[go: up one dir, main page]

DE3875361T2 - Thiazolidin-derivate. - Google Patents

Thiazolidin-derivate.

Info

Publication number
DE3875361T2
DE3875361T2 DE8888102243T DE3875361T DE3875361T2 DE 3875361 T2 DE3875361 T2 DE 3875361T2 DE 8888102243 T DE8888102243 T DE 8888102243T DE 3875361 T DE3875361 T DE 3875361T DE 3875361 T2 DE3875361 T2 DE 3875361T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
carbon atoms
thiazolidin
general formula
propionyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE8888102243T
Other languages
English (en)
Other versions
DE3875361D1 (de
Inventor
Hiroyuki Ohno
Shuichi Shinbayashida Ohuchida
Masaaki Toda
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Ono Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DE3875361D1 publication Critical patent/DE3875361D1/de
Publication of DE3875361T2 publication Critical patent/DE3875361T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

    Zusammenfassung
  • Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen mit Hemmaktivität auf Prolylendopeptidase.
  • Insbesondere betrifft diese Erfindung
  • 1) neue Hemmaktivität auf Prolylendopeptidase aufweisende Thiazolidinderivate der folgenden allgemeinen Formel:
  • [worin sämtliche Symbole die später angegebene Bedeutung besitzen],
  • 2) ein Verfahren zur Herstellung derselben und
  • 3) diese Verbindungen als aktive Bestandteile enthaltende Antiamnesiemittel.
    • Hintergrund
  • Jüngste Fortschritte auf dem Gebiet der Neurowissenschaft haben die natürliche Form von Neurotransmittern, d. h. in enger Beziehung zum Gedächtnis im Gehirn stehende Substanzen, geklärt. Es wird behauptet, daß einige dieser Substanzen prolinhaltige Neuropeptide darstellen.
  • Es wurde über die Rückgewinnung des Gedächtnisses durch Verabreichung eines prolinhaltigen Neuropeptids an Versuchsratten mit Amnesie berichtet (vgl. "Science" 211, 601 (1981)).
  • Andererseits wird vermutet, daß diese Neuropeptid-Hormone durch zerebrale endogene Peptidasen metabolisiert werden. Insbesondere dürfte Prolylendopeptidase (EC, 3. 4. 21. 26) eng an diesem Metabolismus beteiligt sein (vgl. "J.Biochem.", 94, 1179 (1983)).
  • Aufgrund dieser Tatsachen wurden dahingehende Untersuchungen durchgeführt, daß es möglich sein sollte, Amnesie durch Hemmen von Prolylendopeptidase und Unterdrücken des Neurotransmittermetabolismus zu verhindern oder zu behandeln (vgl. "Protein, Nucleic acid and Enzyme" 25(6), 513 (1980); "Nippon Nougei Kagaku Kaishi" 58(11), 1147 (1984); "J. Neurochem.", 41, 69 (1983), ibid 42, 237 (1984)).
  • Zu dem beschriebenen Zweck wurden einige Verbindungen synthetisiert. So ist beispielsweise klar, daß N-Benzyloxycarbonyl-glycyl-L-prolyl-chlormethan, N-Benzyloxycarbonyl-L- prolyl-prolinal in starkem Ausmaß Prolylendopeptidase hemmen (vgl. "J. Neurochem.", 41, 69 (1983)). Kürzlich wurde darüber berichtet, daß im folgenden angegebene Verbindungen für den angegebenen Zweck wirksam sind:
  • (i) Prolinalderivate der allgemeinen Formel:
  • worin bedeuten:
  • A eine Schutzgruppe für die Aminosäuregruppe auf dem Gebiet der Aminosäurechemie und
  • X eine Restgruppe einer Aminosäure (vgl. japanische Patent Kokai Nr. 60-188317, d. h. europäische Patentveröffentlichung Nr. 154353).
  • (ii) N-Acylpyrrolidinderivate der allgemeinen Formel:
  • worin bedeuten:
  • n eine Zahl von 1 bis 4 und
  • R eine Niedrigalkylestergruppe, eine -CH&sub2;OH-Gruppe oder eine Aldehydgruppe (vgl. japanische Patent Kokai Nr. 61-37764; eine Verbindung mit n = 5 ist aufgrund einer Korrektur ebenfalls offenbart, d. h. europäische Patentveröffentlichung Nr. 172458).
  • (ii) Verbindungen der allgemeinen Formel:
  • worin bedeuten:
  • A eine Methyl- oder Benzyloxygruppe;
  • R eine Isopropyl- oder Isobutylgruppe, wobei gilt, daß mehrere Reste R in einer Formel die gleiche Bedeutung besitzen und
  • n = 2 oder 3 (vgl. japanische Patent Kokai Nr. 61-183297).
  • In jüngster zeit wurden fünf Anti-Amnesiemittel mit Prolinalskelett betreffende Anmeldungen veröffentlicht. Bei diesen Mitteln handelte es sich um
  • (iv) Verbindungen der allgemeinen Formel:
  • worin R für eine Gruppe -CH&sub3;,
  • (vgl. japanische Patent Kokai Nr. 61-238775, d. h. europäische Patentveröffentlichung Nr. 201741).
  • (v) N-Acylpyrrolidinderivate der allgemeinen Formel:
  • worin bedeuten:
  • R³ eine Niedrigalkoxycarbonyl-, Hydroxymethyl- oder Formylgruppe;
  • R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe;
  • R² eine Phenylgruppe oder eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel:
  • mit R&sup4; gleich einem Wasserstoff- oder Halogenatom oder einer Niedrigalkoxygruppe, R&sup5; gleich einem Wasserstoffatom oder einer Niedrigalkylgruppe, n gleich 0 oder 1 und A gleich einem Sauerstoffatom oder eine Methylen-, Hydroxymethylen-, Phenylmethylen- oder Carbonylgruppe, oder
  • R¹ und R² zusammen eine gegebenenfalls durch (einen) aromatische(n) Ring(e) substituierte Benzylidengruppe (vgl. japanische Patent Kokai Nr. 61-238776, d. h. europäische Patentveröffentlichung Nr. 201742).
  • (vi) Verbindung der allgemeinen Formel:
  • worin bedeuten:
  • n eine Zahl von 0 bis 2;
  • R¹ eine geradkettige, gesättigte oder ungesättigte organische Gruppe mit 5 bis 25 Kohlenstoffatomen (wobei eine ungesättigte Kohlenstoffkette mehrere Doppelbindungen enthalten kann);
  • R² eine Gruppe der Formeln:
  • und
  • R³ eine Niedrigalkylestergruppe, eine -CH&sub2;OH-Gruppe oder eine Aldehydgruppe (vgl. japanische Patent Kokai Nr. 61-238799, d. h. europäische Patentveröffentlichung Nr. 201743).
  • (vii) Verbindungen der allgemeinen Formel:
