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DE3850866T2 - Triazolodiazepinderivate. - Google Patents

Triazolodiazepinderivate.

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Publication number
DE3850866T2
DE3850866T2 DE3850866T DE3850866T DE3850866T2 DE 3850866 T2 DE3850866 T2 DE 3850866T2 DE 3850866 T DE3850866 T DE 3850866T DE 3850866 T DE3850866 T DE 3850866T DE 3850866 T2 DE3850866 T2 DE 3850866T2
Authority
DE
Germany
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methyl
triazolo
propynyl
chlorophenyl
thieno
Prior art date
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DE3850866T
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Armin Walser
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
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    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel
  • worin X -CH=CH- oder S ist;
  • R&sub1; ein Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy- oder Trifluormethylrest ist;
  • R&sub2; Wasserstoff, ein Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Hydroxy- oder Niedrigalkanoyloxyrest ist;
  • R&sub3; und R&sub4; unabhängig Wasserstoff, Chlor, Fluor, Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxyreste sind;
  • R&sub5; ein Rest der Formel R&sub6;-(CH&sub2;)n-C C- oder R&sub7;-O-(CH&sub2;)m-C C- ist,
  • R&sub6; und R&sub7; Arylreste oder heterocyclische Reste sind; n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; m eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist und s eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist; mit dem Vorbehalt, daß dann wenn s 1 ist, R&sub2; kein Hydroxy-, Niedrigalkoxy- oder Niedrigalkanoyloxyrest sein kann; daß dann, wenn n 0 ist, R&sub6; über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung gebunden sein muß und daß R&sub7; immer über eine Kohlenstoff- Sauerstoff-Bindung gebunden sein muß und, wenn mindestens ein asymmetrisches Zentrum vorhanden ist, deren Enantiomere und Razemate und pharmazeutisch annehmbaren Säure- Additionssalze.
  • Die Verbindungen der Formel I weisen Aktivität als Antagonisten des Plättchen-Aktivierungsfaktors (PAF) auf und sind daher nützlich für Krankheitszustände, die durch einen Überschuß an Plättchen-Aktivierungsfaktor gekennzeichnet sind oder zur Verhütung und Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, Lungenerkrankungen, immunologischen Störungen, entzündlichen Erkrankungen, dermatologischen Störungen, Schocks oder Transplantatabstoßungen.
  • Der Ausdruck "Niedrigalkylrest", wie er hier verwendet wird, bedeutet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, t-Butyl-, Neopentyl-, Pentyl-, Heptylreste und dergleichen. Der Ausdruck "Niedrigalkoxyrest" bezeichnet eine Alkylethergruppe, bei der die Alkylgruppe wie oben beschrieben ist, z. B. eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Pentoxygruppe und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Arylrest" bezeichnet vorzugsweise Phenyl- oder Naphthylreste oder Phenyl- oder Naphthylreste, die mit Chlor, Fluor, Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxyresten mono-, di- oder trisubstituiert sind.
  • Der Ausdruck "heterocyclischer Rest" bezeichnet monocyclische 5-, 6- oder 7-gliedrige heterocyclische oder bi- oder tricyclische heterocyclische Reste, die ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthalten, wobei der Rest mit Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Oxo-, Hydroxy-, Chlor- oder Fluorresten substituiert, vorzugsweise mono- oder disubstituiert sein kann. Es versteht sich, daß sich heterocyclisch auf einen carbocyclischen Anteil bezieht, bei dem ein oder mehrere Kohlenstoffatome unabhängig durch Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ersetzt sind.
  • Beispiele für monocyclische 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Reste sind Pyridinyl-, Imidazolinyl-, Thienyl-, 2-Chlorthienyl-, Furyl-, Pyrimidinyl-, Oxazolinylreste oder dergleichen.
  • Beispiele für monocyclische 5-, 6- oder 7-gliedrige nichtaromatische heterocyclische Reste sind
  • und dergleichen.
  • Beispiele für bicyclische heterocyclische Reste sind:
  • (a) 5,5-Ringsysteme:
  • und dergleichen;
  • (b) 6, 5-Ringsysteme:
  • und dergleichen;
  • (c) 6,6-Ringsysteme:
  • und dergleichen und
  • (d) 6,7-Ringsysteme:
  • und dergleichen.
  • Beispiele für tricyclische heterocyclische Reste sind 5,5,6-, 5,6,6-, 6,6,6- und 6,6,7-Ringsysteme:
  • und dergleichen.
  • Die hier verwendete strukturelle Darstellung bedeutet -C CH und bedeutet -C C-, wie es sich aus der in der Beschreibung verwendeten Nomenklatur und den Strukturen ergibt.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind solche, bei denen R&sub1; ein Methyl- oder Ethylrest ist; R&sub2; Wasserstoff ist; R&sub3; Fluor oder Chlor ist, R&sub4; Wasserstoff ist, s 0 ist und X und R&sub5; wie vorher beschrieben sind, außer daß n 1 oder 2 ist.
  • Eine bevorzugtere Gruppe von Verbindungen der Formel I sind solche, bei denen R&sub1; ein Methylrest ist, R&sub2; Wasserstoff ist, R&sub3; Fluor oder Chlor ist und an Position 2 des Phenylrests ist, R&sub4; Wasserstoff ist, s 0 ist, R&sub5; R&sub6;-(CH&sub2;)n-C C- oder R&sub7;-O-(CH&sub2;)m-C C- ist, m und n 1 sind, R&sub6; ein bi- oder tricyclischer heterocyclischer Rest ist und R&sub7; ein Arylrest ist.
  • Eine am meisten bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I umfaßt solche, worin X S ist, R&sub1; ein Methylrest ist, R&sub2; Wasserstoff ist, R&sub3; Chlor ist und sich an Position 2 des Phenylrestes befindet, R&sub4; Wasserstoff ist, s 0 ist, R&sub5; R&sub6;-(CH&sub2;)n-C C- ist, n 1 ist und R&sub6;
  • ist. Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind:
  • 5-{3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno-[3,2-f]-[1,2,4- triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl}-phenanthridin-6(5H)-on;
  • 4-(2-Chlorphenyl)-2-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazol-9- yl)-1-propinyl]-9-methyl-6H-thieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]diazepin;
  • 1-{3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl}-3,4-dihydro- 2(1H)-chinolinon;
  • 2-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]-1H-benz[de]isochinolin-1,3(2H)-dion;
  • 1-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]-benz[cd]indol-2(1H)-on; und
  • 4-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind:
  • 1-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]-1H-indol- 2,3-dion;
  • 1-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]-1,3-dihydro- 2H-indol-2-on;
  • 2-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3 2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4] diazepin-2-yl]-2-propinyl]-1,2,4- triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on;
  • 2-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid;
  • 4-(2-Chlorphenyl)-2-[3-(1H-indazol-1-yl)-1-propinyl]-9- methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • 2-[3-(1H-Benzimidazol-1-yl)-1-propinyl]-4-(2-chlorphenyl)- 9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • 2-[3-[6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl]-1H-isoindol- 1,3(2H)-dion; und
  • 4-[3-[6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]-triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on.
  • Beispielhafte Verbindungen der Formel I der Erfindung sind: 2-[3-(1H-Benztriazol-1-yl)-1-propinyl]-4-(2-Chlorphenyl)-9- methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin; 4-[3-[6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]- [1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl]-2H-1,4-benzothiazin-3- (4H)-on;
  • 2-[3-[(1-Ethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-[1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl]-1H-isoindol- 1, 3(2H)-dion;
  • 2-[3-[6-(2-Chlorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4] triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl]-1H-isoindol- 1,3(2H)-dion;
  • 2-[3-[6-(2-Chlorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4] triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl]-1H-benz[de]isochinolin-1,3(2H)-dion;
  • 2-[3-[6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4] triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl)-2-propinyl]-1H-benz[de]isochinolin-1,3(2H)-dion;
  • 3-[3-[6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl]-4(3H)-chinazolinon;
  • 3-[3-[6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4] triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl-2-methyl-4(3H)chinazolinon;
  • 2-[3-[6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl]-2,3-dihydro-1H- isoindol-1-on;
  • rac-2-[3-[6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl]-2,3-dihydro-3- methoxy-1H-isoindol-1-on;
  • 2-[3-[6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl]-1,2,4-triazolo- [4,3-a]pyridin-3(2H)-on;
  • 2-[3-[6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl]-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid;
  • 2-[3-[6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl]-tetrahydro-1H- pyrrolo[1,2-c] imidazol-1,3-(2H)-dion;
  • 1-[3-[6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4] triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl]-1,3-dihydro-2H- indol-2-on;
  • 2-[3-[6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl]-3a,4,7,7atetrahydro-1H-isoindol-1,3(2H)-dion;
  • 1-[3-[6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4] triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl]-3,4-dihydro-4- methyl-1H-1, 4-benzodiazepin-2,5-dion;
  • 1-[3-[6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4] triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl]-3,7-dihydro- 3,7-dimethyl-1H-purin-2,6-dion;
  • 2-[4-[6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4] triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-3-butinyl]-1H-isoindol- 1,3(2H)-dion;
  • 8-[3-(1H-Benzimidazol-1-yl)-1-propinyl]-6-(2-chlorphenyl)- 1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
  • 8-[3-(1H-Benzimidazol-1-yl)-1-propinyl]-6-(2-fluorphenyl)- 1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
  • 6-(2-Fluorphenyl)-8-[3-(1H-indol-1-yl)-1-propinyl]-1- methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
  • 6-(2-Chlorphenyl)-8-[3-(1H-indol-1-yl)-1-propinyl]-1- methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
  • 6-(2-Fluorphenyl)-8-[3-(1H-indazol-1-yl)-1-propinyl]-1- methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
  • 3-[3-[6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo-[4,3- a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl]-2,3-dihydro-1,3- benzoxazol-2-on;
  • 3-[3-[6-(2-Chlorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo-[4,3- a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl]-2,3-dihydro-1,3- benzoxazol-2-on;
  • 1-[3-[6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4] triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-1,3-dihydro-3-methyl-benzimidazol-2(2H)-on;
  • 3-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]-2,3-dihydro- 1, 3-benzoxazol-2-on;
  • 1-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]-1,3-dihydro- 3-methyl-benzimidazol-2(2H)-on;
  • 1-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]-2H-1,4- benzothiazin-3(4H)-on;
  • 2-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]-1H-isoindol- 1,3(2H)-dion;
  • 3-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-4(3H)-chinazolinon;
  • 3-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]-1,3-dihydro- 1-methylchinazolin-2,4-dion;
  • 1-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]-1,3-dihydro- 3-methylchinazolin-2,4(2H, 4H)-dion;
  • 2-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2 f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]-2,3-dihydro 1H-isoindol-1-on;
  • 2-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]-tetrahydro- 1H-pyrrolo[1,2-c] imidazol-1,3(2H)-dion;
  • 2-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]-3a,4,7,7atetrahydro-1H-isoindol-1,3(2H)-dion;
  • 1-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]-3,4-dihydro- 4-methyl-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion;
  • 2-[4-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-3-butinyl]-1H-isoindol- 1,3(2H)-dion;
  • 1-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]-2(1H)-chinolinon;
  • 1-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4, 3-a][1,4] diazepin-2-yl]-2-propinyl[-3,4-dihydro- 2(1H)-chinolinon;
  • 1-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]-4-methyl- 2(1H)-chinazolinon;
  • 1-[3-[4-(2-Chlorpheny1)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl)-1,4-dihydro- 2H-3,1-benzoxazin-2-on;
  • 1-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]-3,4-dihydro- 3-methyl-2(1H)-chinazolinon;
  • 1-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]-3,7-dihydro- 3,7-dimethyl-1H-purin-2,6-dion;
  • 7-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]-1,3-dihydro- 1,3-dimethyl-1H-purin-2,6-dion;
  • 5-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]-dibenz[b,e]azepin-6,11(5H)-dion;
  • 2-[3-(9H-Carbazol-9-yl)-1-propinyl]-4-(2-chlorphenyl)-9- methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin; 6-(2-Chlorphenyl)-1-methyl-8-(3-phenoxy-1-propinyl)-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
  • 6-(2-Chlorphenyl)-1-methyl-8-[3-(1-naphthyloxy)-1-propinyl]-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
  • 6-(2-Chlorphenyl)-1-methyl-8-[3-(3-pyridinyloxy)-1-propinyl]-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1, 4]benzodiazepin;
  • 6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-8-[3-(2-pyrimidyloxy)-1-propinyl]-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
  • 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-(3-phenoxy-1-propinyl)-6H- thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3-(3-pyridyloxy-1-propinyl)- 6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3-(2-pyrimidyloxy)-1-propinyl]-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
  • 6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-8-[3-(8-chinolinyloxy)-1-propinyl]-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
  • 6-(2-Chlorphenyl)-1-methyl-8-(2-thienylethinyl)-4H- triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
  • 6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-8-(5-pyrimidinyl)ethinyl-4H- triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
  • 6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-8-(2-pyridylethinyl)-4H- triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
  • 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-(2-thienylethinyl)-6H-thieno- [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin; und
  • 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-(1-naphthylethinyl)-6H-thieno- [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können erfindungsgemäß hergestellt werden, indem man
  • (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
  • worin X, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und s wie oben definiert sind und Y Brom oder Iod ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
  • R&sub6;-(CH&sub2;)n-C C-H(IIIa) oder R&sub7;-O-(CH&sub2;)n-C C-H(IIIb) worin R&sub6;, R&sub7;, n und m wie oben definiert sind, umsetzt oder
  • (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
  • worin X, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und s wie oben definiert sind mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
  • R&sub6;-Y
  • worin R&sub6; und R&sub7; wie oben definiert sind und Y wie oben definiert ist, umsetzt oder
  • c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin s 1 ist und R&sub5; ein anderer Rest als ein solcher ist, der ein basisches Stickstoffatom enthält, eine Verbindung der Formel I, worin s 0 ist und R&sub5; etwas anderes als ein Rest ist, der ein basisches Stickstoffatom enthält, mit einer Peroxysäure umsetzt oder
  • d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin s 0 ist und R&sub2; ein Niedrigalkanoyloxyrest ist, eine Verbindung der Formel I, worin s 1 ist und R&sub2; Wasserstoff ist mit einem Niedrigalkansäureanhydrid umsetzt oder
  • e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R&sub2; ein Hydroxyrest ist, eine Verbindung der Formel I, worin R&sub2; ein Niedrigalkanoyloxyrest ist, hydrolysiert und
  • f) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, falls erwünscht, in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umwandelt.
  • Genauer können die Verbindungen der Formel I hergestellt werden, wie im folgenden in den Reaktionsschemata I und II beschrieben. Reaktionsschema I
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, X und s wie vorher beschrieben sind und Y Brom oder Iod ist.
  • In Reaktionsschema I wird ein Triazolothieno- oder Triazolobenzodiazepin der Formel II, worin Y Brom oder Iod ist, mit einem endständigen Acetylen der Formel IIIa oder IIIb umgesetzt, katalysiert von einer Übergangsmetall-Verbindung gemäß den im Stand der Technik bekannten Verfahren, was die entsprechende Verbindung der Formel I gemäß Verfahrensvariante a) liefert.
  • Die Reaktion einer Brom- oder vorzugsweise Iodverbindung mit der Strukturformel II mit einem Acetylen der Formel IIIa oder IIIb wird in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, bevorzugte Lösungsmittel sind Acetonitril, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis etwa 100ºC, abhängig von der Art von Y und X in Formel II, in Gegenwart eines Palladium- Katalysators, z. B. Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid oder -diacetat, gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge von Kupfer(I)iodid und einem Überschuß eines Protonenakzeptors, z. B. Triethylamin.
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formel I, worin s 0 ist und R&sub5; etwas anderes als ein Rest, der ein basisches Stickstoffatom enthält, ist, gemäß Verfahrensvariante c), falls erwünscht, in das entsprechende N-Oxid umgewandelt werden durch Behandlung mit einer Peroxysäure wie m-Chlorperoxybenzoesäure, Peressigsäure und dergleichen in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Essigsäure und dergleichen bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 80ºC.
  • Außerdem kann eine Verbindung der Formel I, worin R&sub2; ein Niedrigalkanoyloxyrest ist, auch hergestellt werden gemäß Verfahrensvariante d), indem das entsprechende N-Oxid mit bekannten Verfahren, z. B. mit einem Niedrigalkansäureanhydrid wie Essigsäureanhydrid bei einer Temperatur im Bereich von etwa 50 bis etwa 100ºC, gegebenenfalls in Gegenwart von Pyridin, behandelt wird.
  • Eine Verbindung der Formel I, worin R&sub2; ein Hydroxyrest ist, kann auch hergestellt werden gemäß Verfahrensvariante e) durch Hydrolyse einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R&sub2; ein Niedrigalkanoyloxyrest ist.
  • Das entstehende Produkt der Formel I kann mit üblichen Methoden, z. B. Chromatographie oder Kristallisation, isoliert werden.
  • Die Ausgangsmaterialien der Formel II sind bekannte Verbindungen oder können in Analogie zu veröffentlichten Verfahren hergestellt werden. Dies trifft auch auf die Acetylenverbindungen der Formeln IIIa und IIIb zu. Die Acetylene der Formel IIIa, worin n 1 ist, werden üblicherweise hergestellt durch Alkylierung des entsprechenden heterocyclischen Systems mit Propargylbromid gemäß bekannten Methoden. Die Verbindungen der Formel IIIa, worin n 2 ist, können in ähnlicher Weise hergestellt werden durch Alkylierung des entsprechenden heterocyclischen Ringsystems, z. B. mit 4-Tosyloxy-1-butin.
  • Es ist anzumerken, daß dann, wenn eine Verbindung der Formel I und/oder der Formel II ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzt, geeignet sein kann, ein Enantiomer anstelle der razemischen Mischung als Ausgangsmaterial zu verwenden. Reaktionsschema II
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub6;, Y und s wie vorher beschrieben sind.
  • Im Reaktionsschema II kann eine Verbindung der Formel I, worin n 0 ist, alternativ hergestellt werden, wie ausgeführt. Eine Verbindung der Formel II, worin Y Brom oder Iod ist, wird unter Palladiumkatalyse mit Trimethylsilylacetylen gekuppelt, was das entsprechende Produkt der Formel IV liefert. Die Reaktionsparameter sind im wesentlichen die gleichen, wie oben für Reaktionsschema I beschrieben. Genauer wird eine Verbindung der Formel IV desilyliert durch Behandlung mit einer wäßrig-alkalischen Lösung, was die entsprechende Ethinylverbindung der Formel V liefert. Die Umwandlung einer Verbindung der Formel IV in eine Verbindung der Formel V wird durchgeführt durch Hydrolyse, vorzugsweise durch Behandlung mit wäßriger Alkalihydroxidlösung in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z. B. Alkohol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergleichen unter Ausschluß von Sauerstoff. Die Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird, ist nicht kritisch, aber eine Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 100ºC ist bevorzugt. Die entstehende Verbindung der Formel V wird einer weiteren durch Palladium katalysierten Kupplungsreaktion unterzogen mit einem Aryl- oder Heteroarylhalogenid R&sub6;Y, worin Y entweder Brom oder Iod ist und R&sub6; ein Aryl- oder heterocyclischer Rest ist, gemäß Verfahrensvariante b).
  • Die entstehende Verbindung der Formel Ia kann mit üblichen Verfahren, z. B. Kristallisation oder Chromatographie isoliert werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können Säureadditionssalze mit starken anorganischen oder organischen Säuren bilden. So bilden sie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sowohl mit pharmazeutisch annehmbaren organischen als auch anorganischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, anderen Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure oder dergleichen, Alkyl- und Monoarylsulfonsäuren, z. B. Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder dergleichen. Nicht pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze einer Verbindung der Formel I können in pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze über übliche metathetische Reaktionen umgewandelt werden, wobei das nicht pharmazeutisch annehmbare Anion durch ein pharmazeutisch annehmbares Anion ersetzt wird oder alternativ durch Neutralisation des nicht pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalzes und dann Reaktion der so erhaltenen freien Base mit einem Reagenz, das ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz liefert.
