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DE3874187T2 - Nachweis fuer amyloidose und alzheimer'sche krankheit sowie reagens hierfuer. - Google Patents

Nachweis fuer amyloidose und alzheimer'sche krankheit sowie reagens hierfuer.

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DE3874187T2
DE3874187T2 DE8888105653T DE3874187T DE3874187T2 DE 3874187 T2 DE3874187 T2 DE 3874187T2 DE 8888105653 T DE8888105653 T DE 8888105653T DE 3874187 T DE3874187 T DE 3874187T DE 3874187 T2 DE3874187 T2 DE 3874187T2
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hydrogen
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amino
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Description

  • Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen und ihre Verwendung für die Diagnose der Alzheimer-Krankheit und anderer Krankheiten, die durch die Gegenwarten von Amyloidose gekennzeichnet sind. Insbesondere betrifft diese Erfindung Verbindungen, die sich selektiv an Amyloidstrukturen im Körper binden und die leicht iodiert werden können, die mit radioaktivem Iod substituierten Derivate derselben und die Diagnose von mit Amyloid einhergehenden Krankheiten mit den radiomarkierten Derivaten.
  • Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist in den Vereinigten Staaten die häufigste Ursache von Demenz und derzeit die vierthäufigste Todesursache. Die Krankheit kann Personen in einem so jungen Alter wie von 40-50 Jahre befallen, und mehr als 3 Millionen Personen leiden daran. Der Ursprung der Krankheit ist unbekannt, und da das Vorhandensein der Krankheit ohne invasive Biopsie schwierig zu bestimmen ist, ist der Zeitpunkt ihres Ausbruchs unbekannt. Der Zustand ist durch Beeinträchtigungen des Gedächtnisses, der Wahrnehmung, der Sprache und der Beweglichkeit gekennzeichnet, und diese Zustände werden mit der Zeit fortschreitend ernster. Die neuropathologische Überprüfung der Gehirne von befallenen Personen offenbart die Gegenwart mehrerer charakteristischer Abnormitäten: Neuritische Plaques, die aus abnormen neuronalen Axonenden bestehen, welche mit einem Kern extracellulären Amyloidproteins einhergehen; neurofibrilläre Knäuel, die Bündel von vernetzten Proteinfasern umfassen, welche sich in den neuronalen Zellkörpern angesammelt haben; und granulovakuoläre Degeneration, die aus interzellulären Vakuolen, die hauptsächlich in hippokampalen pyramidalen Neuronen anwesend sind, besteht.
  • Zusätzlich ist bei der Autopsie eine starke Korrelation zwischen der Dichte von Amyloid-haltigen Plaques im Cortex von AD-Opfern und der Schwere ihrer kognitiven Defekte gefunden worden. Bis kürzlich basierte die Diagnose von AD auf klinischen Kriterien, die die klinische Diagnose von physischer und geistiger Beeinträchtigung beinhalten, und der Bestimmung, daß andere Krankheiten mit den gleichen Charakteristika nicht die Ursache der Beeinträchtigungen waren.
  • Von nach dem Tod entnommenen Scheiben von Gehirngewebe von Opfern der Alzheimer-Krankheit ist gezeigt worden, daß sie die Gegenwart von Amyloid (einer amorphen Mischung von Protein-, Kohlenhydrat- und Lipidkomplexen) in Form von proteinhaltigen extrazellulären Kernen der neuritischen Plaques, die für die Krankheit charakteristisch sind, aufweisen. Die Amyloidkerne solcher seniler Plaques sind aus mikroskopischen Fibrillen, deren Protein in einer vorwiegend &beta;- gefalteten Blattkonfiguration angeordnet ist, zusammengesetzt. AD-Plaqueamyloid scheint einen oder mehrere charakteristische Proteinbestandteile zu enthalten, und einige sind isoliert und gereinigt worden. Von Glenner, G., New Eng. J. Med. 302:1283-1291 (1980), ist gezeigt worden, daß vaskuläre Ablagerungen von Amyloidfibrillen bei Nicht-Alzheimer-Amyloidosen von einem abnormen Serumprotein abgeleitet sind. Der Genlocus für das Amyloidprotein ist auf dem Chromosom 21 lokalisiert worden, wie es von George-Hyslop et al., Science, 235:885-890 (1987), und Tanzi et al, Science. 235:880-884 (1987), berichtet wurde. Die Isolierung und teilweise Sequenzierung des Gens ist von Goldaber et al., Science. 235:877-880 (1987) berichtet worden, und die teilweise Sequenzierung von mindestens einem der AD-Amyloidproteine ist von Glenner, G. et al., Biochemical and Biophysical Communications, 120:885-890 (1984), berichtet worden.
  • In neuerer Zeit sind Immunoassayverfahren für den Nachweis der Gegenwart von neurochemischen Markern bei AD-Patienten und zum Nachweis eines mit AD in Beziehung stehenden Amyloidproteins in zerebraler Spinalflüssigkeit entwickelt worden, wie es von Warner, M. Anal. Chem. 59:1203A-1204A (1987) zusammengefaßt wurde. Von diesen neuen Verfahren wurde, obwohl sie einen beträchtlichen Fortschritt gegenüber den früheren Verfahren zur Diagnose von AD darstellen, nicht bewiesen, daß sie AD bei allen Patienten, insbesondere in frühen Krankheitsstadien, nachweisen.
  • Da die Alzheimer-Krankheit langsam beginnt, zuerst so frühzeitig wie im fünften Lebensjahrzehnt auftreten kann und von fortschreitender Natur ist, könnte die Wirksamkeit einer Heilung kritisch von einem frühen Nachweis abhängen. Zusätzlich könnte der Wert irgendeiner neuen Therapie beim Mildern oder Heilen der Krankheit besser sichergestellt werden, wenn ein schnelles, sicheres und effektives diagnostisches Verfahren zur Verfügung stünde, um den Fortschritt von AD-Patienten nach der Behandlung zu überwachen.
  • Die fortschrittlichsten diagnostischen Tests für den AD-Nachweis, die bis heute entwicklet wurden, bestimmen das mit AD einhergehende Amyloidprotein in spinaler Flüssigkeit unter Verwendung eines Antikörpers, der sich selektiv daran bindet. Ein spinales Punkturverfahren ist erforderlich, um eine Probe für den Test zu erhalten. Ein solches Verfahren ist schmerzhaft, invasiv, potentiell gefährlich, teuer, und der Patient muß oft über Nacht zur Beobachtung im Krankenhaus bleiben.
  • Zerebrovaskuläre Amyloidose ist nur bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit und Erwachsenen-Down-Syndrom von Glenner, G., Cold Spring Harbor Symposium, Seiten 137-144 (1983) und mit einem isländischen zerebrovaskulären Familienamyloidose-Syndrom von Cohen et al., J. Exp. Med. 158:623-628 (1983), beobachtet worden. Die letzteren Zustände weisen von Demenz verschiedene Charakteristika auf, welche leicht bestimmt werden und von AD unterschieden werden können. Amyloid kann demgemäß als chemischer Marker für die Krankheit verwendet werden.
  • Nicht-zerebrales Amyloid ist ein extrazelluläres, amorphes, eosinophiles Material, das am gewöhnlichsten als Folge einer seit langem bestehenden chronischen Entzündungskrankheit entsteht. Milz, Leber, Nieren, Nebennieren, Lymphknoten und Bauchspeicheldrüse sind die gewöhnlich befallenen Organe. Amyloid dieses Typs wurde willkürlich als sekundär oder typisch bezeichnet. Primäres oder atypisches Amyloid wird gewöhnlich im Muskel und im kardiovaskulären System gefunden, aber es kann bequemer in rektalen, Haut- oder Zahnfleischbiopsien diagnostiziert werden. Es entsteht in Abwesenheit irgendeiner offenkundigen prädisponierenden Entzündungserkrankung.
  • Kongo-Rot und andere Farbstoffe vom Benzidintyp, wie z.B. Kongo-Corinth, Benzopurpurin 4B, Vital-Rot und Trypan-Blau färben Amyloid selektiv, wie es von Puchtler, H. et al., "On the binding of Congo Red by amyloid", J. Histochem. Cytochem. 10:35-364 (1962), berichtet wurde. Das eingefärbte Amyloid ist durch eine dichroitische Erscheinung gekennzeichnet, wobei das mit Kongo-Rot eingefärbte Amyloid eine grüne Polarisationsfarbe zeigt. Puchtler, H. et al., "Application of thiazole dyes to amyloid under conditions of direct cotton dyeing: correlation of histochemical and chemical data", Histochem. 77:431-445 (1983), beschreiben das Anfärben von Amyloid und die Fluoreszenzeigenschaften von Phorwhite BBU, Thioflavin S., Kongo-Rot, Diphenyl-Brillantgelb 8G, Clayton-Gelb, Thiazol-Gelb, Thioflavin T, Seto-Flavin T, Erie-Pink 2B, Thiazin-Rot R, Geranin G, Diphenylchlor-Gelb FF, Direktgelb 29, Sirius-Supra-Gelb 5G und Solophenyl-Gelb FFL. Untersuchungen mit Thiazol-Farbstoffen, Primulin, Thioflavin S und Thioflavin T als Amyloid-anfärbenden Farbstoffen wurden von Kelenyi, G., "On the histochemistry of azo group-free thiazole dyes", J. Histochem. Cytochem. 15:172-180 (1967) mitgeteilt.
  • Glenner, G., "Amyloid deposits and amyloidosis: The &beta;-fibrilloses (first of two parts)", New England. J. Med. 302:1283-1292 (1980), hat festgestellt, daß die dichroitische Bindung das Ergebnis der &beta;-gefalteten Blattstruktur ist, welche das gemeinsame Merkmal von Amyloidproteinen unabhängig von der unterschiedlichen chemischen Struktur der verschiedenen Amyloidgewebe ist.