  • worin bedeuten:
  • n eine ganze Zahl von mehr als 1;
  • R&sub1; eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige Kohlenwasserstoffgruppe mit 5 bis 25 Kohlenstoffatomen (wobei die ungesättigte Kohlenstoffkette mehrere Doppelbindungen enthalten kann);
  • R&sub3; eine Niedrigalkylestergruppe der Formel -COOR&sup4; mit R&sup4; gleich einer Niedrigalkylgruppe, eine Hydroxymethyl- oder Formylgruppe;
  • R² eine Methyl-, Phenyl-, Hydroxyphenyl-, Indolyl-, Imidazolyl-, Carboxyl-, Formyl-, Amino-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Thiol-, Methylthio- oder Guanidinogruppe und dergleichen, wobei jede der genannten Gruppen substituiert sein kann, und
  • R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Einfachbindung zwischen Kohlenstoffatom und Stickstoffatom zusammen mit R², wenn n = 3 (vgl. japanische Patent Kokai Nr. 62-84058, d. h. europäische Patentveröffentlichung Nr. 201743).
  • (viii) Dipeptidderivate der allgemeinen Formel:
  • worin bedeuten:
  • m eine ganze Zahl von 1 bis 8;
  • n eine ganze Zahl von 1 bis 6;
  • R¹ ein Wasserstoffatom;
  • R² ein Wasserstoffatom, eine verzweigtkettige Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-, Hydroxyphenyl-, Indolyl-, Imidazolyl- oder Methylthiogruppe oder eine Einfachbindung zwischen Kohlenstoffatom und Stickstoffatom zusammen mit R¹ und
  • R³ eine Niedrigalkylestergruppe, eine Hydroxymethylgruppe oder eine Formylgruppe (vgl. japanische Patent Kokai Nr. 62-148467, d. h. europäische Patentveröffentlichung Nr. 201741).
  • Darüber hinaus haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung vor der vorliegenden Patentanmeldung eine Patentanmeldung betreffend Antiamnesieaktivität aufweisende Prolinalderivate eingereicht. Hierbei handelt es sich um
  • (ix) Prolinalderivate der allgemeinen Formel:
  • worin bedeuten:
  • A eine Alkylen- oder Alkenylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en) oder einen gesättigten Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen;
  • R ein Wasserstoffatom oder eine Phenyl-, Benzyl-, Alkyl-(mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en)) oder Cycloalkylgruppe (mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen);
  • B eine Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en), die unsubstituiert oder durch eine Phenyl- oder Benzylgruppe substituiert ist, oder eine Einfachbindung und
  • D einen ein- bis dreifach halogen-, alkyl- oder alkoxy (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en))-, nitro- oder trifluormethylsubstituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring (vgl. europäische Patentveröffentlichung 0268190).
    • Vergleich mit dem Stand der Technik
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) unterscheiden sich von den Verbindungen der allgemeinen Formel (A) bis (H) und den in der Literatur beschriebenen Verbindungen ("J. Neurochem.", 41) in ihrer Struktur. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um neue Verbindungen, die zwingend einen Thiazolinring als Grundskelett aufweisen.
  • Wir, die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben in der früheren Patentanmeldung (Verbindungen der allgemeinen Formel (J)) bestätigt, daß Verbindungen, bei denen der Benzolring durch andere aromatische Ringe (einschließlich heterocyclischer Ringe und gesättigter Ringe, z. B. Naphthalin-, Fluoren- und Furanringe) ihre Hemmaktivität auf Prolylendopeptidase als Ergebnis einiger Modifizierungen in D behielten.
  • Von den erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen es sich um in anderen Teilen als D modifizierte Verbindungen der allgemeinen Formel (J) handelt, ist die Vorhersage nicht schwierig, daß Verbindungen, bei denen D durch andere Ringe ersetzt ist, ihre Aktivität behalten, wenn die Verbindungen mit D gleich einem Benzolring genügend Aktivität aufweisen.
    • Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft
  • 1) neue Thiazolidinderivate der allgemeinen Formel:
  • mit R gleich einer Gruppe der allgemeinen Formel:
  • G-E-D-B-Aworin bedeuten:
  • A eine Einfachbindung, eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), eine Alkenylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der allgemeinen Formeln
  • mit Y gleich einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einer Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder einen gesättigten Kohlenwasserstoffring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen monoaromatischen heterozyklischen Ring mit 4 bis 7 Ringgliedern einschließlich eines Stickstoffatoms und/oder eines Schwefelatoms, der teilweise oder vollständig gesätigt sein kann;
  • B eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en);
  • D eine Gruppe der allgemeinen Formel:
  • mit R¹ gleich einem Wasserstoffatom, einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), einer Phenylgruppe oder einer Benzylgruppe;
  • E eine Einfachbindung, eine Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en) oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en), die durch eine Phenylgruppe oder Benzylgruppe substituiert ist, und
  • G (einen) mono-, bi- oder triaromatische(n) carbocyclische(n) Ring(e) mit nicht mehr als 15 Kohlenstoffatomen, der (die) teilweise oder vollständig gesättigt sein kann (können), oder (einen) mono-, bi- oder triaromatische(n) heterocyclische(n) Ring(e) mit nicht mehr als 15 Ringgliedern einschließlich eines Stickstoffatoms, der (die) teilweise oder vollständig gesättigt sein kann (können), wobei der durch G dargestellte carbocyclische Ring oder heterocyclische Ring unsubstituiert oder ein- bis dreifach C&sub1;- bis C&sub6;-alkyl-, C&sub1;- bis C&sub6;-alkoxy-, halogen-, trifluormethyl- oder nitrosubstituiert sein kann, wobei gilt, daß A und B nicht gleichzeitig für eine Einfachbindung stehen dürfen,