  • Die Verbindungen der Formel I zeigen Aktivität als Antagonisten des Plättchen-Aktivierungs-Faktors (PAF) und sind daher geeignet für Krankheitszustände, die durch einen Überschuß von Plättchen-Aktivierungs-Faktor gekennzeichnet sind oder für die Verhütung und Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, Lungenerkrankungen, immunologischen Störungen, entzündlichen Erkrankungen, dermatologischen Störungen, Schocks oder Transplantat-Abstoßungen.
  • Die nützliche Aktivität der Verbindungen der Formel I kann mit den folgenden Verfahren gezeigt werden:
    • Bindungstest a) Test
  • Der Bindungstest erfolgte in 400 ul Polyethylenmikrozentrifugenröhrchen (Beckman), die 50 ul einer Ölmischung aus zwei Teilen Siliconöl AR200 (Serva) und einem Teil flüssigem Silicon (Arthur H. Thoma) enthielten. Puffer, Standardlösungen oder Analoge (150 ul Gesamtvolumen) wurden den Röhrchen zugegeben. Radioaktiv markiertes ³H-PAF (50 ul) wurde dann den Röhrchen zugegeben. Die Reaktion wurde gestartet durch Zugabe von 50 ul Plättchen vom Hund (2 x 10&sup7; Plättchen). Die Röhrchen wurden verschlossen, mehrere Male umgedreht zum Mischen und 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die Plättchen wurden von der Inkubationsmischung abgetrennt, indem sie eine Minute in einer Beckman-Mikrofuge-B-Zentrifuge zentrifugiert wurden. Die Spitze des Microfuge-Röhrchens wurde abgeschnitten und die Plättchen wurden aus der Spitze mit 200 ul 50% Methanol (Burdick und Jackson) ausgewaschen. Aquasol (NEN, 10 ml) wurde zugegeben und die Radioaktivität in den Proben wurde bestimmt unter Verwendung eines LS 8100 Beckman Flüssigscintillationszählers, der mit einem Techtran-Bandaufzeichnungsgerät verbunden war. Die Daten wurden über ein im Hause befindliches Computersystem verarbeitet. Alternativ wurde die Radioaktivität bestimmt unter Verwendung eines Flüssigscintillationszählers Searle Mark III, der mit einem Iso-Data Mikroprozessor verbunden war. Die Ergebnisse sind in den Tabellen I und II angegeben.
    • b) Vorbereitung der Plättchen
  • Blut wurde von betäubten oder nicht betäubten Hunden in 50 ml Kunststoff-Zentrifugenröhrchen, die 3,8% Natriumcitrat als Anticoagulans enthielten, gesammelt (1 Volumen Citrat/9 Volumina Blut). Die roten Blutkörperchen wurden durch 15 Minuten Zentrifugation bei 600 Upm (100 bis 125 g) bei Raumtemperatur entfernt. Ein Aliquot des überstehenden plättchenreichen Plasmas (PRP) wurde für die Zellzählung aufbewahrt und der Rest wurde auf pH 6,5 mit 0,15 M Zitronensäure angesäuert. Das Plättchenpellet wurde nach 10 Minuten Zentrifugation bei 2000 Upm (1000 g) bei Raumtemperatur erhalten. Die gewaschenen Plättchen wurden vorbereitet, indem das Plättchenpellet einmal in PBS, die 1 mM EDTA enthielt, resuspendiert wurde, wie angegeben zentrifugiert wurde und dann die Plättchen in 0,1% BSA-PBS resuspendiert wurden. Ein Aliquot der gewaschenen Plättchen wurde ausgezählt. Die für die Bindungstests verwendeten Plättchen wurden auf 2 x 10&sup7; Plättchen pro Teströhrchen (4 x 10&sup8; Plättchen pro ml) verdünnt. Das Auszählen der Plättchen erfolgte unter Verwendung eines Royco Cell-Crit 921.
    • Test zum Nachweis der durch PAF induzierten Bronchienverengung
  • Männliche Meerschweinchen (Hartley Stamm, 400 bis 500 g) wurden mit Urethan (2 g/kg, i.p.) betäubt. In die Luftröhre von jedem Tier wurde eine Kanüle eingeführt und die Meerschweinchen wurden beatmet unter Verwendung eines Harvard Beatmungsgerätes für kleine Nagetiere (3,0 cm³ Schlagvolumen, 40 Atemzüge pro Minute). Der Trachealdruck wurde aufgezeichnet von einer Kanüle aus, die in die Luftröhre eingesetzt wurde und mit einem Statham Druckwandler verbunden war.
  • In die Jugularvene wurde eine Kanüle eingeführt, um Verbindungen zu verabreichen. Die spontane Atmung wurde mit Succinylcholin (1,2 mg/kg, i.v.), das 2 Minuten vor der intravenösen Injektion des Plättchen-Aktivierungsfaktors (PAF) verabreicht wurde, unterbrochen. Da gezeigt wurde, daß Propranolol das Bronchien verengende Ansprechvermögen verbessert, wurden alle Tiere 5 Minuten vor dem Test mit Propranolol vorbehandelt (0,1 mg/kg, i.v.).
  • Für den intravenösen Test wurde den Meerschweinchen eine Vorbehandlung eine Minute vorher mit Propranolol mit einer Dosis von 0,1 mg/kg intravenös gegeben. Die Testverbindung wird verabreicht mit einer 1 Minute Vorbehandlung vor dem intravenösen Test mit PAF. Das Tier wird dann einer intravenösen Dosis von 1 ug/kg PAF ausgesetzt und die Veränderung des Trachealdrucks wird gemessen.
  • Für den oralen Test schließt das Verfahren eine Vorbehandlung eine Stunde vorher mit der Testverbindung, die über ein orales Sondenröhrchen verabreicht wird, ein. Propranolol oder Succinylcholin und PAF werden intravenös verabreicht und die Veränderung des Trachealdrucks wird gemessen.
  • Die Veränderung des Trachealdrucks wird bestimmt, indem die nach Verabreichung von Succinylcholin erreichte Gleichgewichts-Basislinie von dem nach dem Test mit PAF zu beobachtenden Peak der Bronchienverengung abgezogen wird. Der Mittelwert wird berechnet für jede Testverbindung und mit dem Mittelwert von Kontrolltieren verglichen, was den Prozentanteil Hemmung der Bronchienverengung ergibt. Der Standardfehler wird berechnet wie der Standardfehler des Durchschnittswerts.
  • Die erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen 1 und 2 angegeben:
    • Tabelle I Triazolothienodiazepine Tabelle I (Fortsetzung) Tabelle I (Fortsetzung)
  • Die Zahlen für die Prozentangaben bezeichnen den Prozentanteil Hemmung der Bronchienverengung bei einer Dosis von 0,3 mg/kg p.o.
    • Tabelle II Triazolobenzodiazepine
  • * Die Zahl bei der Prozentangabe bedeutet % Anteil Hemmung der Bronchienverengung bei 0,1 mg/kg i.v. und 3 mg/kg p.o. Tabelle II Fortsetzung Tabelle II (Fortsetzung)
  • ** Die Zahlen der Prozentangaben bedeuten den Prozentanteil Hemmung der Bronchienverengung bei einer oralen Dosis von 0,3 mg/kg.
  • Es versteht sich, daß Formel I, wie sie hier verwendet wird, Razemate und Enantiomere einschließt, wenn ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome in einer Verbindung der Formel I vorhanden sind.
  • Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon-können mit auf diesem Gebiet wohlbekannten Methoden verabreicht werden. So kann eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon entweder einzeln oder zusammen mit anderen pharmazeutischen Mitteln, z. B. Antihistaminen, Mediator-Freisetzungshemmern, Methylxanthinen, β-Agonisten oder antiasthmatischen Steroiden wie Prednison und Prednisolon, oral, parenteral, rektal oder durch Inhalation, z. B. in Form eines Aerosols, eines mikropulverisierten Pulvers oder einer vernebelten Lösung verabreicht werden. Für die orale Verabreichung kann sie in Form von Tabletten oder Kapseln, z. B. in Mischung mit Talkum, Stärke, Milchzucker oder anderen inerten Inhaltsstoffen, d. h. pharmazeutisch annehmbaren Trägern, oder in Form von wäßrigen Lösungen, Suspensionen, Elixieren oder wäßrigen alkoholischen Lösungen, z. B. in Mischung mit Zucker oder anderen Süßungsmitteln, Aromastoffen, Farbstoffen, Verdickungsmitteln und anderen üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen verabreicht werden. Für die parenterale Verabreichung kann sie in Lösungen oder Suspensionen, z. B. als wäßrige oder Erdnußöllösung oder Suspension unter Verwendung von Hilfsstoffen und Trägern, die für diese Verabreichungsart üblich sind, verabreicht werden.
  • Für die Verabreichung als Aerosol kann sie in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel, z. B. Ethylalkohol, oder Kombinationen von mischbaren Lösungsmitteln gelöst werden und mit einem pharmazeutisch annehmbaren Treibmittel vermischt werden. Solche Aerosol-Zusammensetzungen werden für die Verwendung in einen mit einem Aerosol-Ventil ausgestatteten unter Druck stehenden Behälter, der zur Abgabe der unter Druck stehenden Zusammensetzung geeignet ist, abgefüllt. Vorzugsweise ist das Aerosol-Ventil ein Dosierventil, d. h. eines, das bei Aktivierung eine vorbestimmte wirksame Dosis der Aerosol-Zusammensetzung abgibt.
  • Bei der Durchführung der Erfindung ist die Dosis einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon, die verabreicht werden soll und die Häufigkeit der Verabreichung abhängig von der Wirksamkeit und Dauer der Aktivität der jeweiligen Verbindung der Formel I oder des zu verabreichenden Salzes und von dem Verabreichungsweg, ebenso wie von der Schwere des Zustandes, dem Alter des zu behandelnden Säugetieres und dergleichen. Orale Dosen einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon, die zur Verwendung bei Durchführung der Erfindung in Betracht kommen, liegen im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 1000 mg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 100 mg pro Tag, bevorzugt etwa 0,5 bis etwa 10 mg entweder als einzelne Dosis oder in verteilten Dosen.
  • Da solche Verbindungen der Formel I der Erfindung, worin R&sub2; etwas anderes als Wasserstoff ist, ein asymmetrisches Zentrum besitzen, werden sie üblicherweise als razemische Mischung erhalten. Es versteht sich, daß dann, wenn R&sub6; und R&sub7; heterocyclische Gruppen sind, daß diese Gruppe auch ein oder mehrere asymmetrische Zentren haben kann und die entstehenden Razemate, Enantiomere und Diastereomere auch Teil der Erfindung bilden. Die Auftrennung solcher Razemate in optisch aktive Isomere kann mit bekannten Verfahren erfolgen. Solche razemischen Mischungen können als Eutektika ausgefällt werden und danach getrennt werden. Die chemische Auftrennung ist jedoch bevorzugt. Bei diesem Verfahren werden Diastereomere aus der razemischen Mischung einer Verbindung der Formel I mit einem optisch aktiven Auftrennungsmittel gebildet. Die gebildeten Diastereomere werden durch selektive Kristallisierung oder Chromatographie getrennt und in das entsprechende optische Isomer umgewandelt. Somit deckt die Erfindung die Razemate der Verbindungen der Formel I ebenso wie deren optisch aktive Isomere (Enantiomere) ab.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter. Alle Temperaturen sind in ºC, wenn nicht anders angegeben.
    • Beispiel 1
  • a) Eine Mischung von 31 g (0,08 mol) 1,3-Dihydro-5-(2- fluorphenyl)-7-iod-1,4-benzodiazepin-2(2H)-on [siehe G.F. Field und L.H. Sternbach, Schweizer Patente 561,706; Mai 1975 und 562,222; April 1975], 20 g (0,09 mol) Phosphorpentasulfid, 20 g Natriumbicarbonat und 300 ml Diglyme wurde drei Stunden gerührt und auf 80 bis 85ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Eis gegossen und mit Wasser verdünnt. Nach 30minütigem Rühren wurde das feste gelbe Produkt abfiltriert, mit Wasser, 2-Propanol und etwas Ether gewaschen. Es wurde in dem Trichter trockengesaugt und im Vakuum weiter getrocknet, was 26 g (80%) 1,3- Dihydro-5-(2-fluorphenyl)-7-iod-1,4-benzodiazepin-2(2H)thion zurückließ, das weiter umgewandelt wurde, wie unten beschrieben. Das reine Material wurde durch Umkristallisation aus Tetrahydrofuran/Ethanol erhalten und hatte einen Schmelzpunkt von 242 bis 244ºC.
  • b) Hydrazin, 3 ml, wurde zu einer Suspension von 8 g des obigen Thions in 40 ml 2-Propanol und 100 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 15minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung über 20 g Silicagel filtriert, wobei Tetrahydrofuran zur Elution verwendet wurde. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde aus Ether kristallisiert, was 6,7 g (83%) 5-(2-Fluorphenyl)-2-hydrazino-7-iod-3H-1,4-benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 181ºC lieferte.
  • c) Eine Mischung von 4 g der obigen Hydrazin-Verbindung, 20 ml Triethylorthoacetat, 30 ml Toluol und 4 g Silicagel wurde am Rückfluß unter Rühren 3 Stunden lang erhitzt. Das Silicagel wurde abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid/Ethylacetat kristallisiert, was 3,9 g (92%) 6-(2- Fluorphenyl)-8-iod-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3- a][1,4]benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 235 bis 238ºC lieferte.
  • d) Eine Mischung von 1,68 g (4 mmol) 6-(2-Fluorphenyl)- 8-iod-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, 0,88 g (4,8 mmol) N-Propargylphthalimid, 2 ml Triethylamin, 0,36 g Triphenylphosphin, 0,08 g Kupfer(I)iodid und 40 ml Dimethylformamid wurde 15 Minuten lang gerührt und mit einem langsamen Argonstrom entgast. Zu diesem Zeitpunkt wurden 0,12 g Palladiumacetat zugegeben und die Mischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen 200 ml Methylenchlorid und 100 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck verdampft, zum Schluß azeotrop mit Xylol. Das rohe Produkt wurde über 120 g Silicagel (Merck 70 bis 230 mesh) chromatographiert unter Verwendung von 5% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid. Die reinen Produktfraktionen wurden vereinigt und eingedampft und der Rückstand wurde aus Ethylacetat kristallisiert, was 1,6 g (84%) 2-[3-[6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion mit einem Schmelzpunkt von 253 bis 255ºC lieferte.
    • Beispiel 2
  • a) Iodmonochlorid, 15 ml (21 g) wurde zu einer Lösung von 23 g (0,1 mol) (2-Aminophenyl)(2-chlorphenyl)methanon [siehe E. Reeder und L.H. Sternbach, US-Patent 3,371,085; Februar 1968] in 500 ml Methylenchlorid, das auf -60ºC gekühlt war, zugegeben. Nach 5stündigem Rühren unter Kühlen wurde das Kühlbad entfernt und die Temperatur der Reaktionsmischung auf 0ºC ansteigen gelassen. Nach Zugabe von 300 ml wäßriger Natriumbisulfit-Lösung wurde das Zweiphasensystem 10 Minuten lang gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ether/Hexan kristallisiert, was 20 g (56%) (2-Amino-5-iodphenyl)(2-chlorphenyl)methanon mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 122ºC lieferte.
  • b) Bromacetylbromid, 15 ml, wurde zu einer Lösung von 52 g (0,145 mol) (2-Amino-5-iodphenyl)(2-chlorphenyl)methanon in 300 ml Methylenchlorid, das auf 0ºC gekühlt war, zugegeben. Eine 10%ige wäßrige Lösung von Natriumcarbonat, 150 ml, wurde langsam unter Rühren zugegeben und das Zweiphasensystem wurde in der Kälte 30 Minuten lang gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und eingedampft. Die Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Ether lieferte 61 g (90%) 2-Brom-N-[2- (2-chlorbenzoyl)-4-iodphenyl]acetamid mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 152ºC. Eine Lösung von 50 g dieses Materials in 1 l Methylenchlorid wurde zu 800 ml flüssigem Ammoniak unter Kühlen mit Trockeneis zugegeben. Nach 16 Stunden langem Rückfließen wurde das Kühlen unterbrochen und der Ammoniak verdampfen gelassen. Die verbleibende Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 1 1 Ethanol gelöst und die Lösung wurde am Rückfluß 30 Minuten lang nach Zugabe von 15 ml Essigsäure erhitzt. Die Kristalle, die sich aus der gekühlten Reaktionsmischung abtrennten, wurden gesammelt, was 38 g (89%) 5-(2-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-7-iod-2H-1,4-benzodiazepin-2- on zurückließ, das bei 260 bis 262ºC schmolz, nach Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran/Ethanol.
  • c) Eine Lösung von 15,7 g (0,04 mol) 5-(2-Chlorphenyl)- 7-iod-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in 350 ml Tetrahydrofuran wurde auf -30ºC gekühlt. Kalium-t-butoxid, 4,9 g (0,044 mol) wurde zugegeben und das Rühren wurde unter Stickstoff 30 Minuten lang bei -10 bis -5 C fortgesetzt. Diethylchlorphosphat, 6,6 ml, wurde dann zugegeben und die Mischung wurde bei dieser Temperatur weitere 30 Minuten gerührt.
  • Nach Zugabe von 3,4 g Acetylhydrazin wurde das Rühren ohne Kühlen eine Stunde lang fortgesetzt und 150 ml n-Butanol wurden zugegeben. Das Tetrahydrofuran wurde aus der Reaktionsmischung über einen Zeitraum von 45 Minuten abdestilliert. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Toluol aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis auf ein kleines Volumen eingeengt. Die ausgefällten Kristalle wurden gesammelt, was 14 g eines rohen Produktes zurückließ, das durch Chromatographie über 250 g Silicagel gereinigt wurde unter Verwendung von 5% Ethanol (V/V) in Methylenchlorid. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Die Kristallisation aus Tetrahydrofuran/Ethanol ergab 8,5 g (49%) 6-(2-Chlorphenyl)-8-iod-1-methyl-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 290 bis 292ºC.
  • d) Die Reaktion von 6-(2-Chlorpheny1)-8-iod-1-methyl-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit N-Propargylphthalimid, wie in Beispiel 1d beschrieben, ergab das gewünschte 2-[3-[6-(2-Chlorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dionsemihydrat, das durch Chromatographie gereinigt wurde und aus Methanol/Ethylacetat kristallisierte, was grauweiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 248 bis 250ºC ergab.
    • Beispiel 3
  • a) Eine Mischung von 1 g 5-(2-Fluorphenyl)-7-iod-2- hydrazino-7-iod-3H-1,4-benzodiazepin (siehe Beispiel 1b), 5 ml Triethylorthopropionat und 10 ml Xylol wurde eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel wurden teilweise überdestilliert und der Rückstand mit Hexan verdünnt. Die ausgefällten Kristalle wurden gesammelt und aus Methanol/Ethylacetat umkristallisiert, was 1,05 g (97%) 1-Ethyl-6-(2-Fluorphenyl)-8-iod-4H-[1,2,4] triazolo[4,3- a][1,4]benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 209 bis 211ºC zurückließ.