  • Das nicht-invasive Verfahren zur Diagnose von Amyloidose, das das Kongo- Rot-Aufnahmeverfahren von Bennhold umfaßt, wurde von Glenner, G., "Amyloid deposits and amyloidosis: the &beta;-fibrilloses (second of two parts)", New England J. Med. 302:1333-1343 (1980) als nicht konstant und von zweifelhaftem diagnostischem Wert beschrieben. Er beschreibt und führt auch die Krankheiten, die mit Amyloidose einhergehen, und deren verschiedenen Ursprung auf. Der gemeinsame Faktor für die Krankheiten war die &beta;-gefaltete Struktur der Amyloidproteine, und die Ursachen für diese Ablagerungen schienen unterschiedlich zu sein.
  • Bemühungen von Unger, P. et al., "Study of the disappearance of Congo Red from the blood of non-amyloid subjects and patients with amyloidoses", J. Clin. Invest. 27:111 (1948), das Verfahren von Bennhold zu verbessern, untersuchen zuerst die Wirkungen verschiedener Dosierungsschemata und der Auswahl verschiedener Zeiten zur Bestimmung der Entleerung der Kongo-Rot-Spiegel im Serum. Bei Bemühungen, die in diesem Verfahren erforderliche Menge an Kongo-Rot zu vermindern, synthetisierten Knorpp, C. et al., "Radiosulfur (S³&sup5;) labeled Congo Red dye", J. Nucl. Med. 1:23-30 (1960), einen mit Radioschwefel markierten Kongo- Rot-Farbstoff und untersuchten seine Verwendung bei der Diagnose von Amyloidose. ³&sup5;S (Halbwertzeit 87,2 Tage) wurde als der einzige anorganische Tracer, der für die beabsichtigte Synthese geeignet war, ausgewählt. Der Plasmaspiegel wurde dann durch Messen des radioaktiven Markers quantitativ bestimmt.
  • Tubis, M. et al., "The preparation and use of radioiodinated Kongo Red in detecting amyloidosis", J. Amer. Pharm. Ass. 49:422 (1960) beschreiben die Synthese eine Kongo-Rots, das an einer oder mehreren der 3- ,3'-, 5- und 5'- Stellungen substituiert ist. In einem Verfahren wurde das Kongo-Rot hergestellt, indem man die radioiodierten Benzidine diazotierte und mit Natriumnaphthalat kuppelte. In einem anderen Verfahren mit direkter Radioiodierung wurde Kongo- Rot in einer Chloroformlösung, die 0,0163 mg ¹³¹ICl enthielt, 8 bis 12 Stunden refluxiert, gefolgt von Dialyse oder Säulenbehandlung mit einem Anionenaustauscherharz entweder in der OH- oder der Cl-Form. Diese Verfahren sind zur Herstellung einer Radiomarkierung mit ¹²³I, das eine Halbwertzeit von 13,1 Stunden aufweist, nicht geeignet. ¹²³I weist ein optimales Emissionsspektrum von 0,1590 MeV, das 83% repräsentiert, auf. Andere radioaktive Formen von Iod, wie z.B. ¹³¹I weisen längere Halbwertzeiten, wobei der Patient vermehrt einer Strahlung ausgesetzt wird, und/oder mehr als eine signifikante Emissionsergiespitze auf, was den Wert für eine diagnostische Abbildung ernsthaft limitiert. Tubis, M. et al., "The use of radioiodinated Congo Red in the study of amyloidosis", Nuklear Medizin, 3:25-38 (1962), untersuchten die Verwendung von ¹³¹I-markiertem Kongo-Rot bei der Diagnose von Amyloidose in Menschen. Die Verwendung von radiomarkiertem Kongo-Rot gestattete eine leichte quantitative Bestimmung des Verschwindens des Farbstoffs. Jedoch weist ¹³¹I mehrfache Zerfallsenergie-Emissionen und eine unerwünscht lange Halbwertzeit von 8,1 Tagen auf, und es ist für die diagnostische in-vivo-Routineverwendung nicht geeignet. Der radioaktive Marker wurde bei der Serumentleerung und beim Photorastern von Amyloid-befallenen Organen verwendet.
  • Kaye, M. et al., "A radioiodinated azo dye with affinity for amyloid: a preliminary report", Canad. Med. Ass. J. 30:694 (1964) berichteten von der Entwicklung eines Trypan-Blaus, das an der 8-Stellung mit einer radioaktiven Iodverbindung unter Verwendung einer "Sandmeyer-Reaktion" substituiert wurde. Die Verwendung des Produkts beim selektiven Anfärben von Amyloid-Gewebe und Stoffwechseluntersuchungen wurden mitgeteilt.
  • Ein Ziel dieser Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen, die sich in vivo selektiv mit Amyloid verbinden und die ohne weiteres mit radioaktivem Iod markiert werden können.
  • Es ist ein anderes Ziel dieser Erfindung, radioaktive, Iod-markierte, sich an Amyloid bindende Verbindungen bereitzustellen, die zur Diagnose der Alzheimer-Krankheit und anderer Amyloidosen verabreicht werden können.
  • Es ist noch ein weiteres Ziel dieser Erfindung, radiomarkierte Verbindungen zur Verwendung in einem nicht-invasiven diagnostischen Verfahren zur Diagnose von Krankheiten, die durch Amyloidose gekennzeichnet sind, bereitzustellen, wobei sich die Verbindungen selektiv mit Amyloid-Geweben verbinden.
  • Die radioiodierten Verbindungen dieser Erfindung sind ausgewählt aus der Gruppe von Verbindungen, die durch die Formeln I, II, III und IV dargestellt werden, und deren wasserlöslichen, pharmazeutisch annehmbaren Salzen, worin I* ein radioaktives Iodisotop darstellt. Die Verbindungen der Formel I werden durch die folgende Formel dargestellt:
  • worin
  • R&sub1; Amino oder Hydroxy ist;
  • R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; Wasserstoff oder Sulfo sind, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei von R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; Sulfo sind und Sulfo nicht an aneinandergrenzenden Kohlenstoffen vorhanden ist;
  • R&sub7; Wasserstoff oder Hydroxy ist;
  • R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy oder ein Niederalkylester davon, Methyl oder Methoxy sind;
  • R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub4; jeweils unabhängig Wasserstoff, Methyl, Chlor, Methoxy, Carboxy oder ein Niederalkylester davon oder Nitro sind; und
  • R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub5; jeweils unabhängig Wasserstoff oder Sulfo sind.
  • Die Verbindungen der Formel II werden durch die folgende Formel dargestellt:
  • worin
  • R&sub2;&sub0;, R&sub2;&sub4;, R&sub2;&sub5; und R&sub2;&sub9; jeweils unabhängig Wasserstoff, Hydroxy oder Amino sind, mit der Maßgabe, daß R&sub2;&sub4; nicht gleich R&sub2;&sub0; ist und R&sub2;&sub9; nicht gleich R&sub2;&sub5; ist;
  • R&sub2;&sub1;, R&sub2;&sub2;, R&sub2;&sub3;, R&sub2;&sub6;, R&sub2;&sub7; und R&sub2;&sub8; jeweils unabhängig Wasserstoff oder Sulfo sind, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei von R&sub2;&sub1;, R&sub2;&sub2; und R&sub2;&sub3; Sulfo sind und nicht mehr als zwei von R&sub2;&sub6;, R&sub2;&sub7; und R&sub2;&sub8; Sulfo sind und Sulfo nicht an aneinandergrenzenden Kohlenstoffen vorhanden ist;
  • R&sub3;&sub0; und R&sub3;&sub2; jeweils unabhängig Wasserstoff, Methyl, Chlor, Methoxy, Carboxy oder ein Niederalkylester davon oder Nitro sind;
  • R&sub3;&sub1; und R&sub3;&sub3; jeweils unabhängig Wasserstoff oder Sulfo sind; X&sub1;, X&sub2;, X&sub3; und X&sub4; jeweils unabhängig Wasserstoff oder I* sind, mit der Maßgabe, daß x, Wasserstoff ist, wenn R&sub2;&sub1; Sulfo ist, X&sub2; Wasserstoff ist, wenn R&sub2;&sub2; und R&sub2;&sub3; Sulfo sind, X&sub3; Wasserstoff ist, wenn R&sub2;&sub6; Sulfo ist, und X&sub4; Wasserstoff ist, wenn R&sub2;&sub7; oder R&sub2;&sub8; Sulfo ist.
  • Die Verbindungen der Formel III werden durch die folgende Formel dargestellt:
  • worin
  • R&sub4;&sub0; und R&sub4;&sub1; Hydroxy oder Amino sind und R&sub4;&sub0; und R&sub4;&sub1; nicht die gleiche Gruppe sind;
  • R&sub4;&sub2;, R&sub4;&sub3;, R&sub4;&sub4;, R&sub4;&sub5; und R&sub4;&sub6; Wasserstoff oder Sulfo sind; eines oder zwei von R&sub4;&sub2;, R&sub4;&sub3;, R&sub4;&sub4;, R&sub4;&sub5; und R&sub4;&sub6; Sulfo sind; und Sulfo nicht an aneinandergrenzenden Kohlenstoffen vorhanden ist; und
  • R&sub4;&sub7; Wasserstoff, Methyl oder Carboxy ist.
  • Die Verbindungen der Formel IV werden durch die folgende Formel dargestellt:
  • worin
  • R&sub5;&sub0; Wasserstoff oder Sulfo ist;
  • R&sub5;&sub1; Methyl oder Carboxy ist; und
  • R&sub5;&sub2;, R&sub5;&sub3; und R&sub5;&sub4; jeweils Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy oder Niederalkylester davon, Methyl oder Methoxy sind.