  • 2) ein Verfahren zur Herstellung derselben und
  • 3) diese Verbindungen als aktive Bestandteile enthaltende Antiamnesiemittel.
  • In der allgemeinen Formel (I) bedeutet der Ausdruck "Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en)" bei A oder B eine Methylen-, Ethylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen- und Hexamethylengruppe oder deren Isomere.
  • In der allgemeinen Formel (I) bedeutet der Ausdruck "Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en)" bei E eine der genannten Gruppen einschließlich von Heptamethylen- und Octamethylengruppen und deren Isomeren.
  • In der allgemeinen Formel (I) bedeutet der Ausdruck "Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en)" bei Y eine Methylen-, Ethylen-, Trimethylen- und Tetramethylengruppe und deren Isomere.
  • In der allgemeinen Formel (I) bedeutet der Ausdruck "Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen" bei Y eine Vinylen-, Propenylen-, Butenylen- und Butadienylengruppe und deren Isomere.
  • In der allgemeinen Formel (I) bedeutet der Ausdruck "Alkenylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen" bei A eine der genannten Gruppen einschließlich einer Pentenylen-, Pentadienylen-, Hexenylen-, Hexadienylen- und Hexatrienylengruppe und deren Isomere.
  • In der allgemeinen Formel (I) bedeutet der Ausdruck "gesättigter Kohlenwasserstoffring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen" bei A einen Cyclobutan-, Cyclopentan-, Cyclohexan- und Cycloheptanring.
  • Beispiele für den in der allgemeinen Formel (I) bei A gewählten Ausdruck "monoheterocyclischer Ring mit 4 bis 7 Ringgliedern einschließlich eines Stickstoffatoms und/oder eines Schwefelatoms, der teilweise oder vollständig gesättigt sein kann" sind Thiophen-, Pyrrol-, Thiazol-, Isothiazol- und Pyridingringe und deren teilweise oder vollständig gesättigte Ringvarianten.
  • In der allgemeinen Formel (I) sind bevorzugte, durch A dargestellte monoheterocyclische Ringe Piperidin und Thiazolidinringe.
  • In der allgemeinen Formel (I) bedeutet der Ausdruck "Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en)" bei R¹ eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylgruppe und deren Isomere.
  • Beispiele für den in der allgemeinen Formel (I) bei G gewählten Ausdruck "mono-, bi- oder tricyclische(r) aromatische(r) carbocyclische(r) Ring(e) mit nicht mehr als 15 Kohlenstoffatomen, der (die) teilweise oder vollständig gesättigt sein kann (können)" sind Benzol-, Naphthalin-, Inden-, Azulen-, Fluoren-, Phenanthren-, Anthracen-, Acenaphthalin- und Biphenylenringe und deren teilweise oder vollständig gesättigten Ringvarianten.
  • Beispiele für den in der allgemeinen Formel (I) bei G gewählten Ausdruck "mono-, bi- oder triaromatische(r) heterocyclische(r) Ring(e) mit nicht mehr als 15 Ringgliedern einschließlich eines Stickstoffatoms, der (die) teilweise oder vollständig gesättigt sein kann (können)" sind Pyrrol-, Pyridin-, Indol-, Isoindol-, Indolizin-, Chinolin-, Isochinolin-, Chinolizin-, Carbazol-, Acridin- und Phenantridinringe und deren teilweise oder vollständig gesättigte Ringvarianten.
  • In der allgemeinen Formel (I) sind bevorzugte durch G dargestellte Ringe Benzol-, Naphthalin-, Fluoren-, Pyridin-, Isochinolin- und Acridinringe und deren teilweise gesättigte Ringvarianten.
  • Von den genannten Ringen werden als durch (einen) Substituenten substituierte Ringe substituierte Benzolringe bevorzugt.
  • In der allgemeinen Formel (I) steht der Ausdruck "Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en)" bei G für die zuvor genannten Gruppen einschließlich von Pentyl- und Hexylgruppen und deren Isomeren. Der Ausdruck "Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en)" bei G bedeutet eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Pentyloxy- oder Hexyloxygruppe und deren Isomeren.
  • In der allgemeinen Formel (I) steht der Ausdruck "Halogenatom" bei G für Chlor-, Brom-, Fluor- und Jodatome.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt auch durchgängig durch die Beschreibung einschließlich der Patentansprüche durch Stereokonfiguration(en) entstandene Stereoisomere (asymmetrischer Kohlenstoff, Doppelbindung u. dgl.) und durch Verzweigung einer Kohlenstoffkette u. dgl. entstandene Strukturisomere.
  • Für den Fachmann dürfte es beispielsweise selbstverständlich sein, daß Alkylen- und Alkenylengruppen sowohl gerad- als auch verzweigtkettig sein können.
  • Durch A dargestellte Ringe oder Ringe in G können an der angrenzenden Gruppe in beliebiger Stellung hängen.
    • Verfahren zur Herstellung
  • Erfindungsgemäß können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) durch Oxidieren einer Verbindung der allgemeinen Formel:
  • worin Rh für eine Gruppe der allgemeinen Formel:
  • G-E-Dh-B-Amit Dh gleich einer Gruppe der allgemeinen Formel:
  • worin sämtliche Symbole die angegebene Bedeutung besitzen, oder einer Hydroxymethylengruppe, steht und die sonstigen Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, unter milden Bedingungen hergestellt werden.
  • Eine Oxidation unter milden Bedingungen ist bekannt und kann beispielsweise unter Verwendung eines Oxidationsmittels (Schwefeltrioxid-Pyridinkomplex, Chromtrioxid-Pyridinkomplex, tert.-Butylchlorformiat, Oxalylchlorid u. dgl.) mit einem tertiären Amin (Triethylamin, Pyridin u. dgl.) oder ohne dasselbe in einem inerten organischen Lösungsmittel (DMSO, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol u.dgl) bei einer Temperatur von 0ºC bis 50ºC durchgeführt werden.