  • b) Eine Mischung von 435 mg (1 mmol) 1-Ethyl-6-(2-fluorphenyl)-8-iod-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a)[1,4]benzodiazepin, 220 mg N-Propargylphthalimid, 80 mg Triphenylphosphin, 20 mg Kupfer(I)iodid, 0,5 ml Triethylamin und 10 ml Dimethylformamid wurde 10 Minuten lang gerührt und mit einem Argonstrom entgast. Palladiumacetat, 30 mg, wurde dann zugegeben und das Rühren wurde unter Argon 48 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Methylenchlorid und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat- Lösung aufgeteilt, die organische Phase wurde getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, am Ende azeotrop mit Xylol. Der Rückstand wurde über 30 g Silicagel (Merck 70-230 mesh) unter Verwendung von 5% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid chromatographiert. Die Kristallisation der vereinigten reinen Fraktionen aus Ethylacetat lieferte 0,41 g 2-[3-[1-Ethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-[1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl]-1H-isoindol- 1,3(2H)-dion-semihydrat mit einem Schmelzpunkt von 216 bis 219ºC.
    • Beispiel 4
  • 6-(2-Chlorphenyl)-8-iod-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]- [1,4]benzodiazepin wurde mit 1-(2-Propynyl)-1H-indol-2,3- dion [siehe A. Lindquist, P. Lagerstrom und R. Dahlbom, Acta Pharm. Suecica 9, 99 (1972)], wie in Beispiel 3b beschrieben, umgesetzt. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie über die 40fache Menge Silicagel unter Verwendung von 5% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid gereinigt. Die Kristallisation aus Ethylacetat lieferte gelbe Kristalle von 1-[3-[6-(2-Chlorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl]-1H-indol-2,3- dion mit einem Schmelzpunkt von 210 bis 212ºC. Diese Kristalle enthielten gemäß Mikroanalyse und PMR-Spektrum 0,25 molare Mengen an Ethylacetat.
    • Beispiel 5
  • 6-(2-Chlorphenyl)-8-iod-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin wurde mit 2-(2-Propynyl)-1H-benz- [de]isochinolin-1,3(2H)-dion, wie in Beispiel 3b beschrieben, umgesetzt. Das rohe Produkt wurde über die 40fache Menge Silicagel chromatographiert unter Verwendung von 4% (V/V) Ethanol in Methylchlorid zur Elution. Die Kristallisation aus Methylenchlorid/Ether und die Umkristallisation aus Tetrahydrofuran/Ethanol ergab 2-[3-[6-(2-Chlorphenyl)- 1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]- 2-propinyl]-1H-benz[de]isochinolin-1,3(2H)-dion in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 213 bis 215ºC, die 0,66 molare Mengen Wasser enthielten gemäß PMR- Spektrum und Analyse.
  • Die acetylenische Reaktionskomponente wurde wie folgt hergestellt:
  • Kalium-6-butoxid, 6,2 g (0,055 mol) wurde zu einer Lösung von 9,9 g (0,05 mol) Naphthalimid in 50 ml Dimethylformamid, das auf -20ºC gekühlt war, zugegeben. Nach einstündigem Rühren in der Kälte wurden 5 ml (0,055 mol) Propargylbromid in 20 ml Dimethylformamid zugegeben und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Sie wurde dann 45 Minuten lang auf 45 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 15 ml Eisessig zugegeben und das Produkt wurde durch Zugabe von Wasser ausgefällt. Die Feststoffe wurden gesammelt und aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 10 g (84%) farblose Kristalle von 2-(2-Propinyl)-1H- benz[de]isochinolin-1,3(2H)-dion mit einem Schmelzpunkt von 235 bis 237ºC zurückblieben.
    • Beispiel 6
  • 6-(2-Chlorphenyl)-8-iod-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]- [1,4]benzodiazepin wurde mit 1-(2-Propynyl)-1H-benzimidazol [siehe I.I. Popov, P.V. Tkachenko und A.M. Simonov, Khim. Geterots. Soedin. 551, (1973)], wie in Beispiel 3b beschrieben, umgesetzt. Das Produkt wurde durch Chromatographie über die 40fache Menge Silicagel isoliert unter Verwendung von 5% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid. Die Kristallisation aus Ethanol lieferte 8-[3-(1H-Benzimidazol- 1-yl)-1-propinyl]-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-semihydrat in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 168ºC. Die analytischen spektroskopischen Daten zeigten ein Semihydrat.
    • Beispiel 7
  • Die Reaktion von 6-(2-Chlorphenyl)-8-iod-1-methyl-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, das mit 3-(2-Propinyl)-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-2-on[siehe A. Lindquist et al., Acta Pharm. Suecica 9, 99 (1972)] umgesetzt wurde, lieferte nach Chromatographie über die 40fache Menge Silicagel mit 3% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid und Kristallisation aus Ethanol farblose Kristalle von 3-[3-[6-(2- Chlorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl]-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-2-onhydrat mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 160ºC.
    • Beispiel 8
  • 6-(2-Chlorphenyl)-8-iod-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin wurde mit 1,3-Dihydro-1-(2-propinyl)-2H-indol-2-on [siehe A. Lindquist et al., Acta Pharm. Suecica 9, 99 (1972)], wie in Beispiel 3b beschrieben, umgesetzt. Das Produkt wurde isoliert und mit Chromatographie über die 40fache Menge Silicagel gereinigt, unter Verwendung von 5% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid. Die Kristallisation aus Ethanol ergab 1-[3-[6-(2-Chlorphenyl)-1- methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2- propinyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on mit einem Schmelzpunkt von 141 bis 143ºC, das 0,33 mol Ethanol und 0,66 mol Wasser enthielt.
    • Beispiel 9
  • Eine Mischung von 0,84 g (2 mmol) 6-(2-Fluorphenyl)-8-iod- 1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, 0,5 g (2,4 mmol) 1-(2-Propinyl)benz[cd]indol-2(1H)-on, 90 mg Triphenylphosphin, 20 mg Kupfer(I)jodid, 1 ml Triethylamin und 20 ml Dimethylformamid wurde mit einem langsamen Argonstrom 15 Minuten lang entgast. Palladiumacetat, 30 mg, wurde dann zugegeben und die Mischung wurde 5 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Methylenchlorid und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung aufgetrennt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde über 40 g Silicagel chromatographiert unter Verwendung von 5% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid zur Elution. Die Kristallisation der reinen Fraktionen aus Methanol/Ethylacetat lieferte 1- [3-[6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]- [1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl]benz[cd]indol-2(1H)-on in Form hellgelber Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 224 bis 226ºC.
  • Das acetylenische Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
  • Kalium-t-butoxid, 6,17 g (0,055 mol) wurde zu einer Lösung von 8,46 g (5 mmol) Benz[cd]indol-2(1H)-on in 100 ml Dimethylformamid zugegeben. Nach 10 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurden 4,9 ml (0,055 mol) Propargylbromid zugegeben und die Mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäure angesäuert und zwischen Methylenchlorid und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde aus Tetrahydrofuran/Ethanol kristallisiert, was 8 g (77%) 1-(2-Propinyl)benz[cd]indol-2(1H)-on mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 186ºC zurückließ. Die Verbindung wurde zur Analyse zweimal aus Methylenchlorid/Ethylacetat umkristallisiert und hatte einen Schmelzpunkt von 185 bis 187ºC.
    • B e i s p i e l 10
  • Die Reaktion von 0,84 g 6-(2-Fluorphenyl)-8-iod-1-methyl- 4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit 0,53 g (2,6 mmol) 4-(2-Propinyl)-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-on [siehe R.N. Prasad und K. Tietje, Can. J. Chem. 44, 1247 (1966)], wie in Beispiel 9 beschrieben, lieferte nach chromatographischer Reinigung (5% Ethanol in Methylenchlorid auf Silicagel) und Kristallisation aus Ethylacetat 0,5 g (51%) gelbliche Kristalle von 4-[3-[6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl]-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-on mit einem Schmelzpunkt von 203 bis 206ºC. Diese Kristalle enthielten gemäß PMR-Spektrum und Analyse 0,166 molare Mengen Ethylacetat.
    • B e i s p i e l 11
  • 4-[3-[6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4] triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on wurde in ähnlicher Weise erhalten, indem 0,84 g 6-(2-Fluorphenyl)-8-iod-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin mit 4-(2-Propinyl)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on [siehe A. Lindquist et al., Acta Pharm. Suecica 9, 99 (1972)], wie in Beispiel 9 beschrieben, gekuppelt wurden. Das Produkt wurde isoliert und durch Chromatographie gereinigt und wurde aus Ethylacetat kristallisiert, was 0,55 g (56%) hellgelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 238 bis 240ºC lieferte. Diese Kristalle enthielten 0,166 mol Ethylacetat gemäß den Spektral- und analytischen Daten.
    • B e i s p i e l 12
  • Die Reaktion von 0,84 g (2 mmol) 6-(2-Fluorphenyl)-8-iod-1- methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit 0,48 g (2,6 mmol) 3-(2-Propinyl)-4(3H)-chinazolinon [siehe J. Maillard et al., Chimie There. 3, 202 (1967)], wie in Beispiel 9 beschrieben, lieferte 0,6 g (59%) eines grauweißen Produktes, das aus Ethylacetat kristallisierte. Die Kristalle von 3-[3-[6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl]-4(3H)chinazolinon mit einem Schmelzpunkt von 199 bis 201ºC enthielten 1 mol Wasser und eine 0,166 molare Menge Ethylacetat.
    • B e i s p i e l 13
  • 3-[3-[6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl]-2-methyl-4(3H)chinazolinon wurde erhalten, indem 6-(2-Fluorphenyl)-8-iod- 1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit 2-Methyl-3-(2-propinyl)-4(3H)-chinazolinon [siehe Danielsson, L. Kronberg und B. Akerman, Acta Pharm. Suecica, 6, 379 (1969)], wie in Beispiel 9 beschrieben, gekuppelt wurde. Es wurde in 57% Ausbeute isoliert und aus Ethylacetat kristallisiert, Schmelzpunkt 241 bis 244ºC unter Zersetzung. Die Kristalle enthielten 0,66 molare Mengen Wasser.
    • B e i s p i e l 14
  • Die Reaktion von 6-(2-Fluorphenyl)-8-iod-1-methyl-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit 2,3-Dihydro-2- (2-propinyl)-1H-isoindol-1-on [siehe J.I. Neumeyer, U.V. Moyer, J.A. Richman, F.J. Rosenberg und D.G. Teiger, J. Med. Chem. 10, 615 (1967)] ergab nach chromatographischer Reinigung, wie in Beispiel 9 beschrieben, und Kristallisation aus Ethylacetat farblose Kristalle von 2-[3-[6-(2- Fluorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 168 C. Nach den Spektral- und Analysedaten enthielten diese Kristalle 0,5 molare Mengen Wasser und Spuren von Ethylacetat.
    • B e i s p i e l 15
  • rac-2,3-Dihydro-2-[3-[6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl]- 3-methoxy-1H-isoindol-1-on wurde hergestellt, wie in Beispiel 1d beschrieben, indem 6-(2-Fluorphenyl)-8-iod-1- methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit rac- 2,3-Dihydro-3-methoxy-2-(2-propinyl)-1H-isoindol-1-on umgesetzt wurde. Das Produkt wurde nicht in kristallinem Zustand erhalten und wurde spektroskopisch charakterisiert. Für den Test wurde die Verbindung aus Tetrahydrofuran ausgefällt durch Zugabe von Hexan und das entstehende amorphe Pulver wurde im Vakuum getrocknet.
  • NMR (CDCl&sub3;): 2,64 (s, 3, CH&sub3;), 2,96 (s, 3, OMe), 4,1 (d,1) und 5,54 (d,1) (AB-System J = 7 Hz, CH&sub2;), 4,2 (d,1) und 4,88 (d,1) (AB-System, J = 9 Hz, CH&sub2; von Propinyl), 6,07 (s,1,C3-H), 6,9-8,0 (m, 11, aromatische H) ppm.
  • Die acetylenische Reaktionskomponente wurde wie folgt hergestellt:
  • Eine Lösung von 2 g 2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(2-propinyl)- 1H-isoindol-1-on in 20 ml Thionylchlorid wurde bei Raumtemperatur über Nacht absetzen gelassen. Das Reagenz wurde azeotrop mit Toluol bei vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde mit 5 ml Triethylamin versetzt. Nach 5minütigem Erhitzen auf dem Dampfbad wurde die Mischung eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde aus Ether/Hexan kristallisiert, wobei 0,8 g rac-2,3-Dihydro-3-methoxy-2-(2-propinyl)-1H-isoindol- 1-on als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 85 bis 87ºC zurückblieben.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
  • Eine Mischung von 10 g N-Propargylphthalimid und 2 g Natriumborhydrid in 100 ml Ethanol wurde auf dem Dampfbad 15 Minuten unter Rühren erhitzt. Die entstehende Lösung wurde bei vermindertem Druck zu einem Drittel des Volumens eingeengt und das Produkt wurde durch Zugabe von Eis und gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung kristallisiert. Die ausgefällten Kristalle von rac-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(2- propinyl)-1H-isoindol-1-on wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und trockengesaugt. Nach dem Trocknen im Vakuum hatten sie einen Schmelzpunkt von 157 bis 159ºC.
    • B e i s p i e l 16
  • 2-[3-[6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4] triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl]-1,2,4-triazolo- [4,3-a]pyridin-3(2H)-on wurde erhalten, wie im Beispiel 9 beschrieben, indem 6-(2-Fluorphenyl)-8-iod-1-methyl-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit 2-(2-Propinyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on gekuppelt wurde. Das Produkt wurde durch Chromatographie in üblicher Weise gereinigt und aus Ethylacetat/Ethanol kristallisiert. Die Umkristallisation aus Ethanol ergab hellgelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 173ºC. Sie enthielten 0,66 molare Mengen Wasser.
  • Das erforderliche Acetylen wurde wie folgt hergestellt:
  • Kalium-t-butoxid, 3 g (2,6 mmol) wurde zu einer Lösung von 3,25 g (2,4 mmol) 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on in 75 ml Dimethylformamid zugegeben. Nach 15minütigem Rühren unter Stickstoff wurden 2,35 ml (2,6 mmol) Propargylbromid zugegeben und das Rühren bei Raumtemperatur eine Stunde fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck verdampft, am Ende azeotrop mit Xylol. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die Lösung eingedampft. Die chromatographische Reinigung des Rückstandes auf Silicagel (5% Ethanol in Methylenchlorid) und die Kristallisation der reinen Fraktionen aus Methanol lieferte 1,7 g farblose Kristalle von 2-(2-Propinyl)-1,2,4-triazolo- [4,3-a]pyridin-3(2H)-on mit einem Schmelzpunkt von 126 bis 128ºC.
    • B e i s p i e l 17
  • 6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-8-[3-(1H-indazol-1-yl)-1-propinyl]-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin wurde erhalten, wie in Beispiel 9 beschrieben durch Reaktion von 6-(2-Fluorphenyl)-8-iod-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]- [1,4]benzodiazepin mit 1-(2-Propinyl)-1H-indazol [siehe P.V. Tkachenko, I.I. Popov, A.M. Simonov und Yu.V. Medvedov, Khim. Geterotskl. Soedin. 11, 1542 (1975)]. Das chromatographisch isolierte Produkt wurde aus Ethylacetat kristallisiert, was gelbliche Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 151ºC ergab.
    • B e i s p i e l 18
  • Das Kuppeln von 6-(2-Fluorphenyl)-8-iod-1-methyl-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit 1,3-Dihydro-1- (2-propinyl)-2H-indol-2-on[siehe A. Lindquist et al., Acta Pharm. Suecica, 9, 99 (1972)], wie in Beispiel 9 beschrieben, ergab farblose Kristalle von 1-[3-[6-(2-Fluorphenyl)- 1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]- 2-propinyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-hydrat aus Ethylacetat, das einen Schmelzpunkt von 233 bis 235ºC hatte.
    • B e i s p i e l 19
  • 2-[3-[6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl]-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid-semihydrat wurde hergestellt gemäß dem Vorgehen von Beispiel 9, indem 6-(2-Fluorphenyl)- 8-iod-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit 2-(2-Propinyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid [siehe R. Granger und J. Giroux, Französisches Patent 1,273,867, Februar 1962; C. A. 57, 7285i (1963)] umgesetzt wurde. Das Produkt wurde isoliert und mit Chromatographie gereinigt und aus Methylenchlorid/Ethylacetat kristallisiert, was farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 238 bis 240ºC lieferte.
    • B e i s p i e l 20
  • Das Kuppeln von 6-(2-Fluorphenyl)-8-iod-1-methyl-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit 2-(2-Propinyl)-tetrahydro-1H-pyrrolo[1,2-c]-imidazol-1,3(2H)-dion unter den in Beispiel 9 beschriebenen Bedingungen lieferte nach chromatographischer Reinigung und Kristallisation aus Ethanol grauweiße Kristalle von 2-[3-[6-(2-Fluorphenyl)-1- methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2- propinyl]-tetrahydro-1H-pyrrolo-[1,2-c]imidazol-1,3(2H)dion-semihydrat mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 161ºC.
  • Die acetylenische Reaktionskomponente wurde wie folgt hergestellt:
  • Kalium-t-butoxid, 1,23 g (11 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,4 g (10 mmol) Tetrahydro-1H-pyrrolo[1,2-c]imidazol- 1,3(2H)-dion (L-Prolin-hydantoin) [siehe T. Suzuki, K. Igarashi, K. Hase und K. Tuzimura, Agr. Biol. Chem., 37, 411 (1973)] in 20 ml Dimethylformamid zugegeben. Nach 10 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde 1 ml (11 mmol) Propargylbromid zugegeben und das Rühren unter Stickstoff 2 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäure angesäuert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid aufgeschlämmt und filtriert. Das Filtrat wurde verdampft und der Rückstand über 45 g Silicagel chromatographiert unter Verwendung von 5% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei 2-(2-Propinyl)tetrahydro-1H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-1,3(2H)-dion als farbloses viskoses Öl zurückblieb.
  • NMR (CDCl&sub3;): 1,72 (m,1,C6-H), 1,9-2,4 (m,3,C6-H,C7-H), 2,22 (t,1,J=1,5Hz, acetylenisches H), 3,24 (m,1,C5-H), 3,70 (m,1,C5-H), 4,11 (dd, , J=4Hz und 3,5Hz, C7a-H), 4,23 (d,2, J=1,5Hz, CH&sub2;) ppm.
    • B e i s p i e l 21
  • 2-[3-[6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl]-3a,4,7,7atetrahydro-1H-isoindol-1,3(2H)-dion wurde erhalten durch Reaktion von 6-(2-Fluorphenyl)-8-iod-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit N-Propargyl-tetrahydrophthalimid[siehe W.E. Hahn und A. Sokolowska, Soc. Sci. Lodz. Acta Chim. 18, 187 (1974)] gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren. Das Produkt wurde chromatographisch isoliert und aus Ethanol kristallisiert, was farblose Kristalle ergab mit einem Schmelzpunkt von 259 bis 261 C. Nach den analytischen Daten enthielten diese Kristalle 0,33 molare Mengen Wasser.
    • B e i s p i e l 22
  • Das Kuppeln von 6-(2-Fluorphenyl)-8-iod-1-methyl-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit 3,4-Dihydro-4- methyl-1-(2-propinyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion, wie in Beispiel 9 beschrieben, ergab nach Chromatographie und Kristallisation aus Ethylacetat farblose Kristalle von 1-[3- [6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl]-3,4-dihydro-4-methyl-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 182ºC. Die Kristalle enthielten nach den analytischen und NMR-Daten 0,16 mol Ethylacetat und 0,66 mol Wasser.
