herstellungsbeispiel 33 Synthese von 5-Brom-3-[N-benzyl-N-[2-[2-(1-naphthyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoyl-1-propylpyridinium jodid (87)
  • Der in Herstellungsbeispiel 32-ii) synthetisierten Verbindung (85) [437 mg (0,8 mmol)] wurde 1-Jodpropan (20 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 72 Stunden lang im Stickstoffstrom am Rückfluß erwärmt, während das Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde nach dem Abkühlen unter verringertem Druck eingeengt, um ein Rohprodukt zu erhalten, das mit Äther gewaschen wurde, um die Zielverbindung (87) [575 mg (100%, blaßgelbes Pulver)] zu erzielen.
  • TLC(Silica Gel;CHCl&sub3;/MeOH(3/1)]: Rf=0.35
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.87(3H,m),1.37(2H,m),3.70(4H,m),4.21 (4H,m),4.71(2H,br s),4.80(2H,m),6.28(1H,m),6.77(1H,dd), 6.9 his7.6(9H,m),7.75(1H,m),8.1bis 8.7(2H,m),9.37(2H,m)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3420,1710,1648,1580,1460,1275,1248,1108
    • Herstellungsbeispiel 34 Synthese von 5-Brom-3-[N-methyl-N-[2-[2-(1-naphthyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoyl-1-äthylpyridinium jodid (90) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-(2-hydroxyäthyl)-N-methyl]carbamoylpyridin (88)
  • In Chloroform (100 ml) wurden N-Methyläthanolamin [1,127 g (15 mmol.)] und Triäthylamin [10,45 ml (75 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung 5-Bromnikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [4,24 g (16,5 mmol.)] hinzugefügt. Die Mischung wurde dann eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumhydroxidlösung gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 100 g; Eluens: Äthylacetat/Aceton =3/1) gereinigt, um die Zielverbindung (88) [3,19 (82,0%, blaßgelbes öliges Produkt)] zu erhalten.
  • TLC(Silica Gel;AcOEt/aceton (3/1)) : =0.25
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 3.08(3H,s),3.30(1H,S),3.73(4H,m),7.96 (1H,t),8.60(1H,d),8.68(1H,m)
  • IR(rein )cm&supmin;¹ : 3330,1620,1400,1070,750
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoylpyridin (89)
  • In Methylenchlorid (15 ml) wurden die in i) synthetisierte Alkoholverbindung (88) [712 mg /2,75 mmol.)] und Pyridin [435 mg (5,5 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [517 mg (3,3 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um eine rohe Karbonatverbindung (1,30 g) zu erhalten.
  • Dieser rohen Karbonatverbindung wurde 2-(1-Naphthyloxy)äthylamin [468 mg (2,5 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei 85ºC erwärmt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde nach dem Kühlen mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 60 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/4) gereinigt, um die Zielverbindung (89) [929 mg (78,7%, farbloses Pulver)] zu erhalten.
  • TLC(Silica Gel;n-hexan/AcoEt(1/4) ] : Rf=0.17
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 3.00(3H,br s),3.70(4H,m),4.20(4H,t) 5.41(1H,br),6.77(1H,dd),7.1 bis 7.6(9H,m),7.77(1H,m), 7.88(1H,t),8.23(1H,m),8.57(1H,d),8.6,8(1H,t)
  • IR(rein )cm&supmin;¹ : 3275,1700,1610,1395,1240,1100
    • Synthese von 5-Brom-3-[N-methyl-N-[2-[2-(1-naphthyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoyl-1-äthylpyridinium jodid (90)
  • Der in ii) synthetisierten Verbindung (89) [242 mg (0,512 mmol)] wurde Jodäthan (10 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluß 60 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während das Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde nach dem Abkühlen unter verringertem Druck eingeengt und ergab ein Rohprodukt, das mit Äther gewaschen wurde, um die Zielverbindung (90) 319 mg (99,2 %, blaßgelbes Pulver) zu erhalten.
  • TLC(Silica Gel;CHCl&sub3;/MeOH(3/1)]: Rf=0.19
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 1.39(3H,m),3.10(3H,br s),3.66(4H,m), 4.19(4H,m),4.89(2H,m),6.19(1H,br),6.75(1H,dd),7.1 bis 7.5(4H,m),7.75(1H,m),3.23(1H,m),8.48(1H,br s),9.33(2H,br s)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3405(br),1700,1638,1576,1400,1270,1238,1100
    • Herstellungsbeispiel 35 Synthese von 5-Brom-3-[N-methyl-N-2-[2-(1-naphthyloxy)äthyl)carbamoyloxy]äthylcarbamoyl-1-propylpyridinium jodid (91)
  • Der in Herstellungsbeispiel 34-ii) synthetisierten Verbindung (89) [467 mg (0,989 mmol)] wurde 1-Jodpropan (20 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 60 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während das Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde nach dem Abkühlen unter verringertem Druck eingeengt, was ein Rohprodukt ergab, das mit Äther gewaschen wurde, um die Verbindung (91) [631 mg (99,3%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • TLC(Silica Gel;CHCl&sub3;/MeOH(3/1)]: Rf=0.25
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.95(3H,m),1.98(2H,m),3.12(3H,br s),3.67 (4H,m),4.19(4H,m),4.84(2H,m),6.17(1H,br),6.75(1H,dd),7.2 bis 7.6(4H,m),7.72(1H,m),3.23(1H,m),3.30(2H,br s),9.37(2H,br s)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3400(br),1700,1640,1575,1455,1400,1270,1240,1100
    • Herstellungsbeispiel 36 Synthese von 5-Brom-3-[4-[2-(1-napthyloxy)äthoxycarbonyl]- 1-piperazinyl]carbonyl-1-äthylpyridinium jodid (95) Synthese von N-Benzyl-N'-[2-(1-naphthyloxy)äthoxycarbonyl] piperazin (92)
  • In Methylenchlorid (20 ml) wurden 2-(1-Naphthyloxy)äthanol [941 mg (5 mmol.)] und Pyridin [791 mg (10 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [861 mg (5,5 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um eine rohe Karbonatverbindung (1,818 g) zu erhalten.
  • Dieser rohen Karbonatverbindung wurde N-Benzylpiperazin [1,043 ml( 6 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei 90ºC erwärmt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde nach dem Abkühlen mittels einer Säulenchromatographie (Silikagel: 80 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat =1/1) gereinigt, um die Zielverbindung (92) [1,935 g (99,1%, farblose harzartige Substanzi zu ergeben.
  • TLC(Silica Gel;n-hexan/AcOEt(1/1) : Rf=0.28
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ 2.33(4H,t),3.43(6H,m),4.30(2H,m),4.56 (2H,m),6.79(1H,dd),7.1 bis 7.5(9H,m),7.78(2H,m),8.28(1H,d)
  • IR(film)cm&supmin;¹ : 1695,1592,1578,1430,1270,1230,1130,1102,1003
    • ii) Synthese von N-[2-(1-Naphthyloxy)äthoxycarbonyl]piperazin (93)
  • Die in i) synthetisierte Verbindung (92) [1,81 g (4,64 mmol.)] wurde in einer Mischung aus Athanol (10 ml) und einer 90%igen wässerigen Essigsäurelösung (50 ml) aufgelöst. Der Lösung wurde 10% Pd/C (900 mg) hinzugefügt, und sie wurde 6,5 Stunden lang der katalytischen Reduktion unterworfen. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde in Chloroform aufgelöst, und die Lösung wurde mit einer 5%igen wässerigen Lösung aus Natriumhydroxid gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um ein Rohprodukt zu hinterlassen, das mittels einer Säulenchromatographie (Silikagel: 50 g; Eluens: Chloroform/Methanol=10/1) gereinigt wurde, um die Zielverbindung (93) [1,32 g (94,8%, farbloses öliges Produktil zu erhalten.
  • TLC(Silica Gel;CHCl&sub3;/MeOH(3/1)]: Rf=0.41
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 1.72(1H,br s),2.74 (4H,t),3.43 (4H,t), 4.32(2H,m),4.38(2H,m) 6.81(1H,dd),7.35 bis 7.35(4H,m), 7.79(1H,m),8.29(1H,m)
  • IR(rein )cm&supmin;¹ : 1695,1579,1418,1272,1238,1135,1105
    • iii) Synthese von N-[2-(1-Haphthyloxy)äthoxycarbonyl]-N'- (5-bromnicotinoyl)piperazin (94)
  • In Chloroform (30 ml) wurden die in ii) synthetisierte Verbindung (95) [601 mg (2 mmol)] und Triäthylamin [607 mg (6 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung 5-Bromnikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [617 mg (2,4 mmol.)] hinzugefügt, dann wurde die Mischung 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Lösung aus Natriumhydroxid gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat gewaschen, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Das so erhaltene Rohpodukt wurde mittels einer Säulenchromagraphie (Silikagel: 50 g; Eluens: Äthylacetat) gereinigt, um die Zielverbindung (94) [717 mg (74,0%, farbloses harzartiges Produkt)] zu ergeben.
  • TLC(Silica Gel;AcOEt): Rf=0.44
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ 3.50(8H,br s),4.39(2H,m),4.61(2H,m), 6.82(1H,dd),7.36 bis 7.59(4H,m),7.80(1H,m),7.88(1H,m), 8.28(1H,m),8.53(1H,d),8.75(1H,d)
  • IR(film )cm&supmin;¹ : 1700,1630,1590,1575,1460,1410,1232,1102,1008
    • iv) Synthese von 5-Brom-3-[4-[2-(1-naphthyloxy)äthoxycarbonyl]-1-piperazinyl]carbonyl-1-äthylpyridinium jodid (95)
  • Der in iii) synthetisierten Verbindung (94) [242 mg (0,5 mmol.)] wurde Jodäthan (10 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluß 48 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während das Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde nach dem Abkühlen unter verringertem Druck eingeengt, um ein Rohprodukt zu ergeben, das mit Ather gewaschen wurde, um die Zielverbindung (95) [281 mg (87,8%, blaßgelbes Pulver)] zu ergeben.
  • TLC[Silica Gel;CHCl&sub3;/MeOH(3/1)]: Rf=0.30
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 1.71(3H,t),3.63(8H,s),4.40(2H,m),4.60 (2H,m),4.83(2H,q),6.86(1H,dd),7.37 bis 7.57(4H,m),7.82 (1H,m),8.26(1H,m),8.58(1H,br S),9.28(1H,br s),9.37(1H,br s)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3400(br),1680,1630,1612,1510,1465,1423,1248, 1225,1105,775
    • Herstellungsbeispiel 37 Synthese von 5-Brom-3-[4-[2-(1-naphthyloxy)äthylcarbonyll-1-piperazinyl]carbonyl-1-propylpyridinium jodid (96)
  • Der in Herstellungsbeispiel 36-iii) synthetisierten Verbindung (94) [400 mg (0,826 mmol.)] wurde 1-Jodpropan (15 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde am Rückfluß 48 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während das Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde nach dem Abkühlen unter verringertem Druck eingeengt, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde mit Aether gewaschen, um das Zielprodukt (96) [527 mg (97,5%, blaßgelbes Pulver)] zu ergeben.
  • TLC(Silica Gel;CHCl&sub3;/MeOH(3/1): Rf=0.43
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ 1.02(3H,t),2.07(2H,q),3.63(8H,br s),4.37 (2H,m),4.57(2H,m),4.77(2H,t),6.82(1H,dd),7.2 bis7.7(4H,m) 7.80(4H,m),8.25(1H,m),8.50(1H,br s),9.27(1H,br s),9.35 (1H,br s)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3410,1690,1640,1577,1430,1270,1230
    • Herstellungsbeispiel 38 Synthese von 1-Äthyl-3-(N-[2-(1-naphthyloxy)äthoxycarbonyl amino)äthyl-N-pheny]carbamoylchinolinium iodid (98) 1) Synthese-von 3-[N-[2-(1-naphthyloxy)äthoxycarbonylamino]äthyl-N-phenyl]carbamoylchinolin (97)
  • In Chloroform (25 ml) wurden die in Herstellungsbeispiel 11-i) synthetisierte Verbindung [526 mg (1,5 mmol.)] und Triäthylamin [(607 mg (6 mmol.)] hinzugefügt. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Chinolinkarbonsäurechlorid-Hydrochlorid [513 mg (2,25 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wasserigen Natriumhydroxidlösung gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um ein Rohprodukt zu hinterlassen, das mittels einer Säulenchromatographie (Silikagel: 40 g; Eluens: n-Hexan/Äthylacetat = 1/3) gereinigt wurde, um die Zielverbindung (97) [482 mg (63,6%, farbloses Pulver)] zu erhalten.
  • TLC(Silica Gel;n-hexan/AcOEt(1/3)]: Rf=0.23
  • NMR(60MHz,CDCl&sub3;) δ : 3.51 (2H,q),4.14(2H,t),4.27(2H,m),4.54 (2H,t),5.57(11H,br),6.77(1H,dd),6.8 bis 8.1(4H,m),8.14 (1H,d),8.29(1H,m),8.70(1H,d)
  • IR(film)cm&supmin;¹: 3300,1700,1620
    • Synthese von 1-Äthyl-3-[N-[2-(1-naphthyloxy)äthoxycarbonylamino]äthyl-N-phenyl]carbamoylchinolinium jodid
  • Der in i) synthetisierten Verbindung (97) [200 mg (0,4 mmol.)] wurde Jodäthan (10 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluß 46 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während das Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und dann unter verringertem Druck eingeengt, um ein Rohprodukt zu ergeben, das mit Aether gewaschen wurde, um die Zielverbindung (98) [259 mg (97,9%, blaßgelbes Pulver)] zu ergeben.
  • TLC(Silica Gel;CHCl&sub3;:/MeOH(3/1)] : Rf=0.40
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 1.40(3H,t),3.55(2H,m),4.17(4H,m),4.46(2H,br t), 5.00(2H,c),6.54(1H,m),6.70(1H,dd),6.8 bis 8.3 (15H,m),8.70 (1H,br s),9.88(1H,br s),
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3410(br),1710,1645,1590,1418,1398,1240
    • Herstellungsbeispiel 39 Synthese von 3-[N-[2-(1-Naphthyloxy)äthoxycarbonylamino]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylchinolinium jodid (99)
  • Der in Herstellungsbeispiel 38-ii) synthetisierten Verbindung (97) [245 mg (0,485 mmol.)] wurde 1-Jodpropan (15 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluß 46 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während das Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und dann unter verringertem Druck eingeengt, um ein Rohprodukt zu ergeben, das mit Äthylacetat und Aether gewaschen wurde, um die Zielverbindung (99) [304 mg (92,8%, blaßgelbes Pulver)J, zu ergeben.
  • TLC(Silica Gel;CHCl&sub3;/MeOH(3/1)]: Rf=0.40
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 0.71(3H,t),1.77(2H,q),3.54(2H,m),4.18 (4H,m),4.44(2H,m),4.95(2H,t),6.53(1H,m),6.72(1H,m),6.9 bis 8.3(15H,m),3.79(1H,br s),9.90(1H,br s)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3380,1700,1643,1590,1520,1490,1398,1240,780
    • Herstellungsbeispiel 40 Synthese von 3-[N-[2(Butylcarbamoyloxy)äthyl]-N-phenyl]carbamoyl-1-äthylpyridinium jodid (102) i) Synthese von 3-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-phenyl]carbamoylpyridin (100)
  • In Methylenchlorid (20 ml) wurden 2-Anilinoäthanol [2,784 g (20 mmol.)] und Triäthylamin [5,575 ml (40 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Nikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [3,56 g (20 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde drei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels einer Säulenchromatographie (Silikagel: 180 g; Eluens: Äthylacetat(Aceton = 5/1) gereinigt, um die Zielverbindung (100) [4,84 g (100%, farblosen öliges Produkt)] zu erhalten.
  • TLC(Silica Gel;AcOEt) : Rf=0.14
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ 3.50(1H,br s),3.81(2H,t),4.07(2H,t), 7.01 bis 7.39(6H,m),7.60(1H,d t),8.43(1H,dd),8.51(1H,d)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3350,1635,1590,1490
    • ii) Synthese von 3-[N-[2-(Butylcarbamoyloxy)äthyl]-N-phenyl]carbamoylpyridin (101)
  • Der in i) synthetisierten Alkoholverbindung (100) [969 mg (4 mmol.)3 wurde Butylisozyanat [4,5 ml (40 mmol.)] hinzugefügt. Die Mischung wurde dann 16 Stunden lang am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und unter verringertem Druck eingeengt, um ein Rohprodukt zu ergeben, gefolgt vom Unterwerfen des Rohprodukts der Reinigung mittels einer Säulenchromatograpie (Silikagel: 40 g; Eluens: Äthylacetat),um die Zielverbindung (101) [1,172 g (85,8%, farbloses öliges Produkt)] zu erhalten.
  • TLC(Silica Gel;AcOEt) : Rf=0.37
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 0.88(3H,t),1.36(4H,m),3.08(2H,m),4.13(2H,d), 4.33(2H,d),4.66(1H,br),6.9 bis 7.3(6H,m),7.58(1H,d t), 8.44(1H,dd),8.48(1H,d)
  • IR(film)cm&supmin;¹: 3300,2950,2910,2850,1705,1630,1520,1390,1250
    • Synthese von 3-[N-[2-(Butylcarbamoyloxy)äthyl]-N-phenyl]carbamoyl-1-äthylpyridinium jodid (102)
  • Der in ii) synthetisierten Verbindung [683 mg (2 mmol.)] wurde Jodäthan (10 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluß 72 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während das Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und unter verringertem Druck eingeengt, um die Zielverbindung (102) [915 mg (92,0%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • TLC(Silica Gel;CHCl&sub3;/MeOH(3/1)i: Rf=0.22
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ 0.88(3H,m),1.48(7H,m),3.10(2H,m),4.21 (4H,m),4.90(2H,q),5.72(1H,br),7.39(5H,m),8.00(1,br t), 8.32(1H,br t),9.38(2H,m)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3270,1700,1650,1590,1490,1250
    • Herstellungsbeispiel 41 Synthese von 3-[N-[2-(Octadecylcarbamoyloxy)äthyl]-N- phenyl]carbamoyl-1-äthylpyridinium jodid i) Synthese von 3-[N- [2-(Octatecylcarbamoyloxy)äthyl]-N- phenyl]carbamoylpyridin (103)
  • Der in Herstellungsbeispiel 40-i) synthetisierten Alkoholverbindung (100) [485 mg (2 mmol.)] wurden Oktadecylisozyanat [1,4 ml (4 mmol.)] und Toluol (3 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluß 17 Stunden lang bei 92ºC erwärmt. Der Reaktionsmischung wurde nach dem Kühlen Wasser hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde der Reinigung mittels einer Säulenchromatograpie (Silikagel: 50 g; Eluens: Äthylacetat) unterworfen, um die Zielverbindung (103) [728 mg (67,7%, farbloser Feststoff)] zu erhalten.
  • TLC(Silica Gel;Ac0Et) : Rf=0.50
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 0.86(3H,t),1.27(32H,s),3.08(2H,m),4.20 (2H,d),4.34 (2H,d),4.62(1H,br),6.9 bis 7.3(6H,m)7.61(1H, d t),8.49(2H,flL)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3350,2910,2840,1684,1638,1590,1510,1240
    • ii) Synthese von 3-[N-[2-(Octadecylcarbamoyloxy)äthyl]-N- phenyl]carbamoyl-1-äthylpyridinium jodid (104)
  • Der in i) synthetisierten Verbindung (103) [538 mg (1 mmol.)] wurde Jodäthan (8 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluß 72 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während das Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und unter verringertem Druck eingeengt, um die Zielverbindung (104) [694 mg (100%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 0.88(3H,m),1.224(32H,m),1.45(3H,t),3.10 (2H,m),4.19(4H,m),4.87(2H,q),5.60(1H,br),7.34(5H,m),7.95 (1H,br t),8.23(1H,br d),9.31(2H,m)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2910,2840,1698,1650,1590,1490,1250
    • Herstellungsbeispiel 42 Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]-N-phenyl)carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (106) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]-N-phenyl]carbamoylpyridin (105)
  • Der in Herstellungsbeispiel 6-i) synthetisierten Alkoholverbindung (18) wurden 1-Naphthylisozyanat [0,344 ml (2,4 mmol.)] und Pyridin (5 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels einer Säulenchromatographie (Silikagel: 30 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/1,5) gereinigt, um die Zielverbindung (105) [981 mg (100%, farbloses harzartiges Produkt)j zu erhalten.
  • TLC(Silica Gel;hexan/AcOEt=1/1.5) : Rf=0.38
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 4.23(2H,t),4.30(2H,t),6.8 bis 8.0(14H,m), 8.27(1H,a),8.47(1H,d)
  • IR(film)cm&supmin;¹: 3250,1700,1640
    • Synthese von 5-Brom-3-N-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)thyll]-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid( 106)
  • Der in i) synthetisierten Verbindung (105) [736 mg (1,5 mmol)] wurde 1-Jodpropan (15 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluß 48 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während das Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mit IRA-410 (Cl&supmin;) [60 ml; Eluens: 70% Methanol/Wasser] behandelt, gefolgt von Reinigung mittels einer Säulenchromatographie (Silikagel: 30 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 6/1), um die Zielverbindung (106) [593 mg (69,5%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • TLC(Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH(3/1)]: Rf=0.29
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 0.51(3H,t),1.54 (2H,m),4.14(2H,m),4.39 (2H,m),4.63(2H,m),6.9 bis 7.9 (10H,m),8.21(2H,m),9.30(1H, br s),9.61(2H,br s)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3380,1705,1655, 1590,1490,1400,1222 Herstellungsbeispiel 43 Synthese von 5-Brom-3-[N-(2-naphthyl)-N-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (110)
    • i) Synthese von 5-Brom;6-3- [N-(2-hydroxyäthyl)-N-(2-naphthyl)]carbamoylpyridin (107)
  • Einer Lösung aus N-(2-Naphthyl)aminoäthanol [780 mg (4,17 mmol.)] und Triäthylamin [2,91 ml (20,9 mmol.)] in Chloroform (20 ml) wurde unter Eiskühlung und Rühren 5-Bromnikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [1,18 g (4,58 mmol.)J hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:2) eluiert wurde, um die Verbindung (107) [608 mg (39,3%)] als farbloses Pulver zu ergeben.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3420(br),3050,1640(br),1600
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 3.83(2H,t,J=5Hz),4.16(2H,t,J=5Hz) 7.00 bis 8.06(7H,m),7.97(1H,t,J=2Hz),g.37(1H,d,J=2Hz), 8.43 (1H,d,J=2Hz)
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-(2-naphthyl)-N-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy)äthylcarbamoylpyridin(108)
  • Einer Lösung aus der in i) synthetisierten Verbindung (107) [394 mg (1,11 mmol.)] und Pyridin [0,54 ml (6,66 mmol.)] in Chloroform (10 ml) wurde unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise Phenylchloroformiat [0,42 ml (3,33 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen und getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels. Dem Rückstand wurde 2-(1-Naphthylcarbamoyloxy)äthylamin [767 mg (3,33 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde gekühlt und einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:2) eluiert wurde, um die Verbindung (108) [484 mg (69,5%)] als ein farbloses öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3330(br),3050,1717(br),1650(br),1600
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 3.41(2H,m),3.96 bis 4.55(6H,m),5.43(1H,m) 7.05 bis 8.05(15H,m),8.31(1H,d,J=2Hz),8.36(1H,d,J=2Hz)
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-(2-naphthyl)-N-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl)carbamoyloxyl]äthyl]carbamoyl-1-propylpyridinium iodid (109)
  • Eine Lösung aus der in ii) synthetisierten Verbindung (108) [390 mg (0,62 mmol.)] in Propyljodid (5 ml) wurde zwei Tage lang bei 110ºC gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Äther gewaschen und getrocknet, um die Verbindung (109) [523 mg (quant.)] als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3420(br),3270(br),3050,1720(br),1660(br),1600
  • NMR(90MHZ,CDCl&sub3;) δ: 1.28(3H,m),1.75(2H,br 5),3.52(2H,m),4.00 bis 4.64(8H,m),6.83(1H,m),7.05 bis 8.40(15H,m),6.67(1H,br s), 9.53(1H,br s)
    • iv) Synthese von 5-Brom-3-[N-(2-Naphthyl)-N-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyl)äthyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (110)
  • Die in iii) synthetisierte Verbindung (109) [412 mg (0,52 mmol.)] wurde in einer Mischung (20 ml) aus Methanol-Wasser (7:3) aufgelöst. Die Lösung wurde durch Anionenaustauschharz (IRA-410 [Cl&supmin;]) (20 ml) hindurchgeschickt. Das Eluat wurde unter verringertem Druck eingeengt, um die Verbindung (110) [322 mg (88,3%)] als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3240(br),3050,1710(br),1630(br),1600
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 1.27 (3H,m),2.86(2H,m),3.50(2H,m),4.17 (6H,m),4.41(2H,m),7.10 bis 5.47(14H,m),8.93(1H,br s), 9.80(1H,br s)
    • Herstellungsbeispiel 44 Synthese von 5-Brom-3-[N-(3-chlorphenyl)-N-[2-[2-(1- naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoyl-1- propylpyridinium chlorid (114) i) Synthese von 2-[N-(3-Chlorphenyl)-N-(tert-butoxycarbonyl)]aminoäthanol (111)
  • Einer Lösung aus 3-Chloranilinäthanol [943 mg (5,49 mmol.)] in Dichlormethan (10 ml) wurde di-tert-Butyldikarbonat [1,20 g (5,49 mol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde zwei Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:1) eluiert wurde, um die Verbindung (111) [803 mg (53,8%)] als ein blaßgelbes öliges Produkt zu ergeben.
  • IR(rein)cm&supmin;¹ : 3400(br),1690(br),1590
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 1.44(9H,s),3.78(4H,br s),7.41 bis 7.64(4H,m)
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-(3-chlorphenyl)-N-[2-[2-(1- naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoylpyridin (112)
  • Einer Lösung aus der in i) synthetisierten Verbindung (111) [740 mg (2,72 mmol.)] und Pyridin [0,88 ml (10,9 mmol.)] in Chloroform (10 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren Phenylchloroformiat [0,76 ml (6,00 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde fünf Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Hydrogenkarbonatlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Dem Rückstand wurde 2-(1-Naphthylcarbamoyloxy)äthylamin [689 mg (3,00 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 80ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde nach dem Abkühlen einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:1) eluiert wurde, um ein blaßgelbes öliges Produkt (1,14 g) zu erhalten.
  • Einer Lösung aus dem obengenannten Rohprodukt [1,12 g (2,12 mmol.)] in Methanol (5 ml) wurde 14M Methanollösung von Chlorwasserstoff (5 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde drei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumbikarbonatlösung alkalisch gemacht, dann wurde sie der Extraktion mit Chloroform unterworfen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um ein gelbes öliges Produkt (908 mg) zu erhalten.
  • Einer Lösung aus der obengenannten Verbindung [900 mg (2,10 mmol.)] und Triäthylamin [2,19 ml (15,8 mmol.)] in Chloroform (10 ml) wurde unter Eiskühlung und Rühren 5-Bromnikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [0,89 g (3,47 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:1) eluiert wurde, um die Verbindung (112) [562 mg (29,0%, ausgehend von 111)] als blaßgelbes öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3230,3200,3100,1700,1670(br)
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 3.46(2H,q,J=5Hz),3.87 bis 4.50(6H,m),5.17 (1B,br t,J=5Hz) 6.80 bis 8.03 (12H,m),8.34 (1H,br s),8.50 (1H,d,J=2Hz)
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-(3-chlorphenyl)-N-[2-[2-(1- naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy)äthyl]carbamoyl- 1-propylpyridinium iodid (113)
  • Eine Lösung der in ii) synthetisierten Verbindung (112) [520 mg (0,85 mmol.)] in Propyljodid (5 ml) wurde zwei Tage lang bei 110ºC gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Äther gewaschen und getrocknet, um die Verbindung (113) [526 mg (79,2%)] als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3320(br),3060,1720(br),1650(br),1590
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 0.64(3H,t,J=7Hz),1.65(2H,m),3.53(2H,m), 4.23(6H,m),4.59(2H,br t,J=7Hz),6.73(1H,m),7.10 bis7.95 (12H,m),8.04(1H,br s),8.25(1H,br s),9.62(1H,br s)
    • iv) Synthese von 5-Brom-3-[N-(3-chlorphenyl)-N-[2-[2-(1- naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoyl- 1-propylpyridinium chlorid (114)
  • Die in iii) synthetisierte Verbindung (113) [439 mg (0,56 mmol.)] wurde in einer Mischungslösung (10 ml) aus Methanol-Wasser (7:3) aufgelöst, die durch ein Anionenaustauschharz (IRA-410 [Cl&supmin;]) (20 ml) geschickt wurde. Das Eluat wurde unter verringertem Druck eingeengt, um die Verbindung (114) [308 mg (72,4%)] als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3270(br),1710(br),1660(br),1590
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ:0.50(3H,t,J=7Hz),0.58(2H,m),3.47(2H,m), 4.15(2H,m),4.57(4H,br t,J=7Hz),6.96 bis 7.76(11H,m),8.20 (2H,m),8.76(1H,br s),9.05(1H,br s),9.85(1H,br s)
    • Herstellungsbeispiel 45 Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoylmethyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (119) i) Synthese von N-Chloracetyl-2-(1-naphthylcarbamoyloxyäthylamin (115)
  • Einer Lösung aus 2-(1-Naphthylcarbamoyloxy)äthylamin [1,15 g (5,00 mmol.)] und Triäthylamin [1,39 ml (10,0 mmol)] in Chloroform (15 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren Chloracetylchlorid [0,44 ml (5,50 mmol.)] hinzugefügt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbikarbonatlösung und Wasser gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels. Die so erhaltenen Kristalle wurden mit Hexan-Äthylacetat (1:2) gewaschen, um die Verbindung (115) [1,40 g (91,3%)] als ein gelbes öliges Produkt zu ergeben.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3320(br),3050,1710(br),1590
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ:3.61(2H,q,J=6Hz),4.02(2H,s),4.34(2H,t, J=5Hz),7.05(1H,m),7.23 bis 8.12(7H,m)
    • ii) Synthese von N-(N-Phenylglycyl)-2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthylamin (116)
  • Eine Lösung aus der in i) synthetisierten Verbindung (115) [307 mg (1,00 mmol.)] und Anilin [0,18 ml (2,00 mmol.)] in Toluol (2 ml) wurde 24 Stunden lang am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde nach dem Abkühlen mit Äthylacetat verdünnt und mit einer 1N Natriumhydroxidlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:2) eluiert wurde, um die Verbindung (116) [151 mg (41,5%)] als braunes öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(rein )cm&supmin;¹ : 3370(br),3050,1720(br),1660(br),1590
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ:3.54(2H,q,J=6Hz),3.67(2H,br s),4.20(2H, t,J=6Hz),4.73(1H,m),6.20 bis 8.10(12H,m)
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl)carbamoylmethyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (117)
  • Einer Lösung aus der in ii) synthetisierten Verbindung (116) [266 mg (0,73 mmol.)] und Triäthylamin [0,20 ml (1,46 mmol)] in Chloroform (7 ml) wurde unter Eiskühlung und Rühren 5-Bromnikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [208 mg (0,81 mmol)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:3) eluiert wurde, um die Verbindung (117) [329 mg (82,1%)] als blaßgelbes öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3310(br),3050,1720(br),1650(br),1590
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 3.63(2H,q,J=6Hz),4.34(2H,t,J=6Hz),4.48 (2H,s),7.10(5H,s-förmig),7.21 bis 8.04(8H,m),8.28(1H,d,J=2Hz), 8.45 (1H,d,J=2Hz)
    • iv) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoylmethyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium iodid (118)
  • Eine Lösung der in iii) synthetisierten Verbindung (117) [297 mg (0,54 mmol.)] in Propyljodid (5 ml) wurde zwei Tage lang bei 110ºC gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Chloroform-Methanol (10:1T5:1) eluiert wurde, um die Verbindung (118) [213 mg (54,8%)] als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3250(br),3040,1720(br),1660(br),1590
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ :0.65(3H,t,J=7HZ),1.60(2H,m),3.60(2H,m), 4.00 bis 4.50(4H,m),4.60(2H,br,s),6.86 bis 8.17(12H,m), 8.40(1H,br s),8.90(1H,br s),9.08(1H,br s)
    • v) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl)carbamoylmethyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (119)
  • Die in iv) synthetisierte Verbindung (118) [163 mg (0,23 mmol.)] wurde in einer Mischung aus Methanol-Wasser (7:3) (20 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde durch Anionenaustauschharz (IRA-410 [Cl&supmin;]) (20 ml) hindurchgeschickt, und das Eluat wurde unter verringertem Druck eingeengt, um die Verbindung (119) [103 mg (62,4%)] als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3220(br),3050,1720(br),1660(br),1590
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 0.59(3H,t,J=7Hz),1.60(2H,m),3.64(2H,m), 4.00 bis 4.64(4H,m),4.64(2H,br s),6.84 bis 8.25(12H,m), 8.40(1H,br s),9.14(2H,br s)
    • Herstellungsbeispiel 46 Synthese von 5-Brom-3-[N-[3-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoylpropyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (123) i) Synthese von N-(4-Chlorbutyryl)-2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthylamin (120)
  • Einer Lösung aus 2-(1-Naphthylcarbamoyloxy)äthylamin [1,15 g (5,00 mmol.)] und Triäthylamin [1,39 ml (10,0 mmol.)] in Chloroform (15 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren 4-Chlorbutyrylchlorid [0,62 ml (5,50 mmol.)] hinzugefügt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbikarbonatlösung und Wasser gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels. Die resultierenden Kristalle wurden mit Äther gewaschen, um die Verbindung (120) [1,38 g (82,4%)] als blaßbraune Kristalle zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3290(br),3070,1700(br),1650(br),1600
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ 1.80 to 2.50(4H,m),3.34 to 3.70(4H,m),4.27 (2H,t,J=6Hz),6.07(1H,m),7.18(1H,m),7.20 bis 8.07 (7H,m)
    • ii) Synthese von N-(4-Anilinobutyryl)2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthylamin (121)
  • Eine Lösung aus der in i) synthetisierten Verbindung (120) [992 mg (2,96 mmol.)] und Anilin [0,54 ml (5,93 mmol.)] in Toluol (6 ml) wurde am Rückfluß 5 Stunden lang erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde nach dem Kühlen mit Äthylacetat verdünnt und mit 1N wässeriger Natriumhydroxidlösung gewaschen, gefolgt von Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Äthylacetat eluiert wurde, um die Verbindung (121) [407 mg (35,1%)] als braunes öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3300(br),3070,1710(br),1650(br),1600
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.85(2H,quint.J=7Hz),2.20(2H,t,J=7Hz), 3.07(2H,t,J=7HZ),3.49(2H,q,J=7Hz),4.24(2H,t,J=7Hz), 6.08(1H,m),6.34 bis 8.10(13H,m)
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[3-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyl]propyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (122)
  • Einer Lösung aus der in ii) synthetisierten Verbindung (121) [346 mg (0,88 mmol.)] und Triäthylamin [0,25 ml (1,77 mmol.)] in Chloroform (6 ml) wurde unter Eiskühlung und Rühren 5-Bromnikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [250 mg (0,97 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung gewaschen, gefolgt vom Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Äthylacetat-Methanol (10:1) eluiert wurde, um die Verbindung (122) [260 mg (75,5%)] als ein blaßgelbes öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3290(br),3050,1730(br),1640(br),1590
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 1.90(2H,quint.J=7Hz),2.39(2H,t,J=7Hz), 3.62(2H,q,J=6Hz),3.95(2H,t,J=7Hz),4.35(2H,t,J=6Hz), 6.65 bis 8.02(17H,m)
    • iv) Synthese von 5-Brom-3-[N-[3-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)thyl]carbamoylpropyl-N-phenylcarbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (123)
  • Eine Lösung der in iii) synthetisierten Verbindung (122) [220 mg (0,38 mmol.)] in Propyljodid (8 ml) wurde zwei Tage lang bei 110ºC gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Äther gewaschen, um eine rohe Jodidverbindung (300 mg) als gelbes Pulver zu erhalten.
  • Die Rohverbindung [300 mg (0,40 mmol.)] wurde in einer Mischung aus Methanol-Wasser (7:3) (20 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde durch ein Anionenaustauschharz (IRA-410 [Cl&supmin;]) (20 ml) hindurchgeschickt, und das Eluat wurde unter verringertem Druck eingeengt, um die Verbindung (123) [160 mg (56,5%, ausgehend von 122)] als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3390(br),3240(br),3050,1720(br),1650(br),1590
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 0.50(3H,t,J=7Hz),1.55(2H,m),1.87(2H,m), 2.20 bis 3.12(2H,m),3.56(2H,m),3.89(2H,m),4.26(2H,m), 6.85 bis 8.68(14H,m),8.93(1H,br s),8.93(1H,br s),9.94 (1H,br s)
    • Herstellungsbeispiel 47 Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthoxy)äthyl-N-phenyl)carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (127) i) Synthese von 2-(2-Anilinoäthoxy)äthanol (124)
  • Eine Lösung aus 2-(2-Chloräthoxy)äthanol [1,25 g (10,0 mmol.)] und Anilin [1,82 ml (20,0 mmol.)] in Toluol (10 ml) wurde 25 Stunden lang am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde nach dem Abkühlen mit einer gesättigten wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:3) eluiert wurde, um die Verbindung (124) [809 mg (44,6%)] als braunes öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹ : 3370(br),3050,1600
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 3.27(2H,t,J=5Hz),3.67(2H,t,J=5Hz),6.62 (2H,d,J=8Hz),6.67(1H,t,J=BHz),7.17(2H,t,J=8Hz)
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-(2-hydroxyäthoxy)äthyl)N-phenyl)carbamoylpyridin (125)
  • Einer Lösung aus der in i) synthetisierten Verbindung (124) [511 mg (2,82 mmol.)] und Triäthylamin [0,79 ml (5,64 mmol.)] in Chloroform (14 ml) wurde unter Eiskühlung und Rühren 5-Bromnikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [797 mg (3,10 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Äthylacetat-Methanol (10:1) eluiert wurde, um die Verbindung (125) [700 mg (68,0%)] als ein blaßbraunes öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(rein) cm&supmin;¹: 3430(br),3060,1650(br),1590
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 3.48 to 3.90(6H,m),4.12(2H,t,J=6Hz), 7.00 bis 7.44(5H,m),7.82(1H,t,J=2Hz),8.31(1H,d,5=2Hz), 8.48 (1H,d,J=2Hz)
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthoxy]äthyl]-N-phenyl)carbamoylpyridin (126)
  • Einer Lösung aus der in ii) synthetisierten Verbindung (125) [670 mg (1,83 mmol.)] in Pyridin (4 ml) wurde tropfenweise 1-Naphthylisozyanat [0,29 ml (2,02 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:1) eluiert wurde, um die Verbindung (126) [485 mg (49,6%)] als farbloses öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(rein )cm&supmin;¹ : 3300(br),3050,1730(br),1650(br),1600
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 3.77(4H,m),4.08(2H,t,J=6Hz),4.37(2H,t, J=6Hz),6.92 bis 8.12(13H,m),8.47(2H,m)
  • iv) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthoxyl]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (127)
  • Eine Lösung aus der in iii) synthetisierten Verbindung (126) [430 mg (0,80 mmol.)] in Propyljodid (8 ml) wurde zwei Tage lang bei 110ºC gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Äther gewaschen, um eine rohe Jodidverbindung (586 mg) als braunes Pulver zu ergeben.