  • Alkohole der allgemeinen Formel (II) lassen sich durch Reduzieren einer Carbonsäure oder ihrer Ester der allgemeinen Formel:
  • worin R' für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) steht und die sonstigen Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, herstellen.
  • Die Reduktion ist bekannt und kann beispielsweise unter Verwendung eines Reduktionsmittels (Lithiumborhydrid u. dgl.) in einem organischen Lösungsmittel (THF, Methanol, Ethanol u. dgl.) bei einer Temperatur von -40ºC bis 20ºC durchgeführt werden.
  • Eine Carbonsäure und deren Ester der allgemeinen Formel (III) lassen sich durch Umsetzen eines Thiazolidins der allgemeinen Formel:
  • mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel:
  • R-COOH (V)
  • worin sämtliche Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, unter Ausbildung einer Amidbindung herstellen.
  • Die Reaktion zur Ausbildung einer Amidbindung mit einer Carbonsäure und einem sekundären Amin ist bekannt und kann beispielsweise nach
  • (1) der mit einem gemischten Säureanhydrid arbeitenden Methode, beispielsweise unter Verwendung eines Säurehalogenids (Pivaloylchlorid u. dgl.) oder eines Säurederivats (Ethylchlorformiat, Isobutylchlorformiat u. dgl.) in Gegenwart eines tertiären Amins (Triethylamin u. dgl.) in einem inerten organischen Lösungsmittel (THF, Methylenchlorid, Chloroform, Ethylether u. dgl.) bei einer Temperatur von 0ºC bis 50ºC, nach der
  • (2) Säurehalogenidmethode beispielsweise durch Umsetzen eines Säurehalogenids (Oxalylchlorid u. dgl.) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) in einem inerten organischen Lösungsmittel (vgl. oben) und Umsetzen des erhaltenen Säurehalogenids mit einem Amin der allgemeinen Formel (IV) in Gegenwart eines tertiären Amins (Triethylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin u. dgl.) bei einer Temperatur von 0ºC bis 50ºC, oder
  • (3) unter Verwendung eines Aktivierungsmittels, wie DCC, beispielsweise unter Verwendung eines Aktivierungsmittels (DCC, Diisopropylcarbodiimid, 1-[3-(N,N-Diethylamino)-propyl]-3- ethylcarbodiimid u. dgl.) mit oder ohne einem tertiären Amin mit oder ohne einem weiteren Aktivierungsmittel (1-Hydroxybenzotriazol u. dgl.) in einem inerten organischen Lösungsmittel (THF, Methylenchlorid, Chloroform, Ethylether u. dgl.) bei einer Temperatur von 0ºC bis 50ºC durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (V) sind als solche bekannt oder können nach einem bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Durchgängig durch die Beschreibung können bei sämtlichen Umsetzungen die Produkte in üblicher bekannter Weise beispielsweise durch Destillieren bei atmosphärischem oder vermindertem Druck, Hochleistungsflüssigchromatographie, Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Silikagel oder Magnesiumsilikat oder Waschen oder Umkristallisieren gereinigt werden. Die Reinigung kann nach jeder Reaktion oder einer Reihe von Reaktionen erfolgen.
    • Pharmakologische Aktivitäten
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen - wie bereits ausgeführt - eine Hemmaktivität auf Prolylendopeptidase und liefern beispielsweise bei Standardlabortests folgende Ergebnisse:
  • Prolylendopeptidase-Hemmaktivität in vitro Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen im Rahmen des später beschriebenen Testsystems die in der folgenden Tabelle I angegebenen Aktivitäten. TABELLE I
  • Beispiel Nr. der Verbindungen Konzentration für eine 50%ige Hemmung IC&sub5;&sub0; (uM)
  • Beispiel 1(b) 0,0068
  • Beispiel 1(c) 0,035
  • Beispiel 1(e) 0,083
  • Die Hemmaktivität auf Prolylendopeptidase in vitro wurde im Rahmen des folgenden Testsystems bestimmt:
  • Eine Mischlösung aus 20 mM Tris-HCI-Puffer (pH-Wert: 7,5; 935 ul; mit 10 mM EDTA und 10 mM Mercaptoethanol), einer Lösung einer erfindungsgemäßen Verbindung in DM50 (10 ul) und einer Lösung von gereinigter Prolylendopeptidase aus Rinderhirn (0,13 Einheit; hergestellt nach der Methode gemäß "J. Biochem.", 94, 1179 (1983)) in Tris-HCl-Puffer (15 ul) wurde 15 min bei 37ºC vorinkubiert.
  • Nach Zugabe von 5 mM N-Benzyloxycarbonyl-glycyl-prolyl-p- nitroanilid (40 Ml) in einem Gemisch aus 40% Dioxan und 60% Wasser zu der Lösung wurde diese 1 min bei derselben Temperatur inkubiert.
  • Danach wurde die optische Absorption (a&sub1;) bei 405 nm der Lösung und die optische Absorption (a&sub2;) bei 405 nm der Lösung nach mehr als 30-minütiger Inkubation bei 37ºC gemessen.
  • Ferner wurden die optischen Absorptionen (b&sub1; und b&sub2;) der Lösungen unter Verwendung von DMSO anstelle der Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung bestimmt.
  • Das Hemmverhältnis wurde nach folgender Gleichung berechnet. Ferner wurde die IC&sub5;&sub0; (erforderliche Konzentration für eine 50%ige Hemmung) bestimmt (vgl. "Protein, Nucleic acid and Enzyme", 25(6), 513, 1980).
    • Toxizität
  • Es konnte bestätigt werden, daß die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen sehr niedrig war. Folglich können die erfindungsgemäßen Verbindungen als ausreichend sicher und für einen pharmazeutischen Gebrauch geeignet angesehen werden.
    • Einsatz bei Arzneimitteln