  • Das erforderliche Acetylen wurde wie folgt hergestellt:
  • Propargylbromid, 2,6 g (22 mmol), wurde zu einer Mischung von 3,8 g (20 mmol) 3,4-Dihydro-4-methyl-1H-1,4-benzodiazepin-2,5(2H)-dion [siehe M. Uskokovic und W. Wenner, US- Patent 3,261,828, Juli 1966], 3,4 g Bariumoxid und 100 ml Dimethylformamid zugegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zwischen Wasser und Methylenchlorid aufgeteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und das Produkt wurde kristallisiert durch Zugabe von Hexan, was 3,4-Dihydro-4-methyl-1-(2-propinyl-1H-1,4-benzodiazepin-2,5(2H)dion als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 150ºC ergab.
    • B e i s p i e l 23
  • Das Kuppeln von 6-(2-Chlorphenyl)-8-iod-1-methyl-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit 1-(3-Pyridinyloxy)-2-propin [siehe J. Bruhn, J. Zsindely, H. Schmid und G. Frater, Helv. Chim. Acta 61, 2542 (1978)], wie in Beispiel 1 beschrieben, ergab nach Chromatographie und Kristallisation aus Ethanol/Ether farblose Kristalle von 6-(2- Chlorphenyl)-1-methyl-8-[3- (3-pyridinyloxy)-1-propinyl]-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 130ºC. Diese Kristalle enthielten 0,66 molare Mengen Wasser nach den analytischen Daten.
    • B e i s p i e l 24
  • 6-(2-Chlorphenyl)-1-methyl-8-(3-phenoxy-1-propinyl)-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin wurde erhalten, indem 6-(2-Chlorphenyl)-8-iod-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin mit 1-Phenoxy-2-propin, wie in Beispiel 1 beschrieben, gekuppelt wurde. Die chromatographische Isolierung und Kristallisation aus Ethylacetat lieferte farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 162ºC.
    • B e i s p i e l 25
  • a) Eine Lösung von 54,8 g 5-(2-Chlorphenyl)-1,3-dihydro- 2H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-on [NL-Patent 7,205,730, Nov. 1972, Hoffmann-La Roche & Co., AG, Basel] in 350 ml Essigsäure und 350 ml Methanol wurde mit 64,4 g Iodmonochlorid und 16,2 g Natriumacetat behandelt. Die Mischung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 65 g Natriumbisulfit in 350 ml Wasser wurde dann zugegeben und das Rühren wurde 10 Minuten lang fortgesetzt. Die Mischung wurde neutralisiert durch Zugabe von 500 ml konzentriertem Ammoniak und 1 kg Eis. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser und Ethanol gewaschen. Das Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran/Ethanol lieferte grauweiße Kristalle von 5-(2-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-7- iod-2H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 229 bis 231ºC.
  • b) Eine Mischung von 70 g 5-(2-Chlorphenyl)-1,3-dihydro- 7-iod-2H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-on, 43,3 g Phosphorpentasulfid, 45 g Natriumbicarbonat und 700 ml Diglyme wurde 2 Stunden lang gerührt und auf 70 bis 80ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde eine Mischung von Wasser und zerstoßenem Eis zugegeben und das Rühren wurde 15 Minuten lang fortgesetzt. Das ausgefällte 5-(2- Chlorphenyl)-1,3-dihydro-7-iod-2H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-thion wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und trockengesaugt.
  • c) Eine Mischung von 64,4 g 5-(2-Chlorphenyl)-1,3- dihydro-7-iod-2H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-thion, 650 ml Tetrahydrofuran und 65 ml Hydrazin wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck verdampft und der Rückstand mit 275 ml Methylenchlorid und 275 ml Wasser 15 Minuten lang gerührt. Das ausgefällte kristalline Material wurde abfiltriert und mit Wasser und Ether gewaschen. Dieses rohe 5-(2-Chlorphenyl)- 2-hydrazino-7-iod-2H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin wurde mit 375 ml Ethylacetat, 170 ml Triethylorthoacetat und wenigen Kristallen para-Toluolsulfonsäure vereinigt und die Mischung wurde auf einem Dampfbad 30 Minuten lang erhitzt. Das Produkt kristallisierte während dieses Verfahrens und wurde nach dem Abkühlen gesammelt. Das Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Ethanol lieferte farblose Kristalle von 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H-thieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin mit einem Schmelzpunkt von 254 bis 256ºC.
  • d) Eine Mischung von 0,88 g (2 mmol) 4-(2-Chlorphenyl)- 2-iod-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, 565 mg (2,4 mmol) 2-(2-Propinyl)-1H-benz[de]isochinolin-1,3(2H)-dion, 1 ml Triethylamin, 20 mg Kupfer(I)iodid, 90 mg Triphenylphosphin und 20 ml Dimethylformamid wurde 15 Minuten lang mit einem langsamen Argonstrom entgast. Palladiumacetat, 30 mg, wurde dann zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Argon 20 Stunden lang gerührt. Die Dünnschicht-Chromatographie zeigte eine praktisch vollständige Reaktion nach 5 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Methylenchlorid und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, am Ende azeotrop mit Xylol, um restliches Dimethylformamid zu entfernen. Der Rückstand wurde über 40 g Silicagel chromatographiert, wobei für die Elution 5% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid verwendet wurde. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Die Kristallisation aus Methanol/Ethylacetat lieferte 0,58 g (53%) 2-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]- [1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]-1H-benz[de] isochinolin-1,3- (2H)-dion mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 192ºC. Eine andere kristalline Modifikation mit einem Schmelzpunkt von 252 bis 254ºC wurde auch beobachtet.
    • B e i s p i e l 26
  • 1-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]-1H-indol- 2,3-dion wurde hergestellt, wie in Beispiel 25d beschrieben, indem 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H-thieno[3,2- f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin mit 1-(2-Propinyl)- 1H-indol-2,3-dion[siehe A. Lindquist et al., Acta Pharm. Suecica 9, 99 (1972)] gekuppelt wurde. Die chromatographische Isolierung und Kristallisation aus Methanol/Ethylacetat lieferte orange Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 185 bis 190ºC, die bei 130 bis 140ºC schäumten. Diese Kristalle enthielten nach den Analyse- und Spektraldaten molare Mengen an Ethylacetat.
    • B e i s p i e l 27
  • Die Reaktion von 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H- thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin mit 1-(2- Propinyl)-benz[cd]indol-2(1H)-on, wie in Beispiel 25d beschrieben, lieferte nach chromatographischer Reinigung und langsamer Kristallisation aus Ethylacetat gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 205ºC. Diese Kristalle enthielten nach den analytischen Daten 0,75 mol Wasser. Die Behandlung dieses Produktes mit ethanolischem Chlorwasserstoff und die Zugabe von Ethylacetat ergaben ein kristallines Hydrochlorid von 1-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H- thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2propinyl]-benz[cd]indol-2(1H)-on mit einem Schmelzpunkt von 219 bis 222ºC.
    • B e i s p i e l 28
  • 1-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]-1,3-dihydro- 2H-indol-2-on wurde hergestellt, indem 4-(2-Chlorphenyl)-2- iod-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin mit 1,3-Dihydro-1-(2-propinyl)-2H-indol-2-on [siehe A. Lindguist et al., Acta Pharm. Suecica, 9, 99 (1972)], wie in Beispiel 25d beschrieben, umgesetzt wurde. Es wurde durch Chromatographie isoliert und aus Ethylacetat kristallisiert, was gelbliche Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 203 bis 206ºC lieferte. Diese Kristalle enthielten nach den NMR-Spektral- und Analysedaten 0,66 molare Mengen Wasser und Spuren von Ethylacetat.
    • B e i s p i e l 29
  • Das Kuppeln von 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H- thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin mit 1-(2- Propinyl)-1H-benzimidazol[siehe I.I. Popov et al., Khim. Geterosikl. Soedin., 551, (1973)] lieferte nach chromatographischer Isolierung und Kristallisation aus Ethanol/Hexan grauweiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 217ºC. Die Kristalle von 2-[3-(1H-Benzimidazol-1-yl)-1- propinyl]-4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]- [1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin enthielt 0,66 molare Mengen Wasser, auf Basis der Analysedaten.
    • B e i s p i e l 30
  • 2-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on wurde erhalten, indem 4-(2- Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[1,4]diazepin mit 2-(2-Propinyl)-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridin-3(2H)-on, wie in Beispiel 25d beschrieben, gekuppelt wurde. Es wurde isoliert durch Chromatographie unter Verwendung von 7,5% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid zur Elution. Die Kristallisation aus Ethanol lieferte 0,55 g (55%) gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 223ºC. Nach den Analyse- und NMR-Spektraldaten enthielten diese Kristalle 0,25 molare Mengen Ethanol.
    • B e i s p i e l 31
  • 2-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid wurde hergestellt, indem 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin mit 2-(2-Propinyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid [siehe R. Granger und J. Giroux, Französisches Patent 1,273,867, Februar 1962], wie in Beispiel 25d beschrieben, umgesetzt wurde. Es wurde durch Chromatographie isoliert und aus Ethylacetat kristallisiert, was farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 232 bis 234ºC lieferte.
    • B e i s p i e l 32
  • Das Kuppeln von 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H-thieno- [3,2-f][1,2,4]triazolo-[4,3-a][1,4]diazepin mit 1-(3-Pyridinyloxy)-2-propin [siehe J. Bruhn, J. Zsindely, H. Schmid und G. Frater, Helv. Chim. Acta 61, 2542 (1978)] unter den in Beispiel 25d beschriebenen Bedingungen lieferte nach der üblichen chromatographischen Isolierung ein harzartiges Material, das 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3- (3-pyridinyloxy)-1-propinyl]-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin enthielt, das nicht kristallisierte und daher nur spektroskopisch charakterisiert wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;): 2,72 (s,3,Me) 4,95 (s,4,CH&sub2;;C&sub6;-H), 6,8 (s,1,C&sub3;-H), 7,2-7,6 (m,6,aromatische H), 8,26 (m,1,) und 8,36 (breit s,1) Pyridin C&sub2; und C&sub6;-H) ppm.
    • B e i s p i e l 33
  • 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3-(1H-indazol-1-yl)-1-propinyl]-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]-diazepin wurde hergestellt, wie in Beispiel 25d beschrieben, durch Reaktion von 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H-thieno- [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin mit 1-(2-Propinyl)-1H-indazol [siehe P.V. Tkachenko et al., Khim. Gertersikl. Soedin., 1542 (1975)]. Das Produkt wurde isoliert und durch Chromatographie gereinigt und wurde aus Ethylacetat/Ether kristallisiert, was grauweiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 173ºC lieferte.
    • B e i s p i e l 34
  • Das Kuppeln von 6-(2-Fluorphenyl)-8-iod-1-methyl-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit 1-(2-Propinyl)-1H-indol [siehe A.J. Hubert und H. Reimlinger, J. Chem. Soc. C. 606 (1968)], wie in Beispiel 9 beschrieben, lieferte nach Chromatographie und Kristallisation aus Ethylacetat/Ether grauweiße Kristalle von 6-(2-Fluorphenyl)-8-[3-(1H-indol-1-yl)-1-propinyl]-1-methyl-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 169ºC.
    • B e i s p i e l 35
  • Die Reaktion von 6-(2-Fluorphenyl)-8-iod-1-methyl-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit 3,7-Dihydro- 3,7-dimethyl-1-(2-propinyl)-1H-purin-2,6-dion [siehe J.W. Daly, W.L. Padgett und M.T. Shamim, J. Med. Chem. 29, 1305 (1986)] lieferte nach Chromatographie und Kristallisation aus Methylenchlorid/Ethanol grauweiße Kristalle von 1-[3- [6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl]-3, 7-dihydro-3,7-dimethyl- 1H-purin-2,6-dion mit einem Schmelzpunkt von 290 bis 292ºC. Diese Kristalle enthielten 0,75 molare Mengen Wasser nach den Analysedaten.
    • B e i s p i e l 36
  • 2-[4-[6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-3-butinyl]-1H-isoindol-1,3- (2H)-dion wurde erhalten, indem 6-(2-Fluorphenyl)-8-iod-1- methyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit 2-(3- Butin-1-yl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion[siehe K.J. Hoffmann, P. Stenberg, C. Ljunggren, U. Svensson, J.L.G. Nilsson, O. Erikson, A. Hartkoorn und R. Lunden, J. Med. Chem. 18, 278 (1975)], wie in Beispiel l beschrieben, gekuppelt wurde. Das Produkt wurde durch Chromatographie isoliert und aus Ethanol kristallisiert, was farblose Kristalle lieferte mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 130ºC (unter Schäumen). Diese Kristalle enthielten nach den Analyse- und Spektraldaten molare Mengen von Ethanol.
    • B e i s p i e l 37
  • 4-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on wurde hergestellt durch Reaktion von 4-(2- Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin mit 4-(2-Propinyl)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on [siehe A. Lindquist et al., Acta Pharm. Suecica, 9, 99 (1972)], wie in Beispiel 25d beschrieben. Nach chromatographischer Isolierung wurde das Produkt aus Ethylacetat kristallisiert, was gelbliche Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 192ºC ergab. Die Behandlung mit ethanolischem Chlorwasserstoff lieferte ein kristallines Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 218ºC.
    • B e i s p i e l 38
  • 1-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]-3,7-dihydro- 3, 7-dimethyl-1H-purin-2,6-dion wurde erhalten, indem 4-(2- Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin mit 3,7-Dihydro-3,7-dimethyl-1-(2- propinyl)-1H-purin-2,6-dion[siehe J.W. Daly, W.L. Padgett und M.T. Shamim, J. Med. Chem. 29, 1305 (1986)], gekuppelt wurde, wie in Beispiel 25d beschrieben. Das Produkt wurde durch Chromatographie isoliert und aus Ethylacetat kristallisiert, was gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 277 bis 280ºC lieferte.
    • B e i s p i e l 39
  • Die Reaktion von 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H- thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin mit 3,7-Dihydro-1,3-dimethyl-7-(2-propinyl)-1H-purin-2,6-dion [siehe J.W. Daly, W.L. Padgett und M.T. Shamim, J. Med. Chem. 29, 1305 (1986)] und die anschließende chromatographische Isolierung und Kristallisation aus Ethylacetat/Ethanol lieferte gelbe Kristalle von 7-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]- [1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]-3,7-dihydro-1,3-dimethyl- 1H-purin-2,6-dion mit einem Schmelzpunkt von 229 bis 232ºC. Diese Kristalle enthielten 0,125 molare Mengen Ethylacetat nach den analytischen und Spektraldaten.
    • B e i s p i e l 40
  • Das Kuppeln von 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H-thieno- [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin mit 2-(3-Butin- 1-yl)-1H-benz[de]isochinolin-1,3(2H)-dion, wie in Beispiel 25d beschrieben, lieferte nach Chromatographie und Kristallisation aus Ethylacetat hellgelbe Kristalle von 2-[4-[4- (2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-3-butinyl]-1H-benz[de]isochinolin-1,3(2H)-dion mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 179ºC. Eine höherschmelzende kristalline Modifikation mit einem Schmelzpunkt von 227 bis 229ºC wurde auch beobachtet.
  • Die acetylenische Reaktionskomponente wurde wie folgt hergestellt:
  • Eine Mischung von 6 g (0,03 mol) 1H-Benz[de]isochinolin- 1,3(2H)-dion, 4 g (0,0355 mol) Kalium-t-butoxid, 9 g (0,04 mol) 4-Tosyloxy-1-butin[siehe G. Eglinton und M.C. Whiting, J. Chem. Soc. 3650 (1950)] und 150 ml Dimethylformamid wurde auf dem Dampfbad unter Rühren 1,5 Stunden lang erhitzt. Die Masse des Lösungsmittels wurde dann bei vermindertem Druck entfernt und die verbleibende Suspension wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser verdünnt und das ausgefällte Produkt wurde durch Filtration gesammelt und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde getrocknet und über einen Silicagelpfropfen geleitet unter Verwendung von Methylenchlorid zur Elution. Die Fraktionen, die das reine Produkt enthielten, wurden vereinigt und eingedampft. Die Kristallisation aus Methylenchlorid/Ethanol ergab 2-(3-Butin-1-yl)-1H-benz[de]isochinolin-1,3(2H)-dion in Form farbloser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 191 bis 193ºC.
    • B e i s p i e l 41
  • a) Eine Mischung von 2,52 g 6-(2-Fluorphenyl)-8-iod-1- methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, 270 mg Triphenylphosphin, 60 mg Kupfer(I)jodid, 1,5 ml Triethylamin und 60 ml Dimethylformamid wurde gerührt und 10 Minuten mit einem langsamen Argonstrom entgast. Trimethylsilylacetylen, 1,2 ml, wurde dann zugegeben und das Entgasen wurde 2 Minuten lang fortgesetzt. Zu diesem Zeitpunkt wurden 90 mg Palladiumacetat zugegeben und die Mischung wurde unter Argon 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Methylenchlorid und gesättigter Natriumbicarbonatlösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, am Ende azeotrop mit Xylol. Der Rückstand wurde über 60 g Silicagel (Merck, 70 bis 230 mesh) chromatographiert unter Verwendung von 5% Ethanol in Methylenchlorid zur Elution. Die Kristallisation der vereinigten reinen Fraktionen aus Ethylacetat/Hexan ergab 2,05 g (86%) farblose Kristalle von 6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-8-[(trimethylsilyl)ethinyl]-4H[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 220ºC.
  • b) Natriumhydroxid, 1 ml 10n, wurde zu einer Lösung von 2,3 g 6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-8-[(trimethylsilyl)ethinyl]-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in 50 ml Ethanol zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Argon eine Stunde lang gerührt und dann zwischen Methylenchlorid und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat- Lösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde über ein Silicagelkissen filtriert unter Verwendung von 5% Ethanol in Methylenchlorid zur Elution. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, was farblose Kristalle von 8-Ethinyl-6-(2- fluorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 258 bis 260ºC lieferte.
  • c) Eine Mischung von 316 mg (l mmol) 8-Ethinyl-6-(2- fluorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, 200 mg (1,25 mmol) 5-Brompyrimidin, 45 mg Triphenylphosphin, 10 mg Kupfer(I)iodid, 0,5 ml Triethylamin und 10 ml Dimethylformamid wurde gerührt und 10 Minuten lang mit einem langsamen Argonstrom entgast. Palladiumacetat, 15 mg wurde dann zugegeben und das Rühren unter Argon 24 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung und Methylenchlorid aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, am Ende azeotrop mit Xylol. Der Rückstand wurde über 20 g Silicagel (Merck 70 bis 230 Mesh) chromatographiert unter Verwendung von 5% Ethanol in Methylenchlorid. Die vereinigten reinen Fraktionen wurden eingedampft und der Rückstand wurde aus Ethylacetat kristallisiert, was grauweiße Kristalle von 6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-8-(5-pyrimidinyl) ethinyl-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 143 bis 146 ºC lieferte.
    • B e i s p i e l 42
  • a) 6-(2-Chlorphenyl)-1-methyl-8-[(trimethylsilyl)ethinyl]-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin wurde in ähn1icher Weise hergestellt, indem 6-(2-Chlorphenyl)-8- iod-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit Trimethylsilylacetylen, wie in Beispiel 41a beschrieben, gekuppelt wurde. Das Produkt wurde durch Chromatographie isoliert und aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, was farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 243 bis 245ºC lieferte.
  • b) 6-(2-Chlorphenyl)-8-ethinyl-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin wurde erhalten, wie in Beispiel 41b beschrieben, durch Behandlung mit 6-(2-Chlorphenyl)-1-methyl-8-[(trimethylsilyl)ethinyl]-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit Natriumhydroxid in Ethanol. Das Produkt wurde aus Ethanol kristallisiert, was farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 304 bis 306ºC ergab.