  • In Verbindungen dieser Erfindung ist die bevorzugte radioaktive Form von Iod ¹²³I.
  • Das nicht-radioaktive Iod und nicht-iodierte Vorläufer der Verbindungen der Formeln I, II, III und IV, worin I* durch Wasserstoff oder nicht-radioaktives I ersetzt sind, sind auch Zwischenprodukte dieser Erfindung.
  • Das Verfahren dieser Erfindung zur Bestimmung der Anwesenheit und des Orts von Amyloidablagerungen in einem Organ oder einem Bereich eines Patienten umfaßt die intravenöse Verabreichung einer zur Bildgebung wirksamen Menge einer Verbindung der Formeln I, II, III oder IV oder eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Salzes derselben an den Patienten; und den Nachweis der Strahlung, die von dem überprüften Organ oder Bereich emittiert wird.
  • Das Verfahren dieser Erfindung zur Bestimmung der Anwesenheit und des Orts von Amyloidablagerungen in einem Organ oder Bereich eines Patienten umfaßt die intravenöse Verabreichung einer zur Bildgebung wirksamen Menge einer Verbindung der Formeln I, II, III oder IV ("bildgebende Verbindungen") oder eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Salzes davon an den Patienten; und den Nachweis der Strahlung, die von dem überprüften Organ oder Bereich emittiert wird.
  • Die bildgebenden Verbindungen werden aus Vorläuferverbindungen, die leicht und schnell mit I* iodiert werden können, gebildet.
  • Die Vorläufer der Bisdiazobenzidinverbindungen der Formel VII werden aus den entsprechenden bekannten Diaminoverbindungen der Formel VI durch die folgende Reaktionsfolge gebildet:
  • worin R&sub1;&sub2;, R&sub1;&sub3;, R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; wie vorher mit Bezug auf Formel I beschrieben sind und Y Cl&supmin; oder BF&sub4;&supmin; ist. Die Diaminoverbindungen der Formel VI sind im Stand der Technik bekannt. Diese werden durch Reaktion mit zwei Moläquivalenten Natriumnitrit in wäßriger saurer Lösung (HCl, H&sub2;SO&sub4; oder dgl.) diazotiert, um die Bisdiazoverbindungen der Formel VII, ein Ausgangsmaterial für mehrere Gruppen von Diazoverbindungen dieser Erfindung, zu liefern.
  • Im allgemeinen können alle hierin beschriebenen Anilin- und Benzidinverbindungen in wäßriger Säure (z.B. HCl, H&sub2;SO&sub4; usw.) mit Natriumnitrit (NaNO&sub2;) diazotiert werden. Ein Äquivalent Säure pro Aminogruppe wird verwendet, um das Säuresalz zu erzeugen. Die Mischung wird bei -5ºC bis 15ºC in einem Eis/Lösungsmittelbad gehalten. Ein zusätzliches Äquivalent Säure pro Aminogruppe wird hinzugefügt, um salpetrige Säure aus hinzugefügtem Natriumnitrit zu erzeugen. Das wäßrige Diazoniumsalz wird innerhalb von 10 bis 20 Minuten nach der Herstellung verwendet.
  • Ein alternatives Verfahren der Diazotierung, das für neutrale aromatische Amine verwendet werden kann, umfaßt die Reaktion des Amins mit 1,5 bis 2 Moläquivalenten Bortrifluoridetherat in THF bei -5ºC bis 15ºC, gefolgt von der Zugabe von 1 Moläquivalent t-Butylnitrit pro Aminogruppe. Das resultierende Tetrafluoroboratsalz fällt aus der Lösung aus und kann isoliert und bei Temperaturen unterhalb von 0ºC gelagert werden. Die Salze können in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie z.B. Alkohol, gelöst werden und zu dem gewählten Substrat zur Diazokupplung hinzugefügt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I werden in zwei Stufen gebildet. Die Bisdiazoverbindungen der Formel VII werden mit 1 Moläquivalent der Sulfonsäureverbindungen der Formel VIII in wäßriger Lösung umgesetzt.
  • In den Formeln VIII und IX sind R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub1;&sub2;, R&sub1;&sub3;, R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; wie oben mit Bezug auf Formel I identifiziert, und Y ist ein Anion, wie z.B. Cl&supmin; oder BF&sub4;&supmin;. Das Reaktionsprodukt wird dann mit einem Moläquivalent einer Iodphenylverbindung der Formel X umgesetzt, was die Verbindungen der Formel XI liefert.
  • In den Formeln X und XI sind R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9;, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub2;, R&sub1;&sub3;, R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; wie oben mit Bezug auf Formel I identifiziert.
  • Die Diazokupplungsreaktionen, die verwendet werden, um die Verbindungen dieser Erfindung zu bilden, beinhalten das Kuppeln von Diazoverbindungen an aromatische Amine und Phenole. Im allgemeinen werden die Kupplungsreaktionen bei -5ºC bis 20ºC in wäßrigen oder wäßrigen alkoholischen Lösungen über einen Reaktionszeitraum von 10 Minuten bis 2 Stunden durchgeführt. Die Kupplungspositionen werden sowohl von sterischen Faktoren als auch vom pH der Reaktionslösung bestimmt. Um Kuppeln in ortho- oder para-Stellung zu einer Aminogruppe zu erreichen, wird die Lösung in einem pH-Bereich von ungefähr 3 bis 7 gehalten. Um Kuppeln in ortho- oder para-Stellung zu einer Hydroxygruppe zu erreichen, wird die Lösung bei pH 8 bis 11 gehalten. Wenn zwei Diazokupplungen bewirkt werden sollen, z.B. bei Bisdiazobenzidinen, wird das weniger reaktive Substrat vorzugsweise zuerst gekuppelt. Falls Säure- und Basekupplungen erforderlich sind, wird die Säurekupplung zuerst bewirkt, um eine übermäßige Zersetzung der Diazoniumgruppe, die in basischen Lösungen stattfinden kann, zu vermeiden. Wenn mehr als eine aktivierte Ringstellung für die Kupplung zur Verfügung steht, findet die Kupplung gewöhnlich an der sterisch weniger gehinderten Stellung statt. Details über Diazokupplungsreaktionen werden von Zollinger, H., "Azo and diazo chemistry: aliphatic and aromatic compounds", New York: Interscience Publishers (1961) dargelegt, dessen gesamter Inhalt hierin durch Bezugnahme aufgenommen wird.
  • Die radioiodierten Verbindungen der Formel I werden durch Iodaustausch der Verbindungen der Formel XI in absolutem Ethanol unter Verwendung von NaI* gebildet, worin I* eine radioaktive Form von Iod darstellt.
  • (XI) + NaI* T (I)
  • Im allgemeinen kann jeder der Azofarbstoffe mit einer zur Verfügung stehenden aktivierten aromatischen Ringposition durch elektrophile Substitution direkt iodiert werden. Dies wird bewirkt, indem man den Farbstoff mit einer geeigneten Iodquelle, wie z.B. Iodmonochlorid (ICl), oder einer 1:1-Mischung von NaI und einem Oxidationsmittel, wie z.B. Chloramin-T, t-Butylhypochlorit, Wasserstoffperoxid und dgl., in einem polaren Lösungsmittel, wie z.B. einem Alkohol, DMF, Wasser usw., umsetzt. Die Iodierung kann entweder in para- oder ortho-Stellung zu einer Hydroxy- oder Aminogruppe vonstatten gehen.
  • Im allgemeinen können die Azofarbstoffe entweder durch direkte Iodierung von nicht-iodierten Azofarbstoffen, wie oben beschrieben, unter Verwendung einer Quelle radioaktiven Iods (¹²&sup5;I, ¹²³I, usw.), und vorzugsweise ¹²³I, oder durch Iodaustausch mit nicht-radioaktiven Iodgruppen auf Farbstoffen unter Verwendung von Quellen radioaktiven Iods, wie oben für die Radioiodierung der iodsubstituierten Verbindungen der Formel XI beschrieben, radioiodiert werden. Der Austausch wird in einem polaren Lösungsmittel, wie z.B. Alkoholen, DMF, Wasser, Essigsäure und dgl., bei 100ºC bis 200ºC in einer dicht verschlossenen Ampulle über 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt. Die Farbstoffkonzentration in 1 bis 2 ml Lösungsmittel beträgt mindestens 0,1 M (oder gesättigt), mit 0,2 bis 10 mCi trägerfreiem radioaktivem Iod als NaI*.
  • Die anionischen Säurefarbstoffe (Sulfonate, Carboxylate usw.) können durch Umkehrphasendünnschichtchromatographie, (RPTLC) auf C&sub1;&sub8;-Kieselgelplatten, wie z.B. (20 x 20 cm) Whatman KCl8F, 200 um dick, gereinigt werden, wobei man mit einer Mischung von 80:20:0,2 Vol/Vol/Vol Methanol:Wasser:Trifluoressigsäure eluiert. Durch Wiederholung des obigen Verfahrens mit der gleichen Probe können radiochemische Reinheiten von größer oder gleich 99% erhalten werden.
  • Die nicht-ionischen Farbstoffe können durch Normalphasen-Dünnschichtchromatographie (NPTLC) auf 60Å-Kieselgelplatten (Whatman Silica 60Å (60 Angström), PK6F 20 x 20 cm, 250 um Dicke), die mit Dichlormethan/Methanol- Mischungen von 50:50 bis 90:10 Vol/Vol oder Toluol/Ethylacetat-Mischungen von 80:20 Vol/Vol eluiert werden, gereinigt werden.
  • Reinigungen können auch durch HPLC oder Schwerkraftsäulenverfahren durchgeführt werden. Eine vollständige Beschreibung von Farbstoffchromatographie wird von Venkataraman, K., "The analytical chemistry of synthetic dyes", New York: John Wiley & Sons (1977) gegeben, dessen gesamter Inhalt in seiner Gesamtheit hierin durch Bezugnahme aufgenommen wird.
  • Die Verbindungen der Formel II werden durch das folgende Verfahren synthetisiert.
  • Die substituierten Naphthalinsulfonsäuren der Formel XII sind bekannte Verbindungen. Das Bis-diazobenzidin der Formel VII wird bei pH 4 bis 6,5 zu der wäßrigen Lösung, die mindestens 2 Moläquivalente der Naphthalinsulfonsäure der Formel XII enthält, gegeben, um die Amyloid-bindenden Diazoverbindungen der Formel XIV zu bilden.
  • In den Formeln XII und XIII sind R&sub2;&sub0;, R&sub2;&sub1;, R&sub2;&sub2;, R&sub2;&sub3;, R&sub2;&sub4;, R&sub2;&sub5;, R&sub2;&sub6;, R&sub2;&sub7;, R&sub2;&sub8;, R&sub2;&sub9;, R&sub3;&sub0;, R&sub3;&sub1;, R&sub3;&sub2; und R&sub3;&sub3; wie oben mit Bezug auf Formel II beschrieben. Die Produkte werden durch herkömmliche Verfahren, wie sie oben beschrieben sind, gereinigt.
  • Die Verbindungen der Formel XIII werden durch Reaktion mit Iodmonochlorid oder einer 1:1-Mischung von Chloramin-T und Natriumiodid in wäßrigem Methanol über 1 Stunde leicht iodiert, wobei die Molverhältnisse der Iodverbindung bestimmen, ob das Reaktionsprodukt der Formel XIV mono-iodiert oder di-iodiert sein soll.
  • In der Formel XIV sind R&sub2;&sub0;, R&sub2;&sub1;, R&sub2;&sub2;, R&sub2;&sub3;, R&sub2;&sub4;, R&sub2;&sub5;, R&sub2;&sub6;, R&sub2;&sub7;, R&sub2;&sub8;, R&sub2;&sub9;, R&sub3;&sub0;, R&sub3;&sub1;, R&sub3;&sub2;, R&sub3;&sub3;, X&sub1;, X&sub2;, X&sub3; und X&sub4; wie oben mit Bezug auf Formel II beschrieben.
  • In dem obigen Verfahren kann die Iodquelle radioaktives Iod sein, um direkt Verbindungen der Formel II zu liefern. Alternativ kann das Produkt, wenn eine nicht-radioaktive Form von Iod verwendet wird und der Iodsubstituent der Verbindungen der Formel XIV nicht-radioaktiv ist, leicht mit radioaktivem Iod durch Iodaustausch in absolutem Alkohol unter Verwendung von NaI*, wie oben beschrieben, markiert werden.
  • (XIV) + NaI* T (II)
  • Die Produkte werden durch herkömmliche Verfahren, wie oben beschrieben, gereinigt.
  • Die Verbindungen der Formel III können synthetisiert werden, indem man eine Verbindung der Formel VIII mit dem Diazoiodbenzol der Formel XV gemäß dem folgenden Verfahren umsetzt, um die Amyloid-bindenden iodierten Azoverbindungen der Formel XVI zu bilden.
  • In den Formeln XV und XVI sind R&sub4;&sub0;, R&sub4;&sub1;, R&sub4;&sub2;, R&sub4;&sub3;, R&sub4;&sub4;, R&sub4;&sub5;, R&sub4;&sub6; und R&sub4;&sub7; wie oben mit Bezug auf Formel III beschrieben.
  • Die Diazo-Kupplungsreaktion wird wie oben beschrieben durchgeführt.
  • In dem obigen Verfahren kann die Iodquelle radioaktives Iod sein, um direkt die Verbindungen der Formel III zu liefern. Alternativ kann das Produkt, wenn eine nicht-radioaktive Form von Iod verwendet wird und der Iodsubstituent der Verbindungen der Formel XVI nicht-radioaktiv ist, leicht mit radioaktivem Iod durch Iodaustausch in absolutem Ethanol unter Verwendung von NaI*, wie oben beschrieben, markiert werden.
  • (XVI) + NaI* T (III)
  • Die Produkte werden durch herkömmliche Verfahren, wie oben beschrieben, gereinigt.
  • Die Verbindungen der Formel IV können durch die folgenden Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel XVII sind im Stand der Technik bekannt. Sie werden durch das oben beschriebene allgemeine Verfahren diazotiert, um die Diazoverbindungen der Formel XVIII zu liefern.
  • In den Formeln XVII und XVIII sind R&sub5;&sub1; und R&sub5;&sub2; wie oben mit Bezug auf Formel IV beschrieben, und Y&sub1; ist ein Anion, wie z.B. Cl&supmin;, HSO&sub4;&supmin;, BF&sub4; oder dgl.
  • Die Diazoverbindung der Formel XVIII wird dann mit den Iodbenzolverbindungen der Formel XIX umgesetzt, um die Amyloid-bindenden Azoverbindungen der Formel XX zu liefern.
  • In den Formeln XIX und XX sind R&sub5;&sub0;, R&sub5;&sub1;, R&sub5;&sub2;, R&sub5;&sub3; und R&sub5;&sub4; wie oben mit Bezug auf Formel IV beschrieben.
  • In dem obigen Verfahren kann die Iodquelle radioaktives Iod sein, um direkt die Verbindungen der Formel IV zu liefern. Alternativ kann das Produkt, falls eine nicht-radioaktive Form von Iod verwendet wird und der Iodsubstituent der Verbindungen der Formel XVI nicht-radioaktiv ist, leicht mit radioaktivem Iod durch Iodaustausch in absolutem Ethanol unter Verwendung von NaI*, wie oben beschrieben, markiert werden.
  • (XX) + NaI* T (IV)
  • Die Produkte werden durch herkömmliche Verfahren, wie oben beschrieben, gereinigt.
  • Die radioaktiven Mittel können durch Routineverfahren verabreicht werden. Sie können oral als Festkörper, Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden oder intravenös in Form von wäßrigen Standardlösungen injiziert werden, wie z.B. in Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Easton: Mack Publishing Co., Seiten 1405-1412 und 1461-1487 (1975) und The National Formulary XIV, 14th Ed., Washington: American Pharmaceutical Association (1975) beschrieben, deren Inhalt hierdurch durch Bezugnahme aufgenommen wird. Solche Lösungen oder Suspensionen können herkömmliche, pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Hilfsstoffe und Additive, wie z.B. Salze, Puffer, Konservierungsmittel und dgl. enthalten. Nachdem genügend Zeit verstrichen ist, damit das Reagenz den zu untersuchenden Körperbereich erreicht hat, z.B. 30 Minuten bis 48 Stunden, wird der unter Diagnose stehende Bereich des Patienten durch Routine-Bildgebungstechniken, wie z.B. SPECT und ebene Scintillationsbildgebung, überprüft. Die Verteilung des gebundenen radioaktiven Isotops und seine Abnahme mit der Zeit wird überwacht. Durch Vergleichen der Resultate mit Daten, die man aus Studien von klinisch normalen Personen erhalten hat, kann die Gegenwart von Ablagerungen im Schädel oder an anderen Stellen bestimmt werden, und die Diagnose von Alzheimer- Krankheit (im Schädel) oder einer anderen Amyloidose kann hierdurch bestätigt werden.
  • Diese Erfindung wird weiter durch die folgenden spezifischen, aber nichtlimitierenden Beispiele erläutert. Temperaturen sind in ºC angegeben und Prozente als Gewichtsprozente, falls nichts anderes aufgeführt ist. Verfahren, die bereits durchgeführt worden sind, werden im Imperfekt dargelegt, und Verfahren, die in dieser Anmeldung konstruktiv in die Praxis umgesetzt werden, werden in der Gegenwart dargestellt.
    • BEISPIEL 1 Radioiodiertes Benzo-Orange R (IBOR)
  • Technisches Benzo-Orange R (BOR, Pfalz und Bauer) wurde durch Extraktion mit Methanol und Rotationsverdampfung bis zur Trockne gereinigt, was eine 25-30%- ige Ausbeute an rotem Pulver ergab.
  • BOR (0,10 g, 0,16 mmol) wurde in 20 ml wasserfreiem Methanol gelöst, was eine tiefrote Lösung ergab. Zu dieser Lösung wurden 0,024 g (0,16 mmol) nicht- radioaktives Natriumiodid und 0,09 mCi Na¹²&sup5;I hinzugefügt. Nachdem alle Festkörper gelöst waren, wurde Chloramin-T-Trihydrat (0,45 g, 0,16 mmol, Kodak Chemical Co.) in 1 ml Methanol unter heftigem Rühren hinzugefügt, was in einer dunkelrotbraunen Lösung resultierte. Nach 1-stündigem Rühren wurde die Lösung bis zur Trockne rotationsverdampft. Das IBOR wurde durch präparative RPTLC mit einer radiochemischen Ausbeute von 12% gereinigt.
  • Die Wiederholen dieses Verfahrens unter Verwendung von Na¹²³I liefert das radiomarkierte IBOR, 4-Amino-3-(4-(1-carboxy-2-hydroxy-3-¹²³I-5-phenylazo)- biphen-4'-ylazo)-naphthalin-1-sulfonsäure.
    • BEISPIEL 2 Radioiodiertes Benzo-Orange R (IBOR)
  • In einem alternativen Iodierungsverfahren wurde BOR (0,50 g, 0,82 mmol) in 50 ml wasserfreiem Methanol aufgeschlämmt. Eine Lösung von ICl (0,14 g, 0,86 mmol) in 0,5 ml Methanol wurde unter heftigem Rühren hinzugefügt, was in einer dunkelrotbraunen Lösung resultierte. Nach 1-stündigem Rühren wurde das Produkt durch Rotationsverdampfung isoliert. Die Reinigung des IBOR wurde durch präparative RPTLC mit einer Ausbeute von 70-90% bewerkstelligt. ¹H-NMR (D&sub6;-DMSO, 250 MHz) delta 8,74 (d, Naphthyl- ), 8,43 (d, Naphthyl- ), 8,20-8,32 (S,S,S, Naphthyl- , Phenyl- , Phenyl- ), 8,10 (d, Benzidin- ), 7,89-7,99 (d,d,d, Benzidin- ), 7,73 (S, -N &sub2;), 7,55 (t,t, Naphthyl- ).
  • Dieses Verfahren wurde unter Verwendung von BOR (0,025 g, 0,041 mmol) in 2,5 ml Methanol wiederholt. Die Zugabe von ICl (0,0067 g, 0,042 mmol) in 0,25 ml Methanol, das 0,20 mCi Na¹²³I enthielt, ergab das radiomarkierte Produkt in einer radiochemischen Ausbeute von 32%.
  • Das Wiederholen dieses Verfahrens, aber unter Ersatz von Na¹²&sup5;I durch Na¹²³I liefert das entsprechende ¹²³IBOR-Produkt.
    • BEISPIEL 3 Radioiodiertes Benzo-Orange R (IBOR)
  • In einer Radiomarkierung durch Iodaustausch wird IBOR (10 mg, 0,014 mmol) in 1 ml absolutem Methanol in einem Hochdruckreaktionskolben, der mit einem Teflonverschluß versehen ist, aufgeschlämmt. Na¹²&sup5;I, 0,1-10 mCi, wird hinzugefügt, und der Kolben wird dicht verschlossen. Die Mischung wird 6-18 Stunden auf 150ºC erhitzt. Das Produkt wird durch präparative RPTLC gereinigt.
  • Das Wiederholen dieses Verfahrens mit Na¹²³I liefert das entsprechende ¹²³I- markierte Produkt.
    • BEISPIEL 4 Diazobiphenylverbindung, Formel VII
  • 3,3-Dimethoxybenzidin (0,98 g, 0,4 mmol) wurde in 20 ml Wasser, das 2 ml 12M HCl enthielt, bei 0ºC aufgeschlämmt. Natriumnitrit (0,55 g, 0,8 mmol) in 5 ml Wasser wurde unter Rühren hinzugefügt, was das Chloridsalz von 4,4'-Bisdiazo- 3,3'-dimethoxybiphenyl lieferte.
    • BEISPIEL 5 Bisdiazobiphenylverbindungen, Formel VII
  • Das Wiederholen des Verfahrens von Beispiel 4, aber unter Ersatz von 3,3'- Dimethoxybenzidin durch Benzidin, 3,3'-Dichlorbenzidin, 3,3'-Dimethylbenzidin, 2,2'-Disulfobenzidin und 3,3'-Dicarboxybenzidin, liefert die entsprechenden Salze von 4,4'-Bisdiazobiphenyl, 4,4'-Bisdiazo-3,3'-dichlorbiphenyl, 4,4'-Bisdiazo- 3,3'-dimethylbiphenyl, 4,4'-Bisdiazo-2,2'-disulfobiphenyl und 4,4'-Bisdiazo- 3,3'-dicarboxybiphenyl.
    • BEISPIEL 6 Naphthalinsulfonsäureverbindungen, Formel XI
  • Benzidin (0,5 g, 2,7 mmol) wurde in 20 ml Wasser, das 1 ml 12M HCl enthielt, bei 0ºC aufgeschlämmt. Natriumnitrit (0,38 g, 5,4 mmol) in 5 ml Wasser wurde unter heftigem Rühren hinzugefügt, was das Bisdiazobenzidin lieferte. Die Lösung wurde mit Wasser bei 0ºC auf 100 ml verdünnt. 4-Aminonaphthalin-1- sulfonsäure (0,61 g, 2,7 mmol) wurde in 25 ml Wasser durch Zugabe einer minimalen Menge 1M NaOH, um alle Festkörper zu lösen, gelöst. Die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt.
  • Die Lösung der 4-Aminonaphthalin-1-sulfonsäure wurde tropfenweise zu der Lösung von Bisdiazobenzidin unter gleichzeitiger tropfenweiser Zugabe von 1M NaOH, um den pH zwischen 6 und 7 zu halten, hinzugefügt. Nach 30-minütigem Rühren wurde eine Lösung von 2-Iodphenol (0,60 g, 2,7 mmol) in 5 ml Wasser mit genügend 1M NaOH, um alle Festkörper zu lösen, auf einmal hinzugefügt. Der pH der Mischung wurde durch Zugabe von 1M NaOH auf pH 11 eingestellt, und man rührte 15 Minuten. Das Produkt wurde durch Rotationsverdampfung isoliert und durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Kieselgel und durch Eluieren mit 85:15 Vol/Vol Dichlormethan/Methanol gereinigt, um 3-(4-(1-Hydroxy-2-iodphen-4-ylazo)-biphen- 4'-yl-azo-4-aminonaphthalin-1-sulfonsäure zu liefern. ¹H (D&sub6;-DMSO/D&sub2;O 250 MHz) delta 8,69 (d, Naphthyl- ), 8,37 (d, Naphthyl- ), 8,26 (S, Naphthyl- ), 8,18 (S, Phenyl- ), 7,86 (d, Benzidin- ), 7,80 (d, Phenyl- ), 7,73 (d, Benzidin- ), 7,1 (t,t, Naphthyl- ), 7,39 (d,d, Benzidin- ), 7,02 (d, Phenyl- ).
    • BEISPIEL 7 Naphthalinsulfonsäureverbindungen, Formel XI
  • Das Wiederholen des Verfahrens von Beispiel 6, aber unter Ersatz der 4- Aminonaphthalin-1-sulfonsäure durch 4-Amino-5-hydroxynaphthalin-1-sulfonsäure und 4-Amino-5-hydroxynaphthalin-2,7-disulfonsäure und Aufrechterhalten des pH's der ersten Kupplungsreaktion zwischen 3 und 7, liefert die entsprechende 3-(4-(1- Hydroxy-2-iodphen-4-ylazo)-biphen-4'-ylazo) -4-amino-5-hydroxynaphthalin-1- sulfonsäure bzw. 3-(4-(1-Hydroxy-2-iodphen-4-ylazo)-biphen-4'-ylazo)-4-amino- 5-hydroxynaphthalin-2,7-disulfonsäure.
    • BEISPIEL 8 Naphthalinsulfonsäureverbindungen, Formel XI
  • Das Wiederholen des Verfahrens von Beispiel 6, aber unter Ersatz der 4- Aminonaphthalin-1-sulfonsäure durch 4-Amino-5-hydroxynaphthalin-1-sulfonsäure, 4-Amino-5-hydroxynaphthalin-1,3-disulfonsäure und 4-Amino-5-hydroxynaphthalin- 2,7-disulfonsäure und Aufrechterhalten des pH's der ersten Kupplungsreaktion zwischen 8 und 11 liefert, die entsprechende 6-(4-(1-Hydroxy-2-iodphen-4-ylazo)- biphen-4'-ylazo)-4-amino-5-hydroxynaphthalin-1-sulfonsäure, 6-(4-(1-Hydroxy-2- iodphen-4-ylazo)-biphen-4'-ylazo)-4-amino-5-hydroxynaphthalin-1,3-disulfonsäure bzw. 6-(4-(1-Hydroxy-2-iodphen-4-ylazo)-biphen-4'-ylazo)-4-amino-5-hydroxynaphthalin-2,7-disulfonsäure.
    • BEISPIEL 9 Naphthalinsulfonsäureverbindungen, Formel XI
  • Das Wiederholen des Verfahrens von Beispiel 6, aber unter Ersatz des Benzidins durch 3,3'-Dimethylbenzidin, 3,3'-Dimethoxybenzidin, 3,3'-Dichlorbenzidin, 3,3'-Dinitrobenzidin, Benzidin-2,2'-disulfonsäure und Benzidin-3,3'- dicarbonsäure liefert die folgenden Verbindungen:
    • BEISPIEL 10 Naphthalinsulfonsäureverbindungen, Formel XI
  • Das Wiederholen des Verfahrens von Beispiel 6, aber unter Ersatz des 2- Iodphenols durch 4-Iodphenol, 4-Iod-2-methylphenol, 4-Iod-2-methoxyphenol, 2- Carboxy-4-iodphenol, 2-Hydroxy-5-iodbenzoesäure, Methyl-2-hydroxy-5-iodbenzoat, 2-Iod-6-methylphenol, 2-Iod-6-methoxyphenol, 2-Hydroxy-3-iodbenzoesäure, Methyl- 2-hydroxy-3-iodbenzoat, 2-Iod-4-methylphenol, 2-Iod-4-methoxyphenol, 4-Hydroxy- 3-iodbenzoesäure, Methyl-4-hydroxy-3-iodbenzoat, Phenol, 4-Methylphenol, 4- Methoxyphenol, 4-Hydroxybenzoesäure, Methyl-4-hydroxybenzoat, 2-Methylphenol, 2- Methoxyphenol, 2-Hydroxybenzoesäure und Methyl-2-hydroxybenzoat, liefert die entsprechende
    • BEISPIEL 11 Naphthalinsulfonsäureverbindungen, Formel XI
  • Das Wiederholen des Verfahrens von Beispiel 6, aber unter Ersatz von 2- Iodphenol durch N-Methyl-2-iodanilin, N,N-Dimethyl-2-iodanilin, N-Methylanilin und N,N-Dimethylanilin und Aufrechterhalten des pH's der Lösung bei 5-7 während der zweiten Diazokupplung, liefert die entsprechende
    • BEISPIEL 12 Naphthalinsulfonsäureverbindungen, Formel XI
  • Das Wiederholen des Verfahrens von Beispiel 6, aber unter Ersatz von BOR durch
    • BEISPIEL 12 Naphthalinsulfonsäureverbindungen, Formel XI
  • Das Wiederholen des Verfahrens von Beispiel 3, aber unter Ersatz von IBOR durch das Produkt der Beispiele 6 bis 10 liefert die entsprechenden ¹²&sup5;I- bzw. ¹²³I-Produkte, worin Iod(*) entweder ¹²&sup5;I oder ¹²³I darstellt:
    • BEISPIEL 14 Herstellung von Direktblau 4
  • 1,0 g (4,1 mmol) 3,3'-Dimethoxybenzidin (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) werden in 20 ml Wasser, das 2 ml 12 M HCl enthält, bei 0ºC aufgeschlämmt. Zu dieser Mischung werden 0,56 g (8,2 mmol) Natriumnitrit hinzugefügt, was eine rote Lösung von Bis-diazo-3,3'-dimethoxy-benzidin ergibt. Diese Lösung wird unter heftigem Rühren zu einer Lösung von 2,0 g (8,4 mmol) 4-Amino-5-hydroxynaphthalin- 1-sulfonsäure in 200 ml Wasser, mit 1M NaOH auf pH 10 eingestellt, gegeben. Eine tiefblaue Farbe bildet sich schnell, und man rührt 1 Stunde weiter. Der pH der Mischung wird auf 7,0 eingestellt, und das Lösungsmittel wird durch Rotationsverdampfung entfernt.
  • Das Produkt wird gereinigt, indem man den blauen Festkörper in einer minimalen Menge Methanol mit einigen Tropfen 1M NaOH löst. Die Lösung wird auf 20 cm x 20 cm-C&sub1;&sub8;-Kieselgel Umkehrphasen-TLC-Platten aufgetupft und mit 80:20:0,1 Vol/Vol/Vol Methanol/Wasser/Trifluoressigsäure eluiert. Das Produkt wird aus dem Kieselgel durch Extraktion mit Methanol, gefolgt von Eindampfen, isoliert, um 6,6'-(3,3'-Dimethoxy-biphenyl-4,4'-diyl)bis(azo)bis(4-amino-5-hydroxynaphthalin- 1-sulfonsäure) zu liefern.
    • BEISPIEL 15 Radioiodiertes Chicago-Himmelblau 6B (CSB)
  • 0,20 g (0,20 mmol) CSB wurden in 7 ml Wasser gelöst. Eine andere Lösung, die 0,30 g (0,2 mmol) NaI, 0,056 g (0,20 mmol) Chloramin-T und 0,20 mCi Na¹²&sup5; in 4 ml Wasser enthielt, wurde über 30 Minuten unter heftigem Rühren zu der Lösung von CSB hinzugefügt, was eine 4-5%-ige Ausbeute an mono-radioiodiertem CBS (der Formel II) ergab.
  • Das Wiederholen dieses Verfahrens mit NaI (nicht-radioaktiv) und Na¹²³I liefert das entsprechende mono-iodierte und mono-radioiodierte CBS der Formel XIV und Formel II, 6,6'-(3,3'-Dimethoxybiphen-4,4'-diyl)bis(azo)bis(4-amino-5- hydroxy-8-iodnaphthalin-1,3-disulfonsäure), Natriumsalz.
  • Das Wiederholen dieser Verfahren, aber unter Ersatz von CSB durch das Direktblau 4-Produkt von Beispiel 14, liefert das entsprechende mono-radioiodierte Direktblau 4-Produkt.
    • BEISPIEL 16 Dinaphthyldiazobiphenylverbindungen (Formel XIV)
  • Das Wiederholen des Verfahrens von Beispiel 14 bei pH 3 bis 7, aber unter Ersatz von 3,3'-Dimethoxybenzidin durch Benzidin, 3,3'-Dichlorbenzidin, 3,3'- Dimethylbenzidin, 3,3-Dicarboxybenzidin und 2,2'-Disulfobenzidin, liefert die entsprechenden Natriumsalze von
  • Das Wiederholen des obigen Verfahrens bei pH 10 liefert die entsprechenden Natriumsalze von
    • BEISPIEL 17 Iodierte Dinaphthyldiazobiphenylverbindungen (Formeln II und XIV)
  • Das Wiederholen des Verfahrens von Beispiel 15, aber unter Ersatz des Chicago-Himmelblau durch die Produkte von Beispiel 16, liefert das entsprechende iod- und radiomarkierte, ¹²³I- und ¹²&sup5;I-substituierte
    • BEISPIEL 18 Iodierte Dinaphthyldiazobiphenylverbindungen (Formeln II und XIV)
  • Chicago-Himmelblau 6B (0,85 g, 0,086 mmol) wird in 5 ml wasserfreiem Methanol aufgeschlämmt. Eine Lösung von 0,14 g (0,086 mmol) ICl (Aldrich) in 1 ml Methanol wird unter heftigem Rühren dazugegeben. Nach 1-stündigem Rühren wird das Produkt durch Rotationsverdampfung isoliert. Die Reinigung des Produkts wird durch präparative RPTLC bewerkstelligt, um das iodierte Chicago-Himmelblau, eine Verbindung der Formel XIV, zu liefern.
  • Das Wiederholen des Verfahrens, aber unter Ersatz von ICl durch ¹²³ICl, liefert das entsprechende radioiodierte Chicago-Himmelblau, eine Verbindung der Formel II.
  • Das Wiederholen des obigen Verfahrens, aber unter Ersatz des Chicago- Himmelblau durch die Produkte von Beispiel 14 liefert die entsprechende iod- und radiomarkierte, ¹²³I- und ¹²&sup5;I-substituierte
    • BEISPIEL 19 Radioiodierte Dinaphthyldiazobiphenylverbindungen (Formel II)
  • Das iodierte Chicago-Himmelblau 6B-Produkt von Beispiel 15 (mit nicht- radioaktivem Iod substituiert), 0,992 mg (0,1 mmol), wird in 1 ml absolutem Ethanol in einem Hochdruckreaktionskolben, der mit einem Teflonverschluß versehen ist, gerührt. Na¹²³I, 0,2 - 10 mCi, wird hinzugefügt, und der Kolben wird dicht verschlossen. Die Mischung wird 6-18 Stunden auf 150ºC erhitzt. Das Produkt wird durch präparative RPTLC oder HPLC gereinigt, um das Radioiod-substituierte CSB- Produkt der Formel II zu liefern.
  • Das Wiederholen dieses Verfahren, aber unter Ersatz des iodierten CSB durch Produkte von mit nicht-radioaktivem Iod substituierten Produkten von Beispiel 14, liefert die entsprechende Radioiod-substituierte
    • BEISPIEL 20 4-Amino-3-(4-iodphenylazo)-naphthylensulfonsäuren Formel XVI
  • 4-Iodanilin (5 g, 22,8 mmol) wurde in 100 ml THF gelöst und auf -5ºC abgekühlt. 5 ml (40,6 mmol) Bortrifluoridetherat wurden unter Rühren hinzugefügt, gefolgt von 4 ml (33,6 mmol) t-Butylnitrit. Rühren bei -5ºC wurde 45 Minuten fortgesetzt. Ein weißer kristalliner Festkörper wurde durch Filtration gesammelt und mit 20 ml THF und 2 ml-Portionen Diethylether gewaschen. Das resultierende Tetrafluoroboratsalz von Diazo-4-iodbenzol wurde im Vakuum getrocknet, um eine Ausbeute von 88% zu ergeben.
  • Diazo-4-iodbenzol (2,0 g, 6,3 mmol) wurde in 10 ml Acetonitril gelöst. 4- Aminonaphthalin-1-sulfonsäure, Natriumsalzdihydrat (1,85 g, 6,6 mmol) und Natriumbicarbonat (0,55 g, 6,5 mmol) wurden zusammen in 25 ml Wasser gelöst und dann mit Methanol auf 100 ml verdünnt. Die beiden Lösungen wurden unter heftigem Rühren vereinigt, was eine orangerote Lösung ergab. Nach 1-stündigem Rühren wurde das Lösungsvolumen durch Rotationsverdampfung auf 20 ml eingeengt. Der resultierende rote Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit 20 ml Acetonitril gewaschen. Das Produkt wird im Vakuum getrocknet, um eine 74%-ige Ausbeute an 4-Amino-3-(1-iodphen-4-ylazo)-naphthylen-1-sulfonsäure zu ergeben. Weitere Reinigung wurde durch präparative RPTLC bewerkstelligt. ¹H-NMR (D&sub6;-DMSO/D&sub2;O, 250 MHz) delta 8,69 (d, Naphthyl- ), 8,39 (d, Naphthyl- ), 8,26 (S, Naphthyl- ), 7,86 (d, Phenyl- ), 7,75 (d, Phenyl- ), 7,58 (t, Naphthyl- ), 7,51 (t, Naphthyl- ).
    • BEISPIEL 21 4-Amino-3-(4-iodphenylazo)-naphthylensulfonsäuren Formel XVI
  • Das Wiederholen des Verfahrens von Beispiel 20, aber unter Ersatz von 4- Amino-naphthalin-1-sulfonsäure durch
  • 4-Amino-5-hydroxynaphthylen-1-sulfonsäure;
  • 4-Amino-5-hydroxynaphthylen-1,3-disulfonsäure; und
  • 1-Amino-8-hydroxynaphthylen-3,6-disulfonsäure, liefert die entsprechende
    • BEISPIEL 22 Substituierte Naphthylen-1-sulfonsäuren Formel XVI
  • Das Wiederholen des Verfahrens von Beispiel 20, aber unter Ersatz von 4- Iodanilin durch 2-Iodanilin, 3-Iodanilin, 2-Amino-4-iodtoluol, 2-Amino-5- iodtoluol, 4-Amino-2-iodtoluol und 2-Amino-4-iodbenzoesäure, liefert die entsprechende
    • BEISPIEL 23 4-Amino-3-(4-iod(*)-phenylazo)-naphthylensulfonsäuren Formel III
  • 10 mg des Produkts von Beispiel 20 und Na¹²&sup5;I wurden in 1 ml absolutem Ethanol in einem Hochdruckkolben, der mit einem Teflonverschluß versehen war, aufgeschlämmt. Die Mischung wurde 18 Stunden auf 150ºC erhitzt, was eine radiochemische Ausbeute von 70% ergab. Der markierte Farbstoff wurde durch RPTLC gereinigt, um 4-Amino-3-(4-¹²&sup5;I-phenyldiazo)-naphthylen-1-sulfonsäure zu liefern.
  • Wiederholen dieses Verfahrens mit Na¹²³I liefert die entsprechende 4-Amino- 3-(4-¹²³I-phenylazo)-naphthylen-1-sulfonsäure.
    • BEISPIEL 24 Amino(iod(*)-phenylazo)-naphthylensulfonsäuren Formel III
  • Das Wiederholen des Verfahrens von Beispiel 23 mit den Produkten der Beispiele 21 und 22 liefert die entsprechenden ¹²&sup5;I- und ¹²³I-Produkte, worin Iod(*) entweder ¹²&sup5;I oder ¹²³I darstellt:
    • BEISPIEL 25 2-(4-Diazophenyl)-6-methylbenzothiazol-7-sulfonsäure Formel XVIII
  • 2-(4-Aminophenyl)-6-methylbenzothiazol-7-sulfonsäure (2,0 g, 6,2 mmol) wurde in 60 ml Wasser bei pH 6,0 gelöst und in einem Eis/Ethanolbad auf 0ºC abgekühlt. Natriumnitrit (0,51 g, 7,4 mmol) in 5 ml Wasser wurde unter Rühren hinzugefügt. 3,0 ml 12M Salzsäure (36 mmol) wurden unter heftigem Rühren hinzugefügt, was einen orangegelben Niederschlag des Diazoniumsalzes, 2-(4-Diazophenyl)-6- methylbenzothiazol-7-sulfonsäure, Natriumsalz,ergab. Das Produkt wird vorzugsweise innerhalb von 10 Minuten nach der Herstellung verwendet.
    • BEISPIEL 26 2-(4-Diazophenyl)-6-methylbenzothiazol Formel XVIII
  • 2-(4-Aminophenyl)-6-methylbenzothiazol (10,0 g, 41,6 mmol) wurde in 200 ml wasserfreiem THF gelöst und unter Stickstoffatmosphäre auf -15ºC abgekühlt. Bortrifluoridetherat (15 ml, 122 mmol) wurde unter Rühren hinzugefügt, um eine homogene Lösung zu ergeben. t-Butylnitrit (7,5 ml, 63 mmol) wurde zu der Lösung hinzugefügt, und die Mischung wurde 1 Stunde gerührt. Ein gelber Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit 75 ml Ether gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum erhielt man eine 94%-ige Ausbeute des Diazoniumsalzes, 2-(4-Diazophenyl)- 6-methylbenzothiazol, Bortetrafluoridsalz.
    • BEISPIEL 27 2-(4-Diazophenyl)-benzothiazol-6-carbonsäure Formel XVIII
  • Das Wiederholen des Verfahrens von Beispiel 25, aber unter Ersatz von 2- (4-Aminophenyl)-6-methylbenzothiazol-7-sulfonsäure durch 2-(4-Aminophenyl)-6- carboxybenzothiazol, liefert das entsprechende Salz der 2-(4-Diazophenyl)- benzothiazol-6-carbonsäure.
    • BEISPIEL 28 2-(4-(1-Hydroxy-2-iodphen-4-ylazo)-phenyl-6-methylbenzothiazol-7-sulfonsäure Formel XX
  • Das Produkt von Beispiel 24 (6,2 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,54 g (7,0 mmol) 2-Iodphenol in 100 ml Lösungsmittel (Wasser oder 1:1 Wasser:Acetonitril), das 14 mmol Natriumhydroxid enthielt, gegeben. Die Lösung wurde unter Beibehaltung von pH 11 2 Stunden bei 21ºC gerührt und dann auf pH 7,0 angesäuert. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, und der verbleibende Festkörper wurde mit Acetonitril gewaschen, durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, was 60-85% 2-(4-(1-Hydroxy-2-iodphen-4-ylazo)-phenyl)-6- methyl-benzothiazol-7-sulfonsäure ergab. Das Produkt wurde durch Umkehrphasen- TLC gereinigt, um Reinheiten von ungefähr 99% zu ergeben. ¹H-NMR (D&sub4;-Methanol/NaOD, 250 MHz) delta 7,59 (S, Ar- ), 7,48, 7,26, 7,17, 7,04, 7,00, 6,76, 5,96 (d,d,d,d,d,d,d, Ar- ), 2,13 (S, C &sub3;-).
    • BEISPIEL 29 2-(4-(Phenylazo)-phenyl)-benzothiazole Formel XX
  • Das Wiederholen des Verfahrens von Beispiel 28, aber unter Ersatz von 2- Iodphenol durch 4-Iodphenol, 4-Iod-2-methylphenol, 4-Iod-2-methoxyphenol, 2- Carboxy-4-iodphenol, 2-Hydroxy-5-iodbenzoesäure, Methyl-2-hydroxy-5-iodbenzoat, 2-Iod-6-methylphenol, 2-Iod-6-methoxyphenol, 2-Hydroxy-3-iodbenzoesäure, Methyl- 2-hydroxy-3-iodbenzoat, 2-Iod-4-methylphenol, 2-Iod-4-methoxyphenol, 4-Hydroxy- 3-iodbenzoesäure, Methyl-4-hydroxy-3-iodbenzoat, Phenol, 4-Methylphenol, 4- Methoxyphenol, 4-Hydroxybenzoesäure, Methyl-4-hydroxybenzoat, 2-Methylphenol, 2- Methoxyphenol, 2-Hydroxybenzoesäure und Methyl-2-hydroxybenzoat, liefert die entsprechende
    • BEISPIEL 30 2-(4-(Phenylazo)-phenyl)-benzothiazole Formel XX
  • Das Wiederholen des Verfahrens von Beispiel 28, aber unter Ersatz von 2- Iodphenol durch N-Methyl-2-iodanilin, N,N-Dimethyl-2-iodanilin, N-Methylanilin und N,N-Dimethylanilin und Aufrechterhalten der Lösung bei pH 5 bis 7, liefert die entsprechende
    • BEISPIEL 31 2-(4-Phenylazo)-phenyl)-benzothiazolcarbonsäuren Formel XX
  • Das Wiederholen des Verfahrens von Beispiel 28, aber unter Ersatz des Produkts von Beispiel 25 durch die Produkte von Beispiel 27 und unter Ersatz von 2-Iodphenol durch 4-Iodphenol, 4-Iod-2-methylphenol, 4-Iod-2-methoxyphenol, 2- Carboxy-4-iodphenol, 2-Hydroxy-5-iodbenzoesäure, Methyl-2-hydroxy-5-iodbenzoat, 2-Iod-6-methylphenol, 2-Iod-6-methoxyphenol, 2-Hydroxy-3-iodbenzoesäure, Methyl- 2-hydroxy-3-iodbenzoat, 2-Iod-4-methylphenol, 2-Iod-4-methoxyphenol, 4-Hydroxy- 3-iodbenzoesäure, Methyl-4-hydroxy-3-iodbenzoat, Phenol, 4-Methylphenol, 4- Methoxyphenol, 4-Hydroxybenzoesäure, Methyl-4-hydroxybenzoat, 2-Methylphenol, 2- Methoxyphenol, 2-Hydroxybenzoesäure, Methyl-2-hydroxybenzoat, liefert die entsprechende
    • BEISPIEL 32 2-(4-(Phenylazo)-phenyl)-benzothiazolcarbonsäuren Formel XX
  • Das Wiederholen des Verfahrens von Beispiel 28, aber unter Ersatz des Produkts von Beispiel 25 mit den Produkten von Beispiel 27 und unter Ersatz von 2-Iodphenol durch N-Methyl-2-iodanilin, N,N-Dimethyl-2-iodanilin, N-Methylanilin und N,N-Dimethylanilin und ohne Zugabe von Natriumhydroxid (wodurch der pH der Lösung im Bereich von 5 bis 7 gehalten wird), liefert die entsprechende
    • BEISPIEL 33 2-(4-(Phenylazo)-phenyl)-benzothiazole Formel XX
  • 2-Iodphenol (2,6 g, 11,8 mmol) wurde in 200 ml 1:1 Acetonitril/Wasser, das 14 ml 1M Natriumhydroxid enthielt, gelöst. 2-(4-Diazophenyl)-6-methylbenzothiazol (4,07 g, 12,0 mmol) wurde als Festkörper unter heftigem Rühren hinzugefügt. Nach 12-18-stündigem Rühren wurde der Azofarbstoff mit 1 ml Eisessig ausgefällt, gefolgt von Waschen mit Ethanol und Diethylether. Der Farbstoff wurde im Vakuum getrocknet. Die Reinigung des Farbstoffs wurde durch NPTLC, mit 90:10 Dichlormethan:Methanol eluiert, bewerkstelligt, um 2-(4-(1-Hydroxy-2-iodphen-4-ylazo)- phenyl)-6-methylbenzothiazol zu liefern. ¹H-NMR (D&sub6;-DMSO, 400 MHz), delta 8,27 (S, Ar- ), 8,24 (d, Ar- ), 7,97 (d,d, Ar- ), 7,95 (S, Ar- ), 7,88 (d, Ar- ), 7,38 (d, Ar- ), 7,08 (d, Ar- ), 2,46 (S, Ar-C &sub3;).