  • Eine Hemmung von Prolylendopeptidase bedeutet eine Unterdrückung des Metabolismus von Neurotransmittern, d. h. Substanzen, die - wie beschrieben - am Gedächtnis im Gehirn teilnehmen (jeder von ihnen ist ein Peptid). Eine Prolylendopeptidasehemmung eignet sich folglich zur Verhinderung und/oder Behandlung von Amnesie bei Tieren einschließlich Menschen, isnbesondere Menschen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen in vitro eine Hemmaktivität auf Prolylendopeptidase, so daß sie sich zur Verhinderung und/oder Behandlung von Amnesie eignen dürften.
  • Zu dem genannten Zweck können die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise systemisch oder partiell, üblicherweise oral oder parenteral, verabreicht werden.
  • Die zu verabreichenden Dosen bestimmen sich nach dem Alter, Körpergewicht, den Symptomen, dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung und dergleichen. Bei Erwachsenen betragen die Dosen pro Person pro Dosis im allgemeinen zwischen 1 mg und 500 mg bei oraler Verabreichung bis zu mehrere Male pro Tag und zwischen 1 mg und 100 mg bei parenteraler Verabreichung (vorzugsweise intravenöser Verabreichung) bis zu mehrere Male pro Tag.
  • Wie bereits erwähnt, hängen die zu verwendenden Dosen von verschiedenen Bedingungen ab. Folglich gibt es Fälle, in denen niedriger oder höher - als angegeben - dosiert wird.
  • Zur Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in feste Zubereitungen, flüssige Zubereitungen oder sonstige Zubereitungen zur oralen Verabreichung, in injizierbare Zubereitungen, in extern anzuwendende Zubereitungen, in Suppasitorien u. dgl. zur parenteralen Verabreichung überführt werden.
  • Feste Zubereitungen zur oralen Verabreichung sind Preßtabletten, Pillen, dispergierbare Pulver, Kapseln und Granulate. In solchen Zubereitungen ist (sind) oder wird (werden) eine oder mehrere der aktiven Verbindung(en) mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel (Lactose, Mannit, Glucose, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiummetasilicataluminat u. dgl.) gemischt. Die Zubereitungen können auch - wie es üblich ist - neben inerten Verdünnungsmitteln weitere Zusätze, beispielsweise Gleitmittel (Magnesiumstearat u. dgl.), den Zerfall fördernde Mittel (Cellulosecalciumgluconat u. dgl.) sowie Hilfsmittel zum Auflösen (Glutaminsäure, Asparaginsäure u. dgl.) und Stabilisiermittel (Lactose u. dgl.) enthalten.
  • Die Tabletten oder Pillen können gewünschtenfalls mit einem Film aus einem gastrischen oder enterischen Material (Zucker, Gelatine, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat u. dgl.) überzogen sein.
  • Kapseln umfassen weiche Kapseln und harte Kapseln.
  • Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung sind pharmazeutisch akzeptable Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere.
  • In solchen Zubereitungen ist (sind) oder wird (werden) eine oder mehrere der aktiven Verbindung(en) in (einem) auf dem einschlägigen Gebiet üblicherweise verwendeten inerten Verdünnungsmittel(n) (gereinigtes Wasser, Ethanol u. dgl.) gemischt.
  • Neben inerten Verdünnungsmitteln können die Zubereitungen auch Hilfsstoffe (Benetzungsmittel, Suspendiermittel u. dgl.), Süßungsmittel, Aromastoffe, Parfüms und Konservierungsmittel enthalten.
  • Weitere Zubereitungen zur oralen Verabreichung sind Sprayzubereitungen, die man in üblicher bekannter Weise herstellt und die eine oder mehrere der aktiven Verbindung(en) enthalten.
  • Sprayzubereitungen können neben inerten Verdünnungsmitteln weitere Substanzen, beispielsweise Stabilisiermittel (Natriumsulfit u. dgl.) und isotonische Puffer (Natriumchlorid, Natriumcitrat, Zitronensäure u. dgl.) enthalten.
  • Zur Herstellung solcher Sprayzubereitungen sei beispielsweise auf die US-PS 2 868 691 oder 3 095 355 verwiesen.
  • Injektionen zur parenteralen Verabreichung sind sterile, wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen.
  • In solchen Zubereitungen ist (sind) oder wird (werden) eine oder mehrere aktive Verbindung(en) mit mindestens einem inerten wäßrigen Verdünnungsmittel (destilliertes Wasser zu Injektionszwecken, physiologische Kochsalzlösungen u. dgl.) oder inerten nicht-wäßrigen Verdünnungsmittel (Propylenglykol, Polyethylenglykol, Olivenöl, Ethanol, POLYSOLBATE 80 (eingetragenes Warenzeichen) u. dgl.) gemischt.
  • Injektionen können neben inerten Verdünnungsmitteln auch weitere Zusätze, beispielsweise Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren, Dispergiermittel, Stabilisatoren (Lactose u. dgl.), Hilfsstoffe, wie Hilfsstoffe zum Auflösen (Glutaminsäure, Asparaginsäure u. dgl.) enthalten.
  • Sie können beispielsweise durch Filtrieren durch ein Bakterienrückhaltefilter, durch Einarbeiten von Sterilisiermitteln in die Zubereitungen oder durch Bestrahlen sterilisiert werden. Ferner können sie auch in Form steriler fester Zubereitungen, beispielsweise durch Gefriertrocknen, bereitgestellt werden. In dieser Form werden sie dann unmittelbar vor Gebrauch in sterilem Wasser oder einem sonstigen sterilen Verdünnungsmittel zu Injektioszwecken gelöst.
  • Weitere Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung sind Flüssigkeiten zum externen Gebrauch und endermische Einreibemittel (Salben u. dgl.), Suppositorien und Pessare, die eine oder mehrere aktive Verbindung(en) enthalten und in üblicher bekannter Weise herstellbar sind.
    • Referenzbeispiele und Beispiele
  • Die folgenden Referenzbeispiele und Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, beschränken sie jedoch nicht.
  • Die Lösungsmitteln in Klammern stellen Entwickler- bzw. Eluierlösungsmittel dar. Die Lösungsmittelverhältnisse werden bei chromatographischen Trennungen als Volumenverhältnisse angegeben.
  • Sofern nicht anders angegeben, wurde das Infrarotspektrum nach der Flüssigfilmmethode aufgenommen.
    • Referenzbeispiel 1