  • c) 6-(2-Chlorphenyl)-1-methyl-8-(2-thienylethinyl)-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin wurde hergestellt, indem 6-(2-Chlorphenyl)-8-ethinyl-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit 2-Iodthiophen, wie in Beispiel 41c beschrieben, gekuppelt wurde. Das Produkt wurde isoliert und gereinigt durch Chromatographie und wurde aus Ethylacetat kristallisiert, was Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 163ºC lieferte. Diese Kristalle enthielten nach den Analyse- und Spektraldaten 0,25 molare Mengen Ethylacetat und molare Mengen an Wasser.
    • B e i s p i e l 43
  • a) Die Reaktion von 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H- thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin mit Trimethylsilylacetylen, wie in Beispiel 41a beschrieben, lieferte nach chromatographischer Reinigung und Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan grauweiße Kristalle von 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[(trimethylsilyl)ethinyl]-6H- thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 138ºC.
  • b) Die Behandlung von 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2- [(trimethylsilyl)ethinyl]-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]diazepin mit Natriumhydroxid in Ethanol ergab nach chromatographischer Reinigung und Kristallisation aus Methanol/Ethylacetat farblose Kristalle von 4-(2-Chlorphenyl)-2-ethinyl-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]diazepin mit einem Schmelzpunkt von 232 bis 233ºC.
  • c) Eine Mischung von 0,34 g 4-(2-Chlorphenyl)-2-ethinyl- 9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, 45 mg Triphenylphosphin, 10 mg Kupfer(I)iodid, 1 ml Triethylamin, 0,38 g 1-Iodnaphthalin und 10 ml Dimethylformamid wurde 10 Minuten mit einem langsamen Argonstrom entgast. Nach Zugabe von 15 mg Palladiumacetat wurde die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in gesättigte Natriumbicarbonat-Lösung und Eis gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde über 15 g Silicagel chromatographiert unter Verwendung von 25% (V/V) Hexan in Tetrahydrofuran. Die vereinigten reinen Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden eingedampft und der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, was grauweiße Kristalle von 4-(2- Chlorphenyl)-2-[(1-naphthyl)ethinyl]-9-methyl-6H-thieno- [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin lieferte mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 199ºC.
    • B e i s p i e l 44
  • 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H-thieno [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin - wurde mit 1-(2-Propinyl)- 2(1H)chinolin [siehe A. Lindquist et al., Acta Pharm. Suecica, 9, 99 (1972)], wie in Beispiel 25d beschrieben, umgesetzt. Das Produkt wurde mit Chromatographie über 50 g Silicagel isoliert, unter Verwendung von 5% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid und wurde weiter gereinigt durch erneute Chromatographie über 50 g Silicagel unter Verwendung von Tetrahydrofuran. Die Kristallisation aus Ethylacetat/Methanol ergab grauweiße Kristalle von 1-{3-[4-(2-Chlorphenyl)- 9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl}-2(1H)-chinolinon mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 165ºC. Diese Kristalle enthielten nach den Analysedaten 0,5 molare Mengen Wasser.
    • B e i s p i e l 45
  • Eine Mischung von 33 g (0,075 mol) 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod- 9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, 21 g (0,113 mol) 3,4-Dihydro-1-(2-propinyl)-2(1H)chinolinon [siehe A. Lindquist et al., Acta Pharm. Suecica, 9, 99 (1972)], 0,75 g Triphenylphosphin, 0,2 g Kupfer(I)iodid, 60 ml Triethylamin und 600 ml Dimethylformamid wurde gerührt und 30 Minuten lang mit einem Argonstrom entgast. Zu diesem Zeitpunkt wurden 0,225 g Palladiumacetat zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Argon 3 Tage lang gerührt. Die Mischung wurde in 2,5 l gesättigte wäßrige Natriumbicarbonat-Lösung und Eis gegossen. Nach 15minütigem Rühren wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und trockengesaugt. Dieses Material wurde in Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde mit Bicarbonat-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aufgelöst durch Erwärmen in Ethylacetat. Nach Impfen und Abkühlen wurde das kristallisierte Produkt gesammelt und umkristallisiert aus Methanol/Ethylacetat, wobei grauweiße Kristalle von 1-{3-[4-(2-Chlorphenyl)-9- methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin- 2-yl]-2-propinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 182ºC zurückblieben.
    • B e i s p i e l 46
  • 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H-thieno [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin wurde umgesetzt mit 2,3-Dihydro-2-(2-propinyl)-1H-benz[de]isochinolin-1-on unter den in Beispiel 25d beschriebenen Bedingungen. Das Produkt wurde durch Chromatographie über die 40fache Menge an Silicagel isoliert unter Verwendung von Tetrahydrofuran für die Elution. Die Fraktionen, die die Titelverbindung enthielten, wurden vereinigt und wieder über die 30fache Menge Silicagel chromatographiert, unter Verwendung von 5% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid. Die vereinigten reinen Fraktionen kristallisierten aus Methanol/Ethylacetat, was gelbliche Kristalle von 2-{3-[4-(2-Ch1orphenyl)-9-methyl-6H- thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2- propinyl}-2,3-dihydro-1H-benz[de]isochinolin-1-on mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 210ºC bei Zersetzung lieferte. Diese Kristalle enthielten 0,66 molare Mengen Wasser nach den Analyse- und Spektraldaten.
  • Das erforderliche Propargylderivat wurde wie folgt hergestellt:
  • Eine Mischung von 2 g 2-(2-Propinyl)-1H-benz[de]isochinolin-1,3(2H)-dion, 0,75 g Natriumborhydrid, 50 ml Ethanol und 50 ml Tetrahydrofuran wurde auf dem Dampfbad erwärmt, bis die Lösung vollständig war. Ein zusätzlicher Anteil von 0,25 g Natriumborhydrid wurde dann zugegeben und das Tetrahydrofuran wurde auf dem Dampfbad innerhalb von 30 Minuten abgedampft. Die verbleibende Mischung wurde abgekühlt, mit Eiswasser verdünnt, mit Essigsäure gepuffert und mit wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung verdünnt. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert nach Rühren über Eis, trockengesaugt und in etwa 250 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid/Hexan aufgeschlämmt. Die Kristalle wurden gesammelt und mit Ether gewaschen, wobei 0,67 g 2,3-Dihydro- 3-hydroxy-2-(2-propinyl)-1H-benz[de]isochinolin-1-on zurückblieben, die weiter wie folgt reduziert wurden.
  • Natriumborhydrid, 0,3 g, wurde in kleinen Anteilen zu einer gerührten Lösung von 0,6 g des obigen Zwischenprodukts in 6 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Nach 15 Minuten Reaktionszeit wurde die Mischung zwischen Eis, Ammoniumhydroxid und Methylenchlorid aufgeteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft, wobei ein kristalliner Rückstand zurückblieb, der über 30 g Silicagel chromatographiert wurde, wobei 10% (V/V) Ethylacetat in Methylenchlorid verwendet wurden. Die Kristallisation der vereinigten reinen Fraktionen aus Ethylacetat/Hexan ergab farblose Kristalle von 2, 3-Dihydro-2-(2-propinyl)-1H- benz[de]isochinolin-1-on mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 140ºC.
    • B e i s p i e l 47
  • 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H-thieno [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin wurde mit 1,3-Dihydro-1- methyl-3-(2-propinyl)-2H-benzimidazol-2-on unter den in Beispiel 25d beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Das Produkt wurde durch Chromatographie über die 50fache Menge Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Tetrahydrofuran. Die Kristallisation der vereinigten homogenen Fraktionen aus Ethanol ergab hellgelbe Kristalle von 1-{3- [4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl}-1,3-dihydro-3- methyl-2H-benzimidazol-2-on mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 191ºC.
  • Das erforderliche Acetylen wurde wie folgt hergestellt:
  • Kalium-t-butoxid, 2,1 g (18,5 mmol) wurde zu einer Lösung von 2,5 g (16,9 mmol) 1,3-Dihydro-1-methyl-2H-benzimidazol- 2-on in 25 ml Dimethylformamid zugegeben. Nach 15minütigem Rühren unter Stickstoff wurden 2,21 g (18,5 mmol) Propargylbromid zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Sie wurde mit Eiswasser verdünnt und der Niederschlag wurde ausgefällt, mit Wasser gewaschen und trockengesaugt. Das rohe Produkt wurde über Silicagel geleitet, wobei 10% (V/V) Ethylacetat in Methylenchlorid zur Elution verwendet wurden. Die Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan ergab farblose Kristalle von 1, 3-Dihydro-1-methyl-3-(2-propinyl)-2H-benzimidazol-2-on mit einem Schmelzpunkt von 110 bis 112ºC.
    • B e i s p i e l 48
  • 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H-thieno [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin wurde mit rac-2a,3,4,5- Tetrahydro-2a-(2-propinyl)benz [cd]indol-2(1H)-on unter den in Beispiel 9 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Das Produkt wurde durch Chromatographie über die 50fache Menge Silicagel isoliert, wobei 5% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid zur Elution verwendet wurden. Die vereinigten reinen Fraktionen wurden verdampft und der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Ether kristallisiert, was farblose Kristalle von rac-2a{3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl}- 2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 217ºC lieferte.
  • Die erforderliche Propargylverbindung wurde wie folgt hergestellt:
  • Kalium-t-butoxid, 4,94 g (0,044 mol) wurde zu einer Lösung von 6,92 g (0,04 mol) rac-2a,3,4,5-Tetrahydrobenz[cd]indol- 2(1H)-on in 50 ml Dimethylformamid zugegeben. Nach 15 Minuten Rühren unter Stickstoff wurden 5,23 g oder 3,9 ml Propargylbromid zugegeben und das Rühren wurde 30 Minuten lang fortgesetzt. Die Mischung wurde mit Wasser und Eis verdünnt und der Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und trockengesaugt. Die Feststoffe wurden in Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde getrocknet und eingedampft. Die Kristallisation des Rückstandes aus Ethylacetat ergab das rohe Produkt von rac-2a,3,4,5-Tetrahydro- 2a-(2-propinyl)benz[cd]indol-2(1H)-on mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 177ºC, das aus Ethylacetat umkristallisiert wurde und dann bei 177 bis 180ºC schmolz.
    • B e i s p i e l 49
  • 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin wurde mit 5-(2-Propinyl)-SH- carbazol [siehe J.L. Dumont et al., Bull. Soc. Chim. Fr. 1197 (1967)] unter den in Beispiel 25d beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Das Produkt wurde durch Chromatographie über die 60fache Menge Silicagel gereinigt, wobei 5% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid verwendet wurden. Die vereinigten reinen Fraktionen kristallisierten nicht und das viskose Harz wurde in ein kristallines Dihydrochlorid umgewandelt durch Behandlung mit einem Überschuß von ethanolischem Chlorwasserstoff in Ethanol/Ethylacetat. Die gelben Kristalle von 2-[3-(9H-Carbazol-9-yl)-1-propinyl]-4-(2- chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3- a][1,4]diazepindihydrochlorid hatten einen Schmelzpunkt von 180 bis 184ºC.
    • B e i s p i e l 50
  • Eine Mischung von 44 g (0,1 mol) 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-9- methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, 28 g (0,12 mol) 5-(2-Propinyl)-6(SH)-phenanthridinon [siehe R.F. Cookson et al. J. Heterocyclic Chem., 9, 475 (1972)], 1 g Triphenylphosphin, 0,25 g Kupfer(I)iodid, 80 ml Triethylamin und 800 ml Dimethylformamid wurden 30 Minuten lang mit einem langsamen Argonstrom entgast. Palladiumacetat, 0,3 g, wurde dann zugegeben und die Mischung wurde 4 Tage bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das unlösliche Material wurde durch Filtration über Celite entfernt und das Filtrat wurde auf etwa 400 ml bei vermindertem Druck eingeengt. Diese Lösung wurde in 2 l gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat unter Rühren gegossen. Der Niederschlag wurde durch Filtration nach 10 Minuten gesammelt und mit Wasser gewaschen und trockengesaugt. Die Feststoffe wurden zwischen 2 l Methylenchlorid, das 5% (V/V) Ethanol enthielt, und Natriumbicarbonat-Lösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und teilweise eingeengt. Nach Verdünnen mit 500 ml Ethylacetat wurde die Lösung auf dem Dampfbad unter Kristallisation des Produktes eingeengt. Nach Abkühlen wurden die Kristalle gesammelt und mit Ethylacetat und Ether gewaschen, wobei 56,5 g Produkt zurückblieben. Die Analyseprobe wurde einmal aus Ethanol und dann aus Tetrahydrofuran/Ethylacetat umkristallisiert, was grauweiße Kristalle von 5-(3-[4-(2- Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl)-phenanthridin-6(5H)on mit einem Schmelzpunkt von 247 bis 249ºC lieferte.
    • B e i s p i e l 51
  • 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin wurde mit 6-(2-Propinyl)-5H- dibenz[c,e]azepin-5,7(6H)-dion [siehe J.R. Grunder et al., J. Pharm. Sci., 62, 1204 (1973)] unter den in Beispiel 25d verwendeten Bedingungen umgesetzt. Das Produkt wurde durch Chromatographie über die 50fache Menge Silicagel gereinigt unter Verwendung von 5% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid. Die vereinigten reinen Fraktionen wurden eingedampft und der Rückstand wurde aus Ethanol/Ethylacetat kristallisiert, was grauweiße Kristalle von 6-{3-[4-(2-Chlorphenyl)-9- methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin- 2-yl]-2-propinyl}-5H-dibenz[c,e]azepin-5,7[6H)-dion mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 223ºC ergab. Diese Kristalle enthielten 0,166 molare Mengen Ethylacetat nach den Spektral- und Analysedaten.
    • B e i s p i e l 52
  • 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin wurde umgesetzt mit rac- 2a,3,4,5-tetrahydro-2a-methyl-1-(2-propinyl)-benz[c,d]indol-2(1H)-on unter den in Beispiel 25d verwendeten Bedingungen. Das Produkt wurde durch Chromatographie über die 50fache Menge Silicagel gereinigt, wobei 5% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid zur Elution verwendet wurden. Die vereinigten reinen Fraktionen wurden eingedampft, wobei ein harzartiges Material zurückblieb, das nicht kristallisierte, aber bei Behandlung mit überschüssigem ethanolischem Chlorwasserstoff und Ethylacetat ein kristallines Dihydrochlorid lieferte. Diese Kristalle enthielten 0,33 molare Mengen Ethanol nach den Spektral- und Analysedaten. Die fahlgelben Kristalle von 1-{3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl- 6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]- 2-propinyl}-2a,3,4,5-tetrahydro-2a-methylbenz[c,d]-indol-2- (1H)-on-dihydrochlorid hatten einen Schmelzpunkt von 175 bis 178ºC.
  • Das Propargyl-Ausgangsmaterial wurde wie folgt synthetisiert:
  • Kalium-t-butoxid, 4,94 g (0,044 mol) wurde zu einer Lösung von 6,92 g (0,04 mol) rac-2a,3,4,5-Tetrahydrobenz[cd]indol- 2(1H)-on in 50 ml Dimethylformamid zugegeben. Nach 15 Minuten Rühren unter Stickstoff wurden 6,24 g oder 2,75 ml (0,044 mol) Methyliodid zugegeben und das Rühren wurde 30 Minuten lang fortgesetzt. Nach Verdünnen mit Wasser und Eis wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert, wobei 10% (V/V) Ethylacetat in Methylenchlorid verwendet wurden. Die vereinigten reinen Fraktionen wurden eingedampft und der Rückstand aus Ether kristallisiert, was 3,2 g farbloses rac-2a,3,4,5-Tetrahydro-2a-methylbenz[c,d]indol-2(1H)-on mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 150ºC ergab.
  • Dieses Material, 2,5 g (13,3 mmol) wurde in 20 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wurde mit 1,65 g (14,7 mmol) Kalium-t-butoxid versetzt und 15 Minuten unter Stickstoff gerührt. Propargylbromid, 1,75 g oder 1,31 ml (14 mmol) wurden dann zugegeben und das Rühren wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Eis und gesättigter Natriumbicarbonat- Lösung verdünnt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und die Feststoffe wurden mit Wasser gewaschen und trockengesaugt. Sie wurden in Methylenchlorid gelöst und die getrocknete Lösung wurde über einen Silicagelpfropfen filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, was farblose Kristalle von rac-2a,3,4,5-Tetrahydro-2a-methyl-1- (2-propinyl)benz[c,d]indol-2(1H)-on mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 130ºC ergab.
    • B e i s p i e l 53
  • 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H-thieno [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin wurde mit 3-Phenoxy-1-propin unter den in Beispiel 25d beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Das Produkt wurde durch Chromatographie über die 50fache Menge Silicagel gereinigt bei Verwendung von 5% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid. Die eingedampften reinen Fraktionen ließen ein viskoses Öl zurück, das nicht kristallisierte, aber bei Behandlung mit überschüssigem ethanolischem Chlorwasserstoff und Ethylacetat ein kristallines Dihydrochlorid lieferte. Die fahlgelben Kristalle von 4-(2- Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3-(phenoxy)-1-propinyl]-6H-thieno- [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepindihydrochlorid schmolzen unter Schäumen bei 148 bis 151º C und wurden als Hydrat analysiert.
    • B e i s p i e l 54
  • Eine Mischung von 0,88 g 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl- 6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, 0,65 g 3-Methyl-1-(2-propinyl)-2,4(1H,3H)-chinazolindion [siehe B. Danielsson et al., Acta Pharm. Suecica, 2, 167 (1965)], 90 mg Triphenylphosphin, 20 mg Kupfer(I)iodid, 2 ml Triethylamin und 50 ml Dimethylformamid wurden mit Argon 10 Minuten lang entgast. Palladiumacetat, 30 mg, wurden dann zugegeben und die Mischung wurde innerhalb von 30 Minuten auf 90 bis 95ºC erhitzt, wobei unter Argon gerührt wurde. Die Temperatur wurde 15 Minuten lang auf 90 bis 95ºC gehalten und die Hauptmenge des Dimethylformamids wurde bei vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und verdampft, am Ende azeotrop mit Xylol. Der Rückstand wurde über 30 g Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Tetrahydrofuran/Hexan 4 : 1 zur Elution. Die vereinigten reinen Fraktionen wurden eingedampft und das erhaltene Harz wurde aus Ethanol kristallisiert, was farblose Kristalle von 1-{3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl}-3- methyl-2,4(1H,3H)-chinazolindion mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 170ºC ergab. Diese Kristalle erhielten 0,5 molare Mengen Wasser nach den Analyse- und Spektraldaten.
    • B e i s p i e l 55
  • 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin wurde mit 5-(2-Propinyl)-SH- dibenz[b,e]azepin-6,11-dion unter den in Beispiel 25d beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Das Produkt wurde durch Chromatographie über die 50fache Menge Silicagel gereinigt unter Verwendung von Tetrahydrofuran/Hexan 4 : 1 zur Elution. Das nach Eindampfen der vereinigten reinen Fraktionen zurückbleibende Harz wurde aus Ethylacetat kristallisiert, was farblose Kristalle von 5-{3-[4-(2-Chlorphenyl)-9- methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin- 2-yl]-2-propinyl}-5H-dibenz[b,e]azepin-6,11-dion mit einem Schmelzpunkt von 245 bis 247ºC ergab. Diese Kristalle enthielten 0,33 molare Mengen Ethylacetat nach den Analyse- und Spektraldaten.
  • Das acetylenische Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
  • Kalium-t-butoxid, 2,5 g, wurde zu einer Suspension von 4,5 g SH-Dibenz[b,e]azepin-6,11-dion in 50 ml Dimethylformamid zugegeben. Nach 30 Minuten Rühren unter Stickstoff wurden 2 ml Propargylbromid zugegeben und das Rühren wurde eine Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäure angesäuert und mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und trockengesaugt. Die Feststoffe wurden in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde über 120 g Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Methylenchlorid. Die vereinigten reinen Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden eingedampft und der Rückstand wurde aus Ether/Hexan kristallisiert, was farblose Kristalle von 5-(2-Propinyl)-5H-dibenz[b,e]azepin- 6,11-dion mit einem Schmelzpunkt von 117 bis 118ºC lieferte.
    • B e i s p i e l 56
  • 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H-thieno [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin wurde mit 6-Chlor-4-(2-propinyl)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on [siehe P. Rao et al. Indian J. Chem. 24 B, 1120 (1985)], wie in Beispiel 25d beschrieben, umgesetzt, wobei aber die Reaktionszeit auf 72 Stunden ausgedehnt wurde. Das Produkt wurde durch Chromatographie über die 100fache Menge Silicagel (Merck 230 bis 400 mesh) isoliert unter Verwendung von 10% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid. Die Kristallisation des nach Eindampfen der vereinigten reinen Fraktionen erhaltenen Rückstandes aus Ethylacetat ergab farblose Kristalle von 6-Chlor-4-{3-[4- (2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl}-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 205ºC.
    • B e i s p i e l 57
  • 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin wurde mit 1,4-Dihydro-1-(2- propinyl)-3,1-benzoxazin-2-on unter den in Beispiel 25d beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Das Produkt wurde durch Chromatographie über die 50fache Menge Silicagel isoliert unter Verwendung von 5% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid und weiter gereinigt durch erneute Chromatographie über die 30fache Menge Silicagel unter Verwendung von Tetrahydrofuran/Hexan 4 : 1 zur Elution. Die reinen Fraktionen wurden eingedampft und der Rückstand aus Methanol/Ethylacetat kristallisiert, was grauweiße Kristalle von 1-{3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]- [1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl}-2H-3,1-benzoxazin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 173 bis 176ºC lieferte. Diese Kristalle enthielten 0,33 molare Mengen Wasser nach den Analysedaten.
  • Das erforderliche Acetylen wurde wie folgt synthetisiert:
  • Kalium-t-butoxid, 3,9 g (34,6 mmol) wurde zu einer Lösung von 4,7 g (31 mmol) 1,4-Dihydro-3,1-benzoxazin-2-on in 30 ml Dimethylformamid zugegeben. Nach 15 Minuten Rühren unter Stickstoff wurden 4,1 g oder 3,1 ml Propargylbromid zugegeben und das Rühren bei Raumtemperatur wurde 30 Minuten lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung verdünnt und das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und trockengesaugt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde über einen Silicagelpfropfen geleitet.
  • Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand aus Methanol kristallisiert, was farblose Kristalle von 1,4-Dihydro- 1-(2-propinyl)-3,1-benzoxazin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 125ºC lieferte.
    • B e i s p i e l 58
  • 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin wurde mit 2-Ethinylpyridin unter den in Beispiel 25d verwendeten Bedingungen umgesetzt. Das Produkt wurde durch Chromatographie über die 50fache Menge Silicagel isoliert bei Verwendung von 5% (V/V) von Ethanol in Methylenchlorid. Die gemäß DC homogenen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Die Kristallisation des Rückstandes aus Ethylacetat und das Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran/Methanol ergab grauweiße Kristalle von 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[2-(2-pyridinyl)ethinyl]-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 155ºC.
    • B e i s p i e l 59
  • 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin wurde mit 2-(2-Propinyl)- 1(2H)-isochinolinon unter den in Beispiel 25d beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Das Produkt wurde durch Chromatographie über die 50fache Menge Silicagel isoliert unter Verwendung von Tetrahydrofuran/Hexan 4 : 1. Die gemäß DC reinen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und der Rückstand wurde aus Ethanol/Ethylacetat kristallisiert, was farblose Kristalle von 2-{3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H- thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2- propinyl}-1(2H)-isochinolinon mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 150ºC lieferte. Diese Kristalle enthielten nach den Analysedaten 0,66 molare Mengen Wasser.
  • Das erforderliche Acetylen wurde wie folgt hergestellt:
  • Eine Lösung von 1 g (7 mmol) Isocarbostyril in 40 ml Dimethylformamid wurde mit 0,86 g (7,7 mmol) Kalium-t-butoxid versetzt. Nach 30 Minuten Rühren unter Stickstoff wurden 0,7 ml Propargylbromid zugegeben und das Rühren wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäure angesäuert und mit Wasser verdünnt. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und trockengesaugt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über 30 g Silicagel gereinigt, wobei 5% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid verwendet wurden und die Kristallisation aus Ether lieferte farblose Kristalle von 2-(2-Propinyl)-1(2H)-isochinolinon mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 105ºC.
    • B e i s p i e l 60
  • 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H-thieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin wurde mit 1,3-Dihydro-1- phenyl-3-(2-propinyl)-2H-benzimidazol-2-on unter den in Beispiel 25d verwendeten Bedingungen umgesetzt. Das Produkt wurde durch Chromatographie über die 50fache Menge Silicagel isoliert, wobei 5% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid verwendet wurden. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und der Rückstand wurde aus Methanol/Ethylacetat kristallisiert und aus Methanol umkristallisiert, was grauweiße Kristalle von 1-{3-[4-(2-Chlorphenyl)-9- methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin- 2-yl]-2-propinyl}-1,3-dihydro-3-phenyl-2H-benzimidazol-2-on mit einem Schmelzpunkt von 176 bis 179ºC lieferte. Diese Kristalle enthielten 0,66 mol Wasser nach den Analysedaten.
  • Das erforderliche Propargylderivat wurde wie folgt synthetisiert:
  • Kalium-t-butoxid, 1,76 g (15,7 mmol) wurde zu einer Lösung von 3 g (14,2 mmol) 1,3-Dihydro-1-phenyl-2H-benzimidazol-2- on in 30 ml Dimethylformamid zugegeben und die Mischung wurde 15 Minuten unter Stickstoff gerührt. Propargylbromid, 1,4 ml (15 mmol) wurde dann zugegeben und das Rühren wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur und 15 Minuten auf dem Dampfbad fortgesetzt. Das Produkt wurde durch Verdünnen mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung ausgefällt und abfiltriert, mit Wasser gewaschen und trockengesaugt. Es wurde in Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde über einen Silicagelpfropfen unter Verwendung von Methylenchlorid geleitet. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid/Ethylacetat kristallisiert, was farblose Kristalle von 1,3-Dihydro-1-phenyl-3-(2-propinyl)-2H-benzimidazol-2-on mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 147ºC lieferte.
    • B e i s p i e l 61
  • 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H-thieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin wurde mit 6,8-Dichlor-3,4- dihydro-1-(2-propinyl)-2(1H)-chinolinon unter den in Beispiel 25d verwendeten Bedingungen umgesetzt. Das Produkt wurde durch Chromatographie über die 50fache Menge Silicagel gereinigt unter Verwendung von Tetrahydrofuran/Hexan 4 : 1. Die gemäß DC homogenen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat kristallisiert, was farblose Kristalle von 1-{3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl}-6,8-dichlor-3,4-dihydro-2(1H)chinolinon mit einem Schmelzpunkt von 163 bis 165ºC lieferte.
  • Das erforderliche Propargylderivat wurde wie folgt hergestellt:
  • Eine Mischung von 1,5 g 6,8-Dichlor-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon, 1,3 g Bariumoxid, 40 ml Dimethylformamid und 0,8 ml Propargylbromid wurde auf dem Dampfbad 45 Minuten lang erhitzt und eine weitere Stunde ohne Erhitzen gerührt. Das Produkt wurde durch Zugabe von Eis und Wasser ausgefällt und durch Filtration gesammelt. Die Feststoffe wurden in Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ether/Hexan kristallisiert, was farblose Kristalle von 6,8-Dichlor-3,4- dihydro-1-(2-propinyl)-2(1H)-chinolinon mit einem Schmelzpunkt von 92 bis 95ºC lieferte.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten:
  • Eine Lösung von 6 g 3,4-Dihydro-2(1H)-chinolinon in 50 ml Ameisensäure und 50 ml konzentrierter Salzsäure wurde zu 75 ml 1,2-Dichlorethan, das mit Chlor gesättigt worden war, zugegeben. Die Mischung wurde über Eis 30 Minuten lang gerührt. Chlor wurde 5 Minuten lang eingeleitet und das Rühren wurde in der Kälte 2 Stunden lang fortgesetzt. Sie wurde dann auf Eis gegossen und mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde über 300 g Silicagel chromatographiert unter Verwendung von 8% (V/V) Ethylacetat in Methylenchlorid. Die Kristallisation der vereinigten reinen Fraktionen aus Ether ergab farblose Kristalle von 6,8-Dichlor-3,4-dihydro- 2(1H)-chinolinon mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 146ºC.
    • B e i s p i e l 62
  • 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H-thieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin wurde mit 3,4-Dihydro-2-(2- propinyl)-1(2H)-isochinolinon [siehe W. Schneider et al. Arch. Pharm., 291, 560 (1958)] unter den in Beispiel 25d beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Das Produkt wurde durch Chromatographie über die 50fache Menge Silicagel isoliert unter Verwendung von Tetrahydrofuran/Hexan 4 : 1 zur Elution. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und der Rückstand aus Ethylacetat kristallisiert, was farblose Kristalle von 2-{3-[4-(2-Chlorphenyl)-9- methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin- 2-yl]-2-propinyl}-3,4-dihydro-1(2H)-isochinolinon mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 166ºC ergab.
    • B e i s p i e l 63
  • 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H-thieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin wurde mit 7-Fluor-4-(2-propinyl)-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on unter den in Beispiel 25d verwendeten Bedingungen umgesetzt. Das Produkt wurde durch Chromatographie über die 50fache Menge Silicagel isoliert bei Verwendung von 4% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid. Die guten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und der Rückstand wurde aus Ethylacetat kristallisiert, was farblose Kristalle von 4-{3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H- thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2- propinyl}-7-fluor-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 217ºC ergab.
  • Die erforderliche Propargylverbindung wurde wie folgt hergestellt:
  • Eine Mischung von 1,7 g 7-Fluor-2,4-dihydro-1,4-benzoxazin- 3-on, 2 g Bariumoxid, 1,3 ml Propargylbromid und 40 ml Dimethylformamid wurden 45 Minuten lang auf dem Dampfbad erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und das ausgefällte Produkt wurde durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag wurde in Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ether/Hexan kristallisiert, was farblose Kristalle von 7-Fluor-4-(2-propinyl)- 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on mit einem Schmelzpunkt von 98 bis 100ºC lieferte.
    • B e i s p i e l 64
  • 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H-thieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin wurde mit 1,2,3,4-Tetrahydro- 9-(2-propinyl)-9H-carbazol unter den in Beispiel 25d verwendeten Bedingungen umgesetzt. Das Produkt wurde isoliert durch Chromatographie über die 50fache Menge Silicagel, wobei 8% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid zur Elution verwendet wurden. Der nach Verdampfen der vereinigten, das Produkt enthaltenden reinen Fraktionen erhaltene Rückstand wurde kristallisiert aus Ethanol und lieferte farblose Kristalle von 4-(2-Chlorphenyl)-2-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-9H- carbazol-9-yl)-1-propinyl]-9-methyl-6H-thieno [3,2-f]- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 166ºC. Die Kristalle enthielten nach Analyse- und Spektraldaten 0,66 molare Mengen Ethanol.
  • Die erforderliche Propargylverbindung wurde wie folgt synthetisiert:
  • Kalium-t-butoxid, 3,6 g (33 mmol) wurde zu einer Lösung von 5 g (30 mmol) 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-carbazol in 50 ml Dimethylformamid zugegeben. Nach 45 Minuten Rühren unter Stickstoff wurden 3,9 g oder 2,9 ml (33 mmol) Propargylbromid zugegeben und das Rühren wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur und anschließend 45 Minuten auf dem Dampfbad fortgesetzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und das Produkt mit Ether extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde über einen Silicagelpfropfen geleitet unter Verwendung von Methylenchlorid/Hexan 1 : 1. Die Fraktionen, die das am wenigsten polare Produkt enthielten, wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Hexan kristallisiert, was farblose Kristalle von 1,2,3,4-Tetrahydro-9-(2-propinyl)- 9H-carbazol mit einem Schmelzpunkt von 74 bis 76ºC lieferte.
    • B e i s p i e l 65
  • Eine Mischung von 0,88 g (2 mmol) 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod- 9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, 0,6 g (2,6 mmol) 10-(2-Propinyl)-9(IOH)acridinon [siehe A.R. Katritzky et al. J. arg. Chem. 50, 852 (1985)], 80 mg Triphenylphosphin, 20 mg Kupfer(I)iodid, 5,6 ml Triethylamin und 50 ml Dimethylformamid wurden mit Argon 10 Minuten lang entgast. Palladiumacetat, 25 mg, wurde dann zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang auf 80 bis 90ºC erhitzt. Das Produkt wurde durch Zugabe von gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung ausgefällt und durch Filtration gesammelt. Die Feststoffe wurden in Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde über 50 g Silicagel chromatographiert, wobei 5% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid zur Elution verwendet wurden. Die vereinigten reinen Fraktionen wurden eingedampft und der Rückstand aus Ethanol kristallisiert, was gelbe Kristalle von 10-{3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]- [1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl}-9(10H)-acridinon mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 180ºC unter Schäumen lieferte. Diese Kristalle enthielten molare Äquivalente an Wasser.
    • B e i s p i e l 66
  • 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H-thieno [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][diazepin wurde mit 3,8-Dichlor-5-(2-propinyl)-6(SH)-phenanthridinon unter den in Beispiel 25d verwendeten Bedingungen umgesetzt, wobei aber am Ende die Reaktionsmischung 5 Minuten lang auf 90 bis 95ºC erhitzt wurde. Das Produkt wurde durch Chromatographie über die 50fache Menge Silicagel isoliert, unter Verwendung von Tetrahydrofuran/Hexan 4 : 1 zur Elution. Die Kristallisation der vereinigten reinen Fraktionen aus Tetrahydrofuran/- Ethylacetat lieferte farblose Kristalle von 3,8-Dichlor-5- {3-[4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl}-6(SH)-phenanthridinon mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 220ºC.
  • Das für diesen Versuch verwendete Propargylderivat wurde wie folgt hergestellt:
  • Eine Mischung von 5 g (19 mmol) 3,8-Dichlor-6(SH)-phenanthridinon, 3,2 g (21 mmol) Bariumoxid und 1,9 ml (21 mmol) Propargylbromid in 40 ml Dimethylformamid wurde auf dem Dampfbad eine Stunde lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt durch Zugabe von Wasser ausgefällt, abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es wurde in Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde über 150 g Silicagel chromatographiert unter Verwendung von 10% (V/V) Hexan in Methylenchlorid. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, was farblose Kristalle von 3,8-Dichlor-5- (2-propinyl)-6(5H)-phenanthridinon mit einem Schmelzpunkt von 248 bis 250ºC ergab.
    • B e i s p i e l 67
  • 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H-thieno [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin wurde mit Phenylacetylen unter den in Beispiel 25d beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Das Produkt wurde durch Chromatographie über die 50fache Menge Silicagel isoliert unter Verwendung von 5% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid zur Elution. Die vereinigten reinen Fraktionen wurden eingedampft und der Rückstand aus Ethylacetat kristallisiert, was farblose Kristalle von 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-(phenylethinyl)-6H-thieno [3,2- f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 217ºC lieferte.
    • B e i s p i e l 68
  • Eine Mischung von 0,84 g (2 mmol) 6-(2-Fluorphenyl)-8-iod- 1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, 0,48 g (2,6 mmol) 3,4-Dihydro-1-(2-propinyl)-2(1H)-chinolinon, 80 mg Triphenylphosphin, 20 mg Kupfer(I)iodid, 1,5 ml Triethylamin und 50 ml Dimethylformamid wurden 10 Minuten lang mit Argon entgast. Palladiumacetat, 25 mg, wurde dann zugegeben und das Rühren wurde 18 Stunden lang fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck verdampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft und der Rückstand über 50 g Silicagel chromatographiert unter Verwendung von 5% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid zur Elution. Die Kristallisation der vereinigten reinen Fraktionen aus Ethylacetat lieferte farblose Kristalle von 1- {3-[6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4] triazolo-[4,3-a]- [1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon mit einem Schmelzpunkt von 236 bis 239ºC.
    • B e i s p i e l 69
  • 6-(2-Fluorphenyl)-8-iod-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]- [1,4]benzodiazepin wurde mit 4-Phenyl-1-butin unter den in Beispiel 3b verwendeten Bedingungen umgesetzt. Das Produkt wurde durch Chromatographie über die 40fache Menge Silicagel isoliert, wobei 5% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid zur Elution verwendet wurden. Die vereinigten reinen Fraktionen wurden eingedampft und der Rückstand wurde aus Ethylacetat kristallisiert, wobei mit Trockeneis gekühlt wurde, und wurde aus Ethylacetat/Ether/Hexan umkristallisiert, was farblose Kristalle von 6-(2-Fluorphenyl)- 1-methyl-8-(4-phenyl-1-butinyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]- [1,4]benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 128ºC ergab.
    • B e i s p i e l 70
  • a) Eine Mischung von 5 g 5-(2-Fluorphenyl)-2-hydrazino- 7-iod-3H-1,4-benzodiazepin, 20 ml Trifluoressigsäure, 5 ml Trifluoressigsäureanhydrid und 100 ml Methylenchlorid wurde auf dem Dampfbad unter einem Stickstoffstrom erhitzt, um das Methylenchlorid abzudestillieren. Toluol, 100 ml, wurde dann zugegeben und das Erhitzen auf dem Dampfbad wurde 30 Minuten lang fortgesetzt. Die Mischung wurde zwischen Methylenchlorid und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat- Lösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ether kristallisiert und aus Ethanol umkristallisiert, was farblose Kristalle von 6-(2-Fluorphenyl)-1-(trifluormethyl)-8- iod-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 204ºC lieferte.
  • b) Eine Mischung von 0,94 g (2 mmol) 6-(2-Fluorphenyl)- 8-iod-1-(trifluormethyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, 0,55 g (3 mmol) N-Propargylphthalimid, 80 mg Triphenylphosphin, 20 mg Kupfer(I)iodid, 0,6 ml Triethylamin und 50 ml Dimethylformamid wurde 10 Minuten lang mit Argon entgast. Palladiumacetat, 25 mg, wurde dann zugegeben und die Mischung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde durch Verdünnen mit Natriumbicarbonat- Lösung ausgefällt und durch Filtration gesammelt. Es wurde in Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde mit Bicarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde über 40 g Silicagel chromatographiert, wobei 5% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid verwendet wurden. Die vereinigten guten Fraktionen wurden eingedampft und der Rückstand aus Ethylacetat kristallisiert, was farblose Kristalle von 2-{3-[6-(2-Fluorphenyl)-1-(trifluormethyl)-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl}- 1H-isoindol-1,3(2H)-dion mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 206ºC lieferte.
    • B e i s p i e l 71
  • a) Eine Lösung von 2,9 g (13 mmol) N-Benzyloxycarbonyl- L-alanin in 15 ml Tetrahydrofuran wurde auf -40ººC gekühlt. Phosphorpentachlorid, 2,7 g (13 mmol), wurde zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei -30ºC gerührt. Eine Lösung von 3,41 g (10 mmol) 2-(2-Fluorbenzoyl)-4-iodanilin in 50 ml Methylenchlorid wurde dann zugegeben und das Rühren wurde 15 Minuten bei 0 bis 10ºC fortgesetzt. Nach Zugabe von 10% wäßriger Natriumcarbonat-Lösung wurde die zweiphasige Mischung bei dieser Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Sie wurde dann mit Ether extrahiert. Die Extrakte wurden mit Natriumcarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde über einen Silicagelpfropfen mit Methylenchlorid geleitet. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert, was farblose Kristalle von (S)-{2-[2-(2-Fluorbenzoyl-4-iodphenyl]amino}-1-methyl-2-oxoethylcarbaminsäurephenylmethylester mit einem Schmelzpunkt von 159 bis 161ºC lieferte; [α]D = -10,35º (c = 0,985 in CH&sub2;Cl&sub2;).