  • Das obengenannte Rohprodukt wurde in einer Mischung aus Methanol-Wasser (7:3) (20 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde durch Anionenaustauschharz (IRA-410 [Cl&supmin;]) (20 ml) hindurchgeschickt. Das Eluat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Methanol-Chloroform (1:10) eluiert wurde, um die Verbindung (127) [210 mg (42,6%, ausgehend von 125)] als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3410(br),3030,1720(br),1650(br),1590
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 0.48(3H,m),1.47(2H,m),3.70(4H,m),4.05 (2H,m), 4.32(2H,m),4.59(2H,m),6.72 bis 8.33(12H,m),8.47(1H,br s),9.21(2H,br s),9.90(1H,br)
    • Herstellungsbeispiel 48 Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthoxy]äthoxy]äthyl]-N-phenylcarbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (131) i) Synthese von 2-[2-(2-Anilinäthoxy)äthoxy]äthanol (128)
  • Eine Lösung aus 2-[2-(2-Chloräthoxy)äthoxy]äthanol [1,69 g (10,0 mmol.)] und Anilin [1,82 ml (20,0 mmol.)] in Toluol (10 ml) wurde am Rückfluß 25 Stunden lang erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde nach dem Abkühlen mit einer gesättigten wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:3) eluiert wurde, um die Verbindung (128) [1,34 g (59,5%)] als braunes öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(rein )cm&supmin;¹ : 3390(br),3050,1600
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 3.27(2H,t,J=6HZ),3.66(10H,m),6.64(2H,d, J=8Hz),6.68(1H,t,J=8Hz),7.15(1H,t,J=8Hz)
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(2-hydroxyäthoxy)äthoxy]äthyl]-N-phenyl)carbamoylpyridin (129)
  • Einer Lösung aus der in i) synthetisierten Verbindung (128) [1,14 g (5,06 mmol.)] und Triäthylamin [(1,41 ml (10,1 mmol.)] in Chloroform (25 ml) wurde unter Eiskühlung und Rühren 5-Bromnikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [1,43 g (5,57 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Äthylacetat-Methanol (10:1) eluiert wurde, um die Verbindung (129) [915 mg (44,2 %)] als ein braunes öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(rein )cm&supmin;¹ : 3440(br),3060,1650(br),1590
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 3.64(8H,s),3.75(2H,t,J=6Hz),4.10(2H,t, J=6Hz),7.22(5H,m),7.85(1H,t,J=2Hz),8.37(1H,br s),8.50 (1H,q,J=2Hz)
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthoxy]äthoxy]äthyl]-N-phenyl]carbamoylpyridin (130)
  • Einer Lösung der in ii) synthetisierten Verbindung (129) [880 mg (2,15 mmol.)] in Pyridin (4 ml) wurde tropfenweise 1-Naphthylisozyanat [0,34 ml (2,37 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:1) eluiert wurde, um die Verbindung (130) [871 mg (70,0%)] als ein farbloses öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3290(br),3050,1730(br),1650(br),1600
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 3.63(4H,s),3.73(4H,t,J=5Hz),4.03(2H,t, J=5Hz),4.35(2H,t,J=5Hz),7.18(5H,br s),7.25 bis 8.07(9H,m), 8.37(2H,br s)
    • Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthoxy)äthoxy)äthyl]-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (131)
  • Eine Lösung der in iii) synthetisierten Verbindung [840 mg (1,45 mmol.)] in Propyljodid (15 ml) wurde zwei Tage lang bei 110ºC gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Ather gewaschen, um ein rohes Jodidprodukt (1,86 g) als braunes Pulver zu erhalten.
  • Das obengenannte Rohprodukt wurde in einer Mischung aus Methanol-Wasser (7:3) (20 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde durch Anionenaustauschharz (IRA-410 [Cl&supmin;]) (20 ml) hindurchgeschickt. Das Eluat wurde unter verringertem Druck eingeengt, und das Konzentrat wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Methanol-Chloroform (1:10) eluiert wurde, um die Verbindung (131) [430 mg (45,1%, ausgehend von 130)] als gelbes Pulver zu ergeben.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3390(br),3050,1720(br),1650(br),1590
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.63(3H,m),1.62(2H,m),3.64(8H,m),4.24 (2H,m),4.36 (2H,m), 4.72 (2H,m),6.95 bis 8.50 (13H,m),9.20 (1H,m),9.92(1H,m)
    • Herstellungsbeispiel 49 Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(phenylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (134) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-(2-hydroxyäthyl)carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (132)
  • In Methylenchlorid (20 ml) wurden die in Herstellungsbeispiel 6-i) synthetisierte Alkoholverbindung (18) [1,927 g (6 mmol.)] und Pyridin [949 mg (12 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [1,127 g (7,2 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat gewaschen, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um eine rohe Karbonatverbindung (2,945 g) zu ergeben.
  • Dieser rohen Karbonatverbindung wurde Athanolamin [513 mg (8,4 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde zwei Stunden lang auf 90ºC erwärmt, dann wurde sie abgekühlt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Saulenchromatographie (Silikagel: 90 g; Eluens: Äthylacetat/Aceton = 5/1) gereinigt, um die Zielverbindung (132) [2,45 g (100%, farblose harzartige Substanz)] zu erhalten.
  • TLC[Silikagel; AcOEt/acetone(5/1)] : Rf=0.36
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 3.28(2H,m),3.63(2H,m),4.16(2H,m),4.33 (2H,m),5.47(1H,m),7.0 bis 7.4(5H,m),7.82(1H,t),8.34(1H,d), 8.50 (1H,d)
  • IR(film) cm&supmin;¹: 3300,1700,1635,1590,1491,1390,1252
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(phenylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]-N-phenyl]carbamoylpyridin (133)
  • In Pyridin (5 ml) wurde die in i) synthetisierte Alkoholverbindung (132) [612 mg (1,5 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde Phenylisozyanat [214 mg (1,8 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck eingeengt, und das resultierende Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 30 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat =1/3) gereinigt, um die Zielverbindung (133) [714 mg (90,3%, weißes Pulver)] zu erhalten.
  • TLC(Silikagel; hexane/AcOEt(1/2) : Rf=0.31
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 3.42(2H,m),4.0 to 4.4(6H,m),5.30(1H,br) 6.9 to 7.6(11H,m),7.80(1H,t),8.34(1H,d),8.50(1H,d)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3290,1710,1630,1590,1530,1445,1220
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(phenylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (134)
  • Der in ii) synthetisierten Verbindung (133) [527 mg (1 mmol.)] wurde 1-Jodpropan (20 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde am Rückfluß 48 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während das Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde nach dem Kühlen unter verringertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in 70% Methanol/Wasser (60 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde mit IRA-410(Cl&supmin;) [60 ml: Eluens; 70% Methanol/Wasser] bearbeitet, gefolgt von Reinigung mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 20 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 6/1), um die Zielverbindung (134) [531 mg (87,6%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • TLC[Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH(3/1)]: Rf=0.23
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 0.66(3H,t),1.76(2H,m),3.44(2H,m),4.16 (6H,br s),4.84(2H,br t),6.8 bis 7.5(12H,m),8.26(1H,br s), 9.02(1H,br s),9.28(1H, s),9.75(1H,br s)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3350,1710,1650,1525,1220
    • Herstellungsbeispiel 50 Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(4-fluorphenylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (136) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(4-fluorphenylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl)carbamoylpyridin (135)
  • In Pyridin (5 ml) wurde die in Herstellungsbeispiel 49-i) synthetisierte Verbindung (132) [612 mg (1,5 mmol.)] aufgelöst, dann wurde 4-Fluorphenylisozyanat [247 mg (1,8 mmol.)] hinzugefügt, gefolgt von Rühren für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 30 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/3) gereinigt, um die Zielverbindung (135) [692 mg (84,6%, weißes Pulver)] zu erhalten.
  • TLC[Silikagel; hexane/AcOEt(1/2)] : Rf=0.28
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ: 3.43(2H,br q),4.0 to 4.4(6H,m),5.32(1H,m), 6.8 bis7.4(9H,m),7.63(1H,br),7.80(1H,t),8.35(1H,d),8.50 (1H,d)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3300,1710,1637,1590,1505,1410,1300,1210
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(4-fluorphenylcarbamoyloxy)äthyl)carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (136)
  • Der in i) synthetisierten Verbindung (135) [545 mg (1 mmol.)] wurde 1-Jodpropan (20 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluß 48 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während das Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde nach dem Abkühlen unter verringertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in 70% Methanol/Wasser (60 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde mit IRA-410 (Cl&supmin;) [60 ml: Eluens; 70% Methanol/Wasser] bearbeitet, gefolgt von Reinigung mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 20 g; Eluens: Chloroform/Methanol =6/1), um die Zielverbindung (136) [575 mg (92,2%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • TLC[Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH(3/1)]: Rf=0.24
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ: 0.70(3H,t),1.78(2H,m),3.46(2H,m),4.18 (6H,br s),4.89(2H,t),6.89(2H,m),7.1bis 7.6(9H,m),8.25 (1H,br s),9.15(1H,br s),9.21(1H,br s),9.83(1H,br s)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3350(br),1700,1650,1610,1595,1502,1404,1210
    • Herstellungsbeispiel 51 Synthese von 5-Brom-3-[N-2-[2-(cyclohexylcarbamoyloxy)äthyl)carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (138) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(cyclohexylcarbamoyloxy)äthyl)carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (137)
  • Die in Herstellungsbeispiel 49-i) synthetisierte Verbindung (132) [612 mg (1,5 mmol.)] wurde in Pyridin (5 ml) aufgelöst, dann wurde Zyklohexylisozyanat [225 mg (1,8 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 5 Stunden lang bei 80 bis 100ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 30 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/3) gereinigt, um die Zielverbindung (137) [722 mg (90,2%, farblose harzartige Substanz)] zu erhalten.
  • TLC[Silikagel; hexan/AcOEt(1/2)] : Rf=0.25
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ: 0.6bis 1.9(10H,m),3.27(3H,m),3.6 bis 4.4 (6H,m),4.77(1H,m),5.02(1H,br),6.8bis 7.3(5H,m),7.70(1H,t), 8.20(1H,d),8.38(1H,d)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3300,2915,2840,1680,1635,1500,1396,1230
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(cyclohexylcarbamoyloxy)äthyl)carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (138)
  • Der in i) synthetisierten Verbindung (137) [533 mg (1 mmol.)] wurde 1-Jodpropan (20 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluß 48 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während das Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde nach dem Kühlen unter verringertem Druck eingeengt, um ein Rohprodukt zu hinterlassen, das in 70% Methanol/Wasser (60 ml) aufgelöst wurde. Die Lösung wurde mit IRA-410 (Cl&supmin;) [60 ml: Eluens; 70% Methanol/Wasser] bearbeitet, gefolgt von Reinigung mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 20 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 6/1), um die Zielverbindung (138) [441 mg (72,1%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • TLC[Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH(3/1) : Rf=0.32
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ: 0.77(3H,t),0.9 bis 2.2(12H,m),3.38(3H,m), 4.16(6H,m),4.98(2H,t),5.49(1H,br),7.06(1H,m),7.36(5H,m), 8.33(1H,br s),9.68(1H,br s),9.76(1H,br s)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3400,1700,1650,1590,1520,1230
    • Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[3-(1-naphthylcarbamoyloxy)propyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propyl pyridinium chlorid (141) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-(3-hydroxypropyl)carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoypyridin (139)
  • Die in Herstellungsbeispiel 6-i) synthetisierte Alkoholverbindung (18) [964 mg (3 mmol.)] und Pyridin [475 mg (6 mmol.)] wurden in Methylenchlorid (10 ml) aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [564 mg (3,6 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um eine rohe Karbonatverbindung (1,473 g) zu erhalten.
  • Dieser rohen Karbonatverbindung wurde 3-Amino-1-propanol [315 mg (4,2 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde zwei Stunden lang bei 90ºC erwärmt, dann wurde sie abgekühlt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 45 g; Eluens: Äthylacetat/Aceton = 5/1) gereinigt, um die Zielverbindung (139) [1,236 g (97,6%, farblose feste Substanz)] zu erhalten.
  • TLC[Silikagel; AcOEt/Aceton(5/1)]: Rf=0.33
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 1.67(2H,quint),2.85(1H,br),3.27(2H,q), 3.65(2H,q),4.14(2H,m),4.36(2H,m),5.22(1H,br),7.0 bis 7.4 (5H,m),7.83(1H,t),8.33(1H,d),8.52(1H,t)
  • IR(film) cm&supmin;¹: 3325,1700,1640,1591,1490,1392,1300,1252
    • Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[3-(1-naphthylcarbamoyloxy)propyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (140)
  • Die in i) synthetisierte Alkoholverbindung (139) [422 mg (1 mmol.)] wurde in Pyridin (5 ml) aufgelöst, dann wurde 1-Naphthylisozyanat [0,172 ml (1,2 mmol)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 10 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 25 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/3) gereinigt, um die Zielverbindung (140) [420 mg (71,0%, weißes Pulver)] zu erhalten.
  • TLC[Silikagel; hexan/AcOEt(1/3)] : Rf=0.42
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 1.83(2H,quint),3.23(2H,q),3.94 bis 4.4 (6H,m),5.17(1H,br t),6.9 bis 8.0(15H,m),8.30(1H,d),8.43 (1H,d)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3280,1708,1638,1390,1530,1488,1238,1210
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[3-(1-naphthylcarbamoyloxy)propyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenylcarbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (141)
  • Der in ii) synthetisierten Verbindung (140) [350 mg (0,592 mmol.)] wurde 1-Jodpropan (15 ml) hinzugefügt, und diQMischung wurde am Rückfluß 48 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während das Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und dann unter verringertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in 70% Methanol/Wasser (30 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit IRA-410 (Cl&supmin;) [30 ml: Eluens; 70% Methanol/Wasser] bearbeitet, dann wurde sie mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 20 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 6/1) gereinigt, um die Zielverbindung (141) [356 mg (86,0%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • TLC[Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH(3/1)]: Rf=0.31
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ: 0.57(3H,t),1.58(2H,m),1.95(2H,m),3.32 (2H,m),3.9 bis 4.4(6H,m),4.67(2H,m),7.0 bis 8.2(15H,m), 9.28(1H,br s),9.73(1H,br s)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3300,1698,1655,1585,1520,1490,1250,1220
    • Herstellungsbeispiel 53 Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[4-(1-naphthylcarbamoyloxy)butyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (144) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-(4-hydroxybutyl)carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (142)
  • In Methylenchlorid (10 ml) wurden die in Herstellungsbeispiel 6-i) synthetisierte Alkoholverbindung (18) [964 mg (3 mmol.)] und Pyridin [475 mg (6 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [564 mg (3,6 mmol.)] hinzugefügt. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Destillation unter verringertem Druck, um ein rohes Karbonat (1,473 g) zu erhalten.
  • Dieser rohen Karbonatverbindung wurde 4-Amino-1-butanol [374 mg (4,2 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde zwei Stunden lang bei 90ºC erwärmt, gefolgt von Abkühlen. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 45 g; Eluens: Äthylacetat/Aceton = 5/1), gereinigt, um die Zielverbindung (142) [869 mg (66,4%, farblose harzartige Substanz)] zu erhalten.
  • TLC[Silikagel; AcOEt/Aceton(5/1)] : Rf=0.34
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 1.54(4H,m),2.55(1H,br),3.14(2H,m),3.61 (2H,m),4.15(2H,m),4.34(2H,m),5.15(1H,br),7.0 bis 7.4(5H,m), 7.81(1H,t),8.31(1H,d),8.50(1H,d)
  • IR(film) cm&supmin;¹: 3300,1698,1638,1590,1490,1390,1299,1250
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[4-(1-naphthylcarbamoyloxy)butyl]carbamoyloxy)äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (143)
  • Die in i) synthetisierte Alkoholverbindung (142) [436 mg (1 mmol.)] wurde in Pyridin (5 ml) aufgelöst, dann wurde 1-Naphthylisozyanat [0,172 ml (1,2 mmol.)] hinzugefügt, gefolgt von 10stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck eingeengt. Die so erhaltene Rohverbindung wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 25 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat= 1/3) gereinigt, und ergab die Zielverbindung (143) [391 mg (64,6%, weißes Pulver)].
  • TLC[Silikagel; hexan/AcOEt(1/3)]: Rf=0.43
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ: 1.62(4H,m),3.15(2H,m),3.9 bis 4.4(6H,m), 4.92(1H,br t),6.9 bis 8.0(15H,m),8.32(1H,br s),8.42(1H,br s)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3290,1705, 1635,1590,1525,1490,1250,1220
    • Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[4-(1-naphthylcarbamoyloxy)butyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (144)
  • Der in ii) synthetisierten Verbindung (143) [321 mg (0,530 mmol.)] wurde 1-Jodpropan (15 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluß 48 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während das Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und unter verringertem Druck eingeengt, wobei ein Rohprodukt zurückblieb, das in 70% Methanol/Wasser (30 ml) aufgelöst wurde. Die Lösung wurde mit IRA-410 (Cl&supmin;) [30 ml: Eluens; 70% Methanol/Wasser] bearbeitet, dann wurde sie der Reinigung mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 15 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 10/1) unterworfen, um die Zielverbindung (144) [60 mg (16,6%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • TLC[Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH(3/1)]: Rf=0.31
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ: 0.64(3H,m),1.73(4H,m),2.23(2H,m),3.24 (2H,m),4.20(6H,m),4.70(2H,m), 7.0 bis 8.1(14H,m),8.14 (1H,br s),9.21(1H,br s),9.67(1H,br s)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3475,1700,1645,1590,1530,1490,1255,1222
    • Herstellungsbeispiel 54 Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[5-(1-naphthylcarbamoyloxy)pentyl)carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl)carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (147) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-(5-hydroxypentyl)carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (145)
  • In Methylenchlorid (10 ml) wurden die in Herstellungsbeispiel 6-i) synthetisierte Alkoholverbindung (18) [964 mg (3 mmol.)] und Pyridin [475 mg (6 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [564 mg (3,6 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, sodaß eine rohe Karbonatverbindung (1,473 g) zurückblieb.
  • Dieser rohen Karbonatverbindung wurde 5-Amino-1-pentanol [433 mg (4,2 mmol.)] hinzugefügt, dann wurde sie zwei Stunden lang bei 90ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 45 g; Eluens: Äthylacetat/Aceton = 5/1) gereinigt, um die Zielverbindung (145) [1,16 g (85,9%, farblose harzartige Substanz)] zu erhalten.
  • TLC Silikagel; AcOEt/Aceton (5/1)] : Rf=0.49
  • NMR(90MHZ,CDCl&sub3;) δ: 1.43(6H,m),2.44(1H,br),3.11(2H,m),3.57 (2H,m),4.14(2H,m),4.33(2H,m),5.02(1H,br),7.0 bis 7.4(5H, m),7.77(1H,t),8.29(1H,t),8.47(1H,d)
  • IR(film) cm&supmin;¹: 3300,2925,2850,1700,1638,1592,1492,1390,1300, 1250
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[5-(1-naphthylcarbamoyloxy)pentyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin(146)
  • In Pyridin (5 ml) wurde die Alkoholverbindung (145) [450 mg (1 mmol.)] aufgelöst, dann wurde 1-Naphthylisozyanat [0,172 ml (1,2 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 10 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 25 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat =1/3) gereinigt, um die Zielverbindung (146) [476 mg (76,8%, weißes Pulver)] zu erhalten.
  • TLC[Silikagel; hexan/AcOEt(1/3)) : Rf=0.44
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 1.1 bis 1.8(6H,m),3.10(2H,m),3.9 bis 4.4 (6H,m),4.86(1H,br t),6.9 bis 8.0(15H,m),8.30(1H,d),8.46 (1H,d)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3290,1700,1630,1590,1530,1515,1490,1250,1220
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[5-(1-naphthylcarbamoyloxy)pentyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (147)
  • Der in ii) synthetisierten Verbindung (146) [356 mg (0,575 mmol.)] wurde 1-Jodpropan (15 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluß 48 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während das Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch ein Rohprodukt entstand, das in 70% Methanol/Wasser (30 ml) aufgelöst wurde. Die Lösung wurde mit IRA-410 (Cl&supmin;) [30 ml: Eluens; 70% Methanol/Wasser] bearbeitet, dann wurde sie mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 15 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 6/1) gereinigt, um die Zielverbindung (147) [163 mg (40,6%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • TLC[Silica Gel;CHCl&sub3;/MeOH(3/1)]: Rf=0.35
  • NMR(90MHZ,CDCl&sub3;) δ: 0.63(3H,t),1.60(6H,m),2.23(2H,m),3.22 (2H,m),4.14(6H,m),4.68(2H,br t),6.9 bis8.0(14H,m),8.10 (1H,br s),9.18(1H,br s),9.71(1H,br s)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3300,1696,1652,153,1520,1490,1232,1220
    • Herstellungsbeispiel 55 Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthoxy]äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1- propylpyridinium chlorid (150) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(2-hydroxyäthoxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (148)
  • In Methylenchlorid (10 ml) wurden die in Herstellungsbeispiel 6-i) synthetisierte Verbindung (18) [964 mg (3 mmol.)] und Pyridin [475 mg (6 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [564 mg (3,6 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um eine rohe Karbonatverbindung (1,473 g) zu erhalten.
  • Dieser rohen Karbonatverbindung wurde 2-(2-Aminoäthoxy)äthanol [442 mg (4,2 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde zwei Stunden lang auf 90ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 45 g; Eluens: Äthylacetat/Aceton = 5/1) gereinigt, um die Zielverbindung (148) [1,36 g (100%, farblose harzartige Substanz)] zu erhalten.
  • TLC[Silikagel;AcoEt/Aceton (5/1) : Rf=0.29
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 3.0 bis 3.8(8H,m),4.14(2H,m),4.33(2H,m), 5.53(1H,br t),7.0 bis 7.4(5H,m),7.78(1H,t),8.30(1H,d), 8.47 (1H,d)
  • IR(film) cm&supmin;¹: 3325,1700,1630,2590,1530,1490,1384,1300,1258, 1120,1065
    • :ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthoxy]äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenylcarbamoylpyridin (149)
  • Die in i) synthetisierte Alkoholverbindung (148) [452 mg (1 mmol.)] wurde in Pyridin (5 ml) aufgelöst, dann wurde 1-Naphthylisozyanat [0,172 ml(1,2 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 10 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck eingeengt und ergab ein Rohprodukt, das mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 25 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/3) gereinigt wurde, um die Zielverbindung (149) [420 mg (67,6%), weißes Pulver] zu erhalten.
  • TLC[Silikagel; hexan/AcOEt(1/4) : Rf=0.27
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 3.4 to 3.7 (6H,m),3.9 bis 4.4 (6H,m),5.27 (1H,br t), 6.9 bis 8.0(15H,m),8.33(1H,d),8.46(1H,d)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3280,1715,1635,150,1530,1489,1390,1298,1252, 1220,1100
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthoxy]äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl-carbamoyl- 1-propylpyridinium chlorid (150)
  • Der in ii) synthetisierten Verbindung (149) [350 mg (0,563 mmol.)] wurde 1-Jodpropan (15 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluß 48 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während das Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und unter verringertem Druck eingeengt, um ein Rohprodukt zu hinterlassen, das in 70% Methanol/Wasser (30 ml) aufgelöst wurde. Die Lösung wurde mit IRA-410 (Cl&supmin;) [30 ml: Eluens; 70% Methanol/Wasser] behandelt, gefolgt von Reinigung mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 20 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 6/1), um die Zielverbindung (150) [355 mg (90,1%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • TLC[Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH(3/1)]: Rf=0.35
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 0.57(3H,t),1.61(2H,m),3.2 bis 3.8(6H,m) 3.9 bis 4.4(6H,m),4.64(2H,br t),7.0 to 8.2(4H,m),8.31(1H, br s),9.28(1H,br s),9.57(1H,br s)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹ : 3320,1700,1E50,1538,1520,1490,1255,1225
    • Herstellungsbeispiel 56 Synthese von 5-Chlor-3-[N-[2-[2-(1-naphthyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium iodid (153) i) Synthese von 5-Chlor-3-[N-(2-hydroxyäthyl)-N-phenyl]carbamoylpyridin (151)
  • In Chloroform (10 ml) wurden 2-Anilinäthanol [412 mg (3 mmol.)] und Triäthylamin [2,09 ml (15 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung 5-Chlornikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [637 mg (3 mmol.)] hinzugefügt. Die Mischung wurde dann eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 3,3 g; Eluens: n-Hexan/Äthylacetat = 1/5) gereinigt, um die Zielverbindung (151) [670 mg (80,7%, blaßgelbes öliges Produkt)] zu erhalten.
  • TLC[Silikagel; hexan/AcOEt(1/4) : Rf=0.27
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 3.02(1H,br),3.81(2H,t),4.10(2H,t),7.0 bis 7.3(5H,m),7.67(1H,t),8.28(1H,d),8.37(1H,d)
  • IR(film) cm&supmin;¹: 3370,1630,1590,1390,1300,1280,1075, 1022,770,752
    • ii) Synthese von 5-Chlor-3-[N-[2-[2-(1-naphthyloxy)äthyl)carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (152)
  • In Methylenchlorid (10 ml) wurden die in i) synthetisierte Alkoholverbindung (151) [415 mg (1,5 mmol.)] und Pyridin [237 mg (3 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [305 mg (1,95 mmol.)] hinzugefügt.
  • Die Mischung wurde dann 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen, dann wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck, um eine Rohkarbonatverbindung (722 mg) zu erhalten.
  • Dieser rohen Karbonatverbindung wurde 2-(1-Naphthyloxy)äthylamin [309 mg (1,65 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde zwei Stunden lang bei 90ºC erwärmt, dann wurde sie abgekühlt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 30 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/1,5) gereinigt, um die Zielverbindung (152) [534 mg (72,7%, farblose feste Substanz)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; n-hexan/AcOEt(1/1.5)] : Rf=0.28
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 3.64(2H,m),4.13(4H,m),4.38(2H,t),5.16 (1H,br),6.74(1H,dd),6.8 bis 7.6(9H,m),7.78(1H,m),8.18 (1H,m),8.21 (1H,d),8.35(1H,d)
  • IR(film) cm&supmin;¹: 3275,1710,1620,1388,1575,1530,1490,1390,1298, 1270,1230,1100
    • iii) Synthese von 5-Chlor-3-[N-[2-[2-(1-naphthyloxy)äthyl)carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (153)
  • Der in ii) synthetisierten Verbindung (152) [490 mg (1 mmol.)] wurde Jodpropan (20 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluß 48 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während das Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und dann unter verringertem Druck eingeengt, um ein Rohprodukt zu ergeben, das mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 23 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 6/1) gereinigt wurde, um die Zielverbindung (153) [573 mg (86,8%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH(3/1)]: Rf=0.37
  • NMR(90MHZ,CDCl&sub3;) δ: 0.67(3H,t),1.63(2H,m),3.67(2H,m),4.17 (6H,m),4.72(2H,t),6.36(1H,br),6.77(1H,dd),6.9 bis 7.5(9H, m),7.75(1H,m),8.09(1H,br s),8.27(1H,m),9.21(2H,br s)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3250(br),1705,1652,1588,1490,1395,1270,1254, 1240, 1100,780
    • Herstellungsbeispiel 57 Synthese von 5-Chlor-3-[N-[2-[2-(1-naphthyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl)carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (154)
  • Die in Herstellungsbeispiel 56-iii) synthetisierte Verbindung (153) [396 mg (0,6 mmol.)] wurde in 70% Methanol/Wasser (30 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit IRA-410 (Cl&supmin;) [30 ml: Eluens: 70% Methanol/Wasser] bearbeitet, um die Zielverbindung (154) [341 mg (100%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • TLC[Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH(3/1)]: Rf=0.33
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 0.63(3H,t),1.64(2H,m),3.67(2H,m),4.23 (6H,m),4.83(2H,br t),6.80(1H,dd),6.9 bis 7.6(9H,m),7.76 (1H,m),8.07(1H,br),8.26(1H,m),9.51(1H,br s),9.68(1H,br s)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3400,1700,1652,1590,1575,1490,1400,1260,1240, 1100
    • Herstellungsbeispiel 58 Synthese von 5-Jod-3-[N-[2-[2-(1-naphthyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium iodid (157) i) Synthese von 5-Iodo-3-[N-(2-hydroxyäthyl)-N-phenyl]carbamoylpyridin (155)
  • In Chloroform (10 ml) wurden 2-Anilinäthanol [412 mg (3 mmol.)] und Triäthylamin [2,09 ml (15 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung 5-Jodnikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [912 mg (3 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung gewaschen, und die wässerige Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter veringertem Druck abdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 50 g; Eluens: n-Hexan/Äthylacetat = 1/4) gereinigt, um die Zielverbindung (155) [841 mg (76,1%, farbloser Feststoff)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; hexan/AcOEt(1/3)] : Rf=0.31
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 3.12(1H,br),3.82(2H,m),4.09(2H,t),7.0 bis 7.4(5H,m),8.01(1H,t),8.32(1H,d),8.62(1H,d)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3340,1628,1581,1565,1485,1430,1400,1290,1088, 1075,744
    • Synthese von 5-Iodo-3-[N-[2-[2-(1-naphthyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (156)
  • In Methylenchlorid (10 ml) wurden die in i) synthetisierte Alkoholverbindung (155) [552 mg (1,5 mmol.)] und Pyridin [237 mg (3 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [305 mg (1,95 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck, um eine Rohkarbonatverbindung (951 mg) zu erhalten.
  • Dieser Rohkarbonatverbindung wurde 2-(1-Naphthyloxy)äthylamin [309 mg (1,65 mmol.)] hinzugefügt, dann wurde sie zwei Stunden lang bei 90ºC erwärmt, gefolgt von Abkühlen. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 35 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/1,5) gereinigt, um die Zielverbindung (156) [661 mg (75,8%, farbloser Feststoff)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; n-hexan/AcOEt(1/1.5)]: Rf=0.35
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 3.63(2H,m),4.13(4H,m),4.37(2H,t),5.13 (1H,br),6.74(1H,dd),6.3 bis 7.5(9H,m),7.77(1H,m),7.93(1H,t), 8.17(1H,d),8.27(1H,d),8.60(1H,t)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3275,1712,1622,1590,1530,1488,1390,1298,1268, 1230,1100
    • iii) Synthese von S-Iodo-3-[N-[2-[2-(1-naphthyloxy)äthyl]carbamoyloxy)äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium iodid (157)
  • Der in ii) synthetisierten Verbindung (156) [581 mg (1 mmol.)] wurde 1-Jodpropan (20 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluß 48 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während das Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde nach dem Abkühlen unter verringertem Druck eingeengt, um ein Rohprodukt zu erhalten, das mittels Säulenchromatographie (Silikagel:25 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 6/1) gereinigt wurde, um die Zielverbindung (157) [700 mg (93,2%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH(3/1)]: Rf=0.39
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 0.E6(3H,t),1.65(2H,m),3.66(2H,m),4.17 (6H,m),4.68(2H,m),6.17(1H,br),6.77(1H,dd),6.9 bis 7.5(9H, m),7.77(1H,m),8.26(1H,m),8.41(1H,br s),8.97(1H,br s),9.33 (1H,br s)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3400(br),1700,1650,1584,1484,1390,1265,1238, 1100,775
    • Herstellungsbeispiel 59 Synthese von 5-Jod-3-[N-[2-[2-(1-naphthyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (158)
  • Die in Herstellungsbeispiel 58-iii) synthetisierte Verbindung (157) [451 mg (0,6 mmol)] wurde in 70% Methanol/Wasser (30 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde mit IRA-410(Cl&supmin;) [30 ml: Eluens; 70% Methanol/Wasser] bearbeitet, um die Zielverbindung (158) [396 mg (100%, blaßgelbes Puvler)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH(3/1)]: Rf=0.30
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 0.63(3H,t),2.63(2H,m),3.68(2H,m),4.24 (6H,m),4.77(2H,m),6.80(1H,dd),6.9 bis7.5(9H,m),7.77(1H, m),8.27(1H,m),8.35(1H,br s),9.47(2H,m)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3375,1700,1646,1590,1575,1490,1398,1265,1240, 1102
    • Herstellungsbeispiel 60 Synthese von 3-[N-[2-2-(1-Naphthyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl)carbamoyl-5-nitro-1-propylpyridinium iodid (161) i) Synthese von 3-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-phenyl]carbamoyl- 5-nitropyridin (159)
  • In Chloroform (10 ml) wurden 2-Anilinäthanol [412 mg (3 mmol.)] und Triäthylamin [2,09 ml (15 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung 5-Nitronikotinsäurechloridhydrochlorid [669 mg (3 mmol.)] hinzugefügt. Die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumkarbonat getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 35 g; Eluens: n-Hexan/Äthylacetat = 1/4) gereinigt, um die Zielverbindung (159) [570 mg (66,1%, farblose harzartige Substanz)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; hexane/AcOEt(1/3)]: Rf=0.28
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 2.81(1H,br t),3.89(2H,m),4.16(2H,t),7.30 (5H,m),8.43(1H,t),8.77(1H,d),9.27(1H,d)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3380,1632,1590,1568,1530,1490,1460,1390,1352, 1298,1280,1080,1016,760,735
    • ii) Synthese von 3-[N-[2-[2-(1-Naphthyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-5-nitropyridin (160)
  • In Methylenchlorid (10 ml) wurden die in i) synthetisierte Alkoholverbindung (159) [431 mg (1,5 ml)] und Pyridin [237 mg (3 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [305 mg (1,95 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen, dann wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck, um eine Rohkarbonatverbindung (791 mg) zu erhalten.
  • Dieser Rohkarbonatverbindung wurde 2-(1-Naphthyloxy)äthylamin [309 mg (1,65 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde zwei Stunden lang bei 90ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und das resultierende Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 35 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/1,5) gereinigt, um die Zielverbindung (160) [620 mg (82,6%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; n-hexan/AcOEt(1/1.5)]: Rf=0.29
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ 3.65(2H,m),4.17(4H,m),4.42(2H,t),5.25 (1H,br),6.75(1H,dd),7.11(5H,br s5),7.2 bis 7.6(4H,m),7.79 (1H,m),8.20(1H,m),8.30(1H,br s),8.70(1H,br s),9.20(1H,br s)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3300,1712,1630,1599,1582,1568,1520,1400,1355, 1300,1270,1232,1100,800,770
    • i) Synthese von 3-[N-[2-[2-(1-Naphthyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-5-nitro-1-propylpyridinium iodid (161)
  • Der in ii) synthetisierten Verbindung (160) [501 mg (1 mmol.)] wurde 1-Jodpropan (20 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde 48 Stunden lang am Rückfluß im Stickstoffstrom erwärmt, während das Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde nach dem Abkühlen unter verringertem Druck eingeengt, um ein Rohprodukt zu erhalten, das mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 15 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 6/1) gereinigt wurde, um die Zielverbindung (161) [45 mg (6,7%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH(3/1)]: Rf=0.36
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;+CD&sub3;OD) δ: 0.75(3H,),2.05(2H,m),3.60(2H,m), 3.8 bis 4.8(8H,m),6.77(1H,m),7.0 to 7.9(10,m),8.0 bis 8.3 (2H,m),9.59 (2H,m)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3380(br),1700,1660,1599,1572,1500,1435,1390, 1265,1235,1100,758
    • Herstellungsbeispiel 61 Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-[1-(4-methoxy)naphthyloxy]äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (163) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-[1-(4-methoxy)naphthyloxy]äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (162)
  • In Methylenchlorid (10 ml) wurden die in Herstellungsbeispiel 6-i) synthetisierte Alkoholverbindung (18) [482 mg (1,5 mmol.)] und Pyridin [237 mg (3 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [305 mg (1,95 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um eine Rohkarbonatverbindung (792 mg) zu erhalten.