  • Herstellung von 3-[N-(4-Methylbenzyl)-carbamoyl)]propionsäureethylester
  • 4-Methylbenzylamin (0,93 ml) wurde in Methylenchlorid (5 ml) gelöst, worauf die Lösung mit Triethylamin (1,3 ml) versetzt wurde. Danach wurde die auf 0ºC gekühlte Lösung mit einer Lösung von Ethylsuccinylchlorid (0,86 ml) in Methylenchlorid (2 ml) versetzt. Die Temperatur der Lösung wurde unter Rühren schrittweise auf Raumtemperatur erhöht. Nach 1,5-stündigem Verrühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit Methylenchlorid versetzt und sich trennen gelassen. Die ölige Schicht wurde nach und nach mit 1N Salzsäure, Wasser, einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel (Hexan:EtOAc = 1 : 1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (1,59 g) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
  • TLC: Rf 0,43 (EtOAc:Hexan = 1 : 1).
    • Referenzbeispiel 2
  • Herstellung von 3-[N-(4-Methylbenzyl)-carbamoyl]-propionsäure
  • Ein Gemisch aus dem gemäß Referenzbeispiel 1 hergestellten Alkohol (1,59 g), Ethanol (20 ml) und 2N wäßriger Natriumhydroxidlösung (13 ml) wurde 1 h lang verrührt, worauf das Gemisch eingedampft und Ethylacetat zum Verdampfungsrückstand zugegeben wurde. Die Lösung wurde mit Salzsäure angesäuert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der kristalline Verdampfungsrückstand wurde mit einem Lösungsmittelgemisch (Ethylacetat:Hexan = 5 : 95) gewaschen, wobei die Titelverbindung (1,12 g) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
  • TLC: Rf 0,09 (EtOAc:Hexan = 8 : 2).
    • Referenzbeispiel 3
  • Herstellung von (4R)-3-[3-[N-(4-Methylbenzyl)-carbamoyl]propionyl]-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester
  • Die in Referenzbeispiel 2 hergestellte Carbonsäure (300 mg) wurde in Methylenchlorid (2 ml) gelöst. Nach Zugabe von Triethylamin (2,1 ml) wurde die Lösung auf 0ºC gekühlt, tropfenweise mit Pivaloylchlorid (0,17 ml) versetzt und 20 min lang bei der angegebenen Temperatur gerührt. Nach tropfenweiser Zugabe einer Lösung von (4R)-Thiazolidin-4-carbonsäuremethylesterhydrochlorid (323 mg) in Methylenchlorid (1,5 ml) und Triethylamin (0,5 ml) wurde die Lösung 10 min lang bei der angegebenen Temperatur und dann 1 h lang bei Raumtemperatur verrührt. Nach beendeter Umsetzung wurde die Lösung mit Salzsäure und Ethylacetat versetzt und sich trennen gelassen. Die ölige Schicht wurde nach und nach mit einer- gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonat- und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel (Ethylacetat:Hexan = 8 : 2) gereinigt, wobei die Titelverbindung (233 mg) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
  • TLC: Rf 0,23 (EtOAc:Hexan = 8 : 2).
    • Referenzbeispiel 4 Herstellung von (4R)-3-[3-[N-(4-Methylbenzyl)-carbamoyl]propionyl]-thiazolidin-4-ol
  • Der in Referenzbeispiel 3 hergestellte Methylester (233 mg) wurde in THF (2,5 ml) gelöst. Nach tropfenweiser Zugabe von Lithiumborhydrid in THF (2M; 0,67 ml) wurde die Lösung 2 h lang bei Raumtemperatur verrührt. Dann wurde die Lösung durch Zugabe von Essigsäure unter Rühren aufgearbeitet. Die Lösung wurde eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wurde tropfen- und portionsweise unter Rühren mit IN Salzsäure versetzt. Die abgetrennte ölige Schicht wurde nach und nach mit Wasser, gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösungen und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel (Ethylacetat) gereinigt, wobei die Titelverbindung (97 mg) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
  • TLC: Rf 0,19 (EtOAc).
    • Beispiel 1 Herstellung von (4R)-3-[3-[N-(4-Methylbenzyl)-carbamoyl]propionyl]-thiazolidin-4-ol
  • Der gemäß Referenzbeispiel 4 hergestellte Alkohol (97 mg) wurde in DMSO (2 ml) gelöst, worauf die Lösung zunächst mit Triethylamin (0,25 ml) und dann mit einer Lösung eines Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplexes (144 mg) in DMSO (1 ml) versetzt wurde. Nach 20-minütigem Verrühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat versetzt. Die abgetrennte ölige Schicht wurde nach und nach mit Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel (Ethylacetat) gereinigt, wobei die Titelverbindung (41 mg) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
  • TLC: Rf 0,50 (EtOAc);
  • IR: 1720, 1650-1600, 1530-1500, 1410, 790, 740 cm&supmin;¹
    • Beispiel 1(a)-1(mm)
  • Entsprechend Referenzbeispielen 3 und 4 und Beispiel 1 wurden verschiedene Verbindungen mit den in Tabelle II angegebenen physikalischen Daten hergestellt.
  • Die Verbindungen der Beispiele Nr. 1(e) und 1(f) wurden nach der DCC-Methode und nicht nach dem in Referenzbeispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • In der in Referenzbeispiel 4 (Reduktion) beschriebenen Stufe wurde die Oxogruppe entsprechend Beispiel Nr. 1(mm) in R in eine Hydroxygruppe (Rh) umgewandelt: TABELLE II Nr. R- Name TLC IR TABELLE II (Fortsetzung): Nr. R- Name TLC IR TABELLE II (Fortsetzung): Nr. R- Name TLC IR TABELLE II (Fortsetzung): Nr. R- Name TLC IR TABELLE II (Fortsetzung): Nr. R- Name TLC IR TABELLE II (Fortsetzung): Nr. R- Name TLC IR
    • Formulierungsbeispiel
  • Die folgenden Komponenten wurden in üblicher bekannter Weise gemischt und ausgestanzt, wobei 100 Tabletten mit jeweils 50 mg an aktivem Bestandteil erhalten wurden.
  • (4R)-3-[3-[N-(4-Methylbenzyl)-carbamoyl]-propionyl]-thiazolidin-4-al- . . . .5 g
  • Cellulosecalciumgluconat (den Zerfall förderndes Mittel) . . . 0,2 g
  • Magnesiumstearat (Gleitmittel) . . . . . . . . . . . . 0,1 g
  • mikrokristalline Cellulose . . . . . . . . . .4,7 g.