  • b) Eine Mischung von 11 g (S)-{2-[2-(2-Fluorbenzoyl)-4- iodphenyl]amino}-1-methyl-2-oxoethyl-carbaminsäurephenylmethylester und 30 ml Essigsäure, die 30% Bromwasserstoff enthielt, wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Ether aufgeteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Ether gewaschen und durch Zugabe von Eis und Ammoniak alkalisch gemacht. Das ausgefällte Material wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Ethanol, das 5 ml Essigsäure enthielt, auf dem Dampfbad 15 Minuten lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck verdampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und 10% wäßriger Natriumcarbonat-Lösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde aus Ethylacetat kristallisiert und aus Methylenchlorid/Ethylacetat umkristallisiert, was farblose Kristalle von (S)-5- (2-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-7-iod-3-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 223 bis 225ºC lieferte; [α]D = +100,79º (c = 0,9891 in CH&sub2;Cl&sub2;).
  • c) Eine Lösung von 2 g (5,07 mmol) (S)-5-(2- Fluorphenyl)-1,3-dihydro-7-iod-3-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in 60 ml Tetrahydrofuran wurde auf -30ºC gekühlt und 0,57 g (5,7 mmol) Kalium-t-butoxid wurden zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten unter Stickstoff gerührt, wobei die Temperatur auf 5ºC steigen gelassen wurde. Diethylchlorphosphat, 1,03 g (6,5 mmol) wurde zugegeben und das Rühren wurde 30 Minuten lang ohne Kühlen fortgesetzt. Nach Zugabe von 0,54 g (7,2 mmol) Acetylhydrazid wurde die Mischung weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Butanol, 75 ml, wurde dann zugegeben und das Tetrahydrofuran wurde abdestilliert. Wenige Tropfen Essigsäure wurden zugegeben und ein Teil des Butanols wurde ebenso überdestilliert. Die Reaktionsmischung wurde bei vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert, wobei 5% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid zur Elution verwendet wurde. Die Kristallisation des aus den vereinigten reinen Fraktionen erhaltenen Materials aus Ethylacetat/Hexan ergab farblose Kristalle von (S)-6-(2-Fluorphenyl)-8-iod-1-,4-dimethyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 145ºC; [α]D = +50,38º (c = 0,9964 in CH&sub2;Cl&sub2;).
  • d) (S)-6-(2-Fluorphenyl)-8-iod-1,4-dimethyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin wurde mit 3,4-Dihydro-1- (2-propinyl)-2(1H)-chinolinon unter den in Beispiel 68 verwendeten Bedingungen umgesetzt. Das Produkt wurde durch Chromatographie über die 50fache Menge Silicagel isoliert, wobei 5% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid zur Elution verwendet wurden. Die vereinigten reinen Fraktionen wurden eingedampft und der Rückstand sehr langsam aus Ethanol/- Ether kristallisiert, was farblose Kristalle von (S)-1-{3- [6-(2-Fluorphenyl)-1,4-dimethyl-4H-[1,2,4]triazolo [4,3-a]- [1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl}-3,4-dihydro-2(1H)chinolinon mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 160ºC unter Schäumen lieferte. Diese Kristalle enthielten sowohl Ethanol als auch Wasser nach den Analyse- und Spektraldaten. [α]D = +87,5º (c = 1,0091 in CH&sub2;Cl&sub2;).
    • B e i s p i e l 72
  • a) Eine Lösung von 29 g N-Benzyloxycarbonyl-L-alanin in 100 ml Tetrahydrofuran wurde auf -40ºC gekühlt. Phosphorpentachlorid, 27 g, wurde zugegeben und das Rühren wurde 30 Minuten bei -30ºC fortgesetzt. Eine Lösung von 23,7 g (0,1 mol) 2-Amino-3-(2-chlorbenzoyl)-thiophen in 400 ml Methylenchlorid wurde zugegeben und die Mischung wurde 15 Minuten bei 0 bis 10ºC gerührt. Sie wurde mit 300 ml 10% wäßriger Natriumcarbonat-Lösung überschichtet und die Zweiphasenmischung wurde 30 Minuten bei 0 bis 10ºC gerührt. Nach Verdünnen mit Ether wurde die organische Phase abgetrennt, mit Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde nach dem Impfen aus Ethanol kristallisiert. Die Impfkristalle wurden erhalten, indem eine 2 g Probe über 60 g Silicagel chromatographiert wurde, wobei 10% (V/V) Ethylacetat in Methylenchlorid zur Elution verwendet wurden. Die reinen Fraktionen lieferten Kristalle aus Ether/Hexan, die aus Ethanol umkristallisiert wurden, was farblose Kristalle von (S)-{2-[3-(2-Chlorbenzoyl)-2-thienyl]amino}-1-methyl-2-oxoethylcarbaminsäurephenylmethylester mit einem Schmelzpunkt von 133 bis 135ºC ergab; [α]D = -26,92º (c = 0,9546 in CH&sub2;Cl&sub2;).
  • b) Eine Lösung von 22 g (S)-{2-[3-(2-Chlorbenzoyl)-2- thienyl]amino}-1-methyl-2-oxoethylcarbaminsäure-phenylmethylester in 75 ml Essigsäure, die 30% Bromwasserstoff enthielt, wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang absetzen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Ether aufgeteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Ether gewaschen und durch Zugabe von Eis und Ammoniumhydroxid basisch gemacht. Das ausgefällte Material wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde in 500 ml Toluol gelöst. Nach Zugabe von 66 g Silicagel wurde die Mischung 3 Stunden gerührt und am Rückfluß erhitzt, wobei das gebildete Wasser abgetrennt wurde. Das Silicagel wurde abfiltriert und gut mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand über 200 g Silicagel geleitet unter Verwendung von Ethylacetat/Methylenchlorid 1 : 1 zur Elution. Das Produkt kristallisierte aus Methylenchlorid/Hexan und wurde aus Ether umkristallisiert zur Analyse, was (S)- 5-(2-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-3-methyl-2H-thieno[2,3-e]- [1,4]diazepin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 203ºC lieferte; [α]D = -0,4º (c = 1,0185 in CH&sub2;Cl&sub2;).
  • c) Eine Mischung von 7,7 g (26,5 mmol) (S)-5-(2-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-3-methyl-2H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin- 2-on, 60 ml Methanol, 60 ml Essigsäure, 8,61 g (53 mmol) Iodmonochlorid und 2,17 g (26,5 mmol) Natriumacetat wurden 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Eine Lösung von 9 g Natriumbisulfit in Wasser wurde zugegeben, um das überschüssige Reagenz zu reduzieren. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von Eis und Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Das ausgefällte Material wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und trockengesaugt. Es wurde aus Methanol/- Ethylacetat umkristallisiert, was farblose Kristalle von (S)-5-(2-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-7-iod-3-methyl-2H-thieno- [2,3-e][1,4]diazepin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 235 bis 237ºC lieferte.
  • d) Eine Mischung von 2,08 g (5 mmol) (S)-5-(2-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-7-iod-3-methyl-2H-thieno-[2,3-e][1,4]diazepin-2-on, 1,25 g Phosphorpentasulfid, 1,3 g Natriumbicarbonat und 40 ml Diglyme wurde unter Stickstoff 6 Stunden lang bei 80 bis 90ºC gerührt. Wasser und Eis wurden zugegeben und die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und trockengesaugt. Das entstehende Thion wurde weiter im Vakuum bei 50ºC getrocknet, wobei 2,6 g rohes Material zurückblieben, die weiter wie folgt umgesetzt wurden:
  • Das rohe Thion wurde mit 1,3 ml wasserfreiem Hydrazin in 30 ml Tetrahydrofuran 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck verdampft und der Rückstand mit 15 ml Wasser und 15 ml Methylenchlorid gerührt. Das kristalline Hydrazinderivat wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Ether gewaschen und zu 13 ml Ethylacetat und 6,5 ml Triethylorthoacetat zugegeben. Diese Mischung wurde auf dem Dampfbad 30 Minuten lang erhitzt und die gebildeten Kristalle wurden nach dem Abkühlen abfiltriert. Das Produkt wurde aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert, was farblose Kristalle von rac-4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-6,9-dimethyl-6H- thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin mit einem Schmelzpunkt von 262 bis 264ºC ergab. Diese Kristalle hatten keine Drehung, was zeigt, daß eine vollständige Razemierung aufgetreten war.
  • e) rac-4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-6,9-dimethyl-6H-thieno- [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin wurde mit 5-(2- Propinyl)-6(SH)-phenanthridinon unter den in Beispiel 25d beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Das Produkt wurde mit Chromatographie über die 50fache Menge Silicagel isoliert, wobei 5% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid verwendet wurden. Das Produkt wurde aus Ethanol kristallisiert, was gelbliche Kristalle von rac-5-{3-[4-(2-Chlorphenyl)-6,9-dimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin- 2-yl]-2-propinyl}-6(5H)-phenanthridinon mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 186ºC unter Schäumen ergab. Diese Kristalle enthielten nach den analytischen Daten molare Mengen an Wasser.
    • B e i s p i e l 73
  • Eine Mischung von 1,1 g (2 mmol) 5-{3-[4-(2-Chlorphenyl)-9- methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin- 2-yl]-2-propinyl}-6(5H)-phenanthridion und 0,68 g m-Chlorperoxybenzoesäure in 100 ml Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang absetzen gelassen. Die Lösung wurde mit 10% wäßriger Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol/Ethylacetat kristallisiert, was grauweiße Kristalle von 5-{3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-5-oxid-2-yl]-2-propinyl}- 6(SH)-phenanthridinon mit einem Schmelzpunkt von 260 bis 270ºC unter Zersetzung lieferte.
    • B e i s p i e l 74
  • Eine Mischung von 0,7 g 5-{3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl- 6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-5-oxid- 2-yl]-2-propinyl}-6(5H)-phenanthridinon, 25 ml Essigsäureanhydrid und 30 ml Pyridin wurde auf dem Dampfbad 3 Stunden unter Argon erhitzt. Die Reagenzien wurden bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde über 30 g Silicagel chromatographiert, wobei 3% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid zur Elution verwendet wurden. Die reinen Fraktionen, die 5-{3-[6-Acetyloxy-4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno- [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl}-6(5H)-phenanthridinon enthielten, wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand kristallisierte nicht und wurde nur spektroskopisch charakterisiert.
  • NMR (CDCl&sub3;): 2,36 (s, 3, OAc), 2,68 (s, 3, 9-Me), 5,43 (s,2, -CH&sub2;-), 6,78 (s, 2, C6-H und Thienyl-H), 7,2-8,6 (m, 12, aromatische H) ppm.
    • B e i s p i e l 75
  • Eine Lösung von 0,25 g 5-{3-[6-Acetyloxy-4-(2-chlorphenyl)- 9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl}-6(SH)-phenanthridinon in 30 ml warmem Methanol wurde mit 2 ml 3 n Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Nach 15 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäure angesäuert und zwischen Methylenchlorid und wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde über 25 g Silicagel (Merck 230 bis 400 mesh) chromatographiert, wobei 5% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid zur Elution verwendet wurden. Nach der Elution von etwas umgelagertem rac-4-(2-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-9-methyl-2-[3-(5,6-dihydro-6-oxo-5-phenanthridinyl)- 1-propinyl]-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-on mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 230ºC (aus Methanol/Ethylacetat), wurden die Fraktionen, die rac-5-{3- [4-(2-Chlorphenyl)-6-hydroxy-9-methyl-6H-thieno-[3,2-f]- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl}- 6(SH)-phenanthridinon enthielten, vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol/Ethylacetat kristallisiert, was farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 255 bis 258ºC lieferte.
    • B e i s p i e l 76
  • 6-(2-Fluorphenyl)-8-iod-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]- [1,4]benzodiazepin wurde mit rac-2-Ethinyl-3,4-dihydro- 2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-6-ol [siehe H. Mayer et al., Helv. Chim. Acta, 67, 650 (1963)] unter den in Beispiel 25d beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Das Produkt wurde durch Chromatographie über die 50fache Menge Silicagel isoliert unter Verwendung von 5% (V/V) von Ethanol in Methylenchlorid. Die reinen Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol/Ethylacetat kristallisiert, was farblose Kristalle von rac-2-{[6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]ethinyl}-3,4- dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-6-ol mit einem Schmelzpunkt von 265 bis 267ºC lieferte.
    • B e i s p i e l 77
  • 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin wurde mit rac-2-Ethinyl-3,4- dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-6-ol unter den in Beispiel 25d beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Das Produkt wurde mit Chromatographie über die 50fache Menge Silicagel isoliert, wobei 5% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid verwendet wurden. Die vereinigten reinen Fraktionen wurden eingedampft und der Rückstand aus Ethylacetat kristallisiert, was farblose Kristalle von rac-2-{[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]- [1,4]diazepin-2-yl]ethinyl}-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-6-ol mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 160ºC unter Schäumen lieferte. Diese Kristalle enthielten 1,5 molare Mengen Wasser auf Basis der Analyse- und Spektraldaten.
    • B e i s p i e l 78
  • a) Eine Lösung von 0,8 g Kalium-t-butoxid in 20 ml Tetrahydrofuran und 15 ml tert.-Butanol und 0,6 ml Triethylphosphit wurden unter Argon auf gerührt und auf -30ºC gekühlt. Eine Lösung von 0,8 g 6-(2-Fluorphenyl)-8-iod-1- methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in 5 ml Dimethylformamid wurde zugegeben und das Rühren wurde eine Stunde lang bei -20 bis -10ºC fortgesetzt. Ein Sauerstoffstrom wurde eingeleitet, während die Mischung eine weitere Stunde bei dieser Temperatur gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von Essigsäure angesäuert und zwischen Natriumcarbonatlösung und Methylenchlorid, das 10 % (V/V) Ethanol enthielt, aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid/Ethylacetat kristallisiert und aus Ethanol umkristallisiert, was farblose Kristalle von rac-6-(2- Fluorphenyl)-4-hydroxy-8-iod-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4-]benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 258 bis 260ºC ergab.
  • b) Eine Mischung von 0,435 g (1 mmol) rac-6-(2-Fluorphenyl)-4-hydroxy-8-iod-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]- [1,4]benzodiazepin, 3 ml Thionylchlorid und 20 ml Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach Verdampfen bei vermindertem Druck wurde der Rückstand in 20 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde mit 3 ml Triethylamin versetzt. Nach 5 Minuten langem Erhitzen auf dem Dampfbad wurde die Mischung zur Trockene eingeengt und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Ethylacetat kristallisiert, was farblose Kristalle von rac- 6-(2-Fluorphenyl)-8-iod-4-methoxy-1-methyl-4H-[1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 240 bis 242ºC lieferte. Die Analyseprobe wurde umkristallisiert aus Methanol/Ethylacetat und hatte einen Schmelzpunkt von 243 bis 244ºC.
  • c) rac-6-(2-Fluorphenyl)-8-iod-4-methoxy-1-methyl-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin wurde mit 3,4- Dihydro-1-(2-propinyl)-2(1H)-chinolinon unter den in Beispiel 25d verwendeten Bedingungen umgesetzt. Das Produkt wurde mit Chromatographie über die 50fache Menge Silicagel isoliert, wobei 5% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid zur Elution verwendet wurden. Die vereinigten reinen Fraktionen wurden eingedampft und der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Ether kristallisiert, was farblose Kristalle von rac-1- {3-[6-(2-Fluorphenyl)-4-methoxy-1-methyl-4H-[1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl}-3,4- dihydro-2(1H)-chinolinon mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 160ºC lieferte. Diese Kristalle enthielten 0,33 molare Mengen Wasser.
    • B e i s p i e l 79
  • 6-(2-Fluorphenyl)-1-(trifluormethyl)-8-iod-4H-[1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin wurde mit 3,4-Dihydro-1-(2- propinyl)-2(1H)-chinolinon unter den in Beispiel 25d verwendeten Bedingungen umgesetzt. Das Produkt wurde durch Chromatographie über die 50fache Menge Silicagel gereinigt, wobei 5% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid verwendet wurden. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und der Rückstand wurde aus Ethylacetat kristallisiert, was farblose Kristalle von 1-{3-[6-(2-Fluorphenyl)-1-(trifluormethyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-8- yl]-2-propinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 196ºC lieferte.
    • =B e i s p i e l 80
  • rac-6-(2-Fluorphenyl)-4-hydroxy-8-iod-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin wurde mit 3,4-Dihydro-1- (2-propinyl)-2(1H)-chinolinon unter den in Beispiel 25d verwendeten Bedingungen umgesetzt. Das Produkt wurde mit Chromatographie über die 50fache Menge Silicagel isoliert, wobei 5% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid verwendet wurden. Die vereinigten guten Fraktionen wurden eingedampft und der Rückstand aus Methanol/Ethylacetat kristallisiert, was farblose Kristalle von rac-1-{3-[6-(2-Fluorphenyl)-4- hydroxy-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon mit einem Schmelzpunkt von 253 bis 255ºC unter Zersetzung ergab. Diese Kristalle enthielten molare Äquivalente an Wasser.
    • B e i s p i e l 81
  • 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin wurde umgesetzt mit 1'-(2-Propinyl)spiro[cyclopentan-1,3'-[3H]indol]-2'-(1'H)-on unter den in Beispiel 25d beschriebenen Bedingungen. Das Produkt wurde durch Chromatographie über die 50fache Menge Silicagel isoliert, wobei 5% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid zur Elution verwendet wurden. Die vereinigten guten Fraktionen wurden eingedampft und der Rückstand in ein kristallines Dihydrochlorid umgewandelt durch Behandlung mit überschüssigem ethanolischem Chlorwasserstoff in Ethanol/Ethylacetat. Die hellgelben Kristalle von 1-{3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]- [1,4] diazepin-2-yl]-2-propinyl}-spiro[cyclopentan-1,3'-[3H]indol]-2(1'H)-ondihydrochlorid hatten einen Schmelzpunkt von 173 bis 176ºC unter Schäumen und enthielten 2 Moläquivalente Wasser und 0,66 Moläquivalente Ethanol nach den Analyse- und Spektraldaten.
  • Das Ausgangs-Propargylderivat, das für diesen Versuch verwendet wurde, wurde wie folgt hergestellt:
  • Kalium-t-butoxid, 0,37 g (3,3 mmol), wurde zu einer Lösung von 0,56 g (3 mmol) Spiro[cyclopentan-1,3'-[3H]indol]-2'- (1'H)-on [siehe R.J. Owellen, J. Org. Chem. 39, 69 (1974)] in 10 ml Dimethylformamid zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt und 0,3 ml Propargylbromid wurden zugegeben und das Rühren 30 Minuten lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann zwischen Xylol und gesättigter Natriumbicarbonatlösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft und der Rückstand über 20 g Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Methylenchlorid zur Elution. Die vereinigten reinen Fraktionen wurden eingedampft und der Rückstand aus Ether/Hexan kristallisiert, was farblose Kristalle von 1'-(2-Propinyl)spiro[cyclopentan-1,3'-[3H]indol]-2'-(1'H)-on mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 111ºC lieferte.
    • B e i s p i e l 82
  • Eine Mischung von 0,5 g (1 mmol) 1-{3-[4-(2-Chlorphenyl)-9- methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin- 2-yl]-2-propinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon und 0,34 g (2 mmol) m-Chlorperoxybenzoesäure in 30 ml Methylenchlorid wurde über Nacht bei Raumtemperatur absetzen gelassen. Sie wurde dann mit 10% wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über 20 g Silicagel (230 bis 400 mesh) gereinigt, unter Verwendung von 5% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid. Die vereinigten reinen Fraktionen wurden eingedampft und der Rückstand wurde aus Ethylacetat kristallisiert und aus Methanol/Ethylacetat umkristallisiert, was farblose Kristalle von 1-{3-[4-(2-Chlorphenyl)- 9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-5-oxid-2-yl]-2-propinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 230ºC unter Zersetzung ergab. Diese Kristalle enthielten nach den Spektral- und Analysedaten 0,166 molare Mengen Ethylacetat.