  • Dieser Rohkarbonatverbindung wurde 2-[1-(4-Methoxy)naphthyloxy]äthylamin [326 mg (1,5 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde zwei Stunden lang auf 90ºC erwärmt, dann wurde sie abgekühlt. Das resultierende Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 30 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/2) gereinigt, um die Zielverbindung (162) [553 mg (65,3%, farbloses Pulver)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; n-hexan/AcOEt(1/2)] : Rf=0.36
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 3.61(2H,m),3.94(3H,s),4.08(2H,t),4.15 (2H,t),4.38(2H,t),5.18(1H,m),6.64(2H,s),7.08(5H,m),7.49 (2H,m),7.76(1H,t),8.15(2H,m),8.27(1H,br s),8.46(1H,br s)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3270,1710,1630,1590,1455,1395,1380,1300,1270, 1234,1100,770
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-[1-(4-methoxy)naphthyloxy]äthyl]carbamoyloxy äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium iodid (163)
  • Der in i) synthetisierten Verbindung (162) [452 mg (0,8 mmol.)] wurde 1-Jodpropan (15 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 72 Stunden lang am Rückfluß im Stickstoffstrom erwärmt, während das Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und unter verringertem Druck eingeengt, um ein Rohprodukt zu ergeben, das mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 20 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 6/1) gereinigt wurde, um die Zielverbindung (163) [519 mg (88,2%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH(3/1)]: Rf=0.35
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 0.67(3H,t),1.66(2H,m),3.63(2H,m),3.94 (3H,s),4.17(6H,m),4.76(2H,m),6.30(1H,m),6.70(2H,s),6.9 bis 7.6(7H,m),8.20(2H,m),8.29(1H,br s),9.25(1H,br s), 9.35(1H,br s)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3250,1705,1650,1588,1520,1490,1460,1380,1275, 1240,1152,1100
    • Herstellungsbeispiel 62 Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthyloxy)äthoxycarbohydrazino]carbonyloxyäthyl]-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium iodid (166) i) Synthese von 2-(1-Naphthyloxy)äthoxycarbohydrazin (164)
  • In Methanol (10 ml) wurde ein Rohkarbonat (697 mg) aufgelöst, das auf eine der von Herstellungsbeispiel 11-i) ähnliche Art aus 2-(1-Naphthyloxy)äthanol [376 mg (2 mmol.)], Phenylchlorkarbonat [0,276 ml (2,2 mmol)] und Pyridin 0,324 ml (4 mmol.)] synthetisiert wurde. Der Lösung wurde Hydrazinhydrat 0,194 ml (4 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck eingeengt, und das Konzentrat wurde aus Methanol umkristallisiert, um die Zielverbindung (164) [440 mg (89,3%, farbloses Pulver)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; hexan/AcOEt=1/4) : Rf=0.32
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;+ CD&sub3;OD) δ: 4.30(2H,m),4.59(2H,m),6.80(1H,dd), 7.44(4H,m),7.78(1H,m),8.27(1H,m)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3300,3225,1710,1642,1580,1520,1395,1290,1265, 1244,1180,1102,1070,798,778
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthyloxy)äthoxycarbohydrazino]carbamoyloxyäthyl]-N-phenyl]carbamoylpyridin (165)
  • In Methylenchlorid (10 ml) wurden die in Herstellungsbeispiel 6-i) synthetisierte Alkoholverbindung (18) [321 mg (1 mmol.)] und Pyridin [158 mg (2 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [188 mg (1,2 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um eine Rohkarbonatverbindung (528 mg) zu erhalten.
  • Dieser Rohkarbonatverbindung wurde die in i) synthetisierte Verbindung (164) [246 mg (1 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Stunden lang bei 90ºC erwärmt, dann wurde sie abgekühlt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 30 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/2) gereinigt, um die Zielverbindung (165) [277 mg (38,3%, farbloses Pulver)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; hexan/AcOEt(1/3)]: Rf=0.48
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 3.8 bis 4.5(6H,m),4.60(2H,m),6.73(1H,dd) 6.8 bis7.5(9H,m),7.77(2H,m),8.25(2H,m),8.43(1H,d)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3240,1722,1640,1590,1490,1398,1212,1105,1072, 780
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthyloxy)äthoxycarbohydrazino]carbonyloxyäthyl)-N-phenyl]carbamoyl-1- propylpyridinium iodid (166)
  • Der in ii) synthetisierten Verbindung (165) [200 mg (0,337 mmol.)] wurde 1-Jodpropan (7 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 72 Stunden lang am Rückfluß im Stickstoffstrom erwärmt, während das Licht abgeschirmt wurde, dann wurde sie abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck eingeengt, und das Konzentrat wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 15 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 6/1) gereinigt, um die Zielverbindung (166) [240 mg (93,3%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH(3/1)]: Rf=0.24
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 0.64(3H,t),1.74(2H,m),3.8 bis 4.6(8H,m) 7.00(1H,dd),7.1bis 7.6(8H,m),7.87(1H,m),8.18(1H,m),8.72 (1H,br s),9.07(1H,br s),9.2 to 9.5(2H,m)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3390,1722,1632,1590,1490,1452,1393,1270,1218, 1102,1088,778
    • Herstellungsbeispiel 63 Synthese von 3-[N-[2-(2-Methoxy-3-octadecylcarbamoyloxypropoxycarbonyl)]aminoäthyl]carbamoyl-1-äthylpyridinium iodid (168) i) Synthese von 3-[N-[2-(2-Methoxy-3-octadecylcarbamoyloxypropoxycarbonyl)]aminoäthyl]carbamoylpyridin (167)
  • In Chloroform (15 ml) wurden 3-(2-Aminoäthyl)carbamoyl-2-methyl-1-octadecylcarbamoylglycerin [488 mg (1 mmol.)] und Triäthylamin [0,279 ml (2 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Nikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [214 mg (1,2 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen Lösung aus Natriumhydroxid gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumhydroxid getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 20 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 30/1) gereinigt, gefolgt von Umkristallisation aus Aceton, um die Zielverbindung (167) [465 mg (78,4%, farbloses Pulver)] zu ergeben.
  • DSC[Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH(10/1)]: Rf=0.35
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 0.87(3H,m),1.26(32H,s),3.12(2H,m),3.40 (3H,5),3.2bis 3.8(5H,m),4.15(4H,m),5.25(1H,br),5.74(1H,br), 7.35(1H,m),7.71(1H,br),8.20(1H,m),8.67(1H,m),9.04(1H,br)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3310,2910,2845,1689,1640,1590,1540,1470,1335,1260
    • ii) Synthese von 3-[N-[2-(2-Methoxy-3-octadecylcarbamoyloxypropoxycarbonyl)aminoäthyl]carbamoyl-1-ethylpyridinium iodid (168)
  • Der in i) synthetisierten Verbindung (167) [593 mg (1 mmol.)] wurde Jodäthan (10 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 72 Stunden lang im Stickstoffstrom am Rückfluß erwärmt, während das Licht abgeschirmt wurde, dann wurde sie gekühlt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck eingeengt und ergab ein Rohprodukt, das aus Aceton umkristallisiert wurde, um die Zielverbindung (168) [745 mg (99,5%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • DSc:Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH/H&sub2;O(65/25/4)] : Rf=0.28
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 0.86(3H,m),1.25(32H,s),1.76(3H,t),3.11 (2H,m),3.41 (3H,s),3.2 bis 3.8(5H,m),4.15(4H,m), 5.00(3H,m), 6.04(1H,br),8.20(1H,m),8.70(1H,m),9.09(1H,m),9.27,(1H,m), 9.93 (1H,m)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3310,2910,1845,1690,1650,1540,1280
    • Herstellungsbeispiel 64 Synthese von 4-[N-[2-(2-Methoxy-3-octadecylcarbamoyloxypropoxycarbonyl)]aminoäthyl]carbamoyl-1-äthylpyridinium iodid (170) i) Synthese von 4-[N-[2-(2-Methoxy-3-octadecylcarbamoyloxypropoxycarbonyl)]aminoäthyl]carbonylpyridin (109)
  • In Chloroform (15 ml) wurde 3-(2-Aminoäthyl)carbamoyl-2-methyl-1-octadecylcarbamoylglycerin [488 mg (1 mmol.)] und Triäthylamin [0,279 ml (2 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Isonikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [214 mg (1,2 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 20 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 19/1) gereinigt, um die Zielverbindung (169) [547 mg (92,3%, farbloses Pulver)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH(10/1)]: Rf=0.35
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 0.87(3H,t),1.26(32H,s),3.11(2H,q),3.38 (3H,s),3.3 bis 3.6(5H,m),4.11(4H,m),4.97(1H,br),5.64(1H,br), 7.67(3H,m),8.69(2H,d)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3300,2910,2840,1690,1640,1598,1540,1460,1338,1260
    • ii) Synthese von 4-[N-[2-(2-Methoxy-3-octadecylcarbamoyloxypropoxycarbonyl)]aminoäthyl]carbamoyl-1-äthylpyridinium iodid (170)
  • Der in i) synthetisierten Verbindung (169) [474 mg (0,8 mmol.)] wurde Jodäthan (5 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluß 72 Stunden lang bei Raumtemperatur im Stickstoffstrom erwärmt, während das Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, dann wurde sie unter verringertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohrprodukt wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, um die Zielverbindung (170) [564 mg (94,2%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH(3/1)]: Rf=0.23
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 0.84(3H,t),1.26(32H,s),3.12(2H,c),3.40 (3H,s),3.3 bis 3.7(5H,m),4.13(4H,m),4.95(2H,q),5.24(1H,t), 6.13(1H,br),8.66(2H,d),8.83(1H,br),9.31(2H,d)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3320,2910,2845,1685,1530,1470,1272
    • Herstellungsbeispiel 65 Synthese von 2-[N-[2-(2-Methoxy-3-octadecylcarbamoyloxypropoxycarbonyl)aminoäthyl)carbamoyl-1-äthylpyridinium iodid (172) i) Synthese von 2-[N-[2-(2-Methoxy-3-octadecylcarbamoyloxypropoxycarbonyl)]aminoäthyl)carbamoylpyridin (171)
  • In Chloroform (15 ml) wurden 3-(2-Aminoäthyl)carbamoyl-2-methyl-1-octadecylcarbamoylglycerin [488 mg (1 mmol.)] und Triäthylamin [0,279 ml (2 mmol)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Picolinoylchlorid-Hydrochlorid [214 mg (1,2 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 20 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 30/1) gereinigt, gefolgt von Umkristallisation aus Aceton, um die Zielverbindung (171) zu erhalten [Silikagel: CHCl&sub3;/MeOH (10/1)]: Rf= 0,45.
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 0.87(3H,t),1.24(32H,s),3.14(2H,q),3.41 (3H,s),3.3 bis 3.7(5H,m),4.14(4H,m),4.83(1H,br),5.40(1H,br), 7.40(1H,m),7.81(1H,dt),8.14(1H,d),8.31(1H,br),8.53(1H,dd)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3325,2910,2845,1692,1649,1530,1260
    • ii) Synthese von 2-[N-[2-(2-Methoxy-3-octadecylcarbamoyloxypropoxycarbonyl)]aminoäthyl]carbamoyl-1-äthylpyridinium iodid (172)
  • Der in i) synthetisierten Verbindung (171) [356 mg (0,6 mmol.)] wurde Jodäthan (5 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 72 Stunden lang am Rückfluß im Stickstoffstrom erwärmt, während das Licht abgeschirmt wurde, dann wurde sie abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck eingeengt, um ein Rohprodukt zu ergeben, das mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 12 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 8/1) gereinigt wurde. Aus dem ersteren Eluat wurde das Ausgangsmaterial (171) [127 mg] gewonnen, und aus dem letzteren Eluat wurde die Zielverbindung (172) (92 mg, 31,8%, ausgehend von der Gewinnung des Ausgangsmaterials, blaßgelbes Pulver) erhalten.
  • DSC[Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH(3/1)]: Rf=0.23
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.87(3H,t),1.27(32H,s),1.71(3H,t),3.13 (2H,q),3.43(3H,s),3.3 bis 3.7(5H,m),4.16(4H,m),4.79(2H,q), 5.06(1H,t),6.00(1H,br),8.23(2H,m),8.65(1H,br t),9.10(1H, br), 9.23(1H,m)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3310,2910,2845,1690,1665,1610,1540,1260
    • Herstellungsbeispiel 66 Synthese von 6-Chlor-3-[N-[2-(2-methoxy-3-octadecylcarbamoyloxypropoxycarbamoyl)aminoäthyl]carbamoyl-1-äthylpyridinium iodid (174) i) Synthese von 6-Chlor-3-[N-[2-(2-methoxy-3-octadecylcarbamoyloxypropoxycarbonyl)]aminoäthyl]carbamoylpyridin (173)
  • Dem in Herstellungsbeispiel 2-iv) synthetisierten Hydrochlorid [1,20 g (2 mmol.)] wurden unter Eiskühlung Chloroform (15 ml), Triäthylamin [1,67 ml (12 mmol.)] und 6-Chlornikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [850 mg (4 mmol.)] hinzugefügt. Die Mischung wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 54 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/2) gereinigt, um die Zielverbindung (173) [374 mg (26,6%, farbloses Pulver)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; hexan/AcOEt(1/2)]: Rf=0.24
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 0.86 (3H,t),1.25 (32H,s),3.14 (2H,m),3.41 (3H,s),3.3 bis 3.6(3H,m),3.9 bis 4.2(6H,m),4.94 (1H,r) 5.37(1H,m),7.12(1H,m),7.27(5H,m),7.37(1H,dd),8.26(1H,d)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3300,2905,2845,1690,1645,1535,1395,1260
    • ii) Synthese von 6-Chlor-3-[N-[2-(2-methoxy-3-octadecylcarbamoyloxypropoxycarbonyl)]aminoäthyl]carbamoyl-1- äthylpyridinium iodid (174)
  • Der in i) synthetisierten Verbindung (173) [340 mg (0,483 mmol.)] wurde Jodäthan (5 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde 108 Stunden lang am Rückfluß im Stickstoffstrom erwärmt, während das Licht abgeschirmt wurde, dann wurde sie abgekühlt. Die Reaktionsmischung wuder unter verringertem Druck eingeengt, und das resultierende Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 15 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 5/1) gereinigt, um die Zielverbindung (174) [23 mg (5,4%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH(3/1)]: Rf=0.36
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.88(3H,m),1.27(32H,s),1.63(3H,m),3.13 (2H,m),3.43(3H,s),3.3 bis3.6(3H,m),4.11(6H,m),4.82(3H,m), 5.78(1H,br),7.35(5H,m),7.78(1H,m),8.18(1H,m),9.08(1H,m)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3270,2900,2340,1700,1650,1590,1520,1255
    • Herstellungsbeispiel 67 Synthese von 2-Chlor-3-[N-[2-(2-methoxy-3-octadecylcarbamoyloxypropoxycarbonyl)]aminoäthyl]carbamoyl-1-äthylpyridinium iodid (176) 1) Synthese von 2-Chlor-3-[N-[2-(2-methoxy-3-octadecylcarbamoyloxypropoxycarbonyl)]aminoäthyl)carbamoylpyridin (175)
  • Dem in Herstellungsbeispiel 2-iv) synthetisierten Hydrochlorid [1,20 g (2 mmol)] wurden Chloroform (15 ml), Triäthylamin [1,67 ml (12 mmol.)] und 2-Chlornikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [850 mg (4 mmol.)] unter Eiskühlung hinzugefügt. Die Mischung wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 60 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/2) gereinigt, um die Zielverbindung (175) [1,132 g (80,5%, farbloses Pulver)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; hexan/AcOEt(1/2)] : Rf=0.29
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.85(3H,t),1.24(32H,s),3.12(2H,q),3.41 (3H,s),3.51(3H,m),3.9 bis 4.2(6H,m),4.84(1H,br),5.37(1H, br),7.02(1H,dd),7.18(5H,s),7.47(1H,dd),8.19(1H,dd)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3310,2910,2845,1710,1640,1540,1225
    • ii) Synthese von 2-Chlor-3-[N-[2-(2-methoxy-3-octadecylcarbamoyloxypropoxycarbonyl)]aminoäthyl]carbamoyl-1- ethylpyridinium iodid (176)
  • Der in i) synthetisierten Verbindung (175) [703 mg (1 mmol.)] wurde Jodäthan (10 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 72 Stunden lang am Rückfluß im Stickstoffstrom erwärmt, während das Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde nach dem Kühlen unter verringertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 20 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 15/1) gereinigt, um die Zielverbindung (176) [60 mg (6,98%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH(3/1): Rf=0.33
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.87(3H,m),1.25(32H,s),1.87(3H,m), 3.12(2H,q),3.33(3H,s),3.43(3H,m),3.8 bis 4.3(6H,m),4.83 (3H,m),7.40(5H,m),8.33(1H,m),8.8 bis 9.2(2H,m)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3355,2905,2840,1710,1660,1580,1490,1450,1410, 1235
    • Herstellungsbeispiel 68 5-Brom-3-[N-[2-(2-butylcarbamoyloxy-2-phenyl)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (179) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[(2-hydroxy-2-phenyl)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (177)
  • In Methylenchlorid (20 ml) wurden die in Herstellungsbeispiel 6-i) synthetisierte Alkoholverbindung (18) [1,606 g (5 mmol.)] und Pyridin [0,809 ml (10 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde Phenylchlorkarbonat [0,753 ml (6 mmol.)] unter Eiskühlung hinzugefügt, und die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um eine Rohkarbonatverbindung (2,64 g) zu hinterlassen. Dieser Rohverbindung wurde 2-Amino-1-phenyläthanol [823 mg (6 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei 90ºC zwei Stunden lang erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, und das dann erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 100 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/3) gereinigt, um die gewünschte Verbindung (177) [2,044 g (84%, farblose harzartige Substanz)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; n-hexan/AcOEt=1/3) : Rf=0.32
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 2.98 bis 3.8(3H,m) , 3.9 bis 4.4(4H,m), 4.78(1H,m), 5.38(1H,m), 6.98 bis 7.50(10H,m), 7.77(1H,t) 8.27(1H,d), 8.43(1H,d).
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3340, 3050, 1700, 1630, 1590, 1490, 1390
    • ) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[(2-butylcarbamoyloxy-2-phenyl)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (178)
  • In Methylenchlorid (5 ml) wurden die in i) synthetisierte Alkoholverbindung (177) [484 mg (1 mmol.)] und Pyridin [0,162 ml (2 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [0,276 ml (2,2 mmol.)] hinzugefügt, dann wurde die Mischung 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um eine Rohkarbonatverbindung (1,126 g) zu hinterlassen.
  • Dieser Rohkarbonatverbindung wurde n-Butylamin [0,297 ml (3 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und ein so erhaltenes Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 30 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/1,5) gereinigt, um die gewünschte Verbindung (178) [583 mg (100%, farblose harzartige Substanz)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; n-hexan/AcOEt = 1/1.5) : Rf=0.36
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.90(3H,m), 1.40(4H,m), 3.14(2H,q), 3.50(2H,m), 4.00 bis 4.47(4H,m), 4.70(1H,br), 5.13(1H,br) 5.70(1H,t), 6.98 bis 7.4(10H,m), 7.80(1H,t), 8.30(1H,d), 8.47 (1H,d).
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3300, 2920, 2850, 1690, 1630, 1505, 1240
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[(2-butylcarbamoyloxy-2- phenyl)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (179)
  • Der in ii) synthetisierten Verbindung (178) [542 mg (0,93 mmol.)] wurde 1-Jodpropan (15 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde im Stickstoffstrom am Rückfluß 72 Stunden lang erwärmt, während Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde nach dem Abkühlen unter verringertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wrude in 70% Methanol/Wasser (30 ml) aufgelöst, dann wurde es mit IRA-410 (Cl&supmin;) [30 ml] bearbeitet, dann weiter einer Säulenchromatographie (Silikagel: 15 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 10/1) unterworfen, um die gewünschte Verbindung (179) [229 mg (37,2%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH = 5/1) : Rf = 0.16
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.73(3H,m), 0.86(3H,t), 1.1 bis 1.9 (8H,m),3.08(2H,m),3.48 (2H,m), 3.8 bis 4.4(4H,m), 4.70(1H,br), 4.93(2H,m), 5.70(1H,t), 6.90(1H,br),7.30(10H,m),8.30(1H,br s), 9.68(2H,br s).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3400,2920,1700,1650,1530,1490,1420,1240
    • Herstellungsbeispiel 69 5-Brom-3-[N-[2-[(2-acetoxy-2-phenyl)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (181) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[(2-acetoxy-2-phenyl)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (180)
  • In Chloroform (5 ml) wurden die in Herstellungsbeispiel 68-i) synthetisierte Alkoholverbindung (177) [484 mg (1 mmol.)] und Triäthylamin [0,836 ml (6 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Acetylchlorid [0,17 ml (2,4 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 20 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/1,5) gereinigt, um die gewünschte Verbindung (180) [306 mg (58,1%, blaßgelbe harzartige Substanz)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; n-hexan/AcOEt = 1/2) : Rf = 0.44
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 2.06(3H,s),, 3.47(2H,m), 4.25(4H,m), 4.93(1H,m), 5.78(1H,t), 6.97 bis 7.4(10H,m), 7.77(1H,t), 8.27 (1H,d), 8.47 (1H,d)
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3300, 1710, 1695, 1630, 1590, 1490, 1375, 1240, 1150, 1030.
    • i) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[(2-acetoxy-2-phenyl)äthyl carbamoyloxy)äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (181)
  • Der in i) synthetisierten Verbindung (180) [276 mg (0,524 mmol.)] wurde 1-Jodpropan (10 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 48 Stunden lang am Rückfluß im Stickstoffstrom erwärmt, während Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde nach dem Abkühlen unter verringertem Druck eingeengt, und das so erhaltene Rohprodukt wurde in 70% Methanol/Wasser (30 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit IRA-410 (Cl&supmin;) (30 ml) bearbeitet, dann wurde sie weiter mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 15 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 6/1 T 3/1) gereinigt, um das gewünschte Pradukt (181) [214 mg (67,5%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH=3/1) : Rf = 0.28
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.73(3H,m), 1.76(2H,m), 2.12(3H,s), 3.50(2H,br t), 4.20(4H,m), 4.94(2H,br t), 5.90(1H,t), 6.87 (1H,br),7.37(10H,m), 8.33(1H,s), 9.73(2H,m).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3360, 2965, 1720, 1655, 1595, 1492, 1233.
    • Herstellungsbeispiel 70 5-Brom-3-[N-[2-[1-(2-acetoxy)propyl]carbamoyloxy]äthyl- N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (184) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[1-(2-hydroxy)propyl]carbamoyloxy)äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (182)
  • In Methylenchlorid (20 ml) wurden die in Herstellungsbeispiel 6-i) synthetisierte Alkoholverbindung (18) [1,606 g (5 mmol.)] und Pyridin [0,809 ml (10 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [0,753 ml (6 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert und hinterließ eine Rohkarbonatverbindung (2,64 g).
  • Dieser Rohkarbonatverbindung wurde 1-Amino-2-propanol [451 mg (6 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde zwei Stunden lang bei 90ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 100 g; Eluens: Äthylacetat) gereinigt, um die gewünschte Verbindung (182) [1,816 g (86%, farblose harzartige Substanz)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; AcOEt) : Rf=0.24
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 1.12(3H,d), 3.0 bis 3.9(3H,m), 4.0 bis 4.6 (4H,m), 5.13(IH,br d), 7.02 bis 7.4(5H,m), 7.80(1H,t), 8.30 (1H,d), 8.48(1H,d)
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3300, 2970, 1700, 1649, 1590, 1520, 1491, 1385, 1256.
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[1-(2-acetoxy)propyl]carbamoyloxy)äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (183)
  • In Chloroform (5 ml) wurden die in i) synthetisierte Alkoholverbindung (182) [422 mg (1 mmol.)] und Triäthylamin [0,836 ml (6 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Acetylchlorid [0,17 ml (2,4 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silkagel: 20 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/1,5) gereinigt, um die Zielverbindung (183) [356 mg (77,0%, farblose harzartige Substanz)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; n-hexan/AcOEt=1/2) : Rf=0.38
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 1.13(3H,d), 2.07(3H,s), 3.6 bis 4.5 (6H,m), 4.85(1H,m), 7.00 bis 7.4(5H,m), 7.83(1H,t), 8.33(1H,d), 8.47 (1H,d)
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3300, 1710, 1640, 1590, 1520, 1490, 1375, 1230, 1078.
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[1-(2-acetoxy)propyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (184)
  • Der in ii) synthetisierten Verbindung (183) [325 mg (0,77 mmol.)] wurde 1-Jodpropan (15 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluß 48 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und unter verringertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in 70% Methanol/Wasser (30 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde mit IRA-410(Cl&supmin;) [30 ml] bearbeitet, dann wurde sie weiter mittels Säulenchromatographie (Silikagel : 15 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 6/1) gereinigt, um die Zielverbindung (184) [311 mg (74,4%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH=3/1) : Rf = 0.24
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.76(3H,t), 1.22(3,d), 1.83(2H,m) 2.06(3H,s), 3.7 bis 4.3(6H,m), 4.97(2H,br t) 6.78(1H,br) 7.40(5H,m), 8.36(1H,br s), 9.77(2H,br s).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3400, 2945, 1710, 1658, 1595, 1532, 1492, 1400, 1230, 1078, 1040.
    • Herstellungsbeispiel 71 5-Brom-3-[N-[2-[(2-piperidinocarbonyloxy)äthyl]carbamoyloxy]ethyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (186) i) Synthese von 5-Brom-3 [N-[2-[(2-piperidinocarbonyloxy)äthyl]carbamoyloxy)äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (185)
  • In Methylenchlorid (10 ml) wurden die in Herstellungsbeispiel 49-i) synthetisierte Alkoholverbindung (132) [816 mg (2 mmol.)] und Pyridin [0,324 ml (4,0 mmol)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [301 ml (2,4 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen, dann wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck, um die Rohkarbonatverbindung (1,159 g) zu erhalten.
  • Dieser Rohkarbonatverbindung wurde Piperidin [396 ml (4 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 4 Stunden lang bei 50ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, dann wurde das so erhaltene Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 50 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/3 T Ätylacetat) gereinigt, um die Zielverbindung (185) [1,00 g (96,2%, farblose harzartige Substanz)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; n-hexan/AcOEt=1/3): Rf=0.26
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ 1.57(6H,m), 3.40(6H,m), 3.9 bis 4.4 (6H,m), 5.14(1H,m), 7.0 bis 7.4(5H,m), 7.81(1H,t), 8.31(1H,d), 8.51(1H,d).
  • IR(rein) cm&supmin;¹: 3300, 2925, 1680, 1640, 1588, 1520, 1490, 1430, 1380, 1228, 1150, 1093, 1020
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[(2-piperidinocarbonyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-proplyridinium chlorid (186)
  • Der in i) synthetisierten Verbindung (185) [975 mg (1,877 mmol.)] wurde 1-Jodpropan (20 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluß 48 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, dann unter verringertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in 70% Methanol/Wasser (30 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit IRA-410 (Cl&supmin;) [100 ml] bearbeitet, dann wurde sie weiter mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 30 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 6/1 gereinigt, um die Zielverbindung (186) [869 mg (77,4%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH=3/1): Rf=0.27
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ 0.74(3H,t), 1.53(6H, br s), 1.83(2H,m), 3.37(6H,m), 4.17(6H,m), 4.96(2H,t), 6.93(1H,m), 7.35(5H,m), 8.36(1H,br s), 9.70(1H,br s), 9.84(1H,br s).
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 3380, 3225, 2930, 1690, 1650, 1598, 1535, 1495, 1430, 1258, 1230, 1150.
    • Herstellungsbeispiel 72 5-Brom-3-[N-[2-[(2-hexylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-proplyridinium chlorid (188) i) Synthese von 5-Bromo-3-[N-[2-[(2-hexylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (187)
  • In Methylenchlorid (10 ml) wurden die in Herstellungsbeispiel 49-i) synthetisierte Alkoholverbindung (132) [816 mg (2 mmol.)] und Pyridin [0,324 ml (4,0 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [0,301 ml (2,4 mmol.] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um eine Rohkarbonatverbindung (1,159 g) zu erhalten.
  • Dieser Rohkarbonatverbindung wurde n-Hexylamin [0,317 ml (2,4 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde zwei Stunden lang auf 90ºC erwärmt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt, und das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 25 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/2) gereinigt, um die Zielverbindung (187) [933 mg (87,1%, blaßgelbe ölige Substanz)] zu erhalten.
  • DS C(Silikagel; n-hexane/AcOEt=1/2) : Rf=0.26
  • NMR (90MHz, CDCl&sub3;) 0.87(3H,t), 1.3(8H,m), 3.13(2H,q), 3.35(2H, br q), 3.9 bis 4.5(6H, m), 5.07(2H, m) 7.00 bis 7.4 (5H, m), 7.80(1H, t), 8.30(1H, d) 8.49(1H, d).
  • IR(rein) cm&supmin;¹: 3330, 2955, 2935, 1720, 1650, 1598, 1530, 1498, 1390, 1300, 1248, 1150, 1104, 1022, 750.
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[(2-hexylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (188)
  • Der in i) synthetisierten Verbindung (187) [803 mg (1,50 mmol.)] wurde 1-Jodpropan (20 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluß 60 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, dann unter verringertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in 70% Methanol/Wasser (50 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde mit IRA-410 (Cl&supmin;) [70 ml] bearbeitet, gefolgt von Reinigung mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 30 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 6/1), um die Zielverbindung (188) [608 mg (66,0%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH=3/1) Rf=0.40
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.75(3H,t), 0.85(3H,t), 1.25(8H, br s), 1.83(2H, m), 3.16(2H, q), 3.37(2H, m), 4.13(6H, m), 4.95(2H, t), 5.72(1H, br), 7.08(1H, br), 7.34(5H, m), 8.32(1H, br s), 9.72(2H, br s).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3340, 2930, 1709, 1656, 1594, 1530, 1494, 1458, 1404, 1247.
    • Herstellungsbeispiel 73 5-Brom-3-[N-[2- [(2-dodecylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxyäthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (190) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[(2-dodecylcarbamoyloxy)äthyl)carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl)carbamoylpyridin (189)
  • In Methylenchlorid (10 mmol.) wurden die in Herstellungsbeispiel 49-i) synthetisierte Alkoholverbindung (132) [816 mg (2 mmol.)] und Pyridin [0,324 ml (4,0 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [0,301 ml (2,4 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Lösung aus Natriumbikarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um eine Rohkarbonatverbindung (1,159 g) zu erhalten.
  • Dieser Rohkarbonatverbindung wurde 1-Aminododecan [445 mg (2,4 mmol)] hinzugefügt, und die Mischung wurde zwei Stunden lang bei 90ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, und das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 40 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/2) gereinigt, um die Zielverbindung (189) [1,17 g (94,4%, weißes wachsartiges Produkt)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; n-hexan/AcOEt=1/2) : Rf=0.50
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 0.87(3H,t), 1.28(20H,m), 3.13(2H,q) 3.25(2H,q), 3.9 bis 4.5(6H,m), 4.9 bis 5.3(2H,br), 7.03 to 7.5 (5H,m), 7.82(1H,m), 8.34(1H,m), 8.53(1H,m)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3350, 2922, 2852, 1694, 1655, 1597, 1523, 1303, 1264.
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[(2-dodecylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (190)
  • Der in i) synthetisierten Verbindung (189) [929 mg (1,50 mmol.)] wurde 1-Jdpropan (20 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluß 60 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während Licht abgeschirmt wurde. Die Reakionsmischung wurde abgekühlt, dann unter verringertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in 70% Methanol/Wasser (50 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit IRA-410(Cl&supmin;) [70 ml] bearbeitet, dann wurde sie weiter der Reingung mittels Säulenchromatograpie (Silikagel: 30 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 6/1) unterworfen, um die Zielverbindung (190) [533 mg (50,9%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH=3/1) : Rf=0.41
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 0.76(3H,t), 0.87(3H,t), 1.28(20H,s) 1.84(2H,m), 3.11(2H,q), 3.38(2H,br q), 4.14(6H,m), 4.97(2H,t), 5.68(1H,br), 7.09(1H,br), 7.34(5H,m), 8.31(1H,br s), 9.68(1H, br s), 9.74(1H,br s).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3342, 2926, 2836, 1708, 1657, 1594, 1332, 1494, 1458, 1405, 1249.
    • Herstellungsbeispiel 74 5-Brom-3-[N-[2-[2-(4-phenylbutylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl] carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (192) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(4-phenylbutylcarbamoyloxy)äthyl)carbamoyloxy)äthyl-N-phenyl-carbamoylpyridin (191)
  • In Methylenchlorid (10 ml) wurden die in Herstellungsbeispiel 49-i) synthetisierte Alkoholverbindung (132) [816 mg (2 mmol.)] und Pyridin [0,324 ml (4,0 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [0,301 ml (2,4 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen. Dann wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, und es blieb eine Rohkarbonatverbindung [1,159 g] zurück.
  • Dieser Rohkarbonatverbindung wurde 4-Phenylbutylamin [0,387 ml (2,4 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde zwei Stunden lang bei 90ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 50 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/2) gereinigt, um die Zielverbindung (191) [1,035 g (88,7%, farbloses öliges Produkt)l zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; n-hexan/AcOEt=1/2) : Rf=0.36
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 1.3 to 1.8(4H,m), 2.62(2H,t), 3.16 (2H,t), 3.16(2H,q), 3.36(2H,q), 3.9 bis 4.6(6H,m), 5.13(2H,br) 7.0 to 7.5(10H,m), 7.82(1H,m), 8.33(1H,m), 8.52(1H,m)
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3350, 2950, 1720, 1650, 1600, 1530, 1498, 1460, 1396, 1302, 1250, 1150, 1102.
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(4-Phenylbutylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (192)
  • Der in i) synthetisierten Verbindung (191) [875 mg (1,5 mmol.)] wurde 1-Jodpropan (20 ml) hinzugefügt, un die Mischung wurde am Rückfluß 60 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und unter verringertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in 70% Methanol/Wasser (50 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit IRA-410 (Cl&supmin;) [100 ml] bearbeitet, dann wurde sie weiter einer Säulenchromatographie (Silikagel: 30 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 6/1) unterworfen, um die Zielverbindung (192) [690 mg (69,5%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • TLC[Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH=3/1) Rf=0.35
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 0.73(3H,t), 1.3 bis 2.0(6H,m), 2.59 (2H,t), 3.13(2H,q), 3.36(2H,m), 4.10(6H,m), 4.93(2H,t), 5.80 (1H,br), 6.9 7.5(10H,m), 8.30(1H,br s), 9.60(1H, br s), 9.75(1H,br s).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3358, 2938, 1710, 1657, 1593, 1529, 1494, 1246.
    • Herstellungsbeispiel 75 5-Brom-3-[N-[2-[2-(4-hexylphenylcarbamoyloxy)äthyl)carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl)carbamoyl-1-propylpyridinium Chlorid (194) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(4-hexylphenylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy)äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (193)
  • In Methylenchlorid (10 ml) wurden die in Herstellungsbeispiel 49-i) synthetisierte Alkoholverbindung (132) [816 mg (2 mmol.)] und Pyridin [0,324 ml (4,0 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [0,301 ml (2,4 mmol.)] hinzugefügt. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, und es blieb eine Rohkarbonatverbindung [1,159 g] zurück.
  • Dieser Rohkarbonatverbindung wurde 4-Hexylanilin [514 ml (2,4 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde zwei Stunden lang auf 90ºC und für weitere 12 Stunden auf 110ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde nach dem Abkühlen mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 35 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/2) gereinigt, um die Zielverbindung (193) [901 mg (73,7%, blaßgelbe ölige Substanz)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; n-hexan/AcOEt=1/2) : Rf=0.40
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 0.87(3H,t), 1.0 bis 1.7(8H,m), 2.55 (8H,m), 2.55(2H,t), 3.45(2H,m), 3.9 bis 4.4 (6H,m), 5.15(1H,br) 6.9 bis 7.5(9H,m), 7.82(1H,m), 8.33(1H,m), 8.52(1H,m).
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3290, 2920, 1710, 1630, 1590, 1510, 1490, 1390, 1230.
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(4-hexylphenylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (194)
  • Der in i) synthetisierten Verbindung (193) [734 mg (1,20 mmol.)] wurde 1-Jodpropan (20 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluß 60 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde nach dem Kühlen unter verringertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in 70% Methanol/Wasser (50 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit IRA-410(Cl&supmin;) [70 ml] bearbeitet, dann wurde sie mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 30 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 6/1) gereinigt, um die Zielverbindung (194) [372 mg (44,9%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH=3/1): Rf=0.43
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 0.70(3H,t), 0.87(3H,t), 1.0 bis 1.9 (10H,m), 2.52(2H,t), 3.43(2H,m), 4.19(6H,br s), 4.89(2H,br t), 6.9 bis 7.5(10H,m), 8.33(1H,br s), 8.77(1H,m), 9.43(1H,br s), 9.80(1H,br s).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3246, 3044, 2958, 2928, 1714, 1656, 1617, 1595, 1536, 1494, 1414, 1312, 1224.
    • Herstellungsbeispiel 76 5-Brom-3-[N-[2-[(2-morpholinocarbonyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (196) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[(2-morpholinocarbonyloxy)äthyl]carbamoyloxy)äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin( 195)
  • In Methylenchlorid (10 ml) wurden die in Herstellungsbeispiel 49-i) synthetisierte Alkoholverbindung (132) [816 mg (2 mmol.)] und Pyridin [0,324 ml (4,0 mmol.)] hinzugefügt. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [0,301 ml (2,4 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert und es blieb eine Rohkarbonatverbindung [1,159 g] zurück.
  • Dieser Rohkarbonatverbindung wurde Morpholin [0,209 ml (2,4 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde zwei Stunden lang auf 90ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, und das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 30 g; Eluens: Äthylacetat) gereinigt, um die Zielverbindung (195) [946 mg (90,7%, farblose ölige Substanz)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; AcOEt) : Rf=0.34
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 3.1 bis 3.7(10H,m), 3.9 bis 4.5(6H,m) 5.10(1H,br), 7.03 bis 7.4(5H,m), 7.83(1H,t), 8.34(1H,d), 8.54 (1H,d).
  • IR(rein)cm&supmin;¹ : 3330, 2955, 2855, 1700, 1650, 1598, 1530, 1492, 1430, 1382, 1240, 1118.
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[(2-morpholinocarbonyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (196)
  • Der in i) synthetisierten Verbindung (195) [782 mg (1,5 mmol.)] wurde 1-Jodpropan (20 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluß 60 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und dann unter verringertem Druck eingeengt, um ein Rohprodukt zu hinterlassen, das in 70% Methanol/Wasser (50 ml) aufgelöst wurde. Die Lösung wurde mit IRA-410 (Cl&supmin;) [70 ml] bearbeitet, dann wurde sie weiter der Reinigung mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 30 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 6/1) unterworfen, um die Zielverbindung (196) [765 mg (85,0%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH=3/1) : Rf=0.23
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 0.77(3H,t), 1.84(2H,m), 3.1 to 3.8 (10H,m), 4.21(6H,br s), 4.97(2H,m), 7.1 bis 7.5(5H,m), 8.42 (1H,br s), 9.76(1H,br s), 9.84(1H,br s).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3246, 2958, 2928, 1714, 1656, 1617, 1595, 1536, 1494, 1414, 1312, 1224.
    • Herstellungsbeispiel 77 5-Brom-3-[N-[2-[[2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl)carbonyloxy]äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl) carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (198) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[[2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl)carbonyloxy]äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (197)
  • In Methylenchlorid (10 ml) wurden die in Herstellungsbeispiel 49-i) synthetisierte Alkoholverbindung (132) [816 mg (2 mmol.)] und Pyridin [0,324 ml (4,0 mmol)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [0,301 ml (2,4 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels, um eine Rohkarbonatverbindung (1,159 g) zu erhalten.
  • Dieser Rohkarbonatverbindung wurde 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin [0,3 ml (2,4 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde zwei Stunden lang auf 90ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, und das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 30 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/2) gereinigt, um die Zielverbindung (197) [993 mg (87,5%, farblose harzartige Substanz)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; n-hexan/AcOEt=1/2) : Rf=0.23
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 2.82(2H,t), 3.40(2H,m), 3.66(2H,t) 4.0 bis 4.5(6H,m), 4.58(2H,s), 5.16(1H,m), 6.99 bis 7.5(9H,m) 7.79(1H,m), 8.30(1H,m), 8.49(1H,m)
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3350, 1705, 1652, 1599, 1498, 1435, 1390, 1300, 1230.
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[[2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl)carbonyloxy]äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (198)
  • Der in i) synthetisierten Verbindung (197) [851 mg (1,50 mmol)] wurde 1-Jodpropan (20 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluß 60 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und unter verringertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in 70% Methanol/Wasser (50 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit IRA-410 (Cl&supmin;) [70 ml] bearbeitet, gefolgt von Reinigung mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 30 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 6/1), um die Zielverbindung (198) [656 mg (67,7%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH=3/1) : Rf=0.40
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 0.72(3H,t), 1.79(2H,m), 2.80(2H,t), 3.46(2H,m), 3.64(2H,t), 3.9 bis 4.4(6H,m), 4.58(2H,s), 4.91 (2H,m), 6.9 bis 7.5(10H,m), 8.34(1H,m), 9.67(2H,m).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3380, 2960, 1701, 1659. 1592, 1495, 1430, 1230.
    • Herstellungsbeispiel 78 5-Brom-3-[N-[2-[2-(4-hexyloxyphenylcarbamoyloxy)äthyl] -carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (200) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(4-hexyloxyphenylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (199)
  • In Methylenchlorid (10 ml) wurden die in Herstellungsbeispiel 49-i) synthetisierte Alkoholverbindung (132) [816 mg (2 mmol.)] und Pyridin [0,324 ml (4,0 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [0,301 ml (2,4 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, um eine Rohkarbonatverbindung [1,159 g] zu erhalten.
  • Dieser Rohkarbonatverbindung wurde 4-Hexyloxyanilin [464 mg (2,4 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang auf 100ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, und das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 15 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/2,5) gereinigt, um die Zielverbindung (199) [430 mg (34,3%, blaßgelbe ölige Substanz)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; n-hexan/AcOEt=1/2.5) : Rf=0.39
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.89(3H,t), 1.1 bis 1.9(8H,m), 3.43 (2H,m), 3.90(2H,t), 4.0 bis 4.4(6H,m), 5.20(1H,m), 6.82(1H,d), 7.24(9H,m), 7.81(1H,m), 8.34(1H,m), 8.52(1H,d)
  • IR(rein)cm&supmin;¹ : 3280, 2920, 1680, 1640, 1588, 1490, 1380
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(4-hexyloxyphenylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl-carbamoyl-1- propylpyridinium chlorid (200)
  • Der in i) synthetisierten Verbindung (199) [377 mg (0,60 mmol.)] wurde Jodpropan (15 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluß 68 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und unter verringertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in 70% Methanol/Wasser (50 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde mit IRA-410 (Cl&supmin;) [60 ml] bearbeitet, gefolgt von Reinigung mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 20 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 6/1), um die Zielverbindung (200) [204 mg (48,2%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH=3/1) : Rf=0.32
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 0.70(3H,t), 0.09(3H,t), 1.1 to 1.9 (10H,m), 3.43(2H,m), 3.88(2H,t), 4.19(6H,m), 4.87(2H,br t), 6.76(1H,d), 7.0 bis 7.5 (9H,m), 8.30(1H,br s), 8.72 (1H,br s), 9.35(1H,br s), 9.80(1H,br s)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3250, 2932, 1715, 1657, 1595, 1536, 1513, 1219.
    • Herstellungsbeispiel 79 5-Brom-3-[N-[2-[3-(1-naphthylcarbamoyloxy)prop-2-yl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (203) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[3-(1-hydroxy) prop-2-yl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl)]carbamoylpyridin (201)
  • In Methylenchlorid (10 ml) wurden die in Herstellungsbeispiel 6-i) synthetisierte Alkoholverbindung (18) [606 mg (2mmol.)] und Pyridin [0,324 ml (4 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [0,301 ml (2,4 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde dann unter verringertem Druck abdestilliert, um eine Rohkarbonatverbindung (1,056 g) zu erhalten. Diesem Rohprodukt wurde DL-2-Amino-1-propanol [0,223 ml (2,8 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde zwei Stunden lang bei 90ºC erwärmt. Die Reaktionsmischun wgurde abgekühlt, und das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 30 g; Eluens: Äthylacetat/Aceton = 7/1) gereinigt, um die Zielverbindung (201) [811 mg (96%, farblose harzartige Substanz)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; AcOEt/Aceton=6/1) : Rf=0.43
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 1.14(3H,d), 3.1 bis 4.0(4H,m), 4.0 bis 4.5(4H,m), 5.17(1H,d), 7.00 bis 7.4(5H,m), 7.77(1H,t), 8.29(1H,d), 8.47(1H,d).
  • IR(rein)cm&supmin;¹ : 3320, 3050, 2960, 1702, 1640, 1590, 1490
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[3-(1-naphthycarbamoyloxy)prop-2-yl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (202)
  • In Pyridin (10 ml) wurde die in i) synthetisierte Alkoholverbindung (201) [633 mg (1,5 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde 1-Naphthylisozyanat [0,258 ml (1,8 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 25 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/2) gereinigt, um die Zielverbindung (202) [407 mg (45,9%, farblose harzartige Substanz)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; n-hexan/AcOEt = 1/2) : Rf = 0.38
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 1.15(3H,d), 3.8 bis 4.6(7H,m), 5.05 (1H,br d), 6.95 bis 8.0(14H,m), 8.28(1H,d), 8.41(1H,d), 8.61 (1H,m).
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[3-(1-naphthylcarbamoyloxy)prop-2-yl]carbamoyloxy)äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propyl pyridinium chlorid (203)
  • Der in ii) synthetisierten Verbindung (202) [355 mg (0,6 mmol.)] wurde 1-Jodpropan (15 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluß 53 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und unter verringertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in 70% Methanol/Wasser (50 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde mit IRA-410 (Cl&supmin;) [50 ml] bearbeitet, gefolgt von weiterer Reinigung mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 20 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 8/1), um die Zielverbindung (203) [247 mg (61,4%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH=3/1) : Rf = 0.35
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 0.50(3H,t), 1.27(3H,d), 1.55(2H,m), 3.5 bis 4.8(9H,m), 6.8 bis 7.6(10H,m), 7.73(2H,m), 8.06(1H,br s), 8.17(1H,m), 8.77(1H,br s), 8.99(1H,br s), 9.81(1H,br s).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3402, 2972, 1712, 1656, 1594, 1541, 1495, 1224.
    • Herstellungsbeispiel 80 5-Brom-3-[N-[2-[N'-methyl-N'-(2-α-naphthylcarbamoyloxyäthyl)carbamoyloxy]äthyl-N-phenylcarbamoyl-1-propylpyrinium chlorid (206) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[N'-(2-hydroxyäthyl)-N'- methyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (204)
  • In Methylenchlorid (10 ml) wurden die in Herstellungsbeispiel 6-i) synthetisierte Alkoholverbindung (18) [606 mg (2 mmol.)] und Pyridin [0,324 ml (4 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [0,301 ml (2,4 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, wobei eine Rohkarbonatverbindung (1,056 g) zurückblieb.
  • Dieser Rohkarbonatverbindung wurde N-Methyläthanolamin [0,225 ml (2,8 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei 90ºC zwei Stunden lang erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und das resultierende Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 30 g; Eluens: Äthylacetat/Aceton = 5/1) gereinigt, um die Zielverbindung (204) [758 mg (89,8%, farblose harzartige Substanz)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; AcOEt/Aceton = 5/1) : Rf = 0.37
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 2.87(3H,s), 3.35(2H,br t), 3.69 (2H,br t), 4.23(4H,m), 7.23(5H,m), 7.77(1H,t), 8.29(1H,d), 8.47(1H,d)
  • IR(rein) cm&supmin;¹ : 3440, 3050, 2940, 1700, 1645, 1592, 1550, 1492, 1394, 1300, 1210, 1150.
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[N-methyl-N'-(2-naphthylcarbamoyloxyäthyl)]carbamoyloxy)äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (205)
  • In Pyridin (10 ml) wurde die in i) synthetisierte Alkoholverbindung (204) [633 mg (1,5 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde 1-Naphthylisozyanat [0,258 ml (1,8 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck eingeengt, und das resultierende Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 25 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/2) gereinigt, um die Zielverbindung (205) [465 mg (52,4%, farblose harzartige Substanz)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; n-hexan/AcOEt=1/2) : Rf = 0.28
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 2.84(3H,br d), 3.51(2H,m), 4.26(6H,m), 6.94 bis 8.0(14H,m), 8.27(1H,m), 8.44(1H,m).
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[N-methyl-N'-(2-naphthylcarbamoyloxyäthyl)]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1- propylpyridinium chlorid (206)
  • Der in ii) synthetisierten Verbindung (205) [355 mg (0,6 mmol.)] wurde 1-Jodpropan (15 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde am Rückfluß 53 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und unter verringertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in 70% Methanol/Wasser (50 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit IRA-410 (Cl&supmin;) [50 ml] bearbeitet, dann wurde sie weiter mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 20 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 6/1) gereinigt, um die Zielverbindung (206) [335 mg (83,3%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH = 3/1) : Rf = 0.40
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 0.58(3H,t), 1.59(2H,m), 2.80(3H,br) 3.49(2H,m), 4.26(6H,m), 4.68(2H,m), 7.0 bis 8.1(13H,m), 8.20 (1H,m), 9.16(1H,m), 9.81(1H,m)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3416, 2966, 1699, 1655, 1595, 1541, 1494, 1402, 1224, 1171.
    • Herstellungsbeispiel 81 5-Brom-3-[N-[2-[N'-benzyl-N'-(2-α-naphthylcarbamoyloxyäthyl)]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (209) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[N'-[N'-benzyl-N'-(2-hydroxyäthyl)carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (207)
  • In Methylenchlorid (10 ml) wurden die in Herstellungsbeispiel 6-i) synthetisierte Alkoholverbindung (18) [606 mg (2 mmol.)] und Pyridin [0,324 ml (4 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [0,301 ml (2,4 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck, um eine Rohkarbonatverbindung (1,056 g) zu erhalten.
  • Dieser Rohkarbonatverbindung wurde N-Benzyläthanolamin [0,398 ml (2,8 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei 90ºC zwei Stunden lang erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, und das resultierende Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 30 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/5) gekühlt, um die Zielverbindung (207) [752 mg (75,1%, farblose harzartige Substanz)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; hexan/AcOEt = 1/5) : Rf = 0.32
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 3.70(4H,br), 4.0 to 4.8(6H,m), 6.8 bis 7.4(7H,m), 7.72(1H,m), 7.95(1H,m), 8.25(1H,m), 8.45(1H,d) 8.67(2H,m)
  • IR(rein)cm&supmin;¹ : 3360, 2920, 1675, 1620, 1410, 1290, 1230, 1060.
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[N'-benzyl-N'-(2-α- naphthylcarbamoyloxyäthyl)]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (208)
  • In Pyridin (7 ml) wurde die in i) synthetisierte Alkoholverbindung (207) [500 mg (1,0 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde 1-Naphthylisozyanat [0,172 ml (1,2 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck eingeengt, und das resultierende Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 25 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/1) gereinigt, um die Zielverbindung (208) [219 mg (32,8%, farblose harzartige Substanz)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; n-hexan/AcOEt=1/1.5) : Rf = 0.39
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) 3.45(2H,m), 3.9 bis4.6(8H,m), 6.8 bis 7.9(19H,m), 8.23(1H,m), 8.42(1H,m).
    • i) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[N'-benzyl-N'-(2-α- naphthylcarbamoyloxyäthyl)]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (209)
  • Der in ii) synthetisierten Verbindung (208) [200 mg (0,3 mmol.)] wurde 1-Jodpropan (15 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 53 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und unter verringertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in 70% Methanol/Wasser (50 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit IRA-410 (Cl&supmin;) [50 ml] bearbeitet, dann wurde sie weiter mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 20 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 6/1) gereinigt, um die Zielverbindung (209) [180 mg (80,4%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH=6/1) : Rf = 0.23
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 0.54(3H,t), 1.54(2H,m), 3.42(2H,m), 3.9 bis 4.9(8H,m), 6.9 bis 8.0(15H,m), 8.20(1H,m), 8.91(1H,m), 9.12(1H,br s), 9.86(2H,m).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3418, 2966, 1702, 1657, 1594, 1540, 1495, 1266.
    • Herstellungsbeispiel 82 5-Brom-3-[N-[2-[N'-(2-α-naphthylcarbamoyloxyäthyl)-N'- phenyl]carbamoyloxy)äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (212) i) Synthese von 5-Brom-[N-[2-[N'-(2-hydroxyäthyl)- N'-phenyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (210)
  • In Methylenchlorid (10 ml) wurden die in Herstellungsbeispiel 6-i) synthetisierte Alkoholverbindung (18) [606 mg (2 mmol.)] und Pyridin [0,324 ml (4 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [0,301 ml (2,4 mmol.)] hinzugefügt. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um eine Rohkarbonatverbindung (1,056 g) zu hinterlassen.
  • Dieser Rohkarbonatverbindung wurde N-Anilinäthanol [354 ml (2,8 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde zwei Stunden lang auf 90ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, und das resultierende Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 30 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/1,5) gereinigt, um die Zielverbindung (210) [411 mg (42,3%, farbloser Feststoff)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; hexan/AcOEt = 1/1.5) : Rf = 0.37
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 2.30(1H,br), 3.45(2H,t), 3.71(4H,m), 4.09(2H,m), 6.5 bis7.4(10H,m), 7.77(1H,m), 8.27(1H,br s), 8.50(1H,br s).
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[N'-(2- -naphthylcarbamoyloxyäthyl)-N'-phenyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (211)
  • In Pyridin (7 ml) wurde die in i) synthetisierte Alkoholverbindung (211) l 340 mg (0,7 mmol.) aufgelöst. Der Lösung wurde 1-Naphthylisozyanat [0,12 ml (0,84 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck eingeengt, und das resultierende Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 25 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1,5/1) gereinigt, um die Zielverbindung (211) [408 mg (89,2%, farblose harzartige Substanz)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; n-hexan/AcOEt = 1.5/1) : Rf = 0.34
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 3.67(4H,m), 4.17(2H,m), 4.37(2H,t), 6.5 bis 8.1(18H,m), 8.26(1H,d), 8.47(1H,d)
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[N'-(2-α-naphthylcarbamoyloxyäthyl)-N'-phenylcarbamoyloxy)äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (212)
  • Der in ii) synthetisierten Verbindung (211) [392 mg (0,60 mmol.)] wurde 1-Jodpropan (15 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde 53 Stunden lang im Stickstoffstrom am Rückfluß erwärmt, während Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und unter verringertem Druck eingeengt, um ein Rohprodukt zu erhalten, das in 70% Methanol/Wasser (80 ml) aufgelöst wurde. Die Lösung wurde mit IRA-410 (Cl&supmin;) [100 ml] bearbeitet, gefolgt von weiterer Reinigung mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 20 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 8/1), um die Zielverbindung (212) [399 mg (90,8%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH = 6/1) : Rf =0.20
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 0.52(3H,t), 1.54(2H,m), 3.4 bis 4.5 (8H,m), 4.61(2H,m), 6.5bis 8.4(18H,m), 9.27(1H,m), 9.67(1H,m)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3422, 2966, 1716, 1655, 1597, 1543, 1504, 1399, 1220.
    • Herstellungsbeispiel 83 5-Brom-3-[N-[2-[2- (N'-methoxycarbonyl-N'-phenylamino)äthyl]carbamoyloxy)äthyl-N-phenyl)carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (215) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(N'-phenylamino)äthyl]carbamoyloxy)äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (213)
  • In Methylenchlorid (20 ml) wurden die in Herstellungsbeispiel 6-i) synthetisierte Alkoholverbindung (18) [1,927 g (6 mmol.)] und Pyridin [0,971 ml (12 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [0,903 ml (7,2 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, wobei eine Rohkarbonatverbindung (2,65 g) zurückblieb.
  • Zu dieser Rohkarbonatverbindung wurde N-Phenyläthylendiamin [1,099 ml (8,4 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde zwei Stunden lang bei 90ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und das resultierende Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 120 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/2) gereinigt, um die Zielverbindung (213) [2,783 g (96%, farbloser Feststoff)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; n-hexan/AcOEt = 1/2) : Rf = 0.43
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 3.26(4H,m), 3.8 bis 4.5(5H,m), 5.06 (1H,m), 6.63(3H,m), 6.9 bis 7.4(7H,m), 7.81(1H,t), 8.29(1H,d), 8.48(1H,d).
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(N'-methoxycarbonyl- N'-phenylamino)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (214)
  • In Methylenchlorid (10 ml) wurden die in i) synthetisierte Aminoverbindung (213) [580 mg (1,2 mmol.)] und Pyridin [0,914 ml (2,4 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Methylchlorkarbonat [0,111 ml (1,44 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Das resultierende Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 25 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/2,5) gereinigt, um die Zielverbindung (214) [650 mg (100%, farblose harzartige Substanz)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; n-hexan/AcOEt=1/2.5) : Rf = 0.32
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 3.29(2H,q), 3.67(3H,s), 3.75(2H,t), 4.0 bis 4.4(4H,m), 5.15(1H,m), 6.9 bis 7.5(10H,m), 7.81(1H,m), 8.32(1H,br s), 8.51(1H,br s).
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(N'-methoxycarbonyl- N'-phenylamino)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl- 1-propylpyridinium chlorid (215)
  • Der in ii) synthetisierten Verbindung (214) [541 mg (1,0 mmol.)] wurde 1-Jodpropan (20 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluß 72 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und unter verringertem Druck eingeengt, und das resultierende Rohprodukt wurde in 70% Methanol/Wasser (50 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit IRA-410 (Cl&supmin;) [70 ml] bearbeitet, dann wurde sie wieder der Reinigung mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 20 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 6/1) unterworfen, um die Zielverbindung (215) [586 mg (94,5%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH=3/1) = 0.30
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 0.73(3H,t), 1.76(2H,m), 3.33(2H,m), 3.63(3H,s), 3.80(2H,t), 4.16(4H,m), 4.94(2H,m), 7.0 bis 7.5 (10H,m), 8.32(1H,br s), 9.71(1H,br s), 9.83(1H,br s).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3420, 2964, 1708, 1659, 1595, 1495, 1458, 1392, 1252, 756, 702.
    • Herstellungsbeispiel 84 5-Brom-3-[N-[2-[[2-methyl-2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl)carbonyloxy]äthyl]carbamoyloxy)äthyl-N-phenyl]carbamoyl- 1-propylpyridinium chlorid (217) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[[2-methyl-2-(1,2,3,4- tetrahydroisochinolyl)carbonyloxy]äthyl) carbamoyloxy]äthyl- N-phenyl]carbamoylpyridin (216)
  • In Methylenchlorid (7 ml) wurden die in Herstellungsbeispiel 70-i) synthetisierte Alkoholverbindung (182) [538 mg (1,27 mmol.)] und Pyridin [0,206 ml (2,55 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [0,192 ml (1,53 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um eine Rohkarbonatverbindung zu erhalten.
  • Dieser Rohkarbonatverbindung wurde 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin [0,191 ml (1,53 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei 90ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und das resultierende Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 20 g, Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/2) gereinigt, um die Zielverbindung (216) [500 mg (67,5%, farblose harzartige Substanz] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; n-hexan/AcOEt = 1/2) : Rf = 0.31
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 1.13(3H,d), 2.82(2H,t), 3.66(2H,t), 3.8 bis 4.5(7H,m), 4.60(2H,s), 5.00(1H,m), 7.00 bis 7.5(H,m), 7.80(1H,m), 8.32(1H,m), 8.52(1H,m)
  • IR(rein)cm&supmin;¹ : 3334, 2974, 1704, 1651, 1595, 1532, 1494, 1431, 1297, 1230.
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[[2-methyl-2-(1,2,3,4- tetrahydroisochinolyl)carbonyloxy]äthyl]carbamoyloxy]äthyl- N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (217)
  • Der in i) synthetisierten Verbindung (216) [407 mg (0,7 mmol.)] wurde 1-Jodpropan (20 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluß 72 Stunden lang im Stickstrom erwärmt, während Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und unter verringertem Druck eingeengt. Das resultierende Rohprodukt wurde in 70% Methanol/Wasser (50 ml) aufgelöst, dann wurde es mit IRA-410 (Cl&supmin;) [50 ml] bearbeitet, gefolgt von weiterer Reinigung mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 20 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 6/1), um die Zielverbindung (217) [413 mg (89,4%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH = 6/1) : Rf = 0.30
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 0.73(3H,m), 1.23(3H,d), 1.80(2H,m), 3.66(2H,t), 3.8 bis 4.5(7H,m), 4.58(1H,s), 4.95(2H,m), 6.76 (1H,m), 6.9 bis 7.6(9H,m), 8.30(1H,br s), 9.67(1H,br), 9.76 (1H,br)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3380, 2965, 1700, 1660, 1592, 1535, 1495, 1430, 1230, 750.
    • Herstellungsbeispiel 85 5-Brom-3-[N-[2-[[2-phenyl-2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl)carbonyloxy]äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl- 1-propylpyridinium chlorid (219) i)Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[[2-phenyl-2-(1,2,3,4- tetrahydroisochinolyl)carbonyloxy]äthyl]carbamoyloxy]äthyl- N-phenyl]carbamoylpyridin (218)
  • In Methylenchlorid (7 ml) wurden die in Herstellungsbeispiel 68-i) synthetisierte Alkoholverbindung (177) [609 mg (1,26 mmol.)] und Pyridin [0,203 ml (2,51 mmol.)] und Pyridin [0,203 ml (2,51 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [0,189 ml (1,51 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um eine Rohkarbonatverbindung zu hinterlassen.
  • Dieser Rohkarbonatverbindung wurde 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin [0,189 ml (1,51 mmol.)] hinzugefügt. Die Mischung wurde 3,5 Stunden lang bei 90ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und das resultierende Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 20 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/2) gereinigt, um die Zielverbindung (218) [621 mg (76,8%, farblose harzartige Substanz)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; n-hexan/AcOEt = 1/2) : Rf = 0.47
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 2.83(2H,t), 3.2 to 3.8(4H,m), 3.9 bis 4.4(4H,m), 4.63(2H,s), 5.07(1H,m), 5.79(1H,t), 6.9 bis 7.5 (14H,m), 7.80(1H,t), 8.30(1H,d), 8.48(1H,d).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3342, 3062, 2936, 1706, 1650, 1595, 1527, 1494, 1431, 1297, 1230.
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[[2-phenyl-2-(1,2,3,4- tetrahydroisochinolyl)carbonyloxy]äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N- phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (219)
  • i) Der in i) synthetisierten Verbindung (218) [515 mg (0,8 mmol.)] wurde 1-Jodpropan (20 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde am Rückfluß 72 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde nach dem Kuhlen unter verringertem Druck eingeengt. Das resultierende Rohprodukt wurde in 70% Methanol/Wasser (50 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde mit IRA-410 (Cl&supmin;) [50 ml] bearbeitet, gefolgt von weiterer Reinigung mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 20 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 6/1), um die Zielverbindung (219) [367 mg (63,5%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH=6/1) : Rf = 0.35
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 0.71 (3H,t), 1.78(2H,m), 2.82(2H,m), 3.2 bis 3.8(4H,m), 3.9 bis 5.0(8H,m), 5.84(2H,t), 6.75(1H,m), 6.9 bis 7.7(14H,m), 8.28(1H,m), 9.60(1H,m), 9.67(1H,m).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3400, 2955, 1702, 1658, 1594, 1493, 1430, 1228.
    • Herstellungsbeispiel 86 5-Brom-3-[N-[2-[[2-(9-fluorenylcarbamoyloxy)]äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propyl]pyridinium chlorid (221) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[[2-(9-fluorenylcarbamoyloxy)]äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (220)
  • In Methylenchlorid (10 ml) wurden die in Herstellungsbeispiel 49-i) synthetisierte Alkoholverbindung (132) [613 mg (1,5 mmol.)] und Pyridin [0,243 ml (3,0 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [0,226 ml (1,8 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter verringertem Druck abdestilliert, um eine Rohkarbonatverbindung zu erhalten.
  • Dieser Rohkarbonatverbindung wurden 9-Aminofluolen [0,408 ml (2,25 mmol.)] und Toluol (2 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 12 Stunden lang bei Temperaturen im Bereich von 60 bis 90ºC erwärmt. Der Reaktionsmischung wurde nach dem Abkühlen Chloroform hinzugefügt, gefolgt vom Waschen mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Das resultierende Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 40 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/2) gereinigt, um die Zielverbindung (220) [615 mg (66,6%, farbloses Pulver)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; n-hexan/AcOEt=1/2.5) : Rf = 0.35
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 3.41(2H,m), 3.9 bis 4.4 (6H,m), 5.12 (1H,br), 5.41(1H,q), 5.86(1H,d), 6.96 bis 7.8(14H,m), 8.25 8.35(1H,m)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3320, 1720, 1645, 1595, 1520, 1496, 1240, 748.
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2[[2-(9-fluorenylcarbamoyloxy)]äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl)carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (221)
  • Der in i) synthetisierten Verbindung (220) [339 mg (0,55 mmol.)] wurde 1-Jodpropan (20 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde am Rückfluß 68 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und unter verringertem Druck eingeengt. Das resultierende Rohprodukt wurde in 70% Methanol/Wasser (50 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde mit IRA-410(Cl&supmin;) [50 ml] bearbeitet, gefolgt von Reinigung mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 20 g; Eluens: Chloform/Methanol = 6/1), um die Zielverbindung (221) [347 mg (90,9%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH=3/1) : Rf = 0.37
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.65(3H,t), 1.71(2H,m), 3.43(2H,m), 3.8 to 4.4(6H,m), 4.80(2H,m), 5.72(1H,d), 5.97(1H,br d), 6.9 bis 7.7(13H,m), 8.16(1H, br s), 9.50(1H,br s), 9.73(1H,br s).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3330, 1710, 1655, 1590, 1520, 1490, 1450, 1400, 1300, 1240
    • Herstellungsbeispiel 87 5-Brom-3-[N-[2-[[2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl)carbonyloxy)äthyl)carbamoyl)äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (227) i) Synthese von 1-t-Butoxycarbonylamino-2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl)carbonyloxyäthan (222)
  • In Methylenchlorid (40 ml) wurde Monoäthanolamin [1,222 g (20 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung di-t-Butyldikarbonat [4,365 g (20 mmol.)] hinzugefügt. Die Mischung wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurde Pyridin [3,235 ml (40 mmol.)] hinzugefügt, dann wurde weiters unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [2,51 ml (20 mmol.)] hinzugefügt. Die Mischung wurde dann 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, um eine Rohkarbonatverbindung zu erhalten.
  • Dieser Rohkarbonatverbindung wurde 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin [2,75 ml(22 mmol.)] hinzugefügt. Die Mischung wurde eine Stunde lang bei 90ºC erwärmt, und die Reaktionsmischung wurde abgekühlt. Das resultierende Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 200 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 2/1 bis 1/1) gereinigt, um die Zielverbindung (222) [5,757 g (89,7%, weißer Feststoff)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; n-hexan/AcOEt=1/1) : Rf = 0.22
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 1.43(9H,s), 2.83(2H,t), 3.40(2H,q), 3.67(2H,t), 4.18(2H,t), 4.60(2H,s), 5.00(1H,br), 7.14(4H,s).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3340, 2970, 1710, 1670, 1520, 1478, 1430, 1365, 1290, 1230.
    • ii) Synthese-von 2-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl)carbonyloxyethylamin (223)
  • In Chloroform (15 ml) wurde die in i) synthetisierte Verbindung (222) [5,435 g (16,9 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde HCl-gesättigtes Methanol (10 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck eingeengt. Dem resultierenden Rohprodukt wurde eine 1N wässerige Natriumhydroxidlösung (50 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde der Extraktion mit Chloroform unterworfen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, um die Zielverbindung(223) [3,72 g (100%, farblose ölige Substanz)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; MeOH/conc. NH4OH = 50/1) : Rf = 0.37
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 1.36(2H,s), 2.84(2H,t), 2.95(2H,t), 3.69(2H,t), 4.16(2H,t), 4.63(2H,s), 7.17(4H,s).
  • IR(rein)cm&supmin;¹ : 3360, 2940, 1690, 1580, 1430, 1295, 1230, 1120.
    • iii) Synthese von. N-[2-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl)carbonyloxyäthyl)-3-[(N'-t-butoxycarbonyl-N'-phenyl)amino]propanamid (224)
  • In Methylenchlorid (50 ml) wurden 3-(N-t-butoxycarbonyl-N-phenyl)aminopropionsäure [3,714 g(14,0 mmol.)] und Dizyklohexylcarbodiimid [3,177 g (15,4 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung die in ii) synthetisierte Verbindung (223) [3,084 g (14,0 mmol.)] hinzugefügt. Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gekühlt. Die resultierenden Präzipitate wurden abfiltriert, und die Mutterlauge wurde mit einer 1N wässerigen NaOH-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Das resultierende Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 200 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 3/7) gereinigt, um die Zielverbindung (224) [5,00 g (76,4%, farblose harzartige Substanz)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; hexan/AcOEt = 1/2) : Rf = 0.24
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 1.39(9H,s), 2.47(2H,t), 2.84(2H,t), 3.49(2H,q), 3.69(2H,t), 3.93(2H,t), 4.20(2H,t), 4.62(2H,s), 6.59(1H,br), 7.0 bis7.5(9H,m)
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3320, 2980, 2930, 1710 to 1650, 1598, 1540, 1498, 1455, 1430, 1390, 1364, 1300, 1230, 1160
    • iv) Synthese von N-[2-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl)carbonyloxyäthyl]-3-anilinopropanamid (225)
  • In einer Mischung aus Chloroform (10 ml) und Methanol (10 ml) wurde die in iii) synthetisierte Verbindung (224) [4,675 g (10,0 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde HCl-gesättigtes Methanol (20 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde drei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck eingeengt. Dem resultierenden Rohprodukt wurde eine 1n wässerige Natriumhydroxidlösung hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 80 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1,6 bis 1/8) gereinigt, um die Zielverbindung (225) [3,158 g (85,9%, weißer Feststoff)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; hexan/AcOEt = 1/6) : Rf = 0.28
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 2.45(2H,t), 2.80(2H,t), 3.3 bis 3.8 (6H,m), 4.22(2H,t), 4.56(2H,s), 6.43(1H,br), 6.66(3H,m), 6.9 bis 7.3(6H,s)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3310, 1690, 1660, 1560, 1460, 1443, 1430, 1299, 1282, 1240, 1230, 1130, 1115, 1095.
    • v) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[[2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl)carbonyloxy)äthyl]carbamoyl]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (226)
  • In Chloroform (15 ml) wurden die in iv) synthetisierte Verbindung (225) [735 mg (2 mmol.)] und Triäthylamin [1,394 ml (10 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung 5-Bromnikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [617 mg (2,4 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsmischung wurde eine 1N wässerige NaOH-Lösung hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 30 g; Eluens: Äthylacetat) gereinigt, um die Zielverbindung (226) [1,083 g (98,2%, weißes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; AcOEt) : = 0.26
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 2.58(2H,t), 2.81(2H,t), 3.51(2H,q) , 3.65 (2H,t), 4.20(4H,m), 4.58(2H,s), 6.79(1H,br t), 6.9 bis 7.4(9H,m), 7.77(1H,t), 8.29(1H,br s), 8.47(1H,br s).
  • IR(rein)cm&supmin;¹ : 3320, 1710 to 1620, 1595, 1540, 1490, 1440, 1390, 1340, 1295, 1230, 1120, 1095.
    • vi) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[[2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl)carbamoyloxy]äthyl]carbamoyl]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (227)
  • Der in v) synthetisierten Verbindung (226) [827 mg (1,50 mmol.)] wurde 1-Jodpropan (25 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluß 68 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und unter verringertem Druck eingeengt. Das resultierende Rohprodukt wurde in 70% Methanol/Wasser (70 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde mit IRA-410(Cl&supmin;) [70 ml} bearbeitet, gefolgt von weiterer Reinigung mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 35 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 6/1), um die Zielverbindung (227) [691 mg (73,1%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH=6/1) : Rf = 0.30
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 0.76(3H,t), 1.85(2H,m), 2.81(4H,m), 3.43(2H,m), 3.65(2H,t), 4.15(4H,m), 4.58(2H,s), 4.85(2H,m), 7.0 bis 7.5(9H,m), 8.09(1H,m), 8.35(1H,br s), 9.60(2H,br s).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3380, 3200, 2960, 1690, 1658, 1595, 1550, 1495, 1430, 1298, 1228, 1120, 745
    • Herstellungsbeispiel 88 5-Chlor-3-[N-[2-[[2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl)carbonyloxy)äthyl]carbamoyl)äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (229) i) Synthese von 5-Chlor-3-[N-[2-[[2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl)carbonyloxy]äthyl]carbamoyl]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (228)
  • In Chloroform (15 ml) wurden die in Herstellungsbeispiel 87-iv) synthetisierte Verbindung (225) [?35 mg (2 mmol.)] und Triäthylamin [1,394 ml (10 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung 5-Chlornikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [637 mg (3 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Der Reaktionsmischung wurde eine 1N wässerige NaOH-Lösung hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Das resultierende Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 45 g; Eluens: Äthylacetat/Aceton = 8/1) gereinigt, um die Zielverbindung (228) [958 mg (63,0%, farblose harzartige Substanz)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; AcOEt/Aceton = 5/1) : Rf = 0.38
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 2.59(2H,t), 2.82(2H,t), 3.51(2H,q), 3.67(2H,t), 4.22(4H,m), 4.60(2H,s), 6.67(1H,br t), 6.9 bis 7.4 (9H,m), 7.62(1H,t), 8.27(1H,br s), 8.39(1H,br s).
  • IR(rein)cm&supmin;¹ : 3320, 1710 bis 1620, 1590, 1545, 1490, 1425, 1385, 1295, 1220, 1120.
    • ii) Synthese von 5-Chlor-3-[N-[2-[[2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl)carbonyloxyläthyl]carbamoyl]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (229)
  • Der in i) synthetisierten Verbindung (228) [760 mg (1,50 mmol.)] wurde 1-Jodpropan (250 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluß 68 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und unter verringertem Druck eingeengt, und das resultierende Rohprodukt wurde in 70% Methanol/Wasser (70 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit IRA-410 (Cl&supmin;) [70 ml] bearbeitet, gefolgt von Reinigung mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 35 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 6/1), um die Zielverbindung (229) [664 mg (75,6%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH = 6/1) : Rf= 0.30
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 0.74(3H,t), 1.85(2H,m) 2.5 bis 3.2 (4H,m), 3.42(2H,q), 3.65(2H,t), 4.14(4H,m), 4.57(2H,s) , 4.85 (2H,m), 7.0 bis 7.5(9H,m), 8.14(1H,m), 8.22(1H,br s), 9.55 (1H,br s), 9.60(1H,br s).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3400, 3050, 2960, 1690, 1655, 1590, 1492, 1430, 1222, 745.
    • Herstellungsbeispiel 89 5-Brom-3-[N-[2-[2-(4-phenylpiperidinocarbonyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (231) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(4-phenylpiperidinocarbonyloxy)äthyl] carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (230)
  • In Methylenchlorid (10 ml) wurden die Alkoholverbindung (132) [530 mg (1,3 mmol.)] und Pyridin [0,21 ml (2,6 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [0,195 ml (1,56 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um eine Rohkarbonatverbindung (929 mg) zu erhalten.
  • Dieser Rohkarbonatverbindung wurde 4-Phenylpiperidin [251 mg (1,56 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei 90ºC 3 Stunden lang erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 50 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/3) gereinigt, um die Zielverbindung (230) [707 mg (91,3%, farblose harzartige Substanz)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; n-hexan/AcOEt = 1/3) : Rf = 0.36
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 1.2 bis 1.9(4H,m), 2.3 bis 2.9(3H,m), 3.30(2H,m), 3.9 bis 4.3(8H,m), 5.05(1H,br), 6.94 bis 7.3(10H,m), 7.74(1H,m), 8.24(1H,d), 8.42(1H,m).