Claims (7)

1. Neues Thiazolidinderivat der allgemeinen Formel:
mit R gleich einer Gruppe der allgemeinen Formel:
G-E-D-B-Aworin bedeuten:
A eine Einfachbindung, eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), eine Alkenylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der allgemeinen Formeln
mit Y gleich einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einer Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder einen gesättigten Kohlenwasserstoffring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen monoaromatischen heterozyklischen Ring mit 4 bis 7 Ringgliedern einschließlich eines Stickstoffatoms und/oder eines Schwefelatoms, der teilweise oder vollständig gesättigt sein kann;
B eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en);
D eine Gruppe der allgemeinen Formel:
mit R¹ gleich einem Wasserstoffatom, einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), einer Phenylgruppe oder einer Benzylgruppe;
E eine Einfachbindung, eine Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en) oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en), die durch eine Phenylgruppe oder Benzylgruppe substituiert ist, und
G (einen)mono-, bi- oder triaromatische(n) carbozyklische(n) Ring(e) mit nicht mehr als 15 Kohlenstoffatomen, der (die) teilweise oder vollständig gesättigt sein kann (können), oder (einen) mono-, bi- oder triaromatische(n) heterozyklische(n) Ring(e) mit nicht mehr als 15 Ringgliedern einschließlich eines Stickstoffatoms, der (die) teilweise oder vollständig gesättigt sein kann (können), wobei der durch G dargestellte carbozyklische Ring oder heterozyklische Ring unsubstituiert oder ein- bis dreifach C&sub1; bis C&sub6;-alkyl-, C&sub1; bis C&sub6;alkoxy-, halogen-, trifluormethyl- oder nitrosubstituiert sein kann,
wobei gilt, daß A und B nicht gleichzeitig für eine Einfachbindung stehen dürfen.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß G für einen unsubstituierten oder durch (einen) Substituenten substituierten Benzol- oder Naphthalinring steht.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß A für eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) steht.
4. Verbindung nach Ansprüchen 1 oder 3, nämlich (4R)-3-[3-[N-(4-Methylbenzyl)carbamoyl)propionyl]thiazolidin-4-al,
(4R)-3-[3-(N-Benzyl-N-methylcarbamoyl)propionyl]thiazolidin-4-al,
(4R)-3-[3-(N-Benzyl-N-phenylcarbamoyl)propionyl)thiazolidin-4-al,
(4R)-3-[3-[N-(4-Methoxybenzyl)carbamoyl]propionyl]thiazolidin-4-al,
(4R)-3-[3-[N-(4-Chlorbenzyl)carbamoyl]propionyl]thiazolidin-4-al,
(4R)-3-[2-[N-(4-Benzylcarbamoyl)cyclopentancarbonyl]thiazolidin-4-al,
(4R)-3-[2-[N-(4-Benzyl-N-pentylcarbamoyl)cyclopentancarbonyl]thiazolidin-4-al,
(4R)-3-[3-[N-(1-Naphthyl)methylcarbamoyl]propionyl]thiazolidin-4-al,
(4R)-3-[3-[N-(4-Methylbenzyl)-N-phenylcarbamoyl]propionyl]thiazolidin-4-al,
(4R)-3-[3-[N-(4-Chlorbenzyl)-N-phenylcarbamoyl]propionyl]thiazolidin-4-al,
(4R)-3-[(2R)-2-(N-Benzyl-N-phenylcarbamoyl)cyclopentancarbonyl]thiazolidin-4-al,
(4R)-3-[3-[N-(4-Chlorbenzyl)-N-methylcarbamoyl]propionyl]thiazolidin-4-al,
(4R)-3-[3-[N-(4-Methyl-N-(4-methylbenzyl)carbamoyl]propionyl]thiazolidin-4-al,
(4R)-3-[3-[N-(2-Naphthyl)methylcarbamoyl)propionyl]thiazolidin-4-al,
(4R)-3-[3-[N-Methyl-N-(2-naphthyl)methylcarbamoyl]propionyl]thiazolidin-4-al,
(4R)-3-[3-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-methylcarbamoyl]propionyl]thiazolidin-4-al,
(4R)-3-[3-[N-Methyl-N-(1-naphthyl)methylcarbamoyl]propionyl]thiazolidin-4-al,
(4R)-3-[3-[N-Benzylcarbamoyl)propionyl)thiazolidin-4-al,
(4R)-3-[3-[N-(4-Trifluormethylbenzyl)carbamoyl]propionyl]thiazolidin-4-al,
(4R)-3-[3-[N-(2,4-Dichlorbenzyl)carbamoyl]propionyl] thiazolidin-4-al und
(4R)-3-[3-[N-(9-Fluorenyl)carbamoyl)propionyl]thiazolidin-4-al.
5. Verfahren zur Herstellung der neuen Thiazolidinderivate der allgemeinen Formel:
mit R gleich einer Gruppe der allgemeinen Formel:
G-E-D-B-Aworin bedeuten:
A eine Einfachbindung, eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), eine Alkenylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der allgemeinen Formeln
mit Y gleich einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einer Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen gesättigten Kohlenwasserstoffring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen monoaromatischen heterozyklischen Ring mit 4 bis 7 Ringgliedern einschließlich eines Stickstoffatoms kund/oder eines Schwefelatoms, der teilweise oder vollständig gesättigt sein kann;
B eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en);
D eine Gruppe der allgemeinen Formel:
mit R¹ gleich einem Wasserstoffatom, einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), einer Phenylgruppe oder einer Benzylgruppe;
E eine Einfachbindung, eine Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en) oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en), die durch eine Phenylgruppe oder Benzylgruppe substituiert ist, und
G (einen) mono-, bi- oder triaromatischen carbozyklische(n) Ring(e) mit nicht mehr als 15 Kohlenstoffatomen, der (die) teilweise oder vollständig gesättigt sein kann (können), oder (einen) mono-, bi- oder triaromatischen heterozyklische(n) Ring(e) mit nicht mehr als 15 Ringgliedern einschließlich eines Stickstoffatoms, der (die) teilweise oder vollständig gesättigt sein kann (können), wobei der durch G dargestellte carbozyklische Ring oder heterozyklische Ring unsubstituiert oder ein- bis dreifach C&sub1; bis C&sub6;-alkyl-, C&sub1; bis C&sub6;alkoxy-, halogen-, trifluormethyl- oder nitrosubstituiert sein kann,
wobei gilt, daß A und B nicht gleichzeitig für eine Einfachbindung stehen dürfen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin Rh für eine Gruppe der allgemeinen Formel:
G-E-Dh-B-Amit Dh gleich einer Gruppe der allgemeinen Formel:
in welcher R¹ die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, oder eine Hydroxymethylengruppe steht und die sonstigen Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, unter milden Bedingungen oxydiert.
6. Arzneimittel zur Behandlung von Amnesie mit einer wirksamen Menge eines Thiazolidinderivats der allgemeinen Formel (I) und einem pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder Überzug.
7. Thiazolidinderivat der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Amnesie.
DE8888102243T 1987-02-23 1988-02-16 Thiazolidin-derivate. Expired - Fee Related DE3875361T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3784487 1987-02-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3875361D1 DE3875361D1 (de) 1992-11-26
DE3875361T2 true DE3875361T2 (de) 1993-03-25