    • BEISPIEL 34 2-(4-(Phenylazo)-phenyl)-benzothiazole Formel XX
  • Das Wiederholen des Verfahrens von Beispiel 33, aber unter Ersatz von 2- Iodphenol durch 4-Iodphenol, 4-Iod-2-methylphenol, 4-Iod-2-methoxyphenol, 2- Carboxy-4-iodphenol, 2-Hydroxy-5-iodbenzoesäure, Methyl-2-hydroxy-5-iodbenzoat, 2-Iod-6-methylphenol, 2-Iod-6-methoxyphenol, 2-Hydroxy-3-iodbenzoesäure, Methyl- 2-hydroxy-3-iodbenzoat, 2-Iod-4-methylphenol, 2-Iod-4-methoxyphenol, 4-Hydroxy- 3-iodbenzoesäure, Methyl-4-hydroxy-3-iodbenzoat, Phenol, 4-Methylphenol, 4- Methoxyphenol, 4-Hydroxybenzoesäure, Methyl-4-hydroxybenzoat, 2-Methylphenol, 2- Methoxyphenol, 2-Hydroxybenzoesäure und Methyl-2-hydroxybenzoat, liefert das entsprechende
    • BEISPIEL 35 2-(4-Phenylazo)-phenyl)-benzothiazole Formel XX
  • Das Wiederholen des Verfahrens von Beispiel 33, aber unter Ersatz von 2- Iodphenol durch N-Methyl-2-iodanilin, N,N-Dimethyl-2-iodanilin, N-Methylanilin und N,N-Dimethylanilin, liefert das (die) entsprechende
    • BEISPIEL 36 2-(4-(Iodphenylazo)-phenyl)-benzothiazole Formeln XX und IV
  • Das Wiederholen des Verfahrens von Beispiel 2, aber unter Ersatz von BOR durch die nicht-iodierten Produkte der Beispiele 28-35 liefert die folgenden iodierten Verbindungen, wobei die Iodgruppe nicht-radioaktives Iod, ¹²³I oder ¹²&sup5;I ist, abhängig davon, ob die Iodquelle nicht-radioaktives ICl , ¹²³ICl oder ¹²&sup5;ICl ist:
    • BEISPIEL 37 2-(4-(Iodphenylazo)-phenyl)-benzothiazole Formel IV
  • Das Wiederholen des Iodaustauschverfahrens von Beispiel 3, aber unter Ersatz des IBOR durch die nicht-radioaktiv iodierten Produkte der Beispiele 27-35, liefert die folgenden ¹²&sup5;I- und ¹²³I-Produkte, worin Iod(*) entweder ¹²&sup5;I oder ¹²³I darstellt:

Claims (11)

1. Amyloid-bindende Diazoverbindung der Formel I, Formel II, Formel III oder Formel IV oder ein wasserlösliches nicht-toxisches Salz davon:
worin
I* eine nicht-radioaktive oder radioaktive Iod- Gruppierung darstellt;
R&sub1; Amino oder Hydroxy ist;
R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; Wasserstoff oder Sulfo bedeuten, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei von R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; Sulfo sind und Sulfo nicht an benachbarten Kohlenstoffatonen auftritt;
R&sub7; Wasserstoff oder Hydroxy ist;
R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy oder Niederalkylester davon, Methyl oder Methoxy darstellen;
R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub4; unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Chlor, Methoxy, Carboxy oder einen niederen Alkylester davon, Sulfo oder Nitro bedeuten; und
R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub5; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Sulfo sind;
worin
R&sub2;&sub0;, R&sub2;&sub4;, R&sub2;&sub5; und R&sub2;&sub9; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy oder Amino sind, mit der Maßgabe, daß R&sub2;&sub4; nicht gleich R&sub2;&sub0; ist und R&sub2;&sub9; nicht gleich R&sub2;&sub5; ist;
R&sub2;&sub1;, R&sub2;&sub2;, R&sub2;&sub3;, R&sub2;&sub6;, R&sub2;&sub7; und R&sub2;&sub8; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Sulfo sind, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei von R&sub2;&sub1;, R&sub2;&sub2; und R&sub2;&sub3; Sulfo sind und nicht mehr als zwei von R&sub2;&sub6;, R&sub2;&sub7; und R&sub2;&sub8; Sulfo sind und Sulfo nicht an benachbarten Kohlenstoffatomen auftritt;
R&sub3;&sub0; und R&sub3;&sub2; jeweils unabhängig Wasserstoff, Methyl, Chlor, Methoxy, Carboxy oder einen Niederalkylester davon, Sulfo oder Nitro bedeuten; R&sub3;&sub1; und R&sub3;&sub3; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Sulfo darstellen;
X&sub1;, X&sub2;, X&sub3; und X&sub4; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder I* bedeuten, mit der Maßgabe, daß X&sub1; Wasserstoff ist, wenn R&sub2;&sub1; Sulfo ist, X&sub2; Wasserstoff ist, wenn R&sub2;&sub2; und R&sub2;&sub3; Sulfo sind, X&sub3; Wasserstoff ist, wenn R&sub2;&sub6; Sulfo ist und X&sub4; Wasserstoff ist, wenn R&sub2;&sub7; oder R&sub2;&sub8; Sulfo sind;
worin
R&sub4;&sub0; und R&sub4;&sub1; Wasserstoff oder Amino bedeuten, und R&sub4;&sub0; und R&sub4;&sub1; nicht dieselbe Gruppe darstellen;
R&sub4;&sub2;, R&sub4;&sub3;, R&sub4;&sub4;, R&sub4;&sub5; und R&sub4;&sub6; Wasserstoff oder Sulfo sind;
ein oder zwei von R&sub4;&sub2;, R&sub4;&sub3;, R&sub4;&sub4;, R&sub4;&sub5; und R&sub4;&sub6; Sulfo sind;
und Sulfo nicht an benachbarten Kohlenstoffatomen auftritt; und
R&sub4;&sub7; Wasserstoff, Methyl oder Carboxy ist; oder
worin
R&sub5;&sub0; Wasserstoff oder Sulfo ist;
R&sub5;&sub1; Methyl oder Carboxy ist; und
R&sub5;&sub2;, R&sub5;&sub3; und R&sub5;&sub4; jeweils Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy oder Niederalkylester davon, Methyl oder Methoxy bedeuten.
2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, die 4-Amino- 3-(4-(1-carboxy-2-hydroxy-3-¹²³I-5-phenylazo)-biphen- 4'-ylazo) -naphthalin-1-sulfonsäure oder ein wasserlösliches, nicht-toxisches Salz davon ist.
3. Verbindung der Formel II nach Anspruch 1, die aus 6,6'-((3,3'-Dimethoxybiphen-4,4'-diyl)bis(azo)bis(4- amino-5-hydroxy-8-iodnaphthalin-1,3-disulfonsäure) oder einem wasserlöslichen. nicht-toxischen Salz davon und 6,6'-(3,3'-Dimethoxybiphenyl-4,4'- diyl)bis(azo)bis(4-amino-5-hydroxynaphthalin-1- sulfonsäure) oder einem wasserlöslichen, nichttoxischen Salz davon ausgewählt ist.
4. Verbindung der Formel III nach Anspruch 1, die 4- Amino-3-(1-¹²³I-phen-4-ylazo)naphthylen-1-sulfonsäure oder ein wasserlösliches, nicht-toxisches Salz davon ist.
5. Verbindung der Formel IV nach Anspruch 1, die 2-(4- (1-Hydroxy-2-iodphen-4-ylazo)-phenyl)-6-methylbenzothiazol-7-sulfonsäure oder ein wasserlösliches, nicht-toxisches Salz davon ist.
6. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, worin I* ¹²³I oder ¹²&sup5;I ist.
7. Verbindung der Formel XVI:
worin
R&sub4;&sub0; und R&sub4;&sub1; Hydroxy oder Amino sind, und R&sub4;&sub0; und R&sub4;&sub1; nicht dieselbe Gruppe darstellen;
R&sub4;&sub2;, R&sub4;&sub3;, R&sub4;&sub4;, R&sub4;&sub5; und R&sub4;&sub6; Wasserstoff oder Sulfo bedeuten; ein oder zwei von R&sub4;&sub2;, R&sub4;&sub3;, R&sub4;&sub4;, R&sub4;&sub5; und R&sub4;&sub6; Sulfo sind; und Sulfo nicht an benachbarten Kohlenstoffatomen auftritt; und
R&sub4;&sub7; Wasserstoff, Methyl oder Carboxy ist.
8. Verbindung nach Anspruch 7, die 4-Amino-3-(1-iodphen- 4-ylazo)naphthylen-1-sulfonsäure oder ein wasserlösliches Salz davon ist.
9. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, die eine radioaktive Iodgruppe enthält, zur Verwendung bei der Bestimmung der Anwesenheit und des Orts einer Amyloid-Ablagerung in einer Körperregion eines patienten.
10. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, die eine radioaktive Iodgruppe enthält, für die Herstellung einer diagnostischen Zusammensetzung zur Verwendung bei der Bestimmung der Anwesenheit und des Orts einer Amyloid-Ablagerung in einer Körperregion eines Patienten.
11. Verwendung nach Anspruch 10, worin die radioaktive Iodgruppe ¹²³I ist und die Verbindung durch den Austausch von ¹²³I für nicht-radioaktives Iod in einer Verbindung hergestellt wird.
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