  • IR(rein)cm&supmin;¹ : 3335, 2940, 2855, 1700, 1650, 1595, 1538, 1495, 1440, 1390, 1300, 1280, 1222.
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(4-phenylpiperidinocarbonyloxy]äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1- propylpyridinium chlorid (231)]
  • Der in i) synthetisierten Verbindung (230) [616 mg (1,04 mmol.)] wurde 1-Jodpropan (25 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluß 70 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und dann unter verringertem Druck eingeengt. Das resultierende Rohprodukt wurde in 70% Methanol/Wasser (70 ml) aufgelöst, dann wurde es mit IRA-410 (Cl&supmin;) [70 ml] bearbeitet, gefolgt von weiterer Reinigung mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 20 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 6/1), um die Zielverbindung (231) [644 mg (92,0%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH=3/1) : Rf = 0.33
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 0.75(3H,t), 1.3 bis 2.0(6H,m), 2.3 3.0(3H,m); 3.43(6H,m), 3.8 bis 4.4(8H,m), 4.78(2H,m), 6.9 bis 7.5(11H,m), 8.33(1H,br s), 9.77(2H,br s).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3350, 3220, 2940, 1695, 1660, 1595, 1535, 1495, 1430, 1260, 1220, 1122, 760, 701.
    • Herstellungsbeipsiel 90 5-Brom-3-[N-[2-[2-(naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyl]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (236) i) Synthese von 3-(N-t-Butoxycarbonyl-N-phenyl)aminopropionsäure (232)
  • In Chloroform (20 ml) wurde 2-Anilinpropionsäure [1,65 g (10,0 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde di-tert-Butyldikarbonat [2,18 g (10,0 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur einen Tag lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde der Extraktion mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung unterworfen. Die wässerige Schicht wurde mit Chloroform gewaschen, dann wurde der pH-Wert mit 1N HCl unter Eiskühlung auf 1 gebracht, gefolgt von Extraktion mit Chloroform, um die Verbindung (232) [1,71 g (64,4%, gelbes öliges Produkt)] zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹ : 3150, 1700(br), 1600
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ 1.41(9H,s), 2.56(2H,t, J=7Hz), 3.90 (2H,t, J=7Hz), 7.03 bis 7.43(5H,m), 8.24(1H,m).
    • ii) Synthese von 2-[3-(N-t-Butoxycarbonyl-N-phenyl)aminopropanamido]äthyl N-(1-naphthyl)carbamat (233)
  • In Chloroform (8 ml) wurde die in i) synthetisierte Verbindung (232) [1,60 g (6,03 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde Dizyklohexylcarbodiimid [1,37 g (6,03 mmol.)], aufgelöst in Chloroform (2 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Der Reaktionsmischung wurde 2-Aminoäthyl-N-(1-naphthyl)carbamat [1,39 g (6,63 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden abfiltriert, und das filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:1) eluiert wurde, um die Verbindung (233) [1,79 g (62,6%)] als eine farblose Substanz zu erhalten.
  • IR(rein) cm&supmin;¹ : 3310(br), 3060, 1690(br), 1650(br), 1600
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 1.37(9H,s), 2.41(2H,t,J=7Hz), 3.45 (2H,q,J=5Hz), 3.89(2H,t,J=5Hz), 4.20(2H,t,J=7Hz), 6.62(1H,br t,J=5Hz), 6.93 bis 8.07(13H,m).
    • iii) Synthese von 2-(3-Anilinopropanamido)äthyl N-(1- naphthyl)carbamat (234)
  • In Methanol (10 ml) wurde die in ii) synthetisierte Verbindung (233) [1,68 g (3,52 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde eine 14M Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol (10 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur die ganze Nacht über gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, und wurde der Extraktion mit Äthylacetat unterworfen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, um die Verbindung (234) [1,33 g (quant.)] als eine gelbe ölige Substanz zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹ : 3310(br), 3050, 1710(br), 1650(br), 1600.
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 2.34(2H,t,J=6Hz), 3.03 bis 3.78(4H,m), 4.23(2H,t,J=6Hz), 6.14 bis 8.10(14H,m).
    • iv) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl)carbamoyl)äthyl-N-phenyl)carbamoylpyridin (235)
  • In Chloroform (6 ml) wurden die in iii) synthetisierte Verbindung [1,17 g (3,10 mmol.)] und Triäthylamin [0,86 ml (6,20 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung 5-Bromnikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [876 mg (3,41 mmol.)] hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt, dann wurde sie mit 1N wässeriger Natriumhydroxidlösung gewaschen und anschließend getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Äthylacetat eluiert wurde, um die Verbindung (235) [1,10 g (63,2%)] als farbloses Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3260(br), 3070, 1714, 1650(br), 1590.
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3; + d&sub4;-MeOH : 2.57(2H,t,J=7Hz), 3.47(2H,m), 3.73 bis 4.50(4H,m), 6.87 bis 8.14(13H,m), 8.27(1H,br s), 8.46 (1H,br s)
    • v) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyl]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (236)
  • Eine Lösung der in iv) synthetisierten Verbindung (235) [1,00 g (1,78 mmol.)] in Propyljodid (10 ml) wurde zwei Tage lang bei 110ºC gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Äther gewaschen, um eine Rohjodidverbindung (1,25 g) als gelbes Pulver zu erhalten.
  • Die obengenannte Rohverbindung wurde in einer Mischung aus Methanol-Wasser (7:3) (50 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde durch Anionenaustauschharz (IRA-410 [Cl&supmin;) (50 ml) hindurchgeschickt. Die so erhaltene abfließende Phase wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen, gefolgt von Eluieren mit Methanol-Chloroform (1:10), um die Verbindung (236) [662 mg (58,1%)] als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3440(br), 3260(br), 3050, 1720(br), 1650(br), 1590.
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3; + d&sub4;MeOH) δ 0.50(3H,m), 1.53(2H,m), 2.73 (2H,m), 3.45(2H,m), 4.17(6H,m), 6.70 bis 8.74(14H,m), 8.90(1H, br s), 9.04(1H,br s), 9.22(1H,br s).
    • Herstellungsbeispiel 91 5-Brom-3-N-[3-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]propyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (239) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-(3-hydroxypropyl)-N-phenyl]carbamoylpyridin (237)
  • In Dichlormethan (100 ml) wurden 3-Anilinpropan-1-ol [1,8 g (12 mmol.)] und Pyridin (5 g) aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung 5-Bromnikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [3,4 g (13 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt, gefolgt von Rühren für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde mit einer wässerigen Natriumkarbonatlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt von Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Äthylacetat : Hexan (4:1) eluiert wurde, um 2,1 g der Verbindung (237), Schmelzpunkt 97 bis 99ºC, zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3400, 3015, 2920, 1655, 1630, 1590, 1490, 1410
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;N&sub2;O&sub2;Br
  • Ber. C, 53.75 H, 4.51 N, 8.36
  • Gef. C, 53.81 H, 4.48 N, 8.29
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[3-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl)carbamoyloxy]propyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (238)
  • Einer Lösung der in i) synthetisierten Verbindung (237) [1,42 g (4,00 mmol.)] und Pyridin [0,65 ml (8,00 mmol.)] in Chloroform (16 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren Phenylchloroformiat [0,55 ml (4,40 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt von Abdestillieren des Lösungsmittels. Dem Rückstand wurde 2-Aminoäthyl-N-1-naphthylcarbamid [1,01 g (4,40 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde zwei Stunden lang auf 80ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:2) eluiert wurde, um die Verbindung (238) [1,21 g (51,2%)] als blaßgelbe ölige Substanz zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3320(br), 3050, 1720(br), 1640(br), 1590.
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 1.90(2H,quint,J=7Hz), 3.45(2H,q.J=6Hz), 3.97(2H,t,J=7Hz), 4.13(2H,t,J=7Hz), 4.26(2H,t,J=6Hz), 5.28(1H, brt,J=6Hz), 6.73 bis 8.06(14H,m), 8.26(1H,d,J=2Hz), 8.42(1H,d, J=2Hz).
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[3-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]propyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (239)
  • Eine Lösung der in ii) synthetisierten Verbindung (238) [1,11 g (1,88 mmol.)] in Propyljodid (10 ml) wurde zwei Tage lang bei 110ºC gerührt. Resultierende Präzipitate wurden mit Äther gewaschen, um ein Rohjodidprodukt (1,46 g) als ein gelbes Pulver zu erhalten.
  • Das obengenannte Rohprodukt wurde in Methanol-Wasser (7:3) [20 ml] aufgelöst, und die Lösung wurde durch Anionenaustausch-Harz (IRA-410[Cl&supmin;]) (20 ml) geschickt. Die abfließende Phase wurde unter verringertem Druck eingeengt, und das Konzentrat wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Methanol-Chloroform (1:10) eluiert wurde, um die Verbindung (239) [798 mg (63,5%)] als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3390(br), 3050, 1710(br), 1650(br), 1590
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.50(3H,m), 1.53(2H,m), 2.73(2H,m), 3.45 (2H,m), 4.17 (6H,m), 6.70 bis 8.74 (14H,m), 8.90 (1H,br s), 9.04(1H,br s),9.22(1H,br s).
    • Herstellungsbeispiel 92 5-Brom-3-[N-(3-fluorphenyl)-N-[2-[2- (1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (242) i) Synthese von 2-[2-[(N-t-Butoxycarbonyl)-N-(3-fluorphenyl)]aminoäthoxycarbonyl]aminoäthyl N-(1-naphthyl)carbamat (240)
  • Einer Lösung aus 2-(3-Fluoranilin)äthanol [3,05 g (19,7 mmol.)] in Chloroform (30 ml) wurde di-tert-Butyldikarbonat [4,30 g (19,7 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit eisgekühlter Salzsäure gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck, um ein blaßgelbes öliges Produkt (5,46 g) zu erhalten.
  • Einer Lösung aus dem obengenannten Rohprodukt (5,46 g) und Pyridin [3,12 ml (38,6 mmol.)] in Chloroform (20 ml) wurde tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung Phenylchloroformiat [2,72 ml (21,7 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Bikarbonatlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels. Dem Rückstand wurde 2-Aminoäthyl-N-(1-naphthyl)carbamat [4,54 g (19,7 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde zwei Stunden lang bei 80ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Athylacetat (4:3) eluiert wurde, um die Verbindung (240) [1,94 g(23,9%)] als blaßbraunes öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3310(br), 3060, 1700(br), 1590
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 1.08(9H,s), 3.40(2H,q,J=6Hz), 3.81(2H, t,J=6Hz), 4.22(4H,t,J=6Hz), 5.15(1H,t,J=6Hz), 6.67 bis 8.07 (13H,m).
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-(3-fluorphenyl)-N-[2-[2- (1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoylpyridin (241)
  • Einer Lösung der in i) synthetisierten Verbindung (240) [1,05 g (2,55 mmol.)] in Methanol (5 ml) wurde eine 14M Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol (5 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde einen Tag lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, dann wurde sie der Extraktion mit Chloroform unterworfen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet, gefolgt von Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck, um ein gelbes öliges Produkt (703 mg) zu erhalten.
  • Einer Lösung aus der obengenannten Verbindung [703 mg (1,71 mmol.)] und Triäthylamin [0,72 ml (5,17 mmol.)] in Chloroform (4 ml) wurde unter Rühren und Eiskühlung 5-Bromnikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [725 mg (2,82 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:2) eluiert wurde, um die Verbindung (241) [720 mg (47,5%, ausgehend von 240)] als farbloses öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3320 (br), 3060, 1720 (br), 1650 (br), 1600.
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 3.46(2H,m), 3.93 bis 4.54(6.H,m), 5.22 (1H,m), 6.64 bis 8.91(15H,m).
    • i) Synthese von 5-Brom-3-[N-(3-fluorphenyl)-N-[2-[2- (1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoyl-1- propylpyridinium chlorid (242)
  • Eine Lösung der in ii) synthetisierten Verbindung (241) [611 mg (1,03 mmol.)] in Propyljodid (5 ml) wurde zwei Tage lang bei 110ºC gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Äther gewaschen, um ein Rohprodukt aus Jodid (790 mg) als ein braunes Pulver zu erhalten.
  • Das obengenannte Rohprodukt wurde in Methanol-Wasser (7:3) aufgelöst, und die Lösung wurde durch Anionenaustauschhazr (IRA-410 [Cl&supmin;]) (20 ml) hindurchgeschickt. Die resultierende abfließende Phase wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Methanol-Chloroform (1:4) eluiert wurde, um die Verbindung (242) [529 mg (76,2%)] als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3390(br), 3240(br), 3050, 1720(br), 1660(br), 1590.
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.52(3H,t,J=7Hz), 1.58(2H,m), 3.48 (2H,m), 4.15(6H,m), 4.55(2H,m), 6.66 bis 8.33(13,H,m), 8.76 (1H,br s), 9.12(1H,br s), 9.80(1H,br s).
    • Herstellungsbeispiel 93 5-Brom-3-[N-fluorphenyl)-N-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy)äthyl]carbamoyl-1-propylpyridiniumchlorid (245) i) Synthese von 2-[2-[(N-t-Butoxycarbonyl)-N-(2-fluorphenyl)]aminoäthoxycarbonyl]aminoäthyl N-(1-naphthyl)carbamat (243)
  • Einer Lösung aus 2-(2-Fluoranilin)äthanol [2,70 g (17,4 mmol.)] in Chloroform (30 ml) wurde di-tert-Butyldikarbonat [3,80 g (17,4 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde drei Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit eisgekühlter Salzsäure gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck, um ein blaßgelbes öliges Produkt (4,99 g) zu erhalten.
  • Einer Lösung aus dem obengenannten Rohprodukt (4,99 g) und Pyridin [2,81 ml (34,7 mmol.)] in Chloroform (20 ml) wurde tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung Phenylchloroformiat [2,40 ml (19,1 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels. Dem Rückstand wurde 2-Aminoäthyl-N-(1-naphthyl)carbamat [4,01 g (17,4 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei 80ºC zwei Stunden lang erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Athylacetat (4:3) eluiert wurde, um die Verbindung (243) [998 mg (13,9%)] als blaßbraunes öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3330(br), 3050, 1710(br), 1590
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 1.38(9H,S), 3.40(2H,q,J=6Hz), 3.84 (2H,t,J=6Hz), 4.20(4H,t,J=6Hz), 5.12(1H,br t,J=6Hz), 6.84 bis 8.17(13H,m).
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-(2-fluorphenyl)-N-[2-[2- (1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl)carbamoylpyridin (244)
  • Einer Lösung der in i) synthetisierten Verbindung (243) [968 mg (2,35 mmol.)] in Methanol (5 ml) wurde eine 14M Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol (5 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, um ein gelbes öliges Produkt (486 mg) zu erhalten. Einer Lösung aus der obengenannten Verbindung [486 mg (1,18 mmol.)] und Triäthylamin [0,50 ml (3,59 mmol.)] in Chloroform (2 ml) wurde unter Rühren und Eiskühlung 5-Bromnikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [501 mg (1,95 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:2) eluiert wurde, um die Verbindung (244) [190 mg (13,6%, basierend auf (243))] als ein farbloses öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3410(br), 3050, 1710(br), 1650(br).
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 3.42(2H,m), 3.80 bis 4.54(6H,m), 5.17 (1H,m), 6.66 bis 9.14(15H,m).
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-(2-fluorphenyl)-N-[2-[2- (1-naphthylcarbamoyloxy]äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoyl- 1-propylpyridinium chlorid (245)
  • Eine Lösung der in ii) synthetisierten Verbindung [150 mg (0,25 mmol.)] in Propyljodid (5 ml) wurde bei 110ºC zwei Tage lang gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Äther gewaschen, um eine Rohjodidverbindung (164 mg) als braunes Pulver zu erhalten.
  • Die obengenannte Verbindung wurde in einer Mischung aus Methanol-Wasser (7:3) (20 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde durch Anionenaustauschharz (IRA-410 [Cl&supmin;]) (20 ml) hindurchgeschickt. Die abfließende Phase wurde unter verringertem Druck eingeengt, und das Konzentrat wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei mit Methanol-Chloroform (1:4) eluiert wurde, um die Verbindung (245) [102 mg (60,0%)] als ein gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3390(br), 3240(br), 3050, 1710(br), 1670(br).
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.48(3H,t,J=7Hz), 1.53(2H,m), 3.53 (2H,m), 4.30(6H,m), 4.60(2H,m), 6.70 bis 8.43(13H,m), 8.70 (1H,br s), 8.80 bis 9.30(1H,m), 9.82(1H,br s).
    • Herstellungsbeispiel 94 5-Brom-3-[N-(3-methoxyphenyl)-N-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (248) i) Synthese von 5-Brom-[N-(2-hydroxyäthyl)-N-(3-methoxyphenyl)]nicotinamid (246)
  • Einer Lösung aus 2-(3-Methoxyanilin)äthanol [2,09 g (12,5 mmol.)] und Triäthylamin [3,48 ml (25,0 mmol.)] in Chloroform (25 ml) wurde unter Rühren und Eiskühlung 5-Bromnikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [3,53 g (13,7 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verrinertgem Druck. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (2:1) eluiert wurde, um die Verbindung (246) [3,03 g (69,0%)] als blaßgelbes öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3410(br), 3060, 1650(br), 1600
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 3.72(3H,S), 3.82(2H,q,J=6Hz), 4.08 (2H,t,J=6Hz), 6.50 bis 6.88(3H,m), 7.00 bis 7.40(1H,m), 7.90 (1H,t,J=2Hz), 8.38(1H,d,J=2Hz), 8.53(1H,d,J=2Hz).
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-(3-methoxyphenyl)-N-[2-[2- (1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoylpyridin (247)
  • Einer Lösung aus der in i) synthetisierten Verbindung (246) [3,55 g (10,1 mmol.)] und Pyridin [3,26 ml (40,4 mmol.)] in Chloroform (40 ml) wurde tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung Phenylchloroformiat [2,78 ml (22,2 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels. Dem Rückstand wurde 2-(1-Naphthyl)carbamoyloxyäthylamin [2,33 g (10,1 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde zwei Stunden lang bei 80ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wudre gekühlt und einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (3:4) eluiert wurde, um die Verbindung (247) [2,65 g (43,2%)] als ein blaßgelbes öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3320(br), 3060, 3010, 1720(br), 1650, 1600
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 3.43(2H,m), 3.66(3H,s), 3.97 bis 4.57 (6H,m), 5.40(1H,m), 6.32 bis 8.08(13H,m), 8.34(1H,d,J=2Hz), 8.45(1H,d,J=2Hz)
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-(3-methoxyphenyl)-N-[2-[2- (1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoyl- 1-propylpyridinium chlorid (248)
  • Eine Lösung aus der in ii) synthetisierten Verbindung (247) [2,65 g (4,36 mmol.)] in Propyljodid (20 ml) wurde zwei Tage lang bei 120ºC gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Äther gewaschen, um eine Rohjodidverbindung (3,49 g) als ein gelbes Pulver zu erhalten.
  • Das obengenannte Rohprodukt wurde in einer Mischung aus Methanol-Wasser (7:3) (80 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde durch Anionenaustauschharz (IRA-410 [Cl&supmin;]) [80 ml] hindurchgeschickt. Die abfließende Phase wurde unter verringertem Druck eingeengt, und das Konzentrat wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Methanol-Chloroform (3:5) eluiert wurde, um die Verbindung (248) [1,38 g (46,1%)] als ein gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3410(br), 3270(br), 3050, 3010, 1710(br), 1660(br), 1600.
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.49(3H,t,J=7Hz), 1.56(2H,m), 3.47 (2H,m), 3.70(3H,S), 4.17(6H,m), 4.53(2H,m), 6.33 bis 8.33(13H, m), 8.80(1H,br s), 9.10(1H,br s), 9.72(1H,br s)
    • Herstellungsbeispiel 95 5-Brom-3-[N-(3-bromphenyl)-N-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (251) i) Synthese von 2-[N-(3-Bromphenyl)-N-(t-butoxycarbonyl)] aminoäthanol (249)
  • Einer Lösung aus 2-(3-Bromanilino)äthanol [3,10 g (14,3 mmol.)] in Chloroform (28 ml) wurde di-tert-Butyldicarbonat [3,12 g (14,3 mmol.)] hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur drei Tage lang und bei 50ºC einen Tag lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (2:1) eluiert wurde, um die Verbindung (249) [2,72 g (60,0%)] als ein farbloses öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3450(br), 3060, 1700(br), 1590.
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 1.42(9H,S), 3.72(4H,br s), 6.97 bis 7.50(4H,m).
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-(3-bromphenyl)-N-[2-[2- (1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoyl pyridin (250)
  • Einer Lösung aus der in i) synthetisierten Verbindung (249) [2,70 mg(?) (8,54 mmol.)] und Pyridin [2,76 ml (34,2 mmol.)] in Chloroform (17 ml) wurde tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung Phenylchloroformiat [2,36 ml (18,8 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels. Dem Rückstand wurde 2-Aminoäthyl-N-(1-naphthyl)carbamat [1,97 g (8,54 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde zwei Stunden lang bei 80ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (3:4) eluiert wurde, um ein gelbes öliges Produkt (3,02 g) zu erhalten.
  • Einer Lösung aus dem obengenannten Rohprodukt [2,79 g (4,87 mmol.)] in Methanol (10 ml) wurde 14M Lösung in Chlorwasserstoff in Methanol (10 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung bearbeitet, gefolgt vom Extrahieren mit Äthylacetat. Die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um ein blaßgelbes öliges Produkt (2,12 g) zu erhalten.
  • Einer Lösung aus der obengenannten Verbindung [2,11 g (4,47 mmol.)] und Triäthylamin [1,87 ml (13,4 mmol.)] in Chloroform (20 ml) wurde unter Rühren und Eiskühlung 5-Bromnikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [1,72 g (6,70 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:1) eluiert wurde, um die Verbindung (250) [1,37 g (46,7%, ausgehend von (249)] als blaßgelbes öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3320(br), 3060, 1720(br), 1650(br), 1590.
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 3.47(2H,m), 3.80 bis 4.50(6H,m), 5.34 (1H,m), 6.77 bis 8.00(13H,m), 8.32(1H,br s), 8.50(1H,br s)
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-(3-bromphenyl)-N-[2-[2-(1- naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoyl-1- propylpyridinium chlorid (251)
  • Eine Lösung aus der in ii) synthetisierten Verbindung (250) [1,33 g (2,03 mmol.)] in Propyljodid (10 ml) wurde zwei Tage lang bei 120ºC gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Äther gewaschen, um ein Rohjodid (1,75 g) als ein gelbes Pulver zu erhalten.
  • Das obengenannte Rohprodukt wurde in einer Mischung aus Methanol-Wasser (7:3) (40 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde durch Anionenaustauschharz (IRA-410 [Cl&supmin;]) (40 ml) hindurchgeschickt. Die abfließende Phase wurde unter verringertem Druck eingeengt, und das Konzentrat wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Methanol-Chloroform (1:8) eluiert wurde, um die Verbindung (251) [437 mg (29,3%)] als ein gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3400(br), 3240(br), 3050, 1710(br), 1660(br), 1590.
  • MNR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.48(3H,t,J=7Hz), 1.52(2H,m), 3.44 (2H,m), 4.19(6H,m), 4.50(2H,m), 6.80 bis 8.44(13H,m), 6.74 (1H,br s), 9.00(1H,br s), 9.78(1H,br s).
    • Herstellungsbeispiel 96 5-Brom-3-[N-[3-[N-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]-N- benzoyl]amino]propyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (258) i) Synthese von tert-Butyl N-[2-(2-hydroxyäthylcarbamoyl)äthyl]-N-phenylcarbamat (252)
  • Einer Lösung der in Herstellungsbeispiel 90-i) synthetisierten Verbindung (232) [5,30 g (20,0 mmol.)] in Chloroform (160 ml) wurde eine Lösung aus Dizyklohexylcarbodiimid [4,12 g (20,0 mmol.)] in Chloroform (40 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Der Mischung wurde unter Rühren und Eiskühlung Monoäthanolamin [1,22 g (20,0 mmol)] hinzugefügt, dann wurde sie bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden abgetrennt, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Äthylacetat eluiert wurde, um die Verbindung (252) [5,37 g (87,1%)] als ein blaßgelbes öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹ : 3170(br), 3070, 1700(br), 1670(br), 1600.
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 1.37(9H,S), 2.41(2H,t,J=7Hz), 3.27 (2H,q,J=5Hz), 3.58(2H,q,J=5Hz), 3.88(2H,t,J=7Hz), 6.88(1H,brt,J=5Hz), 7.00 bis 7.44(5H,m).
    • ii) Synthese von t-Butyl N-[3-(2-hydroxyäthylamino)]propyl- N-phenyl carbamat (253)
  • Einer Lösung der in i) synthetisierten Verbindung(252) [5,02 g (16,3 mmol.)] in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung aus Diboran in 1M Tetrahydrofuran [23,2 ml (23,2 mmol.)] hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde am Rückfluß 4 Stunden lang erwärmt, dann wurde 1N eisgekühlte Salzsäure hinzugefügt, und die wässerige Schicht wurde mit Äthylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wurde durch das Hinzufügen von 1N wässeriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, gefolgt von Extraktion mit Äthylacetat. Der Extrakt wurde getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, um die Verbindung (253) [2,53 g (52,8%)] als blaßgelbes öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹ : 3310(br), 3070, 1700(br), 1600.
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 1.40(9H,S), 1.69(2H,quint.,J=7Hz), 2.63(2H,t,J=7Hz). 2.70(2H,t,J=5Hz), 3.60(2H,t,J=5Hz), 3.69 (2H,t,J=7Hz), 7.03 bis7.47(5H,m)
    • iii) Synthese von t-Butyl [N-[3-[N-(2-hydroxyäthyl)-N- benzoyl]amino]propyl-N-phenyl]carbamat (254)
  • Einer Lösung der in ii) synthetisierten Verbindung (253) [1,19 g (40,4 mmol.)] und Triäthylamin [0,62 ml (4,44 mmol.)] in Dichlormethan (8 ml) wurde unter Rühren und Eiskühlung Benzoylchlorid [0,47 ml (4,04 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung gewaschen und dann getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:5) eluiert wurde, um die Verbindung (254) [825 mg (51,2%)] als ein blaßgelbes öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹ : 3410(lbr), 3060, 1700(br), 1630(br), 1610.
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 1.24(9H,S), 1.79(2H,m), 2.90 bis 3.98 (8H,m), 6.67 bis 7.53(10H,m).
    • iv) Synthese von t-Butyl [N-[3-[N-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]-N-benzoyl]amino]propyl-N-phenyl]carbamat (255)
  • Einer Lösung der in iii) synthetisierten Verbindung (254) [446 mg (1,12 mmol.)] in Pyridin (4 ml) wurde 1-Naphthylisozyanat [0,25 ml (1,76 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang gerührt. Der Reaktionsmischung wurde Chloroform hinzugefügt, dann wurde sie mit 1N eisgekühlter Salzsäure gewaschen. Das Resultierende wurde getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:1) eluiert wurde, um die Verbindung (255) [501 mg (78,9%)] als ein blaßgelbes öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹ : 3290(br), 3060, 1730(br), 1690(br), 1630 (br), 1600.
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 1.30(9H,S), 1.81(2H,m), 3.10 bis 3.90 (6H,m), 4.35(2H, m), 6.67 bis 8.08(18H,m).
    • v) Synthese von 2-[N-(3-Anilinopropyl)-N-benzoyl]aminoäthyl, N-(1-naphthyl)carbamat (256)
  • Einer Lösung der in iv) synthetisierten Verbindung (255) [451 mg (0,79 mmol.)] in Methanol (4 ml) wurde eine 14M Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol (4 ml) hinzugefügt. Die Lösung wurde die ganze Nacht über bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung bearbeitet, gefolgt von Extraktion mit Äthylacetat. Die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, um die Verbindung (256) [337 mg (91,2%)] als gelbes öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹ : 3310(br), 3270(br), 3050, 1720(br), 1620(br), 1600.
  • NMR(90MHz;CDCl&sub3;) δ : 1.78(2H,m), 2.96(2H,m), 3.43(2H,m), 3.64(2H,m), 4.33(2H,m), 6.18 bis 8.00(18H,m).
    • vi) Synthese von 5-Brom-3-[N-[3-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl-N-benzoyl]amino]propyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (257)
  • Einer Lösung der Verbindung (256) [256 mg (0,55 mmol.)] und Triäthylamin [0,15 ml (1,10 mmol.)] in Chloroform (4 ml) wurde unter Rühren und Eiskühlung 5-Bromnikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [155 mg (0,61 mmol.)] hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:2) eluiert wurde, um die Verbindung (257) [303 mg (84,9%, basierend auf (255)] als blaßgelbes öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3280(br), 3060, 1730(br), 1640(br), 1600
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 1.98(2H,m), 3.70(6H,m), 4.37(2H,m), 6.60 bis 8.09(19H,m), 8.18(1H,br s), 8.44(1H,d,J=2Hz).
    • vii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[3-[N-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]-N-benzoyl]amino]propyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (258)
  • Eine Lösung der in vi) synthetisierten Verbindung (257) [226 mg (0,35 mmol.)] in Propyljodid (5 ml) wurde zwei Tage lang bei 120ºC gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Äther gewaschen, um eine Rohjodidverbindung (283 mg) als ein braunes Pulver zu erhalten.
  • Das obengenannte Rohprodukt wurde in einer Mischung aus Methanol-Wasser (7:3) (20 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde durch Anionenaustauschharz (IRA-410[Cl&supmin;]) (20 ml) hindurchgeschickt. Die abschließende Phase wurde unter verringertem Druck eingeengt, und das Konzentrat wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Methanol-Chloroform (1:4) eluiert wurde, um die Verbindung (258) [102 mg (39,9%)] als ein biaßgelbes öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3370(br), 3040, 1720(br), 1650(br), 1590.
  • MNR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.66(3H,t,J=7Hz), 1.44 bis 2.24(2H,m), 2.95(2H,m), 3.17(2H,m), 3.70 bis 4.30(2H,m), 4.50(2H,m), 4.81 (2H,m), 7.00 bis 8.14(18H,m), 8.40(1H,br, s), 9.32(1H,br s), 9.73 (1H,br s).
    • Herstellungsbeispiel 97 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyl]äthyl-N-(3-chlorphenyl)]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (262) i) 3-[N-t-Butoxycarbonyl-N-(m-chlorphenyl)]aminopropionsäure
  • In Dichlormethan (200 ml) wurden 3-(m-Chloranilino)propionsäure (11,1 g) und di-t-Butyldikarbonat (14 g) aufgelöst. Die Lösung wurde am Rückfluß 4 Tage lang erwärmt, und die Reaktionsmischung wurde eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silikagelsäulenchromatographie (Silikagel: 300 g; Entwicklungslösungsmittel: Äthylacetat) gereinigt, um die Zielverbindung als ein öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 2960, 1680, 1585, 1360, 1140
    • ii) Synthese von 2-[3-[N-t-Butoxycarbonyl-N-(3-chlorphenyl)]aminopropaneamido]äthyl N-(1-naphthyl)carbamat (260)
  • Einer Lösung der in i) synthetisierten Verbindung (259) [1,02 g (4,41 mmol.)] in Chloroform (20 ml) wurde eine Lösung aus Dizyklohexylcarbodiimid [1,00 g (4,85 mmol.)] in Chloroform (10 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Der Reaktionsmischung wrude 2-Aminoäthyl-N-1-naphthylcarbamat [1,32 g (4,40 mmol.)] hinzugefügt, dann wurde sie 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:2) eluiert wurde, um die Verbindung (260) [1,88 g (82,9%)] als blaßgelbes öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(rein) cm&supmin;¹ : 3320(br), 3060, 1700(br), 1660(br), 1600.
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 1.48(9H,S), 2.42(2H,t,J=7Hz), 3.48 (2H,t,J=6Hz), 3.89(2H,t,J=7Hz), 4.23(2H,t,J=6Hz), 6.53(1H,m), 6.90 bis 8.07(12H,m)
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-(3-chlorphenyl)-N-[2-[2-(1- naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyl]äthyl]carbamoylpyridin (261)
  • Einer Lösung der in ii) synthetisierten Verbindung (260) [1,81 g (3,54 mmol.)] in Methanol (10 ml) wurde eine 14M Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol (10 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde mit 1N wässeriger Natriumhydroxidlösung bearbeitet, gefolgt von Extraktion mit Äthylacetat. Die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um ein blaßgelbes öliges Produkt (1,46 g) zu erhalten.
  • Einer Lösung der obengenannten Verbindung [1,46 g (3,54 mmol.)] und Triäthylamin [1,98 ml (14,2 mmol.)] in Chloroform (40 ml) wurde unter Rühren und Eiskühlung 5-Bromnikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [2,00 g (7,78 mmol.)] hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung gewaschen und getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Die so erhaltenen Kristalle wurden mit Äther gewaschen, um die Verbindung (261) [1,57 g (74,5%, ausgehend von (258)] als ein farbloses Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3250(br), 3090, 1720, 1650(br), 1590
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 2.48(2H,t,J=7Hz), 3.57(2H,q,J=6Hz), 4.18(2H,t,J=7Hz), 4.35(2H,t,J=6Hz), 6.50(1H,m), 6.73 bis 8.06 (13H,m), 8.34(1H,br s) 8.51(1H,br s).
    • iv) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyl]äthyl-N-(3-chlorphenyl)]carbamoyl-1-propyl pyridinium chlorid (262)
  • Eine Lösung der in iii) synthetisierten Verbindung (261) [1,50 g (2,52 mmol.)] in Propyljodid (10 ml) wurde bei 110ºC zwei Tage lang gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Äther gewaschen, um eine Rohjodidverbindung (2,27 g) als gelbes Pulver zu erhalten.
  • Das obengenannte Rohprodukt wurde in einer Mischung aus Methanol-Wasser (7.3) (20 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde durch Anionenaustauschharz (IRA-410[Cl&supmin;]) (20 ml) hindurchgeschickt. Die abfließende Phase wurde unter verringertem Druck eingeengt, und das Konzentrat wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Methanol-Chloroform (1:8) eluiert wurde, um die Verbindung (262) [814 mg (47,9%)] als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3400(br), 3250(br), 3050, 1720(br), 1660(br), 1590.
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.48(3H,t,J=7Hz), 1.47(2H,m), 2.75 (2H,m), 3.47(2H,m), 4.18(6H,m), 6.34 bis 8.96(15H,m), 9.76 (1H,br s).
    • Herstellungsbeispiel 98 5-Brom-3-[N-[2-[2-(2-naphthylsulfonamido)äthyl]carbamoyl]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (267) i) Synthese von 2-(2-Naphthylsulfonamido)äthylamin (263)
  • In Dichlormethan (200 ml) wurde Äthylendiamin [4,8 g (80 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Rühren und Eiskühlung 2-Naphthylsulfonylchlorid [4,52 g (20 mmol.)] hinzugefügt. Die Mischung wurde eine Stunde lang unter Eiskühlung und eine weitere Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsmischung wurde verdünnte Salzsäure hinzugefügt, um sie sauer zu machen, und die wässerige Schicht wurde abgetrennt. Eine kleine Menge unlöslicher Stoffe wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde mit Dichlormethan gewaschen, das mit konzentriertem Ammoniakwasser neutralisiert wurde. Die so neutralisierte Lösung wurde der Extraktion mit Dichlormethan unterworfen, und die Dichlormethanschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Einengung. Dem Konzentrat wurde Äther (100 ml) hinzugefügt, um die Zielverbindung (263) als Kristalle, Schmelzpunkt 125 bis 126ºC, zu erhalten.
  • Elementaranalyse für: C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub2;S :
  • ber. : C, 57.58 H, 5.64 N, 11.19
  • gef. : C, 57.54 H, 5.57 N, 11.17
    • ii) Synthese von t-Butyl N-[2-[2-(2-naphthylsulfonamido)äthyl carbamoyl]äthyl]-N-phenyl carbamat (264)
  • Einer Lösung der in Herstellungsbeispiel 90-i) synthetisierten Verbindung (232) in Chloroform (20 ml) wurde Dizyklohexylcarbodiimid [1,13 g (5,50 mmol)], aufgelöst in Chloroform (10 ml), hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsmischung wurde die in i) synthetisierte Verbindung (263) [1,25 g (5,00 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:2) eluiert wurde, um die Verbindung (264) [1,81 g (72,8%)] als ein gelbes öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3320(br), 3060, 1680(br), 1600, 1330(br), 1160 (br).
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 1.34(9H,S), 2.47(2H,t,J=7Hz), 3.07 (2H,q,J=6Hz), 3.30(2H,q,J=6Hz), 3.86(2H,t,J=7Hz), 6.07(1H, brt,J=6Hz), 6.68(1H,brt,J=6Hz), 7.00 bis 8.10(11H,m), 8.43 (1H,br s).
    • iii) Synthese von N-[2-(2-Naphthylsulfonamido)äthyl]-3- anilinopropionamid (265)
  • Einer Lösung der in ii) synthetisierten Verbindung (264) [1,80 g (3,62 mmol.)] in Methanol (6 ml) wurde eine 14M Lösung in Chlorwasserstoff in Methanol (6 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, gefolgt von Extraktion mit Äthylacetat. Die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um die Verbindung (265) [1,30 g (90,4%)] als ein farbloses Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3390, 3260(br), 3070, 1650, 1600, 1320, 1150.
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 2.43(2H,t,J=7Hz), 3.05(2H,m), 3.35 (4H,q,J=6Hz), 6.34 bis 8.16(13H,m), 8.43(1H, br S).
    • iv) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(2-naphthylsulfonamido)äthyl]carbamoyl]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (266)
  • Einer Lösung der in iii) synthetisierten Verbindung [1,29 g (3,25 mmol.)] und Triäthylamin [1,55 ml (11,1 mmol.)] in Chloroform (15 ml) wurde unter Rühren und Eiskühlung 5-Bromnikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [1,42 g (5,53 mmol.)] hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung gewaschen und getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:10) eluiert wurde, um die Verbindung (266) [595 mg (31,5%)] als blaßgelbes öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3280 (br), 3060, 1650 (br), 1590, 1330(br), 1150.
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 2.53(2H,t,J=7Hz), 3.12(2H,q,J=6Hz), 3.38(2H,q,J=6Hz), 4.20(2H,t,J=7Hz), 6.37(1H,t,J=6Hz), 6.86 8.68(16H,m)
    • v) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(2-naphthylsulfonamide)äthyl]carbamoyl]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (267)
  • Eine Lösung der in iv) synthetisierten Verbindung (266) [565 mg (0,97 mmol.)] in Propyljodid (10 ml) wurde bei 110ºC 3 Tage lang gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Äther gewaschen, um ein Rohjodidprodukt (533 mg) als ein blaßgelbes Pulver zu erhalten.
  • Das obengenannte Rohprodukt wurde in einer Mischung aus Methanol-Wasser (7:3) (100 ml) aufgelöst, dann wurde Anionenaustauschharz (IRA-410 [Cl&supmin;])(100 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 4 Stunden lang gerührt. Das Harz wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Methanol-Chloroform (1:3) eluiert wurde, um die Verbindung (267) [533 mg (83,1%)] als blaßgelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3390(br), 3250(br), 3060(br), 1650(br), 1590, 1320 (br), 1150.
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.72(3H,t,J=7Hz), 1.82(2H, sext,J=7Hz), 2.69(2H,m), 3.07(2H,m), 3.23(2H,m), 4.17(2H,m), 4.82(2H,brt, J=7Hz), 6.68 bis 8.67(15H,m), 9.38(1H,brs), 9.68(1H,brs).
    • Herstellungsbeispiel 99 5-Brom-3-[N-[2-[2-(2-napthylsulfonamido)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (269) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(2-naphthylsulfonamido)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl pyridin (268)
  • Eine Lösung der Karbonatverbindung [882 mg (2,00 mmol.)], die nach dem gleichen Verfahren, wie in Herstellungsbeispiel 6-ii) beschrieben, aus Phenylchlorkarbonat, Pyridin und der in Herstellungsbeispiel 6-i) synthetisierten Alkoholverbindung hergestellt wurde, und der in Herstellungsbeispiel 98-i) synthetisierten Verbindung (263) [500 mg (2,00 mmol.)] in Pyridin (4 ml) wurde 3 Stunden lang bei 120ºC erwärmt, dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:2) eluiert wurde, um die Verbindung (268) [820 mg (43,3%)] als ein blaßgelbes öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3250(br), 3060, 1720(br), 1640(br), 1590, 1320 (br), 1150 (br).
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 3.19(4H,m), 4.18(4H,m), 5.47(1H,brt, J=6Hz), 6.19(1H,brt,J=6Hz), 6.94 bis 8.13(14H,m), 8.35(1H,br s), 8.43(1H,br s), 8.49(1H,br s).
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(2-naphthylsulfonamido)äthyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (269)
  • Eine Lösung der in i) synthetisierten Verbindung (268) [800 mg (1,34 mmol.)] in Propyljodid (10 ml) wurde zwei Tage lang bei 120ºC gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Äther gewaschen, um eine Rohjodidverbindung (1,00 g) als ein gelbes Pulver zu erhalten.
  • Das obige Rohprodukt wurde in einer Mischung aus Methanol-Wasser (7:3) aufgelöst, der Anionenaustauschharz (IRA-410 [Cl&supmin;] (100 ml) hinzugefügt wurde, und die Mischung wurde gerührt. Das Harz wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Methanol-Chloroform (1:7) eluiert wurde, um die Verbindung (269) [708 mg (78,2%)] als ein gelebs Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3390 (br), 3230 (br), 3050 (br), 1710 (br), 1660(br), 1590, 1320(br), 1160.
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.80(3H,t,J=7Hz), 1.90(2H,sext.,J=7Hz), 3.19(4H,brs), 4.14(4H,br s), 4.98(2H,t,J=7Hz), 7.00 bis 8.53 (14H,m), 8.50(1H,brs), 9.30(1H,br s), 9.86(1H,br s).
    • Herstellungsbeispiel 100 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]aminosulfonyl]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (273) i) Synthese von 2-(Vinyl sulfonamido)äthyl N-(1-naphthyl)carbamat
  • Eine Lösung aus 2-Aminoäthyl-N-(1-naphthyl)carbamat [2,30 g (10,0 mmol.)] und Triäthylamin [1,53 ml (11,0 mmol.)] in Chloroform (20 ml) wurde unter Rühren und Eiskühlung 2-Chloräthansulfonylchlorid [1,06 ml (10,0 mmol.)] hinzugefügt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung gewaschen und getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:1) eluiert wurde, um die Verbindung (270) [1,50 g (46,9%)] als gelbes öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3300(br), 3050, 1710(br), 1590, 1330(br), 1130(br).
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 3.22(2H,q,J=6Hz), 4.24(2H,t,J=6Hz), 5.44(1H,brt,J=6Hz), 5.79(1H,d,J=10Hz), 6.13(1H,d,J=16Hz), 6.44(1H,dd,J=10,16Hz), 7.14 bis 8.04(8H,m).
    • ii) Synthese von 2-(2-Anilinoäthylsulfonamido)äthyl N-(1- naphthyl)carbamat (271)
  • Eine Mischung der in i) synthetisierten Verbindung (270) [1,46 g (4,56 mmol.)] und Anilin [0,75 g (8,18 mmol.)] wurde 15 Stunden lang bei 120ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, dann wurde das resultierende Rohprodukt mittels Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:1) eluiert wurde, um die Verbindung (271) [970 mg (51,6%)] als ein blaßbraunes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3390, 3370(br), 3310(br), 3050, 1710(br), 1600, 1320(br), 1130(br).
  • NMR(90MHz,DMSO-d&sup6;) δ : 3.30(6H,m), 4.16(2H,t,J=6Hz), 5.60 (1H,m), 6.37 bis 6.80(3H,m), 7.13(2H,t,J=8Hz), 7.23 bis 8.24 (7H,m), 9.55(1H,br s).
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphtylcarbamoyloxy)äthyl]aminosulfonyl]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (272)
  • Einer Lösung der in ii) synthetisierten Verbindung (271) [315 mg (0,76 mmol.)] und Triäthylamin [0,42 ml (3,04 mmol.)] in Chloroform (6 ml) wurde unter Rühren und Eiskühlung 5-Bromnikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [392 mg (1,52 mmol.)] hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:1) eluiert wurde, um die Verbindung (272) [380 mg (83,5%)] als ein farbloses öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3300(br), 3060, 1730(br), 1640(br), 1590, 1320 (br), 1130 (br).
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 3.39(2H,t,J=7Hz), 3.50(2H,q,J=6Hz), 4.34(2H,t,J=7Hz), 4.40(2H,t,J=6Hz), 6.00(1H,t,J=6Hz), 6.90 to 8.07(14H,m), 8.25(1H,d,J=2Hz), 8.48(1H,d,J=2Hz).
    • iv) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]aminosulfonyl]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (273)
  • Eine Lösung der in iii) synthetisierten Verbindung (272) [380 mg (0,64 mmol.)] in Propyljodid (10 ml) wurde bei 110ºC zwei Tage lang gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Äther gewaschen, um eine Rohjodidverbindung (525 mg ) als ein braunes Pulver zu erhalten.
  • Das obengenannte Rohprodukt wurde in einer Mischung aus Methanol-Wasser (7.3) (20 ml) aufgelöst. Der Lösung wurde Anionenaustauschharz (IRA-410[Cl&supmin;]) (40 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 4 Stunden lang gerührt. Das Harz wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Methanol-Chloroform (1:10) eluiert wurde, um die Verbindung (273) [333 mg (77,5%)] als ein gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3390 (br), 3300 (br), 3050, 1720(br), 1650(br), 1590, 1320(br), 1130(br).
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.66(3H,m), 1.27(2H,m), 3.44(4H,m), 4.30(6H,m), 6.20 bis 8.68(17H,m).
    • Herstellungsbeispiel 101 5-Brom-3-[N-[2-[3-(1-naphthylcarbamoyl)propionyl]amino]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (279) i) Synthese von t-Butyl N-(2-anilinoäthyl)carbamat (274)
  • Einer Lösung aus N-Phenyläthylendiamin [10,3 g (75,4 mmol.)] in Chloroform (120 ml) wurde di-tert-Butyldikarbonat [16,5 g (75,4 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und zurück blieb ein pulveriges Produkt, das mit Hexan gewaschen und getrocknet wurde, um die Verbindung (274) [17,3 g (97,0%)] als blaßgelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3390(br), 1680(br), 1610.
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 1.50(9H,s), 3.25(2H,m), 3.71(2H,m), 4.90(1H,m), 6.47 bis 7.33(5H,m).
    • ii) Synthese von 3-Brom-5-[N-[2-(t-butoxycarbonylamino)äthyl]-N-phenyl]carbamoylpyridin (275)
  • Einer Lösung der in i) synthetisierten Verbindung (274) [9,45 g (40,0 mmol.)] und Triäthylamin [11,6 ml (80,0 mmol.)] in Chloroform (80 ml) wurde unter Rühren und Eiskühlung 5-Bromnikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [10,3 g (40,0 mmol.)] hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:1) eluiert wurde, um die Verbindung (275) [13,8 g (82,1%)] als farbloses Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3270(br), 1700(br), 1650, 1600
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 1.40(9H,s), 3.42(2H,m), 4.02(2H,t, J=7Hz), 5.05(1H,m), 6.98 bis 7.44(5H,m), 7.83(1H,t,J=2Hz), 8.33(1H,d,J=2Hz), 8.50(1H,d,J=2Hz).
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-(2-aminoäthyl)-N-phenyl]carbamoylpyridin (276)
  • Einer Lösung der in ii) synthetisierten Verbindung (275) [13,5 g (32,1 mmol.)] in Methanol (60 ml) wurde einer 14M Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol (30 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, um ein kristallines Produkt zu hinterlassen, das mit Äthylacetat gewaschen wurde, um Hydrochlorid (13,3 g) zu erhalten. Dieses Hydrochlorid wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung bearbeitet, gefolgt von Extraktion mit Äthylacetat. Die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, um die Verbindung (276) [10,3 g (quant.)] als farblose Prismen zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3380(br), 3050, 3020, 1640(br), 1600.
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 3.38(2H,t,J=7Hz), 3.68(2H,q,J=7Hz), 6.40 bis 6.97(3H,m), 7.20(2H,q,J=8Hz), 8.20(1H,t,J=2Hz), 8.77 (1H,d,J=2Hz), 8.84(1H,d,J=2Hz).
    • iv) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-(3-carboxypropionyl)amino]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (277)
  • Einer Lösung der in iii) synthetisierten Verbindung (276) [1,50 g (4,68 mmol.)] in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde Maleinsäureanhydrid [938 mg (9,37 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang am Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Äther gewaschen, gefolgt vom Auflösen in Chloroform. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, um die Verbindung (277) [1,77 g (89,9%)] als wasserfreies Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3300 to 2300(br), 3280(br), 1710(br), 1640(br), 1590.
  • NMR(90MHz,d&sup6;-DMSO) δ : 1.94 bis 2.60(4H,m), 3.40(2H,q,J=6Hz), 3.82(2H,t,J=6Hz), 7.43(5H,br s), 8.29(1H,t,J=2Hz), 8.87(3H,m), 12.4(1H,m).
    • v) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[3-(1-naphthylcarbamoyl)propionyl]amino]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (278)
  • Einer Lösung der in iv) synthetisierten Verbindung (277) [625 mg (1,49 mmol.)] in Chloroform (5 ml) wurde eine Lösung aus Dizyklohexylcarbodiimid [307 mg (1,49 mmol.)] in Chloroform (5 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Der Reaktionsmischung wurde 1-Naphthylamin [213 mg (1,49 mmol.)] hinzugefügt, dann wurde sie 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden durch Filtration abgetrennt, und das Filtrat wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt von Einengung unter verringertem Druck. Das Konzentrat wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:1) eluiert wurde, um die Verbindung (278) [375 mg (46,2%)] als ein farbloses öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3400(br), 3290(br), 3050, 1650(br), 1590
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 2.62(2H,m), 2.73(2H,m), 3.46(2H,q, J=6Hz), 4.03(2H,t,J=6Hz), 6.33 bis 8.10(14H,m), 8.27(1H,br s), 8.49(1H,br s), 8.95(1H,m).
    • vi) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[3-(1-naphthylcarbamoyl)propionyl]amino]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (279)
  • Eine Lösung der in v) synthetisierten Verbindung (278) [350 mg (0,64 mmol.)] in Propyljodid (10 ml) wurde zwei Tage lang bei 110ºC gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Äther gewaschen, um eine Rohjodidverbindung (511 mg) als gelbes Pulver zu erhalten.
  • Die obengenannte Rohverbindung wurde in einer Mischung aus Methanol-Wasser (7:3) (20 ml) aufgelöst. Der Lösung wurde Anionenaustauschharz (IRA-410[Cl&supmin;]) (20 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde gerührt. Das Harz wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Methanol-Chloroform (1:10) eluiert wurde, um die Verbindung (279) [40 mg (10,0%)] als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3430(br), 3240(br), 3050, 1660(br), 1590.
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.46(3H,t,J=7Hz), 1.54(2H,m), 2.60 (2H,m), 2.84(2H,m), 3.54(2H,m), 3.97(2H,m), 4.35(2H,br t, J=6Hz), 6.92 bis 8.54(13H,m), 8.87(1H,m), 9.33(1H,br s), 9.70 (1H,br s), 9.91(1H,br s).
    • Herstellungsbeispiel 102 5-Brom-3-[N-[2-[3-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]ureido]äthyl]-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (281) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[3-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]ureido]äthyl]-N-phenyl]carbamoylpyridin (280)
  • Einer Lösung aus Trichlormethylformiat [0,36 ml (3,00 mmol.)] in Toluol (30 ml) wurde 2-Aminoäthyl-1-naphthylkarbamat [691 mg (3,00 mmol.)] hinzugefügt. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von 4 stündigem Rühren im Stickstoffstrom bei 80ºC. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und das zurückbleibende Rohprodukt wurde in Chloroform (15 ml) aufgelöst. Der Lösung wurde eine Lösung der in Herstellungsbeispiel 101-iii) synthetisierten Verbindung (276) in Chloroform (15 ml) hinzugefügt, während unter Eiskühlung gerührt wurde. Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Äthylacetat eluiert wurde, um die Verbindung (280) [791 mg (45,7%)] als ein farbloses öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3290 (br), 3060, 1720(br), 1650(br), 1600
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 3.51(4H,m), 3.90(2H,m), 4.26(2H,t, J=6Hz), 4.80(1H,t,J=6Hz), 6.90 bis 8.03(13H,m), 8.27 bis 8.50 (2H,m), 8.72(1H,br s), 9.06(1H,br s).
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[3-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]ureido]äthyl]-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (281)
  • Eine Lösung der in i) synthetisierten Verbindung (280) [540 mg (0,94 mmol.)] in Propyljodid (10 ml) wurde bei 110ºC zwei Tage lang gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Äther gewaschen, um eine Rohjodidverbindung (710 mg) als gelbes Pulver zu erhalten.
  • Das obengenannte Rohprodukt wurde in einer Mischung aus Methanol-Wasser (7:3) aufgelöst, und es wurde Anionenaustauschharz (IRA-410 [Cl&supmin;]) (30 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang gerührt, dann wurde das Harz abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Methanol-Chloroform (1:8) eluiert wurde, um die Verbindung (281) [470 mg (76,3%)] als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3390(br), 3210(br), 3050, 1720(br), 1660(br) 1600.
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.84(3H,t,J=7Hz), 1.94(2H,m), 3.28 (2H,m), 3.53(2H,m), 3.90(2H,m), 4.10(2H,m), 4.59(2H,t,J=7Hz), 4.92(1H,m), 7.00 bis 8.20(12H,m), 8.24(1H,br 5), 8.97(1H,br s), 9.38(1H,br s), 10.00(2H,m).
    • Herstellungsbeispiel 103 5-Brom-3-[N-[2-[3-(1-naphthoylamino)propionyl]amino]äthyl- N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (285) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[3-(t-butoxycarbonylamino)propionyl]amino]äthyl-N-phenyl]carbamoyl pyridin (282)
  • Einer Lösung der in Herstellungsbeispiel 101-iii) synthetisierten Verbindung (276) [1,89 g (10,0 mmol.)] in Chloroform (20 ml) wurde Dizyklohexylkarbodiimid [2,39 g (11,0 mmol)] hinzugefügt. Der Mischung wurde dann 3-t-Butoxycarbonylaminopropionsäure [1,89 g (10,0 mmol.)] hinzugefügt, dann wurde sie 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Die resultierenden Kristalle wurden mit Hexan-Äthylacetat (1:2) gewaschen, um die Verbindung (282) [4,36 g(88,7%)] als farblose Kristalle zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3310(br), 3050, 1680, 1650, 1640, 1590
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 1.39(9H,s), 2.24(2H,t,J=6Hz), 3.36 (2H,q,J=6Hz), 3.49 bis 3.80(2H,m), 3.80 bis 4.10(2H,m), 5.17(1H, br t,J=6Hz), 7.00 bis 7.63(5H,m), 7.93(1H,m), 8.31(1H,t,J=2Hz), 8.77(1H,d,J=2Hz), 8.97(1H,d,J=2Hz)
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-(3-aminopropionyl)amino]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (283)
  • Einer Lösung der in i) synthetisierten Verbindung (282) [3,00 g (61,1 mmol.)] in Methanol (20 ml) wurde 14M Lösung in Chlorwassrstoff in Methanol (20 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, gefolgt von Extraktion mit Äthylacetat. Die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit konzentriertem Ammoniakwasser-Methanol (1:100) eluiert wurde, um die Verbindung (283) [2,27 g (95,0%)] als ein gelbes öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3300(br), 3060, 1650(br), 1590
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 2.18(2H,t,J=6Hz), 2.87(2H,t,J=6Hz), 3.40 bis 3.89(2H,m), 3.89 bis 4.23(2H,m), 7.00 bis 7.62(5Hm,m), 8.13(1H,m), 8.31(1H,t,J=2Hz), 8.77(1H,d,J=2Hz), 8.98(1H,d,j=2Hz).
    • iii) Synthese von 5-Brom-[N-[2-[3-(1-naphthoylamino)propionyl]amino]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (284)
  • Einer Lösung aus der in ii) synthetisierten Verbindung (283) [670 mg (1,71 mmol.)] und Triäthylamin [0,29 ml (2,05 mmol.)] in Chloroform (4 ml) wurde unter Rühren und Eiskühlung 1-Naphthoylchlorid [0,28 ml (1,88 mmol.)] hinzugefügt. Die Mischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Äthylacetat eluiert wurde, um die Verbindung (284) [720 mg (77,1%)] als ein farbloses öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3290 (br), 3060, 1640(br), 1590
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 2.40(2H,t,J=6Hz), 3.30 bis 3.79(4H,m), 3.79 bis 4.20(2H,m), 6.89(1H,br t,J=6Hz), 7.07 bis 8.05(12H,m), 8.05 bis 8.37(2H,m), 8.59(1H,br s), 8.85(1H,br s).
    • iv) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[3-(1-naphthoylamino)propionyl]amino]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (285)
  • Eine Lösung der in iii) synthetisierten Verbindung (284) [680 mg (1,25 mmol.)] in Propyljodid (5 ml) wurde zwei Tage lang bei 110ºC gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Äther gewaschen, um eine Rohjodidverbindung (95,9 mg) als gelbes Pulver zu erhalten.
  • Das obengenannte Rohprodukt wurde in einer Mischung aus Methanol-Wasser (7:3) (100 ml) aufgelöst. Der Lösung wurde Anionenaustauschharz (IRA-410[Cl&supmin;]) (40 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt, und das Harz wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt, und das Konzentrat wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Methanol-Chloroform (1:7) eluiert wurde, um die Verbindung (285) [440 mg (56,6%)] als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3420(br), 3210(br), 3040, 1650(br), 1580.
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.84(3H,t,J=9Hz), 1.90(2H,sext,J=7Hz), 2.45(2H,t,J=5Hz), 3.58(4H,m), 3.96(2H,m), 4.42(2H,t,J=7Hz), 6.33 bis 8.40(13H,m), 8.93(1H,br s), 9.00(1H,br s), 10.0(1H,m), 10.17(1H,br s).
    • Herstellungsbeispiel 104 5-Brom-3-[N-[2-[3-(1-naphthylsulfonylamino)propionyl]amino]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (287) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[3-(1-naphthylsulfonylamino)propionyloxy]amino]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (286)
  • Einer Lösung der in Herstellungsbeispiel 103-ii) synthetisierten Verbindung (283) [770 mg (1,97 mmol.)] und Triäthylamin [0,33 ml (2,36 mmol.)] in Chloroform (4 ml) wurde unter Rühren und Eiskühlung 1-Naphthalinsulfonylchlorid [491 mg (2,17 mmol.)] hinzugefügt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:10) eluiert wurde, um die Verbindung (286) [869 mg (75,9%)] zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3310(br), 3050, 1650(br), 1590, 1320, 1150.
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 2.05(2H,t,J=6Hz), 3.18(2H,q,J=6Hz), 3.57(2H,q,J=6Hz), 3.83(2H,t,J=6Hz), 6.32(1H,t,J=6Hz), 6.67 bis 8.33(13H,m), 8.50 bis 8.82(1H,m), 8.73(1H,d,J=2Hz), 8.93 (1H,br s).
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[3-(1-naphthylsulfonylamino]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (287)
  • Eine Lösung der in i) synthetisierten Verbindung (286) in Propyljodid (5 ml) wurde zwei Tage lang bei 110ºC erwärmt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Äther gewaschen, um eine Rohjodidverbindung (1,14 mg) als gelbes Pulver zu erhalten.
  • Das obengenannte Rohprodukt wurde in Methanol-Wasser (7:3) (100 ml) aufgelöst, dann wurde Anionenaustauschharz (IRA-410[Cl&supmin;]) (40 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt. Das Harz wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Methanol-Chloroform (1:8) eluiert wurde, um die Verbindung (287) [718 mg (76,3%)] als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3430(br), 3190(br), 3050, 1670(br), 1580, 1320(br), 1150.
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.92(3H,t,J=7Hz), 2.12(4H,m), 3.03(2H,m), 3.55(2H,m), 3.85(2H,m), 4.80(2H,t,7Hz), 6.67 bis 8.27(12H,m), 8.43 bis 8.87(1H,m), 9.10(1H,br s), 9.20(1H, br s), 10.30(2H, br s).
    • Herstellungsbeispiel 105 5-Brom-3-[N-[2-[3-[3-(1-naphthyl)ureido]propionyl]amino]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (289) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[3-[3-(1-naphthyl)ureido]propionyl]amino]äthyl-N-phenyl]carbamoyl pyridin (288)
  • Einer Lösung der in Herstellungsbeispiel 103-iii) synthetisierten Verbindung (283) [633 mg (1,62 mmol.)] in Chloroform (4 ml) wurde 1-Naphthylisozyanat [0,28 ml (1,94 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Methanol-Äthylacetat (1:100) eluiert wurde, um die Verbindung (288) [580 mg (64,0%)] als farbloses Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3300(br), 3050, 1640, 1580
  • NMR(90MHz,d&sup6;-DMSO) δ : 2.20(2H,m), 3.00 bis 3.61(4H,m), 3.84(2H,t,J=6Hz), 6.65(1H,t,J=6Hz), 7.17 bis 8.22(13H,m), 8.29(1H,t,J=2Hz), 8.53(1H,br s), 8.67 bis 9.00(2H,m).
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[3-(1-naphthyl)ureido]propionyl]amino]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (289)
  • Eine Lösung der in i) synthetisierten Verbindung (288) [540 mg (0,96 mmol.)] in Propyljodid (5 ml) wurde zwei Tage lang bei 110ºC erwärmt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Äther gewaschen, um eine Rohjodidverbindung (828 mg) als braunes Pulver zu erhalten.
  • Das obengenannte Rohprodukt wurde in einer Mischung aus Methanol-Wasser (7:3) (100 ml) aufgelöst, dann wurde Anionenaustauschharz (IRA-410[Cl&supmin;]) (40 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Harz abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Methanol-Chloroform (1:8) eluiert wurde, um die Verbindung (289) [391 mg (63,5%)] als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3410(br), 3260 (br), 3050, 1670(br), 1590.
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.76(3H,t,J=7Hz), 1.84(2H,sext,J=7Hz), 2.38(2H,m), 3.58(4H,m), 3.97(2H,m), 4.31(2H,t,J=7Hz), 6.33 bis 8.54(13H,m), 8.63(1H,br s), 8.90(2H,br s), 9.90(1H,br s), 10.00 (1H,m)
    • Herstellungsbeispiel 106 5-Brom-3-[N-[2-(1-naphthylmethyl)carbamoyl]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (295) i) Synthese von Methyl 3-anilinopropionat (290)
  • Einer Lösung aus 2-Anilinopropionsäure [4,95 g (30 mmol.)] in Methanol (10 ml) wurde eine 14 M Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol (30 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Methanol wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumbikarbonatlösung alkalisch gemacht, gefolgt von Extraktion mit Äthylacetat. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, um die Verbindung (290) [3,80 g (70,7%)] als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3400, 3050, 3030, 1720, 1600.
  • NMR(CDCl&sub3;; 90MHz,) δ : 2.59(2H,t,J=7Hz), 3.42(2H,t,7Hz), 3.67 (3H,s), 6.47 bis 6.87(3H,m), 6.96bis 7.37(2H,t,J=8Hz).
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-(2-methoxycarbonyl)äthyl- N-phenyl)carbamoylpyridin (291)
  • Einer Lösung der in i) synthetisierten Verbindung (290) [10,24 g (57,2 mmol.)] und Triäthylamin [7,5 ml (126 mmol.)] in Chloroform (120 ml) wurde 5-Bromnikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [16,2 g (62,9 mmol.)] hinzugefügt, während unter Eiskühlung gerührt wurde. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen und getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Hexan gewaschen, um die Verbindung (291) [18,2 g (87,7%)] als blaßbraunes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3040, 1700, 1660, 1590
  • NMR(CDCl&sub3;;90MHz) δ : 2.67(2H,t,J=7Hz), 3.60(3H,s), 4.20 (2H,t,J=7Hz), 6.90 bis 7.57(5H,m), 7.82(1H,t,J=2Hz), 8.32 (1H,d,J=2Hz), 8.52(1H,d,J=2Hz).
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-(2-carboxy)äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (292)
  • Einer Lösung der in ii) synthetisierten Verbindung (291) [18,0 g (49,6 mmol.)] in Methanol (200 ml) wurde 1N wässerige Natriumhydroxidlösung hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1N Salzsäure neutralisiert, gefolgt vom Abdestillieren von Methanol. Der Rückstand wurde mit 1N Salzsäure sauer gemacht, und dann der Extraktion mit Äthylacetat unterworfen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen, um die Verbindung (292) [15,5 g (90%)] als blaßgelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3220(br), 3030, 1730, 1660, 1580.
  • NMR(CDCl&sub3;;90Mz) δ : 2.74(2H,t,J=7Hz), 4.24(2H,t,J=7Hz), 6.83 bis 7.56(5H,m), 7.88(1H,J=2Hz), 8.36(1H,d,J=2Hz), 8.54 (1H,d,J=2Hz), 10.13(1H,m).
    • iv) Synthese von 5-Brom-3-[N-(2-chlorformyl)ethyl-N- phenyl]carbamoylpyridin hydrochlorid (293)
  • In Oxalylchlorid (10 ml) wurde die in iii) synthetisierte Verbindung (292) [2,13 g (6,10 mmol.)] suspendiert. Die Suspension wurde eine Stunde lang am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und das überschüssige Oxalylchlorid wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mit wasserfreiem Äther gewaschen, um die Verbindung (293) [1,78 g (72,2%)] als blaßgelbes Pulver zu erhalten.
  • NMR(CDCl&sub3;;90MHz) δ : 3.31(2H,t,J=7Hz), 4.27(2H,t,J=7Hz), 7.37(5H,m), 8.25(1H,br s), 8.62(1H, br s), 8.77(2H,br s)
    • v) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-(1-naphthyl)carbamoyl]äthyl- N-phenyl]carbamoylpyridin (294)
  • Einer Lösung aus 1-Naphthylmethylamin [0,12 ml (0,76 mmol.)] und Triäthylamin [0,23 ml (1,68 mmol.)] in Chloroform (3 ml) wurde unter Rühren und Eiskühlung die in iv) synthetisierte Verbindung (293) [340 mg (0,84 mmol.)] hinzugefügt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1N wässeriger eisgekühlter Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulen-Chromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:5) eluiert wurde, um die Verbindung (294) [312 mg (84,1%)] als farbloses Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3410(br), 3300(br), 3040(br), 1650(br), 1590
  • NMR(CDCl&sub3;;90MHz) δ : 2.57(2H,t,J=7Hz), 4.19(2H,t,J=7Hz), 4.87(2H,d,J=6Hz), 6.66(1H,br t,J=6Hz), 6.76 bis 8.23(15H,m)
    • vi) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-(1-naphthylmethyl)carbamoyl]ethyl-N-phenyl]-1-propylpyridinium chlorid (295)
  • Eine Lösung der in v) synthetisierten Verbindung (294) [280 mg (0,57 mmol.)] in Propyljodid (5 ml) wurde bei 110ºC zwei Tage lang gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Äther gewaschen, um eine Rohjodidverbindung (344 mg) als gelbes Pulver zu erhalten.
  • Das obengenannte Rohprodukt wurde in einer Mischung aus Methanol-Wasser (7:3) (100 ml) aufgelöst, dann wurde Anionenaustauschharz (IRA-410 [Cl&supmin;]) (50 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang gerührt. Das Harz wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Methanol-Chloroform (1:8) eluiert wurde, um die Verbindung (295) [249 mg (76,6%)] als blaßgelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3410(br), 3210(br), 3040(br), 1650(br), 1590.
  • NMR(CDCl&sub3;;90MHz) δ : 0.56(3H,t,J=7Hz), 1.62(2H,m), 2.71 (2H,m), 4.13(2H,m), 4.62(2H,m), 4.77(2H,d,J=6Hz), 6.77 bis 8.67 (14H,m), 9.47(2H,br s)
    • Herstellungsbeispiel 107 5-Brom-3-[N-[2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl)carbonyl]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (297) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl)carbonyl]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (296)
  • Einer Lösung aus 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin [0,14 ml (1,12 mmol.)] und Triäthylamin [0,35 ml (2,48 mmol.)] in Chloroform (6 ml) wurde unter Rühren und Eiskühlung die in Herstellungsbeispiel 106-iv) synthetisierte Verbindung (293) [500 mg (1,24 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung gewaschen und dann getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (1:5) eluiert wurde, um die Verbindung (296) [418 mg (72,7%)] als ein blaßgelbes öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3050, 1640(br), 1590
  • NMR(CDCl&sub3;) δ : 2.88(4H,m), 3.78(2H,t,J=6Hz), 4.25(2H,t,J=8Hz), 4.68(2H,s), 7.17(9H,m), 7.24(1H,t,J=2Hz), 8.35(1H,br s), 8.54 (1H,br s)
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl)carbonyl]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (297)
  • Eine Lösung der in i) synthetisierten Verbindung (296) [378 mg (0,81 mmol.)] in Propyljodid (8 ml) wurde zwei Tage lang bei 110ºC gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Äther gewaschen, um eine Rohjodidverbindung (534 mg ) als gelbes Pulver zu erhalten.
  • Das obengenannte Rohprodukt wurde in einer Mischung aus Methanol-Wasser (7:3) (100 ml) aufgelöst. Der Lösung wurde Anionenaustauschharz (IRA-410[Cl&supmin;]) (50 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 3 Stunden lang gerührt. Das Harz wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Methanol-Chloroform (1:8) eluiert wurde, um die Verbindung (297) 245 mg (55,4%) als blaßgelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3420(br), 1650(br), 1590
  • NMR(CDCl&sub3;;90MHz) δ : 0.76(3H,t,7Hz), 1.80(2H,m), 2.58 bis 3.15 (4H,m), 3.68(2H,m), 4.22(2H,m), 4.66(2H,s), 4.99(2H,br t,J=7Hz), 6.77 bis 7.83(9H,m), 8.30(1H,m), 9.45(1H,m), 9.84(1H,m).
    • Herstellungsbeispiel 108 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthoylamino)äthyl]carbamoyl]äthyl- N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (300) i) Synthese von 2-(1-Naphthoylamino)äthylamin (298)
  • Einer Lösung aus Äthylendiamin [5,35 ml (80 mmol.)] in Chloroform (200 ml) wurde unter Rühren und Eiskühlung 1-Naphthoylchlorid [3,01 ml (20 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1N eisgekühlter Salzsäure sauer gemacht. Die wässerige Schicht wurde mit Chloroform gewaschen, dann wurde konzentriertes Ammoniak hinzugefügt, um sie alkalisch zu machen, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Der Extrakt wurde getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, um die Verbindung (298) [3,08 g (71,9%)] als ein gelbes öliges Produkt zu hinterlassen.
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3260(br), 3050, 1640(br), 1590.
  • NMR(CDCl&sub3;;90MHz) δ : 2.82(2H,t,J=6Hz), 3.44(2H,t,J=6Hz), 6.78(1H,m), 7.00 bis 8.40(7H,m)
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthoylamino)äthyl]carbamoyl]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (299)
  • Einer Lösung der in i) synthetisierten Verbindung (298) [240 mg (1,12 mmol.)] und Triäthylamin [0,35 ml (2,48 mmol.)] in Chloroform (6 ml) wurde unter Rühren und Eiskühlung die in Herstellungsbeispiel 106-iv) synthetisierte Verbindung [500 mg (1,24 mmol.)] hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung gewaschen und dann getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei mit Methanol-Äthylacetat (1:20) eluiert wurde, um die Verbindung (299) [402 mg (65,8%)] als farbloses Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3290(br), 3040, 1680, 1660, 1630, 1590.
  • NMR(CDCl&sub3;;90MHz) δ : 2.48(2H,t,J=7Hz), 3.48(4H,m), 4.10 (2H,t,J=7Hz), 6.65 bis 8.60(14H,m), 8.25(2H,m), 8.46(1H,d,J=2Hz).
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthoylamino)äthyl]carbamoyl]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (300)
  • Eine Lösung der in ii) synthetisierten Verbindung (299) [365 mg (0,67 mmol.)] in Propyljodid (7 ml) wurde zwei Tage lang bei 110ºC gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Äther gewaschen, um eine Rohjodidverbindung (510 mg) als gelbes Pulver zu erhalten.
  • Das obengenannte Rohprodukt wurde in einer Mischung aus Methanol-Wasser (7:3) (100 ml) aufgelöst. Der Lösung wurde Anionenaustauschharz (IRA-410 [Cl&supmin;]) (50 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 6 Stunden lang gerührt. Das Harz wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Methanol-Chloroform (1:4) eluiert wurde, um die Verbindung (300) [303 mg (72,6%)] als blaßgelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3420(br), 3240(br), 3040, 1650(br), 1590.
  • NMR(CDCl&sub3;;90MHz) δ : 0.67(3H,t,J=7Hz), 1.78(2H, quint., J=7Hz), 2.66(2H,m), 3.00(2H,m), 3.20(2H,m), 4.14(2H,m), 4.78 (2H,m), 6.83 bis 8.97(15H,m), 9.16(1H,br s), 9.82(1H, br s).
    • Herstellungsbeispiel 109 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthylsulfonamido)äthyl]carbamoyl]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (303) i) Synthese von 2-(1-Naphthylsulfonamido)äthylamin (301)
  • Einer Lösung aus Äthylendiamin [5,35 ml (80 mmol.)] in Dichlormethan (200 ml) wurde unter Rühren und Eiskühlung 1-Naphthylsulfonylchlorid [4,53 g (20 mmol.)] hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde der Extraktion mit 1N Salzsäure unterworfen. Die Extraktlösung wurde mit Chloroform gewaschen, dann wurde sie mit einer konzentrierten wässerigen Ammoniaklösung alkalisch gemacht, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Der Extrakt wurde getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um einen Rückstand zu hinterlassen. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen, um die Verbindung (301) [4,10 g (81,9%)] als farbloses Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3350, 3300, 3050(br), 1600, 1310, 1160
  • NMR(CDCl&sub3;:90MHz) δ : 2.20 bis 3.20(4H,m), 7.14 bis 8.40(7H,m); 8.86 bis 8.88(1H,m).
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthylsulfonamido)äthyl]carbamoyl]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (302)
  • Einer Lösung der in i) synthetisierten Verbindung (301) [280 mg (1,12 mmol.)] und Triäthylamin [0,35 ml (2,48 mmol.)] in Chloroform (6 ml) wurde unter Rühren und Eiskühlung die in Herstellungsbeispiel 106-iv) synthetisierte Verbindung (293) [500 mg (1,24 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Äthylacetat eluiert wurde, um die Verbindung (302) [511 mg (78,6%)] als blaßgelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3280(br), 1650(br), 1320, 1160.
  • NMR(CDCl&sub3;;90Mz) δ : 2.42(2H,t,J=7Hz), 3.05(2H,m), 3.25(2H,m), 4.16(2H,t,J=7Hz), 6.37(1H,t,J=6Hz), 6.73(1H,br t,J=6Hz), 6.90 bis 6.84(15H,m).
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthylsulfonamido)äthyl]carbamoyl]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (303)
  • Eine Lösung der in ii) synthetisierten Verbindung (302) [477 mg (0,82 mmol.)] in Propyljodid (8 ml) wurde zwei Tage lang bei 110ºC gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Äther gewaschen, um eine Rohjodidverbindung (604 mg) als gelbes Pulver zu erhalten.
  • Das obengenannte Rohprodukt wurde in einer Mischung aus Methanol-Wasser (7:3) (100 ml) aufgelöst. Der Lösung wurde Anionenaustauschharz (IRA-410[Cl&supmin;]) (50 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 6 Stunden lang gerührt. Das Harz wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Methanol-Chloroform (1:4) eluiert wurde, um die Verbindung (303) [505 mg (93,3%)] als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3400(br), 3240(br), 3060, 1660(br), 1590, 1320, 1160.
  • NMR(CDCl&sub3;;90Mz) δ : 0.50(3H,t,J=7Hz), 1.54(2H,m), 2.71 (2H,m), 3.54(4H,m), 4.14(4H,m), 6.93 bis 8.44(15H,m), 8.73 (1H,br s), 9.80(1H,br s).
    • Herstellungsbeispiel 110 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyl)äthyl]carbamoyl]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (307) i) Synthese von 1-(t-Butoxycarbonylamino)-2-(1-naphthylcarbamoyl)äthan (304)
  • Einer Lösung aus 3-tert.-Butoxycarbonylaminopropionsäure [3,78 g (20,0 mmol.)] in Chloroform (40 ml) wurde Dizyklohexylcarbodiimid [4,56 g (21,0 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Der Reaktionsmischung wurde 1-Naphthylamin [2,86 g (20,0 mmol)] hinzugefügt, und eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierenden Niederschläge wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbikarbonatlösung, 1N Salzsäure und Wasser gewaschen, gefolgt von Einengen unter verringertem Druck. Das Konzentrat wurde mit Hexan gewaschen, um die Verbindung (304) [6,01 g (95,6%)] als blaßgelbes öliges Produkt zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3320, 3270, 3040, 1680, 1650
  • NMR(CDCl&sub3;;90MHz) δ : 1.42(9H,s), 2.65(2H,m), 3.45(2H,m), 5.37(1H,m), 7.14 bis 8.55(8H,m).
    • ii) Synthese von 2-(1-Naphthylcarbamoyl)äthylamin (305)
  • Einer Lösung der in i) synthetisierten Verbindung (304) [5,00 g (15,9 mmol.)] in Methanol (100 ml) wurde eine 10M Lösung in Chlorwasserstoff in Methanol (20 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Dem Rückstand wurde Wasser hinzugefügt, und die Mischung wurde mit Äthylacetat gewaschen, gefolgt vom Alkalischmachen des Systems mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung. Das Resultierende wurde der Extraktion mit Äthylacetat unterworfen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Hexan gewaschen, um die Verbindung (305) [2,50 g (85,6%)] als blaßgelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3440(br), 3330, 3270, 1670
  • NMR(CDCl&sub3;;90MHz) δ : 2.55(2H,t,J=6Hz), 3.15(2H,t,J=6Hz), 7.10 bis 8.43(8H,m).
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyl)äthyl]carbamoyl]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (306)
  • Einer Lösung der in ii) synthetisierten Verbindung (305) [280 mg (1,30 mmol.)] und Triäthylamin [0,40 ml (2,88 mmol.)] in Chloroform (6 ml) wurde unter Rühren und Eiskühlung die in Herstellungsbeispiel 106-iv) synthetisierte Verbindung (293) [580 mg (1,44 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung gewaschen und getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Methanol-Äthylacetat (1:20) eluiert wurde, um die Verbindung (306) [510 mg (71,9%)] als farbloses Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3430(br), 3270(br), 1640(br), 1590.
  • NMR(CDCl&sub3;;90MHz) δ : 2.43(2H,t,J=7Hz), 2.67(2H,m), 3.52 (2H,m), 4.13(2H,t,J=7Hz), 6.67 to 8.13(14H,m), 8.26(1H,d, J=2Hz), 8.45(1H,d,J=2Hz), 8.64(1H,m).
    • iv) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyl)äthyl]carbamoyl]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (307)
  • Eine Lösung der in iii) synthetisierten Verbindung (306) [440 mg (0,81 mmol.)] in Propyljodid (10 ml) wurde zwei Stunden lang bei 110ºC gerührt. Die resultierenden Niederschläge wurden mit Äther gewaschen, um eine Rohjodidverbindung (524 mg) als gelbes Pulver zu erhalten.
  • Das obengenannte Produkt wurde in einer Mischung aus Methanol-Wasser (7:3) (100 ml) aufgelöst. Der Lösung wurde Anionenaustauschharz (IRA-410 [Cl&supmin;]) (50 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 6 Stunden lang gerührt. Das Harz wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Methanol-Chloroform (1:6) eluiert wurde, um die Verbindung (307) [354 mg (70,3%)] als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3240(br), 3050(br), 1650(br), 1590
  • NMR(d&sup4;-MeOH,90MHz) δ : 0.62(3H,t,J=7Hz), 1.72(2H,m), 2.23 bis 2.94(4H,m), 2.34(2H,m), 4.10(2H,br t,J=6Hz), 4.45(2H,br t, J=6Hz), 6.87 bis 8.50(15H,m), 8.78(1H, br s), 9.24(1H, br s)
    • Herstellungsbeispiel 111 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyl]propyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (312) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-(2-methoxycarbonyl)propyl- N-phenyl]carbamoyl pyridin (308)
  • Einer Lösung aus N-(2-Methoxycarbonyl)propylanilin [2,58 g (13,4 mmol.)] und Triäthylamin [4,10 ml (29,4 mmol.)] in Chloroform (20 ml) wurde unter Rühren und Eiskühlung 5-Bromnikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [3,78 g (14,7 mmol.)] hinzugefügt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Hydrogenkarbonatlösung gewaschen und getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Hexan-Äthylacetat (2:1) eluiert wurde, um die Verbindung (308) [3,50 g (69,5%)] als blaßgelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3430(br), 1730, 1660, 1590
  • NMR(CDCl&sub3;;90MHz) δ : 1.20(3H,d,J=7Hz), 2.89(1H,sextet, J=7Hz), 3.57(3H,s), 3.98(1H,dd,J=6,14Hz), 4.12(1H,dd,J=10, 14Hz), 6.87 bis 7.48(5H,m), 7.77(1H,t,J=2Hz), 8.28(1H,d,J=2Hz), 8.48(1H,d,J=2Hz)
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-(2-carboxy)propyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (309)
  • Einer Lösung der in i) synthetisierten Verbindung (308) [2,24 g (5,94 mmol.)] in Methanol (80 ml) wurde eine 1N wässerige Natriumhydroxidlösung (40 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1N Salzsäure neutralisiert, gefolgt vom Abdestillieren von Methanol unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde mit 1N Salzsäure angesäuert, und dann der Extraktion mit Äthylacetat unterworfen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen, um die Verbindung (309) [1,70 g (78,8%)] als ein gelbes öliges Produkt zu erhalten.
  • NMR(CDCl&sub3;;90MHz) δ : 1.18(3H,d,J=7Hz), 2.80(2H,m), 4.84 (1H,dd,J=6,15Hz), 4.37(1H,dd,J=9,15Hz), 6.87 bis 7.50(5H,m), 7.86(1H,t,J=2Hz), 8.28(1H,br s), 8.47(1H,d,J=2Hz).
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-(2-chlorformyl)propyl-N- phenyl]carbamoylpyridin hydrochlorid (310)
  • In Oxalylchlorid (10 ml) wurde die in ii) synthetisierte Verbindung (309) [1,47 g (4,05 mmol.)] suspendiert, und dann eine Stunde lang am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und das überschüssige Volumen an Oxalylchlorid wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mit wasserfreiem Äther gewaschen, um die Verbindung (310) [1,36 g (80,4%)] als blaßbraunes Pulver zu erhalten.
  • NMR(CDCl&sub3;;90MHz) δ : 1.22(3H,d,J=7Hz), 2.87(1H,quint,J=7Hz), 3.95(1H,dd,J=7,14Hz), 4.21(1H,dd,J=9,14Hz), 6.90 bis 7.53(5H,m), 8.05(1H, br s), 8.43(1H, m), 8.67(1H,m)
    • iv) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyl]propyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (311)
  • Einer Lösung aus 2-(1-Naphthylcarbamoyloxy)äthylamin [536 mg (2,33 mmol.)] und Triäthylamin [0,71 ml (5,12 mmol.)] in Chloroform (10 ml) wurde unter Rühren und Eiskühlung die in iii) synthetisierte Verbindung (310) [1,07 g (2,56 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Äthylacetat eluiert wurde, um die Verbindung (311) [1,10 g (82,0%)] als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3300(br), 1730(br), 1650(br), 1590.
  • NMR(CDCl&sub3;;90MHz) δ : 1.12(3H,d,J=7Hz), 2.88(1H,quint,J=7Hz), 3.51(2H,m), 3.88(1H,dd,J=6,14Hz), 4.05(1H,dd,J=8,14Hz), 4.30 (2H,t,J=7Hz), 6,65(1H,m), 6.90 bis 8.07(14H,m), 8.37(2H,br s).
    • v) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[2-(1-naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyl]propyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (312)
  • Eine Lösung der in iv) synthetisierten Verbindung (311) [900 mg (1,56 mmol.)] in Propyljodid (10 ml) wurde zwei Tage lang bei 110ºC gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden mit Äther gewaschen, um eine Rohjodidverbindung (1,01 g) als gelbes Pulver zu erhalten.
  • Das obengenannte Rohprodukt wurde in einer Mischung aus Methanol-Wasser (7:3) (100 ml) aufgelöst. Der Lösung wurde Anionenaustauschharz (IRA-410[Cl&supmin;]) (50 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 6 Stunden lang gerührt. Das Harz wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Methanol-Chloroform (1:8) eluiert wurde, um die Verbindung (312) [316 mg (30,9%)] als gelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3420(br), 3240(br), 3050, 1720(br), 1660(br),1590.
  • NMR(CDCl&sub3;;90MHz) δ : 0.43(3H,t,J=7Hz), 1.15(3H,d,J=7Hz), 1.46(2H,m), 2.67(1H,m), 2.83 bis 3.86(4H,m), 4.15(4H,m), 6.70 bis 8.75(14H,m), 8.77(2H,br s), 9.70(1H,br s).
    • Herstellungsbeispiel 112 3-[N-[2-[2,5-Dioxo-1-[(2-methoxy-3-octadecylcarbamoyloxy)propyl]imidazolidin-3-yl]äthyl]]carbamoyl-1-äthyl pyridinium iodid (315) i) Synthese von 2,5-Dioxo-1-[(2-methoxy-3-octadecylcarbamoyloxy)propyl]-3-(2-aminoäthyl)imidazolidin (313)
  • In Dimethylsulfoxid (0,5 ml) wurde 2,5-Dioxo-1-[(2-methoxy-3-octadecylcarbamoyloxy)propyl]-3-(jodäthyl)-imidazolid in [300 mg (0,47 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde Kaliumphthalimid [174 mg (0,94 mmol)] hinzugefügt und die Mischung wurde bei 130ºC eine Stunde lang im Stickstoffstrom erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, dann wurde Wasser hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit Äther. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert.
  • Der Rückstand wurde in Methanol (5 ml) aufgelöst, dann wurde Hydrazinhydrat (0,1 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluß eine Stunde lang im Stickstoffstrom erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Chloroform hinzugefügt, und unlösliche Stoffe wurden abfiltriert, gefolgt von Einengung des Filtrats unter verringertem Druck. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 10 g; Eluens: 0,1% konz. Ammoniakwasser/Methanol) gereinigt, um die Zielverbindung (313) [213 mg (86,0%)] als blaßgelbe ölige Substanz zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; 0.1% conc.NH&sub4;OH/MeOH) : Rf=0.16
  • NMR(90MHz, CDCl&sub3;) δ : 0.87(3H,t), 1.25(32H,s), 2.93(2H,t), 3.13(2H,q), 3.41(3H,s), 3.5 bis 3.7(5H,m), 4.00(2H,s), 4.15 (2H,br d), 5.05(1H,br).
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3350, 2920, 2850, 1757, 1690, 1530, 1465.
    • ii) Synthese von 3-[N-[2-[2,5-Dioxo-1-[(2-methoxy-3-octadecylcarbamoyloxy)propyl]imidazolidin-3-yl]äthyl]carbamoyl pyridin (314)
  • Einer Lösung der in i) synthetisierten Verbindung (313) [100 mg (0,19 mmol.)] und Triäthylamin [0,159 ml (1,14 mmol.)] in Chloroform (5 ml) wurde Nikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [68 mg (0,38 mmol.)] hinzugefügt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsmischung wurde eine 1N wässerige Natriumhydroxidlösung (4 ml) hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um ein Rohprodukt zu hinterlassen, das mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 5 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 19/1) gereinigt wurde, um die Zielverbindung (314) [81 mg (67,5%, weißer Feststoff)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; AcOEt/Aceton=2/1) : Rf=0.27
  • NMR(CDCl&sub3;,90MHz) δ : 0.87(3H,t), 1.25(32H s), 3.14(2H,q), 3.39(3H,s), 3.4 bis 3.9(7H,m), 4.03(2H,s), 4.11(2H,m), 5.17 (1H,br), 7.35(1H,m), 7.48(1H,br), 8.13(1H,m), 8.68(1H,m), 9.02 (1H,br s).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3320, 2920, 2850, 1765, 1700, 1635, 1590, 1543, 1480, 1268
    • iii) Synthese von 3-[N-[2-[2,5-Dioxo-1-[(2-methoxy-3-octadecylcarbamoyloxy)propyl]imidazolidin-3-yl]äthyl]carbamoyl- 1-ethylpyridinium iodid (315)
  • Die in ii) synthetisierte Verbindung (314) [79 mg (0,125 mmol.)] wurde in Jodäthan (3 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde am Rückfluß im Stickstoffstrom 4 Tage erwärmt, während Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck eingeengt, und das so erhaltene Rohprodukt wurde aus Aceton/Äthyläther umkristallisiert, um die Zielverbindung (315) [81 mg (82,3%, gelbe Kristalle)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH/H&sub2;O=65/25/4) : Rf=0.33
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.87(3H,t), 1.24(32H,s), 1.77(3H,t), 3.12 (2H,q), 3.41(3H,s), 3.4 bis 3.9 (7H,m), 4.13(4H,m), 4.7 bis 5.1 (3H,m), 8.15(1H,dd), 8.8 bis 9.2(2H,m), 9.83(1H,br s).
    • Herstellungsbeispiel 113 2-[N-[2-[2,5-Dioxo-1-[(2-methoxy-3-octadecylcarbamoyloxy)propyl]imidazolidin-3-yl]äthyl]carbamoyl-1-äthylpyridinium iodid (317) i) Synthese von 2-[N-[2-[2,5-Dioxo-1-[(2-methoxy-3-octadecylcarbamoyloxy)propyl]imidazolidin-3-yl]äthyl]]carbamoylpyridin (316)
  • Einer Lösung der in Herstellungsbeispiel 112-ii) synthetisierten Verbindung (313) [100 mg (0,19 mmol.)] und Tritäthylamin [0,159 ml (1,14 mmol.)] in Chloroform (5 ml) wurde Picolinoylchlorid-Hydrochlorid [68 mg (0,38 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Der Reaktionsmischung wurde eine 1N wässerige Natriumhydroxidlösung hinzugefügt, die der Extraktion mit Chloroform unterworfen wurde. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 5 g; Eluens: Äthylacetat) gereinigt, um die Zielverbindung (316) [103 mg (85,8%, weißer Feststoff)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; AcOEt) : Rf=0.32
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.87(3H,t), 1.23(32H,s), 3.14(2H,q), 3.38(3H,s), 3.4 bis 3.9(7H,m), 3.97(2H,s), 4.11(2H,m), 7.37 (1H,m), 7.80(1H,d,t), 8.15(1H,d), 8.34(1H,br), 8.55(1H,d).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3320, 2920, 2850, 1764, 1702, 1528, 1462, 1238.
    • ii) Synthese von 2-[N-[2-[2,5-Dioxo-1-[(2-methoxy-3-octadecylcarbamoyloxy)propyl]imidazolidin-3-yl]äthyl]]carbamoyl- 1-äthylpyridinium iodid (317)
  • Eine Lösung der in i) synthetisierten Verbindung (316) [100 mg (0,158 mmol.)] in Jodäthan (3 ml) wurde 4 Tage lang im Stickstoffstrom am Rückfluß erwärmt, während Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck eingeengt, und das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 6 g; Eluens: Äthylacetat-Chloroform/Methanol = 19/1TChloroform/Methanol/Wasser = 65/25/1) gereinigt, um die Zielverbindung (317) [47 mg (37,8%, gelbes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH/H&sub2;O=65/25/1) : Rf=0.32
    • Herstellungsbeispiel 114 3-[2-[(2-Methoxy-3-octadecylcarbamoyloxy)propoxycarbonyl]aminoäthyloxy]carbonyl-1-äthylpyridinium iodid (319) i) Synthese von 3-[2-[(2-Methoxy-3-octadecylcarbamoyloxy)propoxycarbonyl]aminoäthyloxy]carbonylpyridin (318)
  • Einer Lösung aus 3-(Hydroxyäthyl)carbamoyl-2-methyl-1- octadecylcarbamoylglycerin [977 mg (2 mmol.)] in Triäthylamin (20 ml) wurde unter Eiskühlung Nikotinsäurechlorid-Hydrochlorid [427 mg (2,4 mmol.)] hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck eingeengt. Dem Konzentrat wurde eine 5%ige wässerige Natriumbikarbonatlösung hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilleirt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 50 g; Eluens: n-Hexan/Äthylacetat = 1/3) gereinigt, um die Zielverbindung (318) [1,036 g (87,2%, weißer Feststoff)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; n-hexan/AcOEt=1/3) : Rf=0.28
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.87(3H,t), 1.26(32H,s), 3.14(2H,q), 3.42(3H,s), 3.47 bis 3.7(3H,m), 4.15(4H,m), 4.44(2H,t), 4.97 (1H,br), 5.31(1H,br), 7.41(1H,dd), 8.31(1H,m), 8.81(1H,m), 9.25(1H,br s).
    • ii) Synthese von 3-[2-[(2-Methoxy-3-octadecylcarbamoyloxy)propoxy carbonyl]aminoäthyloxy]carbonyl-1-ethylpyridinium iodid (319)
  • Eine Lösung der in i) synthetisierten Verbindung (318) [594 mg (1 mmol.)] in Jodäthan (8 ml) wurde am Rückfluß 84 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck eingeengt, um die Zielverbindung (319) [750 mg (100%, gelbes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH=3/1) : Rf = 0.17
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.88(3H,t), 1.26(32H,s), 1.76(3H,t), 3.13(2H,q), 3.43(3H,s), 3.63(3H,m), 4.15(4H,m), 4.52(2H,br t), 5.04(1H,br), 5.18(2H,q), 6.55(1H,br), 8.33(1H,dd), 9.07(1H,m), 9.67(1H,m), 10.05(1H,br s).
    • Herstellungsbeispiel 115 5-Brom-3-[N-[2-[ [2-(1-indolinyl)carbonyloxy]äthyl]carbamoyl]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (323) i) Synthese von 1-(N-t-Butoxycarbonyl-N-benzyl)amino-2- (1-indolinyl)carbonyloxyäthan (320)
  • In Methylenchlorid (70 ml) wurde N-Benzyläthanolamin [2,57 g (17 mmol.)] aufgelöst, dann wurde unter Eiskühlung di-t-Butyldikarbonat [3,71 g (17 mmol.)] hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt, und die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck eingeengt.
  • Dem Konzentrat wurden Triäthylamin [2,606 ml (18,7 mmol.)] und Methylenchlorid (100 ml) hinzugefügt. Der Mischung wurde weiters unter Eiskühlung Diphosgen [2,257 ml (18,7 mmol.)] hinzugefügt, dann wurde sie 45 Minuten lang bei 0ºC und dann 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um einen Rohkohlensäureester (5,487 g) zu erhalten. Diesem Rohkohlensäureester [1,238 g (3 mmol.)] wurde Indolin [358 mg (3 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Reaktionsmischung wurde Chloroform hinzugefügt, dann wurde sie mit Wasser gewaschen, gefolgt von Trocknen der organischen Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, um ein Rohprodukt zu erhalten, das mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 50 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 4/1) gereinigt wurde, um die Zielverbindung (320) [869 mg (73,1%, ein blaßgelbes öliges Produkt)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; n-hexan/AcOEt=3/1) : Rf = 0.39
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 1.44(9H,s), 3.05(2H,t), 3.51(2H,m), 3.94(2H,t), 4.30(2H,t), 4.51(2H,s), 6.8 bis 7.4(9H,m).
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 2975, 1700, 1601, 1490, 1410, 1140.
    • ii) Synthese von 2-(1-Indolinyl)carbonyloxyäthylamin (321)
  • Einer Lösung der in i) synthetisierten Verbindung (320) [849 mg (2,14 mmol.)] in Chloroform (10 ml) wurde mit Salzsäure gesättigtes Methanol hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt, und die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck eingeengt.
  • Das so erhaltene Rohprodukt wurde in einer 90%igen wässerigen Essigsäurelösung aufgelöst. Die Lösung wurde der katalytischen Reduktion in der Gegenwart von 5% Pd/C (1 g) unterworfen. Die Reaktionsmischung wurde der Filtration unterworfen, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde in Chloroform aufgelöst, das mit Wasser gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter verringertem Druck abdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 15 g; Eluens: Methanol/ konz. Ammoniakwasser = 100/1) gereinigt, um die Zielverbindung (321) [336 mg (76,1%, ein farbloses öliges Produkt)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; MeOH/conc.NH&sub4;OH=50/1) : Rf=0.45
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 1.46(2H,br s), 3.01(2H,t), 3.10(2H,t), 4.03(2H,t), 4.27(2H,t), 6.8 bis 7.3(4H,m).
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3365, 2950, 1700, 1600, 1490, 1410, 1335, 1292, 1140.
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[[2-(1-indolinyl)carbonyloxy]äthyl]carbamoyl]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (322)
  • In Chloroform (10 ml) wurden die in ii) synthetisierte Verbindung (321) [289 mg (1,4 mmol.)] und Triäthylamin [0,976 ml (7.0 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung das Säurechlorid (293) [679 mg (1,68 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen NaOH-Lösung gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 30 g; Eluens: Äthylacetat/Aceton = 19/1) gereinigt, um die Zielverbindung (322) [487 mg (64,7%, ein farbloses harzartiges Produkt)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; AcOEt) : Rf=0.23
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 2.59(2H,t), 3.05(2H,t), 3.56(2H,q), 3.98(2H,t), 4.0 bis 4.4(4H,t), 6.71(1H,br), 6.8 bis 7.3(9H,m), 7.76(1H,t), 8.26(1H,d), 8.45(1H,d).
    • iv) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[[2-(1-indolinyl)carbonyloxy]äthyl]carbamoyl]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (323),
  • Der in iii) synthetisierten Verbindung (322) [446 mg (0,83 mmol.)] wurde 1-Jodpropan (15 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluß 64 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und unter verringertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in 70% Methanol/Wasser (70 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit IRA-410 (Cl&supmin;) [70 ml] bearbeitet, dann wurde sie mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 20 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 6/1) gereinigt, um die Zielverbindung (323) [350 mg (68,5%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH=3/1) : Rf = 0.23
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.71(3H,t), 1.81(2H,m), 2.74(2H,m), 3.04(2H,t), 3.47(2H,m), 3.8 bis 4.4(6H,m), 4.82(2H,m), 6.8 bis 7.8(9H,m), 8.3 bis 8.7(2H, m), 9.67(1H,br), 9.74(1H,br).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3410, 2960, 1700, 1655, 1595, 1490, 1415.
    • Herstellungsbeispiel 116 5-Brom-3-[N-[2-[[2-(1,2,3,4-tetrahydrochinolyl)carbonyloxy]äthyl]carbamoyl]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (327) i) Synthese von 1-(N-t-Butoxycarbonyl-N-benzyl)amino- 2-(1,2,3,4-tetrahydrochinolyl)carbonyloxyäthan (324)
  • In Methylenchlorid (70 ml) wurde N-Benzyläthanolamin [2,57 g (17 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung di-tert.-Butyldikarbonat [3,71 g (17 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt, dann wurde die Reaktionsmischung unter verringertem Druck eingeengt.
  • Dem Konzentrat wurden Triäthylamin [2,606 ml (18,7 mmol.)] und Methylenchlorid (100 ml) hinzugefügt. Der Mischung wurde weiter unter Eiskühlung Diphosgen [2,257 ml (18,7 mmol.)] hinzugefügt, dann wurde die Mischung 45 Minuten lang bei 0ºC und 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, um einen Rohkohlensäureester (5,487 g) zu erhalten. Diesem Rohkohlensäureester [1,238 g (3 mmol.)] wurde Tetrahydrochinolin [400 mg (3 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Reaktionsmischung wurde Chloroform hinzugefügt, dann wurde sie mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 50 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 4/1) gereinigt, um die Zielverbindung (324) [1,018 g (82,7%, ein farbloses öliges Produkt)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; n-hexan/AcOEt=3/1) : Rf = 0.34
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 1.45(9H,s), 1.92(2H,m), 2.76(2H,t), 3.49(2H,m), 3.73(2H,t), 4.28(2H,t), 4.47(2H,s), 6.9 bis 7.4 (9H,m), 7.70(1H,d).
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 2970, 1700, 1601, 1580, 1492, 1400, 1260, 1242, 1172, 1140.
    • ii) Synthese von 2-(1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl)carbonyloxy äthylamin (325)
  • In Chloroform (10 ml) wurde die in i) synthetisierte Verbindung (324) [1,00 g (2,436 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde mit Salzsäure gesättigtes Methanol (10 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck eingeengt.
  • Das so erhaltene Rohprodukt wurde in einer 90%igen wässerigen Essigsäurelösung aufgelöst, dann wurde sie der katalytischen Reduktion in der Gegenwart von 5% Pd/C(1g) unterworfen. Die Reaktionsmischung wurde der Filtration unterworfen, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde in Chloroform aufgelöst, dann wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 15 g; Eluens: Methanol/konz. Ammoniakwasser = 100/1) gereinigt, um die Zielverbindung (325) [454 mg (84,6%, ein farbloses öliges Produkt)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; MeOH/Conc.NH&sub4;OH=50/1) : Rf=0.49
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 1.30(2H,br s), 1.93(2H,quint), 2.77 (2H,t), 2.97(2H,t), 3.77(2H,t), 4.21(2H,t), 6.8 bis 7.3(3H,m), 7.69(1H,d).
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3370, 2975, 1700, 1600, 1580, 1490, 1390, 1320, 1260, 1204, 1138.
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[[2-(1,2,3,4-tetrahydrochinolyl)carbonyloxy]äthyl]carbamoyl]äthyl-N-phenyl]carbamoyl pyridin (326)
  • In Chloroform (10 ml) wurden die in ii) synthetisierte Verbindung (325) [352 mg (1,6 mmol.)] und Triäthylamin [1,115 ml (8,0 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung die Säurechloridverbindung (293) [776 mg (1,92 mmol.)] hinzugefügt, gefolgt von einstündigem Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen NaOH-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 30 g; Eluens: Äthylacetat/Aceton = 19/1) gereinigt, um die Zielverbindung (326) [479 mg (54,3%, ein farbloses harzartiges Produkt)] zu erhalten.
  • DSC[Silikagel; AcOEt) : Rf=0.24
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 1.19(2H,quint), 2.57(2H,t), 2.74(2H,t), 3.53(2H,q), 3,73(2H,t), 4.0 bis 4.4(4H,t), 6.56(1H,br), 6.9 bis 7.3(8H,m), 7.65(1H,m), 7.80(1H,t), 8.29(1H,d), 8.47(1H,d).
    • iv) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[[2-(1,2,3,4-tetrahydrochinolyl)carbonyloxy]äthyl]carbamoyl]äthyl-N-phenyl]carbamoyl- 1-propylpyridinium chlorid (327)
  • Der in iii) synthetisierten Verbindung (326) [438 mg (0,79 mmol.)] wurde 1-Jodpropan (15 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluß 64 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und unter verringertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in 70% Methanol/Wasser (70 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit IRA-410 (Cl&supmin;) [70 ml] bearbeitet, gefolgt von weiterer Reinigung mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 20 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 6/1), um die Zielverbindung (327) [317 mg (63,7%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH=3/1) : Rf = 0.26
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.69(3H,t), 1.83(4H,m), 2.70(4H,m), 3.3 bis 3.8(4H,m), 4.19(4H,m), 4.78(2H,m), 6.9 bis 7.5(8H,m), 7.65(1H,d), 8.1 bis 8.4(2H,m), 9.62(2H,br s).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3425, 2960, 1690, 1660, 1595, 1495, 1400.
    • Herstellungsbeispiel 117 3-[N-[2-[[2-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl)carbonyloxy]äthyl]carbamoyl]äthyl-N-phenyl]aminosulfonyl-1-propylpyridinium chlorid (329) i) Synthese von 3-[N-[2-[[2-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl)carbonyloxy]äthyl]carbamoyl]äthyl-N-phenyl]aminosulfonyl pyridin (328)
  • 3-Pyridinsulfonsäure [7,96 g (50,0 mmol.)] und Phosphorpentachlorid [20,8 g (100 mmol.)] wurden zwei Stunden lang auf 180ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, dann wurde Benzol hinzugefügt, und dann wurden unlösliche Stoffe abfiltriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt, um die Sulfonylchloridverbindung (10,0 g) zu erhalten.
  • Einer Lösung aus der in Herstellungsbeispiel 87-v) synthetisierten Verbindung (225) [300 mg (0,82 mmol.)] und Triäthylamin [0,35 ml (2,80 mmol.)] in Chloroform (5 ml) wurde die Sulfonylchloridverbindung [300 mg (1,40 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1N eisgekühlter wässeriger Natriumhydroxidlösung gewaschen, dann mit Wasser gewaschen, dann getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Äthylacetat eluiert wurde, um die Verbindung (328) [240 mg (57,8%)] als farbloses Pulver zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3320(br), 3060, 1700, 1670, 1350, 1170
  • NMR(90MHz;CDCl&sub3;) δ : 2.43(2H,t,J=7Hz), 2.83(2H,t,J=6Hz), 3.46(2H,q,J=6Hz), 3.67(2H,t,J=6Hz), 3.87(2H,t,J=7Hz), 4.20 (2H,t,J=6Hz), 4.60(2H,s), 6.30(1H,br t,J=6Hz), 6.73 bis 7.67 (11H,m), 7.84(1H,d,J=8Hz), 8.74(1H,m).
    • ii) Synthese von 3-[N-[2-[[2-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl)carbonyloxy]äthyl]carbamoyl]äthyl-N-phenyl]aminosulfonyl-1- propylpyridinium chlorid (329)
  • Eine Lösung der in i) synthetisierten Verbindung (328) [180 mg (0,35 mmol.)] in Propyljodid (10 ml) wurde über Nacht am Rückfluß erwärmt. Die resultierenden Kristalle (256 mg) wurden abgetrennt und in 70% Methanol (50 ml) aufgelöst. Der Lösung wurde IRA-410 [Cl&supmin;] (25 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 4 Stunden lang gerührt. Das Harz wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Chloroform-Methanol [4:1(Vol/Vol)] eluiert wurde, um die Verbindung (329) [140 mg (67,4%)] als blaßgelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3420(br), 3050, 1690(br), 1660(br), 1370, 1160.
  • NMR(90MHz;CDCl&sub3;) δ : 0.98(3H,t,J=7Hz), 2.07(2H,quint,J=7Hz), 2.47(2H,t,J=6Hz), 2.80(2H,t,J=6Hz), 3.47(4H,m), 3.64(2H,t, J=6Hz), 4.13(4H,m), 4.57(2H,s), 5.00(1H,br t,J=6Hz), 6.64 bis 7.50(8H,m), 7.70(1H,m), 8.20 bis 8.67(2H,m), 9.39(1H, br s), 9.74(1H, br d,J=3Hz).
    • Herstellungsbeispiel 118 1-Benzyl-3-[N-[2-[2-methoxy-3-octadecyl carbamoyloxy propoxycarbonyl]aminoäthyl]-N-methyl]carbamoylpyridinium chlorid (330)
  • In Aceton (10 ml) wurde die in Herstellungsbeispiel 1-iv) synthetisierte Verbindung (4) [303mg (0,5 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde Benzylbromid [0,144 ml (1,2 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluß 24 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und unter verringertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, um die Zielverbindung (330) [332 mg (85,4%, weißes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH=3/1) : Rf=0.31
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.87(3H,t), 1.26(32H,s), 3.08(2H,m), 3.13(3H,s), 3.2 bis 3.7(8H,m), 4.17(4H,m), 5.18(1H,br), 6.12 (2H,m), 6.92(1H,br), 7.3 bis 7.8(5H,m), 8.08(1H,m), 8.45(1H,m), 8.9 9.4(2H,m).
    • Herstellungsbeispiel 119 1-Benzyl-3-[N-[2-[2-methoxy-3-octadecylcarbamoyloxypropoxycarbonyl]aminoäthyl]carbamoylpyridinium chlorid (331)
  • In Aceton (10 ml) wurde die in Herstellungsbeispiel 63-i) synthetisierte Verbindung (167) [242 mg (0,408 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde Benzylbromid [140 mg (0,816 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluß 24 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, und die resultierenden Präzipitate wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um die Zielverbindung (331) [285 mg (91,5%, weißes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH=3/1) : Rf=0.33
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.87(3H,t), 1.25(32H,s), 3.10(2H,q), 3.40(3H,s), 3.53(5H,m), 4.13(4H,br d), 5.60(1H,br), 6.09 (2H,s), 6.57(1H,br), 7.44(3H,m), 7.67(2H,m), 8.11(1H,m), 9.12(1H,m), 9.33(1H,m), 10.37(1H,br).
    • Herstellungsbeispiel 120 5-Brom-3-[N-[2-[[2-methoxy-3-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl)carbonyloxy]propyl]carbamoyl]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (335) i) Synthese von 3-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl)carbonyl- 2-methyl glycerin (332)
  • In Methylenchlorid (15 ml) wurden 3-Benzoyl-2-methylglycerin [1,051 g (5 mmol.)] und Pyridin [0,809 ml (10 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [0,69 ml (5,5 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um ein Rohkarbonatprodukt zu erhalten, dem 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin [733 mg (5,5 mmol.)] hinzugefügt wurde. Die Mischung wurde 40 Minuten lang bei 90ºC erwärmt, dann wurde nach dem Abkühlen Chloroform hinzugefügt, gefolgt von Waschen mit Wasser. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in Methanol (30 ml) aufgelöst. Der Lösung wurde eine 1N wässerige NaOH-Lösung (10 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Nach Ablauf der Reaktion wurde die Reaktionsmischung unter verringertem Druck eingeengt. Dem Konzentrat wurde Wasser hinzugefügt, dann wurde es der Extraktion mit Chloroform unterworfen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 60 g; Eluens: Äthylacetat) gereinigt, um die Zielverbindung (332) [1,118g (84,3%, farblose Flüssigkeit)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; AcOEt) : Rf = 0.42
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 2.65(1H,t), 2.84(2H,t), 3.46(3H,s), 3.69(4H,m), 4.29(2H,d), 4.62(2H,s), 7.13(4H,s).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3425, 2930, 1700, 1430, 1230, 1120, 1092.
    • ii) Synthese von 2-Methoxy-3-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl)carbonyloxy propylamin (333)
  • In wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) wurden die in i) synthetisierte Verbindung (332) [1,10 g (4,416 mmol.)], Triphenylphosphin [2,175 g (8,292 mmol.)] und Phthalimid [1,22 g (8,292 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Diäthylazodicarboxylat [1,278 ml (8,292 mmol.)] hinzugefügt. Die Mischung wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck eingeengt, und das resultierende Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 140 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/1) gereinigt, um ein Rohprodukt (2,636 g) zu erhalten. Dieses Rohprodukt wurde in Methanol (20 ml) aufgelöst, dann wurde Hydrazinhydrat (1 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Konzentrat wurde Chloroform hinzugefügt, und dann wurden unlösliche Substanzen abfiltriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt, um ein Rohprodukt zu erhalten, das der Reinigung mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 140 g; Eluens: Methanol/konz. Ammoniakwasser = 200/1) unterworfen wurde, um die Zielverbindung (333) [1,046 g (95,4%, ein farbloses öliges Produkt)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; MeOH/conc.NH&sub4;OH=200/1) : Rf=0.24
  • NMR(90MHz),CDCl&sub3;) δ : 1.42(2H,br), 2.84(4H,t), 3.37(1H, quint), 3.47(3H,s), 3.69(2H,t), 4.23(2H,d), 4.63(2H,s), 7.18 (4H,s).
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3360, 2935, 1700, 1430, 1230, 1123, 1098.
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[[2-methoxy-3-(1,2,3,4- tetrahydroisochinolyl)carbonyloxy]propyl]carbamoyl]äthyl-N- phenyl]carbamoyl pyridin (334)
  • In Chloroform (20 ml) wurden die in ii) synthetisierte Verbindung (333) [527 mg (1,994 mmol.)] und Triäthylamin [1,39 ml (9,97 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung das Säurechlorid (293) [886 mg (2,193 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 50 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen NaOH-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 40 g; Eluens: Äthylacetat/Aceton = 10/1) gereinigt, um die Zielverbindung (334) [645 mg (54,3%, ein farbloses harzartiges Produkt)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; AcOEt/Aceton=10/1) : Rf=0.34
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 2.60(2H,t), 2.83(2H,t), 3.2 bis 3.6 (3H,s), 3.46(3H,s), 3.69(2H,t), 4.23(4H,m), 4.63(2H,s), 6.44(1H,br), 7.0 bis 7.4(9H,m), 7.83(1H,t), 8.33(1H,d), 8.51(1H,d)
    • iv) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[[2-methoxy-3-(1,2,3,4- tetrahydroisochinolyl)carbonyloxy]propyl]carbarmoyl]äthyl-N- phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (335)
  • Der in iii) synthetisierten Verbindung (334) [595 mg (1 mmol.)] wurde 1-Jodpropan (20 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 60 Stunden lang am Rückfluß im Stickstoffstrom erwärmt, während Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und unter verringertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in 70% Methanol/Wasser (70 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit IRA-410 (Cl&supmin;) [70 ml] bearbeitet und weiter mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 20 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 6/1) gereinigt, um die Zielverbindung (335) [409 mg (60,7%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH=3/1) : Rf=0.25
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.74(3H,t), 1.80(2H,m), 2.5 bis 3.1 (4H,m), 3.2 bis 3.8(5H,m), 3.40(3H,s), 4.16(4H,m), 4.57(2H,s), 4.88(2H,m), 6.9 bis 7.5(9H,m), 7.80(1H,br), 8.36(2H,br s), 9.64(1H,br s), 9.77(1H,br s).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3425, 2925, 1695, 1655, 1590, 1495, 1426, 1225.
    • Herstellungsbeispiel 121 5-Brom-3-[N-phenyl-N-[2-[[3-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl)carbonyloxy]propyl]carbamoyl]äthyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (339) i) Synthese von 1-t-Butoxycarbonylamino-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolyl)carbonyloxypropan (336)
  • In Methylenchlorid (20 ml) wurde 3-Aminopropanol [751 mg (10 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung di-tert.-Butyldikarbonat [2,183 g (10 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt.
  • Der obengenannten Reaktionsmischung wurde Pyridin [1,618 ml (20 mmol.)] hinzugefügt, dann wurde weiters unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [1,254 ml (10 mmol.)] hinzugefügt, gefolgt von Rühren für 10 Minuten bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um ein Rohkarbonatprodukt zu erhalten. Diesem rohen Karbonatprodukt wurde 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin [1,377 ml (11 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang auf 90ºC erwärmt, dann wurde sie abgekühlt. Das resultierende Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 100 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1,5/1) gereinigt, um die Zielverbindung (336) [2,868 g (85,8%, ein farbloses öliges Produkt)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; n-hexan/AcOEt=1.5/1) : Rf=0.35
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 1.44(9H,s), 1.83(2H, quint), 2.83 (2H,t), 3.22(2H,q), 3.68(2H,t), 4.20(2H,t), 4.62(2H,s), 4.84 (1H,br), 7.17(4H,s).
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3350, 2970, 1700, 1520, 1432, 1362, 1232, 1070, 1020.
    • ii) Synthese von 3-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl)carbonyloxy propylamin (337)
  • Einer Lösung der in i) synthetisierten Verbindung (336) [2,675 g (8 mmol.)] in Chloroform (10 ml) wurde HCl-gesättigtes Methanol (5 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck eingeengt. Dem so erhaltenen Rohprodukt wurde eine 1N wässerige Natriumhydroxidlösung (25 ml) hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um die Zielverbindung (337) [1,874 g (100%, ein blaßgelbes öliges Produkt)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; MeOH/conc.NH&sub4;OH=50/1) : Rf=0.29
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 1.30(2H,s), 1.79(2H,quint), 2.80(4H,m), 3.67(2H,t), 4.21(2H,t), 4.60(2H,s), 7.14(4H,s).
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3365, 2925, 1690, 1580, 1430, 1298, 1230, 1120.
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[[3-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl)carbonyloxy]propyl]carbamoyl]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (338)
  • In Chloroform (10 ml) wurden die in ii) synthetisierte Verbindung (337) [585 mg (2,5 mmol.)] und Triäthylamin [1,742 ml (12,5 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung die Säurechloridverbindung (293) [1,212 g (3 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen NaOH-Lösung gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 60 g; Eluens: Äthylacetat/Aceton = 5/1) gereinigt, um die Zielverbindung (338) [722 mg (51,1%, ein farbloses harzartiges Produkt)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; AcOEt/Aceton=5/1) : Rf=0.32
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 1.82(2H,quint),2.57(2H,t),2.83(2H,t), 3.30(2H,q),3.67(2H,t),4.21(4H,m),4.61(2H,s),6.49(1H,br), 7.17(9H,m), 7.80(1H,t), 8.31(1H,d), 8.50(1H,d)
    • iv) Synthese von 5-Brom-3-[N-phenyl-N-[2-[[3-(1,2,3,4- tetrahydroisochinolyl)carbonyloxy]propyl]carbamoyl]äthyl]carbamoyl]äthyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (339)
  • Der in iii) synthetisierten Verbindung (338) [565 mg (1 mmol.)] wurde 1-Jodpropan (20 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde am Rückfluß 38 Stunden lang im Stickstoffstorm erwärmt, während Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und unter verringertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in 70% Methanol/Wasser (70 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde mit IRA-410(Cl&supmin;) [70 ml] bearbeitet, gefolgt von weiterer Reinigung mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 30 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 6/1), um die Zielverbindung (339) [457 mg (71,0%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH=3/1) : Rf=0.28
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.77(3H,t), 1.87(4H,m), 2.82(4H,m), 3.24(2H,m), 3.65(2H,t), 4.13(4H,m), 4.58(2H,s), 4.90(2H,m), 7.0 bis 7.6(9H,m), 8.23(1H,br), 8.41(1H,br s), 9.77(2H,br s).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3410, 2955, 1690, 1655, 1590, 1430, 1228.
    • Herstellungsbeispiel 122 5-Brom-3-[N-phenyl-N-[2-[2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl)carbonyloxy]äthoxy]ethylcarbamoyl]ethyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (343) i) Synthese von 1-t-Butoxycarbonylamino-2-[2-(1,2,3,4- tetrahydroisochinolyl)carbonyloxy]äthoxyäthan (340)
  • Einer Lösung aus 2-(2-Aminoäthoxy)äthanol [1,051 g (10 mmol.)] in Methylenchlorid (20 ml) wurde unter Eiskühlung di-tert.-Butyldikarbonat [2,183 g (10 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt.
  • Der obengenannten Reaktionsmischung wurde Pyridin [1,618 ml (20 mmol.)] hinzugefügt, und dann wurde weiters unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [1,254 ml (10 mmol)] hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 15 Minuten. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen, und die wässerige Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck, um ein Rohkarbonat zu ergeben. Diesem Rohkarbonat wurde 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin [1,377 ml (11 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei 90ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, und das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 100 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/1) gereinigt, um die Zielverbindung (340) [3,577 g (98,2%, ein farbloses öliges Produkt)] zu ergeben.
  • DSC(Silikagel; n-hexane/AcOEt=1/1) : Rf=0.23
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 1.33(9H,s), 2.75(2H,t), 3.21(2H,q), 3.41 bis 3.68(6H,m), 4.21(2H,m), 4.56(2H, s), 4.88(1H,br), 7.12(4H,s).
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3350, 2975, 1700, 1510, 1430, 1362, 1298, 1235, 1172, 1120, 1100.
    • ii) Synthese von 1-Amino-2-[2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl)carbonyloxy]äthoxyäthan (341)
  • Einer Lösung der in i) synthetisierten Verbindung [2,915 g (8 mmol.)] in Chloroform (10 ml) wurde HCl-gesättigtes Methanol (5 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck eingeengt. Dem so erhaltenen Rohprodukt wurde eine 1N wässerige Natriumhydroxidlösung (25 ml) hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, um die Zielverbindung (341) [2,114 g (100%, ein blaßgelbes öliges Produkt)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; MeOH/conc.NH&sub4;OH=50/1) : Rf=0.35
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 1.37(2H,s), 2.83(4H,t), 3.50(2H,t), 3.68(4H,m), 4.29(2H,m), 4.61(2H,s), 7.14(4H,s).
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3375, 2860, 1700, 1430, 1295, 1230, 1120, 1098.
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-phenyl-N-[2-[2-(1,2,3,4- tetrahydroisochinolyl)carbonyloxy]äthoxy]äthylcarbamoyl]äthyl]carbamoyl pyridin (342)
  • In Methylenchlorid (10 ml) wurden die in Herstellungsbeispiel 106-iii) synthetisierte Verbindung (292) [1,048 g (3 mmol.)], DCC [681 mg (3,3 mmol.)] und N-Hydroxysuccinimid [414 mg (3,6 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde die in ii) oben synthetisierte Verbindung (341) [661 mg (2,5 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen NaOH-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 60 g; Eluens: Äthylacetat/Aceton = 5/1) gereinigt, um die Zielverbindung (342) [1,37 g (92,0%, ein farbloses harzartiges Produkt)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; AcOEt/Aceton=5/1) : Rf=0.26
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 2.60(2H,t), 2.84(2H,t), 3.2 bis 3.8 (8H,m), 4.22(4H,m), 4.62(2H,s), 6.50(1H,br), 6.9 bis 7.4(9H,m), 7.79(1H,t), 8.30(1H,br), 8.47(1H,br).
    • iv) Synthese von 5-Brom-3-[N-phenyl-N-[2-[2-[2-(1,2,3,4- tetrahydroisochinolyl)carbonyloxy]äthoxy]äthylcarbamoyl]äthyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (343)
  • Der in iii) synthetisierten Verbindung (342) [893 mg (1,5 mmol.)] wurde 1-Jodpropan (30 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluß 38 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und unter verringertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in 70% Methanol/Wasser (70 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit IRA-410 (Cl&supmin;) (70 ml) bearbeitet, gefolgt von weiterer Reinigung mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 30 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 6/1), um die Zielverbindung (343) [514 mg (50,8%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH=3/1) : Rf=0.24
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.76(3H,t), 1.85(2H,m), 2.82(4H,m), 3.1 bis 3.7(8H,m), 4.22(4H,m), 4.61(2H,s), 4.90(2H,m), 6.9 7.5(9H,m), 8.40(1H,br), 9.70(1H,br), 9.87(1H,br)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3415, 1690, 1658, 1595, 1430, 1230, 1120
    • Herstellungsbeispiel 123 5-Fluor-3-[N-[2-[[2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl)carbonyloxy]äthyl]carbamoyl]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propyl pyridinium chlorid (351) i) Synthese von 2,2-Dichlor-5-fluor-3-[N-phenyl-N- [2-[(2-hydroxy)äthyl]carbamoyl]äthyl]carbamoylpyridin (348)
  • Einer Lösung der in Herstellungsbeispiel 96-i) synthetisierten Verbindung (252) [1,984 g (6,434 mmol.)] in Chloroform/Methanol (1/1) (20 ml) wurde HCl-gesättigtes Methanol (15 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck eingeengt, um ein Rohprodukt zu ergeben, dem eine 1N wässerige NaOH-Lösung hinzugefügt wurde, gefolgt von Extraktion mit Äthylacetat. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 45 g; Eluens: Äthylacetat/Aceton = 2/1) gereinigt, um die Zielaminoverbindung [1,107 g (82,6%, ein weißes harzartiges Produkt)] zu erhalten.
  • DSC (Silikagel; AcOEt/Aceton = 2/1): Rf= 0,25
  • In Chloroform (20 ml) wurden die obengenannte Aminoverbindung [756 mg (3,63 mmol.)] und Triäthylamin [2,3 ml (16,5 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung ein aus 2,6-Dichlor-5-Fluornikotinsäure [693 mg (3,3 mmol.)] und Thionylchlorid (1,2 ml) synthetisiertes Säurechlorid hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N wässerigen NaOH-Lösung gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde der Reinigung mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 40 g; Eluens: Äthylacetat/Aceton = 3/1) unterworfen, um die Zielverbindung (348) [576 mg (43,6%, ein weißes harzartiges Produkt)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; ACOEt/acetone=3/1) : Rf=0.22
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 2.60(2H,t), 3.37(2H,q), 3.67(2H,t), 4.18(2H,t), 6.85(1H,br t), 7.23(5H,s), 7.40(1H,d)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3432, 1660, 1635, 1593, 1397
    • ii) Synthese von 5-Fluor-3-[N-phenyl-N-[2-[(2-hydroxy)äthyl]carbamoyl]äthyl]carbamoylpyridin (349)
  • Einer Lösung der in i) synthetisierten Verbindung (348) [526 mg (1,314 mmol.)] in Methanol (20 ml) wurden Triäthylamin [366 mg (2,628 mmol.)] und 5% Pd/C (500 mg) hinzugefügt. Die Mischung wurde zwei Tage lang der katalytischen Reduktion bei Raumtemperatur unterworfen. Die Reaktionsmischung wurde der Filtration unterworfen, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 19 g; Eluens: Äthylacetat/Aceton = 1/2) gereinigt, um die Zielverbindung (349) [136 mg (31,2%, ein weißes harzartiges Produkt)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; AcOEt/Aceton=1/2) : Rf=0.30
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 2.58(2H,t), 3.35(2H,m), 3.64(2H,m), 4.21(2H,t), 6.88(1H,br), 7.0 bis 7.5(6H,m), 8.26(2H,br s).
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3320, 1663, 1632, 1598, 1500, 1420, 1400, 1302, 1248
    • iii) Synthese von 5-Fluor-3-[N-[2-[[2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl)carbonyloxy]äthyl]carbamoyl]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (350)
  • In Methylenchlorid wurden die in ii) synthetisierte Alkoholverbindung (349) [126 mg (0,38 mmol.)] und Pyridin [0,061 ml (0,76 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [0,057 ml (0,456 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen, dann wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck, um eine Rohkarbonatverbindung zu erhalten.
  • Dieser rohen Karbonatverbindung wurde 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin [0,057 ml (0,456 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei 90ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 15 g; Eluens: Äthylacetat/Aceton = 6/1) gereinigt, um die Zielverbindung (350) [163 mg (87,4%, ein farbloses harziges Produkt)] zu erhalten.
  • DSC(Silikagel; AcOEt/Aceton = 6/1) : Rf=0.25
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 2.59(2H,d), 2.82(2H,t), 3.50(2H,q), 3.66(2H,t), 4.22(4H,m), 4.61(2H,s), 6.62(1H,br), 6.8 bis 7.5 (10H,m), 8.28(2H,m).
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3325, 1700, 1655, 1598, 1498, 1428, 1235.
    • iv) Synthese von 5-Fluor-3-[N-[2-[[2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl)carbonyloxy]äthyl]carbamoyl]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (351)
  • Der in iii) synthetisierten Verbindung (350) [153 mg (0,312 mmol.)] wurde 1-Jodpropan (10 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde im Stickstoffstrom 72 Stunden lang am Rückfluß erwärmt, während Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und unter verringertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in 70% Methanol/Wasser (30 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde mit IRA-410 (Cl&supmin;) [30 ml] bearbeitet, dann wurde sie weiterer Reinigung mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 7 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 6/1) unterworfen, um die Zielverbindung (351) [118 mg (66,5%, blaßgelbes Pulver)] zu erhalten.
  • NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ : 0.67 (3H,t), 1.76(2H,m), 2.5 bis 2.8 (4H,m), 3.2 bis 3.8(4H,m), 3.8 bis 4.4(4H,m), 4.54(2H,s), 4.77 (2H,m), 7.0 bis 7.7(9H,m), 7.9 bis 8.4(2H,m), 9.31(1H,br s), 9.64(1H,br s).
    • Herstellungsbeispiel 124 5-Brom-3-[N-[2-[(2-benzylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyl]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (355) i) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2[(2-hydroxy)äthyl]carbamoyl]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (352)
  • Einer Lösung der in Herstellungsbeispiel 106-iii) synthetisierten Verbindung (292) [28,0 g (80,2 mmol.)] und N-Hydroxysuccinimid [12,0 g (104 mmol.)] in Methylenchlorid (400 ml) wurde 1-Äthyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid [18,5 g (96,5 mmol.)] unter Rühren bei 0ºC hinzugefügt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Äthanolamin [4,84 ml (80,2 mmol.)] wurde der Mischung hinzugefügt. Dann wurde das Ganze zwei Stunden lang gerührt. Das resultierende Präzipitat wurde durch Dekantieren entfernt, die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über K&sub2;CO&sub3; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde unter Verwendung von Äthylacetat-Aceton (2:1) als Eluens auf Silikagel chromatographiert, um die Verbindung (352) [21,0 g (66,8%)] als ein gelbes Öl zu erhalten.
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3310, 3060, 2940, 1650, 1590.
  • NMR (200 MHz,CDCl&sub3;) δ: 2.60 (2H,t,J=7Hz), 3.41 (2H,q,J=6Hz), 3.72 (2H,q,J=6Hz), 4.25 (2H,t,J=7Hz), 6.22 (1H,br t,J=6Hz), 7.00-7.40 (5H,m), 7.80 (1H,t,J=2Hz), 8.30 (1H,d,J=2Hz), 8.51 (1H,d,J=2Hz).
    • ii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[(2-phenoxycarbonyloxy)äthyl]carbamoyl]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (353)
  • In Chloroform (300 ml) wurden die in i) synthetisierte Alkoholverbindung (352) [21,0 g (53,5 mmol.)] und Pyridin [4,33 ml (53,5 mmol.)] aufgelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Phenylchlorkarbonat [13,4 ml (107 mmol.)] hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 5% wässeriger Natriumbikarbonatlösung gewaschen, dann wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, wobei Äthylacetat als Eluens verwendet wurde, um die Verbindung (353) [20,0 g (72,9%)] als ein farbloses Pulver zu erhalten.
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3340, 3090, 2930, 1770, 1670, 1630, 1590.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2.16 (2H,t,J=7Hz), 3.64 (2H,q,J=6Hz), 4.27 (2H,t,J=7Hz), 4.35 (2H,t,J=6Hz), 6.48 (1H,br t,J=6Hz), 7.00-7.46 (10H,m), 7.85 (1H,t,J=2Hz), 8.32 (1H,d,J=2Hz), 8.50 (1H,d,J=2Hz).
    • iii) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[(2-benzylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyl]äthyl-N-phenyl]carbamoylpyridin (354)
  • Eine Mischung der in ii) synthetisierten Karbonatverbindung (353) [700 mg (1,37 mmol.)] und Benzylamin [0,16 ml (1,50 mmol.)] wurde 4 Stunden lang am Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Rohprodukt auf Silikagel chromatographiert, wobei Äthylacetat als Eluens verwendet wurde, um die Verbindung (354) [596 mg (83,0%)] als einen blaßgelben Schaum zu ergeben.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3300, 3050, 2950, 1700, 1650, 1640, 1590.
  • NMR (90 MHz,CDCl&sub3;) δ : 2.55 (2H,t,J=7Hz), 3.44 (2H,q,J=6Hz), 4.17 (4H,t,J=7Hz), 4.30 (2H,d,J=6Hz), 5.50 (1H,m), 6.55 (1H,m), 6.80-7.50 (10H,m), 7.78 (1H,t,J=2Hz), 8.30 (1H,d,J=2Hz), 8.44 (1H,d,J=2Hz).
    • iv) Synthese von 5-Brom-3-[N-[2-[(2-benzylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyl]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (355)
  • Der in iii) synthetisierten Verbindung (354) [500 mg (0,95 mmol.)] wurde 1-Jodpropan (10 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluß 18 Stunden lang im Stickstoffstrom erwärmt, während Licht abgeschirmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und unter verringertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in 70% Methanol/Wasser (50 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde mit IRA-410 (Cl&supmin;) [50 ml] bearbeitet, dann wurde sie weiterer Reinigung mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 50 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 8/1) unterworfen, um die Zielverbindung (355) [418 mg (72,7%)] als ein blaßgelbes Pulver zu erhalten.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3420, 3270, 3060, 2920, 1710, 1660, 1590.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;)δ: 0.73 (3H,t,J=7Hz), 1.80 (2H,m), 2.76 (2H,m), 3.38 (2H,m), 4.08 (2H,m), 4.20 (2H,m), 4.32 (2H,d,J=6HZ), 4.69 (2H,m), 6.56, (1H,m), 6.93-7.57 (10H,m), 8.13 (1H,m), 8.24 (1H,br s), 8.89 (1H,br s), 9.83 (1H,br s).
  • Die in Herstellungsbeispiel 124-ii) synthetisierte Karbonatverbindung (353) wurde mit verschiedenen in Tabelle 4 gezeigten Aminen
  • worin R&sup9; und R¹¹ die gleiche Bedeutung wie oben angeführt haben) nach dem gleichen Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 124-iii) beschrieben umgesetzt, gefolgt von der gleichen Behandlung wie in Herstellungsbeispiel 124-iv) beschrieben, um die in Tabelle 4 gezeigten Produkte (356)-(365) zu erhalten. Die Spektrendaten dieser Produkte (356)-(365) sind in Tabelle 4 gezeigt. TABELLE 4 Produkt Verwendetes Amin Name der Verbindung Spektrendaten diallylamine allylamine 2,3,4,5,6-pentafluoroamine 5-Bromo-3-[N-[2-[(2-diallylcarbamoyloxy)ethyl]carbamoyl]ethyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chloride (356) 5-Bromo-3-[N-[2-[(2-allylcarbamoyloxy)ethyl]carbamoyl]ethyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chloride (357) 5-Bromo-3-[N-[2-[[2-(2,3,4,5,6-pentafluorobenzyl)carbamoyloxy]ethyl]carbamoyl]ethyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (358) hexylamine dioctylamine butylmethylamine 3,3-dimethylbutylamine 5-Bromo-3-[N-[2-[(2-hexylcarbamoyloxy)ethyl]carbamoyl]ethyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chloride (359) 5-Bromo-3-[N-[2-[(2-dioctylcarbamoyloxy)ethyl]carbamoyl]ethyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (360) 5-Bromo-3-[N-[2-[(2-butylmethylcarbamoyloxy)ethyl]carbamoyl]ethyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chloride (361) 5-Bromo-3-[N-[2-[[2-(3,3-dimethylbutyl)carbamoyloxy]ethyl]carbamoyl]ethyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (362) 1,1-dimethylpropylamine 1,5-dimethylhexylamine butylphenylamine 5-Bromo-3-[N-[2-[[2-(1,1-dimethylpropyl)carbamoyloxy]ethyl]carbamoyl]ethyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chloride (363) 5-Bromo-3-[N-[2-[[2-(1,5-dimethylhexyl)carbamoyloxy]ethyl]carbamoyl)ethyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chloride (364) 5-Bromo-3-[N-[2-[(2-butylphenylcarbamoyloxy)ethyl]carbamoyl]ethyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridinium chlorid (365)

Claims (35)

1. Verbindung der Formel (I):
worin
ein unsubstituierter oder durch ein bis vier Glieder substituierter Pyridiniumring ist, die ausgewählt sind aus einer Halogengruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe, einer Carbamoylgruppe und (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)carbamoylgruppe, oder der genannte wahlweise substituierte Pyridiniumring einen daran gebundenen Benzolring aufweist, um einen Chinolinium- oder Isochinoliniumring zu bilden;
R¹ eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Naphthyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist, wobei die genannte Phenyl- oder Naphthylgruppe unsubstituiert oder durch ein bis vier Glieder substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogengruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Oxogruppe, Hydroxylgruppe, Aminogruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe, Carbamoylgruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)carbamoylgruppe;
R&sup7; und R¹&sup0; unabhängig Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, aromatische zyklische Gruppe, ausgewählt aus Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Thienyl, Furyl, Benzothienyl oder Benzofuranyl, wobei die genannte aromatische zyklische Gruppe unsubstituiert oder durch ein bis vier Glieder substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus einer Halogengruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Oxogruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoyl)carbamoylgruppe oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Naphthyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl gruppe, wobei die genannte Phenyl- oder Naphthylgruppe unsubstituiert oder durch ein bis vier Glieder substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus Halogengruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Oxogruppe, Hydroxylgruppe, Aminogruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe, Carbamoylgruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)carbamoylgruppe;
l 0 oder 1 ist;
R&sup5; eine Phenylengruppe oder eine unsubstituierte oder durch C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylengruppe ist;
R¹¹ eine Alkyl- oder Alkenylgruppe ist, ausgewählt aus i) einem geradkettigen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub3;&sub0;-Alkyl oder C&sub2;&submin;&sub3;&sub0;-Alkenyl, das unsubstituiert oder durch ein bis vier C&sub3;&submin;&sub8;-Zykloalkylgruppen, Phenylgruppen, Naphthylgruppen, Halogengruppen oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppen substituiert ist, wobei die genannte Phenylgruppe unsubstituiert oder durch ein bis vier C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppen, Nitrogruppen oder Halogengruppen substituiert ist, ii) C&sub3;&submin;&sub8;-Zykloalkylgruppe, iii) C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;-Bizykloalkylgruppe, iv) C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;-Trizykloalkylgruppe oder v) bizyklischem oder trizyklischem Kohlenwasserstoffrest, der durch die Kondensation eines 5- bis 8-gliedrigen Ringes gebildet ist, oder eine Gruppe, die (ii), (iii), (iv) oder (v) entspricht und eine ungesättigte Bindung aufweist, wobei die/der genannte Zykloalkyl-, Bizykloalkyl- oder Trizykloalkylgruppe oder bizyklische oder trizyklische Kohlenwasserstoffrest oder ungesättigte Gruppe unsubstituiert oder durch ein bis vier Glieder substituiert ist, die ausgewählt sind aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer Benzoyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, einer Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyloxygruppe, einer Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe, Carboxylgruppe, Carbamoylgruppe, einer N,N-di-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)carbamoylgruppe, in der die Alkylgruppen wahlweise kombiniert sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden, einer N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)carbamoylgruppe, Halogengruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe, Hydroxylgruppe, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyloxygruppe, Benzoyloxygruppe, Aminogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylaminogruppe, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylaminogruppe, Benzamidogruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonylaminogruppe, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppe, Benzoylgruppe, Merkaptogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylgruppe oder Oxogruppe; oder eine aromatische zyklische Gruppe, die ausgewählt ist aus Phenylgruppe, Naphthyl, Azulenyl, Heptalenyl, Indazenyl(as,s), Acenaphthylenyl, Phenanthryl, Anthryl, Benzozyklooctenyl, Thienyl, Furanyl, Benzothienyl, Isobenzothienyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzoxepinyl, Benzothiepinyl, Indanyl, Indenyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-2-isochinolyl, wobei die genannte aromatische zyklische Gruppe unsubstituiert oder durch ein bis vier Glieder substituiert ist, die ausgewählt sind aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer Benzoyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, einer Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyloxygruppe, einer Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe, Carboxylgruppe, Carbamoylgruppe, einer N,N-di-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)carbamoylgruppe, in der die Alkylgruppen wahlweise kombiniert sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden, einer N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)carbamoylgruppe, Halogengruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe, Hydroxylgruppe, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyloxygruppe, Benzoyloxygruppe, Aminogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylaminogruppe, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylaminogruppe, Benzamidogruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonylaminogruppe, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppe, Benzoylgruppe, Merkaptogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylgruppe oder Oxogruppe,
X eine Gruppe der Formel -CH&sub2;OCH&sub2;- oder eine Gruppe der Formel:
ist, worin R&sup6; Wasserstoff, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ist, und in eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist;
U eine Gruppe der Formel
ist, worin R&sup4; Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, aromatische zyklische Gruppe, ausgewählt aus Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Thienyl, Furyl, Benzothienyl oder Benzofuranyl, ist, wobei die genannte aromatische zyklische Gruppe unsubstituiert oder durch ein bis vier Glieder substituiert ist, die ausgewählt sind aus einer Halogengruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Oxogruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe, einer Carbamoylgruppe oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Naphthyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, wobei die genannte Phenyl- oder Naphthylgruppe unsubstituiert oder durch ein bis vier Glieder substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogengruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Oxogruppe, Hydroxylgruppe, Aminogruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe, Carbamoylgruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)carbamoylgruppe;
Y und Z unabhängig eine bivalente Kettengruppe sind, die aus 1 bis 6 Gliedern besteht, die ausgewählt sind aus Gruppen der Formeln:
-O-, - -, - CO-, -S- und- SO&sub2;-
worin R Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppe, Benzoylgruppe oder aromatische zyklische Gruppe ausgewählt aus Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Thienyl, Furyl, Benzothienyl oder Benzofuranyl, ist, wobei die genannte aromatische zyklische Gruppe unsubstituiert oder durch ein bis vier Glieder substituiert ist, die ausgewählt sind aus einer Halogengruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Oxogruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe, einer Carbamoylgruppe und einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)carbamoylgruppe; und von denen zumindest eine eine Gruppe der Formel:
-O- oder - -,
ist, wobei vorausgesetzt wird, daß R gleich oder voneinander verschieden sein können, oder gemeinsam einen Ring bilden können, wenn zwei oder mehr Gruppen der Formel:
- -
enthalten sind, daß R an R&sup4; gebunden sein kann, wenn Y eine Gruppe der Formel:
- -
enthält, und daß R an R¹¹ gebunden sein kann, wenn Z eine Gruppe der Formel
- -;
enthält; und W ein Gegenanion ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin
ein Pyridiniumring ist, der durch ein von zwei Gliedern substituiert ist, die ausgewählt sind aus einer Halogengruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe, einer Carbamoylgruppe und (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)carbamoylgruppe.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin
ein Pyridiniumring ist, der an der 5-Position durch eine Halogengruppe substituiert ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin ein Pyridiniumring, der einen daran gebundenen aromatischen Ring aufweist, ein Chinoliniumring oder Isochinoliniumring ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin U an die 2- bis 4-Position des Pyridiniumrings gebunden ist.
6. Verbindung nach Anspruch 5, worin U an die 3-Position des Pyridiniumrings gebunden ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹¹ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, deren Kohlenstoffzahl im Bereich von 1 bis 30 liegt, eine Zykloalkylgruppe, deren Kohlenstoffzahl im Bereich von 3 bis 8 liegt, Phenylgruppe oder Naphthylgruppe ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z eine bivalente Kettengruppe, ausgewählt aus den Gruppen der Formeln:
ist, worin R&sup8; und R&sup9; unabhängig Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppe, Benzoylgruppe oder aromatische zyklische Gruppe ist, die ausgewählt ist aus Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Thienyl, Furyl, Benzothienyl oder Benzofuranyl, wobei die genannte aromatische zyklische Gruppe unsubstituiert oder durch ein bis vier Glieder substituiert ist, die ausgewählt sind aus einer Halogengruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Oxogruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)carbamoylgruppe, n 1 oder 2 ist und R&sup9; mit R¹¹ kombiniert sein kann, um einen Ring zu bilden.
9. Verbindung nach Anspruch 8, worin R&sup9; mit R¹¹ kombiniert ist, um 3- bis 8-gliedrigen monozyklischen Heteroring, kondensierten bizyklischen oder vernetzten bizyklischen Heteroring oder kondensierten trizyklischen Ring zu bilden.
10. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z eine Gruppe der Formel:
ist, worin R&sup9; Wasserstoff ist oder R&sup9; mit R¹¹ kombiniert ist, um Piperidino, Morpholino oder 1,2,3,4-Tetrahydro-2-isochinolyl zu bilden.
11. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y eine bivalente Kettengruppe, ausgewählt aus der Klasse, die aus Gruppen der Formeln:
besteht, worin R² und R³ unabhängig Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppe, Benzoylgruppe oder aromatische zyklische Gruppe sind, ausgewählt aus Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Thienyl, Furyl, Benzothienyl oder Benzofuranyl, wobei die genannte aromatische zyklische Gruppe unsubstituiert oder durch ein bis vier Glieder substituiert ist, die ausgewählt sind aus einer Halogengruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Oxogruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)carbamoylgruppe, n 1 oder 2 ist und R² mit R&sup4; kombiniert sein kann, um einen Ring zu bilden.
12. Verbindung nach Anspruch 11, worin R² mit R&sup4; kombiniert ist, um einen Ring zu bilden, und
eine Gruppe der Formel:
ist, worin p und q unabhängig 2 oder 3 sind.
13. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y eine Gruppe der Formel
-NH- - NH- -O-
ist.
14. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist.
15. Verbindung nach Anspruch 1, worin U eine Gruppe der Formel:
ist.
16. Verbindung nach Anspruch 15, worin R&sup4; Phenylgruppe ist, die durch eine Halogengruppe substituiert sein kann.
17. Verbindung nach Anspruch 1, worin l 1 ist.
18. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sup5; eine Alkylengruppe ist, die durch eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe substituiert sein kann.
19. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sup5; Äthylengruppe oder Trimethylengruppe ist.
20. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sup7; Wasserstoff ist.
21. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹&sup0; Wasserstoff ist.
22. Verbindung nach Anspruch 1, worin X eine Gruppe der Formel: -(CH&sub2;)m- ist, worin m 0 oder 1 ist.
23. Verbindung nach Anspruch 1, worin W ein pharmakologisch verträgliches Anion ist.
24. Verbindung nach Anspruch 1, worin W ein Halogenion ist.
25. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹&supmin;&sup6; Alkylgruppe, U eine Gruppe der Formel
und R&sup5; Phenylengruppe oder Alkylengruppe ist.
26. Verbindung nach Anspruch 1, die eine Verbindung der Formel:
ist, worin R¹ eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist;
R&sup4; eine Phenylgruppe ist, die durch eine Halogengruppe substituiert sein kann;
R&sup5; eine Äthylengruppe oder Trimethylengruppe ist;
R¹¹ eine Alkylgruppe ist, deren Kohlenstoffzahl 1 bis 30, eine Zykloalkylgruppe, deren Kohlenstoffzahl 3 bis 8 ist, Phenylgruppe oder Naphthylgruppe ist;
R¹² eine Halogengruppe ist;
X eine Gruppe der Formel: - (CH&sub2;)m - ist, worin in 0 oder 1 ist; W ein Halogenion ist;
Y eine Gruppe der Formel:
-NH- - oder -NH- -O- ist;
R&sup9; ein Wasserstoffatom ist oder R&sup9; mit R¹¹ kombiniert ist, um Piperidino, Morpholino oder 1,2,3,4-Tetrahydro-2-isochinolyl zu bilden.
27. Verbindung nach Anspruch 1, die 5-Brom-3-[N-[2-[[2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl)carbonyloxy]äthyl]carbamoyl]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridiniumchlorid ist.
28. Verbindung nach Anspruch 1, die 5-Brom-3-[N-[2-(naphthylcarbamoyloxy)äthyl]carbamoyl]äthyl-N-phenyl]carbamoyl- 1-propylpyridiniumchlorid ist.
29. Verbindung nach Anspruch 1, die 5-Chlor-3-[N-[2-[[2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl)carbonyloxyäthyl]carbamoyl -äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridiniumchlorid ist.
30. Verbindung nach Anspruch 1, die 5-Brom-3-[N-(3-methoxyphenyl)-N-[2-[2-(1-naphthylcarbamoylaxy)äthyl]carbamoyloxy]äthyl]carbamoyl-1-propylpyridiniumchlorid ist.
31. Verbindung nach Anspruch 1, die 5-Brom-3-[N-[2-[3-(1-naphthylcarbamoyloxy)propyl]carbamoyloxy]äthyl-N-phenyl]carbamoyl-1-propylpyridiniumchlorid ist.
32. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, welches umfaßt:
(A) das Umsetzen einer Verbindung der Formel (III): R¹-Q¹, worin Q¹ eine Gruppe ist, die leicht mit Stickstoffatom zu substituieren ist, und R¹ die in Anspruch 1 angeführte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel (II):
worin
ein wahlweise substituierter Pyridinring ist und die anderen Symbole die in Anspruch 1 angeführte Bedeutung haben;
oder
(B) das Unterwerfen einer Verbindung der Formel (IV):
worin A eine Gruppe der Formel -NR&sup4;- oder -O- ist und die anderen Symbole die in Anspruch 1 angeführte Bedeutung haben, und einer Verbindung der Formel (V):
worin B eine Gruppe der Formel -CO- oder -SO&sub2;- ist und die anderen Symbole die in Anspruch 1 angeführte Bedeutung haben, der dehydrierenden Kondensation
oder
(C) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI):
worin E¹ eine Gruppe der Formel:
ist und die anderen Symbole die in Anspruch 1 angeführte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (VII):
worin Q² eine Gruppe der Formel:
GSO&sub2;- oder G S- ist, worin Ph Phenylgruppe und G eine Halogengruppe ist und die anderen Symbole die in Anspruch 1 angeführte Bedeutung haben, wenn l 1 ist und y eine Gruppe der Formel
in der Formel (I) ist,
oder
(D) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX):
worin E² eine Gruppe der Formel:
ist und die anderen Symbole die in Anspruch 1 angeführte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (VIII):
worin Q³ eine Gruppe der Formel:
ist und die anderen Symbole die in Anspruch 1 angeführte Bedeutung haben, wenn l 1 ist und Y
in der Formel (I) ist;
oder
(E) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XI): Q&sup4;-R¹¹, worin Q&sup4; eine Gruppe der Formel:
ist und die anderen Symbole die in Anspruch 1 angeführte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (X)
worin E³ eine Gruppe der Formel:
ist und die anderen Symbole die in Anspruch 1 angeführte Bedeutung haben,
wenn Z eine Gruppe der Formel:
in der Formel (I) ist;
oder
(F) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIII): H-E&sup4;-R¹¹, worin E&sup4; eine Gruppe der Formel:
ist und R¹¹ die in Anspruch 1 angeführte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel (XII):
worin Q&sup5; eine Gruppe der Formel:
ist und die anderen Symbole die in Anspruch 1 angeführte Bedeutung haben, wenn Z eine Gruppe der Formel:
ist;
oder
(G) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIV):
worin Q&sup6; eine Halogengruppe ist und die anderen Symbole die in Anspruch 1 angeführte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (IV).
33. Pharmazeutische Zusammensetzung, die zum Hemmen der Wirkungen von Blutplättchen aktivierendern Faktor geeignet ist, welche umfaßt
(a) als den Wirkstoff, eine Menge, die wirksam ist, um die Wirkungen von Blutplättchen aktivierendern Faktor zu hemmen, einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 31, und
(b) einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten dafür.
34. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 31 oder eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 33 zur Verwendung bei der therapeutischen Behandlung eines Säugetiers.
35. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 31 zur Herstellung eines Medikaments, das Gegenwirkung für einen Blutplättchen aktivierenden Faktor aufweist.
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