Family

ID=12508841

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE8888102243T Expired - Fee Related DE3875361T2 (de) 1987-02-23 1988-02-16 Thiazolidin-derivate.
DE3855875T Expired - Fee Related DE3855875T2 (de) 1987-02-23 1988-02-16 Thiazolidin-Derivate

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3855875T Expired - Fee Related DE3855875T2 (de) 1987-02-23 1988-02-16 Thiazolidin-Derivate

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4857537A (de)
EP (2) EP0280956B1 (de)
KR (1) KR960001205B1 (de)
AT (1) ATE151760T1 (de)
DE (2) DE3875361T2 (de)
ES (2) ES2052619T3 (de)
GR (1) GR3006406T3 (de)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01250370A (ja) * 1987-12-23 1989-10-05 Zeria Pharmaceut Co Ltd 新規アミノ酸イミド誘導体、製法ならびに用途
JP2515568B2 (ja) * 1987-12-25 1996-07-10 株式会社ヤクルト本社 新規なチアゾリジン誘導体
US5212191A (en) * 1988-04-08 1993-05-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds
US5053414A (en) * 1988-04-08 1991-10-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds
CA2004028C (en) * 1988-12-08 1998-09-22 Motoki Torizuka Condensed benzene derivative
US5118811A (en) * 1989-04-13 1992-06-02 Japan Tobacco Inc. Amino acid derivatives possessing prolyl endopeptidase-inhibitory activities
US5073549A (en) * 1990-03-22 1991-12-17 Bristol-Myers Squibb Company BU-4164E - A and B, prolyl endopeptidase inhibitors and their methods of use
US4999349A (en) * 1990-03-22 1991-03-12 Bristol-Myers Squibb Co. BU-4164E - A and B, prolyl endopeptidase inhibitors
WO1991018891A1 (en) * 1990-06-04 1991-12-12 Pfizer Inc. Aromatic pyrrolidine and thiazolidine amides
US5506256A (en) * 1990-07-27 1996-04-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Proline derivatives possessing prolyl endopeptidase-inhibitory activity
IT1283782B1 (it) * 1996-08-09 1998-04-30 Ct Lab Farm Srl Uso di ammidi dell'acido gamma-idrossibutirrico nel trattamento di tossicodipendenze,ed in particolare sell'alcolismo
US6419857B1 (en) * 1999-12-06 2002-07-16 Baker Hughes Incorporated Thiazolidines and use thereof for corrosion inhibition
US7371871B2 (en) 2003-05-05 2008-05-13 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
JP2007509898A (ja) 2003-11-03 2007-04-19 プロビオドルグ エージー 神経障害治療に有用な組合せ
US7304086B2 (en) 2004-02-05 2007-12-04 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
EP1760076A1 (de) 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitoren
JP5379692B2 (ja) 2006-11-09 2013-12-25 プロビオドルグ エージー 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体
SI2091948T1 (sl) 2006-11-30 2012-07-31 Probiodrug Ag Novi inhibitorji glutaminil ciklaze
CN101668525A (zh) 2007-03-01 2010-03-10 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰环化酶抑制剂的新用途
EP2142514B1 (de) 2007-04-18 2014-12-24 Probiodrug AG Thioharnstoffderivate als glutaminylcyclaseinhibitoren
PL2475428T3 (pl) 2009-09-11 2015-12-31 Probiodrug Ag Pochodne heterocykliczne jako inhibitory cyklazy glutaminowej
WO2011107530A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Probiodrug Ag Novel inhibitors
KR101790806B1 (ko) 2010-03-10 2017-11-20 프로비오드룩 아게 글루타미닐 사이클라제(ｑｃ, ｅｃ 2.3.2.5)의 헤테로사이클릭 억제제
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
WO2012123563A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Probiodrug Ag Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
DK3461819T3 (da) 2017-09-29 2020-08-10 Probiodrug Ag Inhibitorer af glutaminylcyklase

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60188317A (ja) * 1984-03-09 1985-09-25 Yakult Honsha Co Ltd 抗健忘症剤
JPS6137764A (ja) * 1984-07-31 1986-02-22 Suntory Ltd 抗プロリルエンドペプチダ−ゼ活性を有する新規生理活性化合物
JPH0623190B2 (ja) * 1985-04-16 1994-03-30 サントリー株式会社 インヒビタ−活性を有するｎ−アシルピロリジン誘導体及びその製法並びに用途
EP0201741B1 (de) * 1985-04-16 1991-07-31 Suntory Limited Dipeptid-Derivate, Verfahren zur Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Anwendung
DE3684633D1 (de) * 1985-04-16 1992-05-07 Suntory Ltd Dipeptid-derivate von fettsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, heilmittel, das sie enthaelt und anwendung.

Also Published As

Publication number Publication date
ES2103287T3 (es) 1997-09-16
KR960001205B1 (ko) 1996-01-24
EP0280956A1 (de) 1988-09-07
DE3855875T2 (de) 1997-08-28
EP0461677A1 (de) 1991-12-18
GR3006406T3 (de) 1993-06-21
DE3855875D1 (de) 1997-05-22
US4857537A (en) 1989-08-15
KR880009949A (ko) 1988-10-06
ATE151760T1 (de) 1997-05-15
ES2052619T3 (es) 1994-07-16
DE3875361D1 (de) 1992-11-26
EP0280956B1 (de) 1992-10-21
EP0461677B1 (de) 1997-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3875361T2 (de) Thiazolidin-derivate.
DE3879522T2 (de) Prolinalderivate.
DE3786229T2 (de) Prolinalderivate.
DE68929059T2 (de) N-Acylpyrrolidine, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung zur Prevention und/oder Behandlung von Amnesie
DE68908788T2 (de) Derivate von p-substituierten Phenylestern von Pivaliksäure.
DE69434136T2 (de) Dolastatin-derivate
DE69927844T2 (de) N-substituierte 2-cyanopyrrolidine
DE69628856T2 (de) Substituierte n-[(aminoiminomethyl oder aminomethyl)phenyl]propylamide
DE3687365T2 (de) N-acylpyrrolidin-derivate, verfahren zur herstellung, heilmittel, die sie enthalten und ihre anwendung.
DE69625506T2 (de) Schwefelsubstituierte peptide als inhibitoren für metalloproteinasen und der tnf-freisetzung
DE3783754T2 (de) Prolin-derivate.
EP0600949A1 (de) Neue 3,5-di-tert.butyl-4-hydroxyphenyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel.
DE69624477T2 (de) Peptide, die metallproteinasen und die tnf-freisetzung hemmen, und ihre therapeutische verwendung
US5254550A (en) Prolinal derivatives and pharmaceutical compositions thereof
DE2856753A1 (de) N-substituierte omega -aminoalkanoyl- omega -aminoalkansaeuren, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3000628A1 (de) Neue epoxybernsteinsaeurederivate
DE3017684C2 (de)
DE69718968T2 (de) 3-(bis-substituierte-phenylmethylen)oxindol-derivate
DE19851184A1 (de) N-Arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide
DE69624235T2 (de) Derivate der epoxybernsteinsäure
DE2938571C2 (de)
DE2801478C2 (de)
DE3882959T2 (de) Thiazolidinderivate, ihre Herstellung und Anti-Amnesie-Zusammensetzungen, die sie enthalten.
JP2526084B2 (ja) 新規なチアゾリジン誘導体
DE69100897T2 (de) N-phenyl-n-alkoxycarbonylalkyl-glycinamide, ihre herstellung und sie enthaltende medikamente.

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee