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DE3852304T3 - Organismus als Träger für "Single Chain Antibody Domain (SCAD)". - Google Patents

Organismus als Träger für "Single Chain Antibody Domain (SCAD)".

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DE3852304T3
DE3852304T3 DE3852304T DE3852304T DE3852304T3 DE 3852304 T3 DE3852304 T3 DE 3852304T3 DE 3852304 T DE3852304 T DE 3852304T DE 3852304 T DE3852304 T DE 3852304T DE 3852304 T3 DE3852304 T3 DE 3852304T3
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organism
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microorganism
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J. Leslie Potomac Md 20854 Glick
Robert Charles Ijamsville Md 27754 Ladner
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Enzon Labs Inc
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von genetisch manipulierten Organismen und Verfahren zur Herstellung von Bindungsmolekülen.
  • Bei Wirbeltieren ergibt sich die Antikörpervielfalt aus der Substitution von hypervariablen Schleifen in konstante Antikörperraster. Jede B-Zelle weist ihre eigene Art von Spezifität an ihrer Oberfläche auf. Wenn ein Antigen an den Oberflächenantikörper bindet, wird die B-Zelle zur Proliferation stimuliert.
  • Bei der monoklonalen Antikörperproduktion wird dies wie folgt genutzt: einem Tier wird ein gereinigtes Antigen injiziert. Nach mehreren Wochen wird die Milz von dem Tier entfernt und Milzzellen werden mit Myelomzellen verschmolzen. Dadurch entstehen Hybridomzellen. Diese Zellen werden ausgestrichen und auf die Bindung an Antigen durchmustert. Diese Zellen können in Gewebekultur vermehrt werden und erzeugen Mengen eines einzigen Antikörpers - eines monoklonalen Antikörpers.
  • Das Gen für den Antikörper kann gewonnen und in Mikroorganismen eingebracht werden. Die genetische und Proteinmanipulation kann verändert werden, um eine bessere Bindung, eine geänderte Spezifität, ein anderes antigenes Verhalten als jenes des ursprünglichen Proteins oder Genprodukts zu erhalten.
  • Single-Chain-Antikörper (SCA) (auf welche in den gleichzeitig anhängigen U. S. Patentanmeldungen Seriennr. 902.971 und 902.970 Bezug genommen wird) sind Proteinmoleküle, welche die Bindungsdomäne von Antikörpern behalten, nicht aber die Effektordomäne.
  • A. Klausner, Biotechnology, 4 : 1041-1043 (1986); betrifft die Herstellung von Single-Chain-Antikörpern in E. coli.
  • US-A-4603112, US-A-4593002 und P. Valenzuela et al., Biotechnology, 3: 323-326 (April 1985) betreffen alle die Expression von Immungenen an der Oberfläche von Viren zur Verwendung als Impfstoffe.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Erfindungsgemäß wird daher ein Mikroorganismus geschaffen, welcher ein rekombinantes Gen enthält, worin das Produkt des rekombinanten Gens eine Fusion eines Polypeptids, das normalerweise an der Außenfläche des Organismus erscheint, mit einer Einzelketten Antikörper Domäne ("Single Chain Antibody Domain (SCAD)") ist, wobei das genannte SCAD auf der äußeren Oberfläche des genannten Mikroorganismus vorhanden ist; wobei das genannte Gen nicht essentiell ist. Die Erfindung betrifft auch ein Fusionspolypeptid, umfassend ein Produkt, das normalerweise an der Oberfläche eines Mikroorganismus erscheint, welches an eine Einzelketten Antikörper Domäne (SCAD) aufgeschmolzen ist.
  • Die Erfindung betrifft zusätzlich ein Verfahren zur Herstellung eines Mikroorganismus, der ein Einzelketten-Bindungsmolekül an der Außenfläche des Mikroorganismus enthält, umfassend:
  • (1) das Isolieren eines ersten Gens von einem Mikroorganismus, das für ein Zellpolypeptid kodiert, welches normalerweise an der Oberfläche des Mikroorganismus erscheint;
  • (2) das Einsetzen eines zweiten Gens, das für eine Einzelketten-Antikörper-Domäne kodiert, in das erste Gen zur Bildung eines rekombinanten Fusionsgens; und
  • (3) die Transformation eines Mikroorganismus mit dem rekombinanten Fusionsgen.
  • Somit wird in der vorliegenden Erfindung ein genetisch manipulierter v Mikroorganismus hergestellt, der an der äußeren Oberfläche des Mikroorganismus das Expressionsprodukt eines eingesetzten Gens aufweist. In einem Ausführungsbeispiel befindet sich eine SCA-Domäne (SCAD) an der Außenseite eines Mikroorganismus, während die Botschaft für diesen bestimmten SCA sich innerhalb dieses Mikroorganismus befindet.
    • Beschreibung der Zeichnungen
  • Fig. 1: Fließdiagramm für die Herstellung von Mikroorganismen, die Bindungsmoleküle an der Oberfläche enthalten.
  • Fig. 2: Entfaltung von SCAD an der Oberfläche.
  • Fig. 3: Herstellung andersartiger Populationen von entfalteten SCADs.
  • Fig. 4: Auswahl einer neuen SCA-Spezifität.
  • Fig. 5: Nachweis bekannter Antigene.
  • Fig. 6: Lambda-Aufbau.
  • Fig. 7: Einsetzen von SCAD in V-Gene.
    • BESCHREIBUNG VON BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSBEISPIELEN
  • Jedes Protein oder jede Antikörperdomäne, für die ein Gen isoliert oder konstruiert werden kann, kann an der Außenfläche eines Mikroorganismus dargestellt werden, in welchen das Gen eingesetzt wurde. Dies erfolgt durch Fusion des SCAD-Gens an das Gen, das für ein Produkt kodiert, welches normalerweise an der Oberfläche des Mikroorganismus exprimiert; z. B. ein Hüllenprotein. Der so hergestellte Mikroorganismus kann leicht von Mikroorganismen isoliert werden, die das gewünschte Gen nicht enthalten und das Genprodukt exprimieren. Die Mikroorganismen können auch als fester Träger für das Genprodukt dienen. Vor der vorliegenden Erfindung mußten nach der Herstellung eines Mikroorganismus, der ein gewünschtes Gen enthielt, die Mikroorganismen vermehrt und auf die Herstellung des Genprodukts getestet werden. Dann mußte das Genprodukt isoliert und gereinigt werden, und erst dann war es möglich, dieses an einen festen Träger zu koppeln. In einem Ausführungsbeispiel ist der Mikroorganismus, der das Genprodukt an seiner Außenfläche enthält, selbst der feste Träger, wobei das gewünschte Genprodukt bereits angeheftet ist und als solches verwendet werden kann.
  • Die vorliegende Erfindung ist allgemein in dem Fließdiagramm von Fig. 1 dargestellt. Ein Ausführungsbeispiel, das in Schritt 1000 dargestellt ist, besteht aus der Herstellung von Mikroorganismen. In diesem Ausführungsbeispiel entfaltet ein Mikroorganismus ein Genprodukt wie SCAD an der Oberfläche des Mikroorganismus. Der nächste Schritt (Schritt IOIO) besteht aus der Erzeugung einer andersartigen Population von SCADs aus der einen SCAD, die in dem Mikroorganismus entfaltet und kodiert wird, indem die DNA-Sequenz, die für die SCAD kodiert, durch Mutationstechniken verändert wird. Die neuen andersartigen SCADs, die in Schritt 1010 erzeugt werden, entfalten sich an der Oberfläche des Mikroorganismus (Schritt 1020), und es werden Mikroorganismen aufgrund der oberflächenexprimierten SCAD ausgewählt, die an bestimmte Antigene binden (Schritt 1030). Die in Schritt 1030 ausgewählten Mikroorganismen können in Tests auf das bestimmte Antigen verwendet werden oder können weiter nach den Bindungs- oder enzymatischen Eigenschaften des an der Oberfläche exprimierten Genprodukts selektiert werden.
  • Sobald irgendeine SCAD an der Oberfläche eines Mikroorganismus entfaltet wurde, kann eine große Population von andersartigen SCADs durch in vivo DNA-Synthese erzeugt werden, Schritt 1010, und jede Zelle oder jedes Virion kann seine eigene SCAD-Spezifltät entfalten, Schritt 1020. Die Antigenbindung an das entfaltete SCAD kann zur Auswahl jener Mikroorganismen verwendet werden, die Gene für SCADs beherbergen, die Antigen binden, Schritt 1030. Sobald ein Stamm von Mikroorganismen zur Antigenbindung ausgewählt ist, kann er als sensitiver Test auf dieses Antigen verwendet werden, Schritt 1040. In Schritt 1050 wird die Fähigkeit, die Antigenbindung zu verfeinern, zur Erzeugung neuartiger Enzyme verwendet.
  • Die Schritte, die zur Erzielung der Konstruktion eines Mikroorganismus erforderlich sind, der. SCAD entfaltet, sind in dem Fließdiagramm von Fig. 2 dargestellt. In Schritt 2000 wird ein Mikroorganismus ausgewählt. In Schritt 2010 wird ein Gen in diesem Mikroorganismus ausgewählt; das Gen muß für ein Protein kodieren, das an der Zell- oder Virionoberfläche entfaltet wird. Vorzugsweise sollte das Gen für den Mikroorganismus nicht essentiell sein. In Schritt 2020 wird das Gen für eine SCAD für irgendein bekanntes Antigen in das ausgewählte Gen eingesetzt, und in Schritt 2030 wird diese Population von modifizierten Genen in den Mikroorganismus zurückgebracht. In Schritt 2040 werden die Gene exprimiert, und in Schritt 2050 werden die Mikroorganismen zur Bindung an das immobilisierte Antigen ausgewählt. In Schritt 2060 wird das Gen sequenziert, um zu bestimmen, welcher Einschub erfolgreich war.
  • Die Schritte, die zur Schaffung einer andersartigen Population von SCADs erforderlich sind, die an der Oberfläche eines Mikroorganismus entfaltet werden, sind in dem Fließdiagramm von Fig. 3 dargestellt. In Schritt 3000 werden die die Verbindungen bestimmenden Regionen ("Combining Determining Regions") (CDRs) des SCA durch Restriktionsstellen begrenzt. In Schritt 3010 wird eine große Vielfalt von DNA-Sequenzen hergestellt. Jede Sequenz sollte mit einer der Restriktionssequenzen beginnen und mit der entsprechenden Restriktionsstelle enden. Zwischen diesen Stellen sollten irgendwelche konstante Reste liegen, die zur Erleichterung der Anordnung der Restriktionsstellen eingeschlossen sind, plus eine ganze Zahl von Tripletts. Die Anzahl der Tripletts kann innerhalb der Grenzen, die folgendermaßen gesetzt sind, frei gewählt werden:
  • 1. Analyse von Sequenzen von natürlichen Antikörpern mit ähnlichem Raster;
  • 2. Computermodellierung des Rasters;
  • 3. Annäherungsverfahren.
  • In Schritt 3020 werden diese DNA-Sequenzen in die geeigneten Spalte in dem SCAD-Gen eingesetzt. In Schritt 3030 werden diese Gene wieder in den Organismus eingesetzt und vermehrt. Der Mikroorganismus enthält nun einen Vielfalt von SCA-Spezifikationen, wobei jede Zelle ihre eigene besondere SCAD entfaltet. In Schritt 3040 wird diese Population über den inerten Träger geleitet, der zum Tragen des Antigens verwendet wird. Dieser Schritt entfernt jene Mikroorganismen, die an den inerten Träger selbst ohne Antigen binden.
  • In Schritt 4000 in Fig. 4 wird das Antigen an einen inerten Träger geheftet. In Schritt 4010 wird die in den Schritten 3000 bis 3040 hergestellte Population von Mikroorganismen über das Antigen auf dem Träger geleitet. Mikroorganismen, die nicht binden, gehen durch. In Schritt 4020 werden die Mikroorganismen, die an den Träger gebunden sind, vermehrt. In Schritt 4030 werden Kolonien gesucht und entnommen. In Schritt 4040 werden die Gene von mehreren Isolaten sequenziert. In Schritt 4050 wird das SCAD-Gen von ausgewählten Mikroorganismen mutagenisiert. In Schritt 4060 werden die Schritte 4010 bis 4050 mit den mutagenisierten Kolonien wiederholt. In Schritt 4060 wird durch heftigeres Waschen eine SCA-Kolonie mit maximaler Bindung erhalten. Schritt 4060 kann wiederholt werden, bis eine geeignete Bindung erhalten wird.
  • Die vorliegende Erfindung ist auch für den Nachweis und die quantitative Bestimmung bekannter Antigene zweckmäßig. In Schritt 5000 von Fig. 5 wird eine Probe mit einer unbekannten Menge eines Antigens an einen inerten Träger geheftet. In Schritt 5010 wird der Stamm von Mikroorganismen, der in Schritt 4060 erhalten worden war und eine SCAD gegen das Antigen entfaltet, über den inerten Träger geleitet. In Schritt 5020 werden die gebundenen Mikroorganismen vermehrt. In Schritt 5020 werden Wachstumspunkte nachgewiesen, wobei die Wachstumsmenge die Antigenmenge quantitativ festlegt.
  • Enzyme, insbesondere abbauende Enzyme, wirken durch Stabilisierung des Übergangszustandes einer Reaktion. Die chemische Theorie läßt auf die Form der Übergangszustände vieler Reaktionen schließen. Zum Beispiel sind die Carbonylkohlenstoffe von Estern der Carbonsäuren trigonal eben. Der Übergangszustand für die Hydrolyse oder Umesterung ist nahezu sicher tetrahedral. Kürzlich wurde gezeigt, daß ein monoklonaler Antikörper gegen einen Phosphatester (der tetrahedral ist) auch eine Esterase ist.
  • Für diese Aufgabe weist die monoklonale Antikörpertechnologie viele Nachteile auf:
  • 1. Langsamer Umsatz
  • 2. Schwierigkeit bei der Verfeinerung des Antikörpers
  • 3. Für hoch toxische Chemikalien ungeeignet
  • 4. Für Metaboliten ungeeignet
  • Das oben beschriebene Verfahren kann zur Herstellung solcher enzymähnlicher Bindungsmoleküle angewendet werden. Es ist nur in der Fähigkeit eingeschränkt, Antigene zu erfinden, die den Übergangszuständen von Reaktionen ähnlich sind, die katalysiert werden sollen.
  • Zum Beispiel kann zur Katalysierung der Umesterung
  • ein SCA gegen
  • gebildet werden.
  • Nachdem die Erfindung nun allgemein beschrieben wurde, wird diese mit Bezugnahme auf folgendes näher erklärt.
    • Beispiel 1
  • In dem bevorzugten Ausführungsbeispiel wird Bakteriophage Lambda verwendet. Das Gen V von Lambda erzeugt ein Protein, das sich zur Bildung des Halses von Lambda zusammenfügt. Das erste Genprodukt V (gpV) bildet hexamere Ringe, und dann stapeln sich 32 dieser Ringe auf der Nasenspitze zur Bildung des Halses (Fig. 6). Schließlich verbindet sich der Hals mit dem Kopf, der die DNA enthält.
  • gpV ist ein Protein mit einem Molekulargewicht von 31K. Wildtyp-Lambda weisen kleine Erhebungen an der Außenseite der Halsringe auf. Es wurden Mutanten isoliert, in welchen 13K gpV fehlen. Diese Mutanten sind lebensfähig aber temperaturempfindlich. Die Mutanten sind jene, bei welchen den verkürzten gpV die Erhebungen auf den Halsringen fehlen. Die Genetik zeigt an, daß die Deletion am Carboxy-Ende von Gen V vorhanden ist.
  • SCAs, die bisher hergestellt wurden, enthalten die vier Cysteinreste, die in allen VH und V¹ Domänen von natürlichen Antikörpern vorkommen. Natürliche Antikörper werden sezerniert und falten in dem oxidierenden Milieu von Serum. Das Innere von Zellen ist ein reduzierendes Milieu; daher wäre die Bildung von Disulfidbindungen nicht zu erwarten. Die Sulfhydrylgruppen von Cystein liegen nur 2,0 Å voneinander entfernt, wenn sich ein Disulfid bildet. Wenn das Disulfid reduziert wird, sollten die Schwefelatome 4,0 Å voneinander entfernt liegen. Somit 7destabilisieren reduzierte Cysteine die Faltung eines SCA deutlich. Daher wird das SCAD-Gen zur Veränderung aller oder einiger der CYS in SER, IHR, ALA oder GLY mutiert, um eine richtige Faltung der SCAD innerhalb einer Zelle zu erreichen. In einem Ausführungsbeispiel ist der SCA gegen das Rinder-Wachstumshormon (BGH) gerichtet.
  • Das V-Gen von Lambda ist in Fig. 7 dargestellt. Die Genetik weist darauf hin, daß die Domäne, die für die Warzen am Hals verantwortlich ist, in den 300 bis 400 letzten Basenpaaren an der rechten Seite liegt. Das Gen wird an irgendeinem Punkt in dieser Region geschnitten, vorzugsweise 200 Basen vom rechten Ende. An jeder Seite wird eine zufällige Anzahl von Basen, bis zu 200 Basen, entfernt. Die SCAD (antiBGH) wird eingesetzt und in einen lysogenen Stamm von E. coli zurückgebracht. In dem bevorzugten Ausführungsbeispiel enthält das Lambda ein besonders vorteilhaftes Gen für E. coli.
  • E. coli wird induziert. Das Lambda-Produkt wird über einen Träger geleitet, der BGH trägt. E. coli wird mit dem Träger in Kontakt gebracht. Das coli sollte eine derartige Defizienz aufweisen, daß das vorteilhafte Gen in Lambda komplementiert. Zum Beispiel könnte coli arzneimittelempfindlich sein und Lambda die Arzneimittelbeständigkeit beinhalten. Das entsprechende Antibiotikum in dem Medium setzt coli unter einen selektiven Druck, so daß nur die durch Lambda infizierten Zellen wachsen. Es sind nur jene Lambda verfügbar, die Antigen binden und an dem Träger haften.

Claims (8)

1. Mikroorganismus, welcher ein rekombinantes Gen enthält, wobei das Produkt des rekombinanten Gens eine Fusion eines normalerweise an der Außenfläche des Organismus aufscheinenden Polypeptids mit einer einzelkettigen Antikörperdomäne ("Single Chain Antibody Domain") (SCAD) ist, wobei die genannte SCAD auf der Außenfläche des Organismus vorhanden ist; und wobei das genannte rekombinante Gen ein nicht-essentielles ist.
2. Organismus nach Anspruch 1, worin die SCAD enzymatische Aktivität besitzt.
3. Organismus nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin das Polypeptid, das normalerweise an der Oberfläche des Organismus aufscheint, ein Hüllenprotein ist.
4. Fusionspolypeptid, welches ein Produkt enthält, das normalerweise an der Oberfläche eines Organismus aufscheint und welches mit einer einzelkettigen Antikörperdomäne ("Single Chain Antibody Domain") (SCAD) verschmolzen ist.
5. Polypeptid nach Anspruch 4, worin die SCAD enzymatische Aktivität besitzt.
6. Fusionspolypeptid nach Anspruch 4 oder 5, worin das Produkt ein Hüllenprotein ist.
7. Verfahren zur Herstellung eines Organismus, der ein Einzelketten-Bindungsmolekül an der Außenfläche des Organismus enthält, welches umfaßt:
(1) das Isolieren eines ersten Gens von einem Organismus, das für ein Zellpolypeptid kodiert, welches normalerweise an der Oberfläche des Organismus aufscheint, wobei das genannte erste Gen ein nicht-essentielles ist.
(2) das Einsetzen eines zweiten Gens, das für eine einzelkettige Antikörperdomäne ("Single Chain Antibody Domain") kodiert, in das erste Gen zur Bildung eines rekombinanten Fusionsgens; (3) die Transformation eines Organismus mit dem rekombinanten Fusionsgen.
8. Verfahren nach Anspruch 7, worin das erste Gen ein nicht-essentielles ist, und/oder das Einzelketten-Bindungsmolekül enzymatische Aktivität besitzt.
DE3852304T 1987-03-02 1988-03-02 Organismus als Träger für "Single Chain Antibody Domain (SCAD)". Expired - Lifetime DE3852304T3 (de)

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DE3852304T2 DE3852304T2 (de) 1995-04-06
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AT (1) ATE114723T1 (de)
DE (1) DE3852304T3 (de)
WO (1) WO1988006630A1 (de)

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