    • B e i s p i e l 83
  • a) Meta-chlorperoxybenzoesäure, 3,4 g, wurde zu einer Lösung von 4,4 g 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H- thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin in 200 ml Methylenchlorid zugegeben. Nach Absetzen bei Raumtemperatur 18 Stunden lang in der Dunkelheit wurde sie mit 10% wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Tetrahydrofuran/Methanol/- Ethylacetat kristallisiert, was 3,3 g rohes Produkt lieferte. Dieses wurde gereinigt, indem es über einen Silicagelpfropfen geleitet wurde unter Verwendung von 10% (V/V) Methanol in Methylenchlorid. Das Eluat wurde eingedampft und der Rückstand aus Tetrahydrofuran/Methanol kristallisiert, was grauweiße Kristalle von 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod- 9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-5-oxid mit einem Schmelzpunkt von 280 bis 283ºC unter Zersetzung lieferte.
  • b) Das Produkt von Beispiel 73 wurde hergestellt, indem 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-5-oxid mit 5-(2-Propinyl)- 6(SH)-phenanthridinon, unter den in Beispiel 25d beschriebenen Bedingungen, gekuppelt wurde.
    • B e i s p i e l 84
  • a) Eine Mischung von 1 g 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-9- methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin- 5-oxid, 25 ml Pyridin und 15 ml Essigsäureanhydrid wurde auf dem Dampfbad 4 Stunden lang erwärmt. Die Mischung wurde bei vermindertem Druck eingedampft, am Ende azeotrop mit Xylol. Der Rückstand wurde über 25 g Silicagel chromatographiert, wobei 5% (V/V) Ethanol in Methylenchlorid zur Elution verwendet wurden. Die vereinigten reinen Fraktionen wurden eingedampft und das Produkt aus Ethylacetat kristallisiert und aus Tetrahydrofuran/Methanol/Etylacetat umkristallisiert, was farblose Kristalle von rac-6-Acetyloxy-4- (2-chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin mit einem Schmelzpunkt von 248 bis 250ºC ergab.
  • b) 1 ml 3n Natriumhydroxid und 10 ml Wasser wurden zu einer Lösung von 0,3 g rac-6-Acetyloxy-4-(2-chlorphenyl)-2- iod-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo(4,3-a][1,4]diazepin in 30 ml Methanol zugegeben. Nach 30 Minuten Stehen bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit Essigsäure angesäuert und zwischen Methylenchlorid und wäßriger Natriumbicarbonatlösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol/Ethylacetat kristallisiert, was farblose Kristalle von rac-4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-ol mit einem Schmelzpunkt von 240 bis 243ºC (Zers.) ergab.
  • c) Das Produkt von Beispiel 75 wurde hergestellt, indem 4-(2-Chlorphenyl)-2-iod-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-ol mit 5-(2-Propinyl)-6(SH)phenanthridinon unter den in Beispiel 25d beschriebenen Bedingungen umgesetzt wurde.
    • B e i s p i e l 85
  • a) Eine Lösung von 23 g (2-Aminophenyl)(4-chlorphenyl)methanon in 500 ml Methylenchlorid wurde auf -50ºC gekühlt. Iodmonochlorid, 21 g oder 15 ml, wurde zugegeben und die Mischung wurde in der Kälte 4 Stunden lang gerührt. Sie wurde dann auf 0ºC erwärmen gelassen und mit einer Lösung von Natriumbisulfit in Wasser abgeschreckt. Nach 10 Minuten Rühren wurde die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde aus Toluol/Hexan kristallisiert, was gelbe Kristalle von (2-Amino-5-iodphenyl)(4-chlorphenyl)-methanon mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 139ºC lieferte.
  • b) Bromacetylbromid, 5 ml, wurde zu einer Lösung von 18 g (2-Amino-5-iodphenyl)(4-chlorphenyl)methanon in 250 ml Methylenchlorid zugegeben und mit zerstoßenem Eis 15 Minuten lang gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methylenchlorid/Ether kristallisiert, was 18 g Bromacetylderivat lieferte. Dieses Material wurde in 200 ml Methylenchlorid gelöst und zu 300 ml flüssigem Ammoniak zugegeben. Der Ammoniak wurde nach und nach über Nacht verdampfen gelassen und das verbleibende Methylenchlorid wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 300 ml Ethanol gelöst und am Rückfluß 30 Minuten lang nach Zugabe von 10 ml Essigsäure erhitzt. Das Lösungsmittel wurde teilweise verdampft und das Produkt wurde durch Abkühlen kristallisiert. Das Umkristallisieren aus Methylenchlorid/- Ethanol lieferte farblose Kristalle von 5-(4-Chlorphenyl)- 1,3-dihydro-7-iod-2H-1,4-benzodiazepin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 246 bis 248ºC.
  • c) Eine Mischung von 12 g 5-(4-Chlorphenyl)-1,3-dihydro- 7-iod-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 8 g Phosphorpentasulfid, 8 g Natriumbicarbonat und 100 ml Diglyme wurde 3 Stunden gerührt und auf 80 bis 85ºC erhitzt. Wasser und zerstoßenes Eis wurden nach dem Abkühlen zugegeben und das Rühren wurde 10 Minuten lang fortgesetzt. Das ausgefällte Produkt wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser, 2-Propanol und Ether gewaschen. Zur Analyse wurde es aus Tetrahydrofuran/Ethanol umkristallisiert, was das 5-(4-Chlorphenyl)- 1,3-dihydro-7-iod-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion lieferte, das bei 260 bis 262ºC schmolz.
  • d) Eine Mischung von 4 g 5-(4-Chlorphenyl)-1,3-dihydro- 7-iod-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion, 50 ml Tetrahydrofuran, 20 ml 2-Propanol und 1,5 ml Hydrazin wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Diese Mischung wurde über einem Pfropfen von 10 g Silicagel filtriert unter Verwendung von Tetrahydrofuran zur Elution. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand aus Ether kristallisiert. Das Umkristallisieren dieses Materials aus Tetrahydrofuran/Ethanol lieferte farblose Kristalle von 5-(4-Chlorphenyl)-2-hydrazino- 7-iod-3H-1,4-benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 250 bis 252ºC.
  • e) Eine Mischung von 2,8 g 5-(4-Chlorphenyl)-2-hydrazino-7-iod-3H-1,4-benzodiazepin, 40 ml Xylol und 10 ml Triethylorthoacetat wurde am Rückfluß 1,5 Stunden lang erhitzt. Die Kristalle, die sich aus der gekühlten Reaktionsmischung abtrennten, wurden abfiltriert und aus Tetrahydrofuran/Ethanol umkristallisiert, was farblose Kristalle von 6-(4-Chlorphenyl)-8-iod-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 358 bis 360ºC lieferte.
  • f) 6-(4-Chlorphenyl)-8-iod-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin wurde mit 3,4-Dihydro-1-(2-propinyl)-2(1H)-chinolinon unter den in Beispiel 25d verwendeten Bedingungen umgesetzt. Das Produkt wurde durch Chromatographie über die 50fache Menge Silicagel isoliert, wobei 20 % (V/V) Hexan in Tetrahydrofuran zur Elution verwendet wurden. Die Kristallisation der vereinigten reinen Fraktionen aus Ethylacetat und das Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittel ergaben farblose Kristalle von 1-{3-[6-(4- Chlorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 217ºC. Diese Kristalle enthielten 0,33 molare Mengen Wasser nach den Analysedaten.
    • B e i s p i e l 86
  • a) Eine Mischung von 3,4 g 5-(4-Chlorphenyl)-2- hydrazino-7-iod-3H-1,4-benzodiazepin, 75 ml Methylenchlorid, 5 ml Trifluoressigsäureanhydrid und 15 ml Trifluoressigsäure wurde unter Stickstoff auf dem Dampfbad erhitzt, um Methylenchlorid innerhalb von 30 Minuten zu entfernen. Toluol, 100 ml, wurde dann zugegeben und das Erhitzen auf dem Dampfbad wurde 30 Minuten lang fortgesetzt. Die gekühlte Mischung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde über 200 g Silicagel chromatographiert, wobei 10% (V/V) Ethylacetat in Methylenchlorid zur Elution verwendet wurden. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und eingedampft. Die Kristallisation aus Ethylacetat ergab farblose Kristalle von 6-(4-Chlorphenyl)-1-trifluormethyl-8-iod-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]- [1,4]benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 243 bis 245ºC.
  • b) 6-(4-Chlorphenyl)-1-trifluormethyl-8-iod-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin wurde mit 3,4-Dihydro-1- (2-propinyl)-2(1H)-chinolinon unter den in Beispiel 25d verwendeten Bedingungen umgesetzt, wobei die Reaktionszeit aber auf 48 Stunden ausgedehnt wurde. Das Produkt wurde isoliert durch Chromatographie über die 50fache Menge Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid:Ethylacetat 1 : 1. Die das Produkt enthaltenden reinen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und der Rückstand aus Ethylacetat/- Hexan kristallisiert, was grauweiße Kristalle von 1-{3-[6- (4-Chlorphenyl)-1-trifluormethyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]- [1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl}-3,4-dihydro-2(1H)chinolinon mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 222ºC ergab. Diese Kristalle enthielten 0,5 molare Mengen Wasser nach den analytischen Daten.
    • Beispiel A Suspension (oral)
  • 2-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl- 5,0 g 6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2- propinyl]1H-benz[de]isochinolin- 1,3(2H)-dion (mikrofein) (Verbindung A)
  • Hydroxypropylmethylcellulose 8,0 g
  • Polysorbat 80 0,5 g
  • destilliertes Wasser q.s. auf 100,0 ml
    • Verfahren
  • 1. Verbindung A wird zu der Lösung von Polysorbat 80 zugegeben und dispergiert.
  • 2. Eine Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose in destilliertem Wasser wird hergestellt.
  • 3. Die Materialien aus Stufe 1 und Stufe 2 werden vermischt, dann wird destilliertes Wasser zugegeben bis auf 100 ml.
    • Beispiel B Kapselpräparat
  • mg/Kapsel
  • 2-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl- 50,00 6H-thieno[3,2-f][1,2,4]-triazolo- [4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2- propinyl]-1H-benz[de]isochinolin- 1,3(2H)-dion (mikrofein) (Verbindung A)
  • Polyvinylpyrrolidon K-90 0,50
  • Polysorbat 80 0,25
  • mikrokristalline Cellulose 99,00
  • destilliertes Wasser q.s.
  • Magnesiumstearat 0,25
  • Gesamtgewicht 150,00 mg
    • Verfahren
  • 1. Die Verbindung A wird zu einer ausreichenden Menge einer wäßrigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon K-90 und Polysorbat 80 zugegeben.
  • 2. Es wird granuliert, getrocknet und durch ein 40 mesh Sieb gesiebt.
  • 3. Die mikrokristalline Cellulose und das Magnesiumstearat werden zugegeben, es wird gemischt und dann in Kapseln gefüllt.
    • Beispiel C Tablettenpräparat
  • mg/Tablette
  • 2-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl 50,00 6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]- 1H-benz[de]isochinolin-1,3(2H)-dion (mikrofein) (Verbindung A)
  • Polyvinylpyrrolidon (fein) 14,25
  • Polyvinylpyrrolidon K-90 0,50
  • mikrokristalline Cellulose 35,00
  • Natriumstärkeglykolat 10,00
  • destilliertes Wasser q.s.
  • Magnesiumstearat 0,25
  • Gesamtgewicht 110,00
    • Verfahren
  • 1. Es wird eine Mischung von Verbindung A, Natriumstärkeglykolat und Polyvinylpyrrolidon hergestellt, dann wird eine ausreichende Menge einer wäßrigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon K-90 zugegeben.
  • 2. Es wird granuliert, getrocknet und durch ein 40 mesh Sieb gesiebt.
  • 3. Mikrokristalline Cellulose und Magnesiumstearat werden zugegeben, dann gemischt und gepreßt.
    • Beispiel D Aerosol-Suspension, 0, 5 mg/Betätigung
  • 2-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl- 120,00 mg 6H-thieno[3,2-f][1,2,4]-triazolo- [4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]- 1H-benz[de]isochinolin-1,3(2H)-dion (mikrofein) (Verbindung A)
  • Sorbitantrioleat 40,00 mg
  • Trichlormonofluormethan 1,80 ml
  • Dichlordifluormethan 10,20 ml
    • Verfahren
  • 1. Zur Verbindung A wird eine Lösung von Sorbitantrioleat und Trichlormonofluormethan zugegeben.
  • 2. Es wird homogenisiert und die Suspension in einen Aluminiumbehälter gegeben.
  • 3. Ein 50 ul Dosierventil wird auf den Behälter aufgesetzt und der Behälter mit Dichlordifluormethan unter Druck gefüllt.
    • Beispiel E Topische Lösung 1%
  • ²-[³-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl- 1,0 gm 6H-thieno[3,2-f][1,2,4]-triazolo- [4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2- propinyl]-1H-benz[de]isochinolin- 1,3(2H)-dion (mikrofein) (Verbindung A)
  • Polyethylenglykol 400 99,0 gm
    • Verfahren
  • 1. Verbindung A wird zu dem Polyethylenglykol 400 zugegeben und gut gemischt, bis es gelöst ist.

Claims (21)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel
worin X -CH=CH- oder S ist; R&sub1; ein Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy- oder Trifluormethylrest ist;
R&sub2; Wasserstoff, ein Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Hydroxy- oder Niedrigalkanoyloxyrest ist;
R&sub3; und R&sub4; unabhängig Wasserstoff, Chlor, Fluor, Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxyreste sind;
R&sub5; ein Rest der Formel R&sub6;-(CH&sub2;)n-C C- oder R&sub7;-O-(CH&sub2;)m-C C- ist,
R&sub6; und R&sub7; Arylreste oder heterocyclische Reste sind;
n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; m eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist und s eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist; wobei der Ausdruck "Niedrigalkylrest" eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Ausdruck "Niedrigalkoxyrest" eine Alkylethergruppe bedeutet, worin die Alkylgruppe wie oben beschrieben ist und der Ausdruck "heterocyclischer Rest" einen monocyclischen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen oder bi- oder tricyclischen heterocyclischen Rest mit ein oder mehreren Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel bedeutet, wobei der Rest mit Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Oxo-, Hydroxy-, Chlor- oder Fluorresten substituiert sein kann; mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn s 1 ist, R&sub2; kein Hydroxy-, Niedrigalkoxy- oder Niedrigalkanoyloxyrest sein kann; daß dann, wenn n 0 ist, R&sub6; über eine Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung gebunden sein muß und daß R&sub7; immer über eine Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindung gebunden sein muß, und wenn mindestens ein asymmetrisches Zentrum vorhanden ist, deren Enantiomere und Razemate, und pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X -CH=CH- oder S ist; R&sub1; ein Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxyrest ist; R&sub2; Wasserstoff, ein Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxyrest ist; R&sub3; und R&sub4; unabhängig Wasserstoff, Chlor, Fluor, Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxyreste sind; R&sub5; ein Rest der Formel R&sub6;-(CH&sub2;)n-C C- oder R&sub7;-O-(CH&sub2;)m-C C- ist, R&sub6; und R&sub7; Arylreste oder heterocyclische Reste sind, n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; m eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist und s die ganze Zahl 0 ist; wobei der Ausdruck "Niedrigalkylrest" eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Ausdruck "Niedrigalkoxyrest" eine Alkylethergruppe bedeutet, worin die Alkylgruppe wie oben beschrieben ist und der Ausdruck "heterocyclischer Rest" einen monocyclischen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen oder bi- oder tricyclischen heterocyclischen Rest mit ein oder mehreren Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel bedeutet, wobei der Rest mit Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Oxo-, Hydroxy-, Chlor- oder Fluorresten substituiert sein kann; mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn n 0 ist, R&sub6; über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung gebunden sein muß und daß R&sub7; immer über eine Kohlenstoff- Sauerstoff-Bindung gebunden ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R&sub1; ein Methyl- oder Ethylrest ist, R&sub2; Wasserstoff ist, R&sub3; Fluor oder Chlor ist, R&sub4; Wasserstoff ist, s 0 ist und n 1 oder 2 ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R&sub1; ein Methylrest ist, R&sub2; Wasserstoff ist, R&sub3; Fluor oder Chlor an Position 2 des Phenylrestes ist, R&sub4; Wasserstoff ist, s 0 ist, m und n 1 sind, R&sub6; ein bi- oder tricyclischer heterocyclischer Rest ist und R&sub7; ein Arylrest ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin X S ist, R&sub1; ein Methylrest ist, R&sub2; Wasserstoff ist, R&sub3; Chlor ist und an Position 2 des Phenylrestes ist, R&sub4; Wasserstoff ist, s 0 ist, R&sub5; R&sub6;-(CH&sub2;)n-C C- ist, n 1 ist und R&sub6;
6. 5-{3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2- f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl}-phenanthridin-6 (5H)-on.
7. 4-(2-Chlorphenyl)-2-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazol-9-yl)-1-propinyl]-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin.
8. 1-{3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon.
9. 2-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]-1H-benz[de]isochinolin-1,3(2H)-dion.
10. 1-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]-benz[cd]-indol-2(1H)-on.
11. 4-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H)-on.
12. 1-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]-1H-indol-2,3-dion;
1-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on;
2-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]- [1,2, 4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl][1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on;
2-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno [3,2-f]- [1,²,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]-1, 2-benzisothiazol-3 (2H)-on-1,1-dioxid;
4-(2-Chlorphenyl)-2-[3-(1H-indazol-1-yl)-1-propinyl]- 9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
2-[3-(1H-Benzimidazol-1-yl)-1-propinyl]-4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]diazepin;
2-[3-[6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion und
4-[3-[6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-2-propinyl]-2H-1,4- benzoxazin-3 (4H)-on.
13. Verbindungen der allgemeinen Formeln
worin X, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und s wie in Anspruch 1 definiert sind.
14. Verbindungen nach einem-der Ansprüche 1 bis 12 zur Verwendung als therapeutisch aktive Substanzen.
15. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Verwendung als Antagonisten des Plättchenaktivierungsfaktors (PAF).
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditonssalzen davon, wobei das Verfahren umfaßt, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin X, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und s wie in Anspruch 1 definiert sind, und y Brom oder Iod ist mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R&sub6;-(CH&sub2;)n-C C-H (IIIa) oder R&sub7;-O-(CH&sub2;)n-C C-H (IIIb) worin R&sub6;, R&sub7;, n und m wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin X, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und s wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R&sub6;-Y
worin R&sub6; wie in Anspruch 1 definiert ist und Y wie oben definiert ist, umsetzt oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin s 1 ist und R&sub5; etwas anderes als ein ein basisches Stickstoffatom enthaltender Rest ist, eine Verbindung der Formel I, worin s 0 ist und R&sub5; etwas anderes als ein ein basisches Stickstoffatom enthaltender Rest ist, mit einer Peroxysäure umsetzt oder d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin s 0 ist und R&sub2; ein Niedrigalkanoyloxyrest ist, eine Verbindung der Formel I, worin s 1 ist und R&sub2; Wasserstoff ist, mit einem Niedrigalkansäureanhydrid umsetzt oder
e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R&sub2; ein Hydroxyrest ist, eine Verbindung der Formel I, worin R&sub2; ein Niedrigalkanoyloxyrest ist, hydrolysiert und
f) falls erwünscht, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umwandelt.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und einen therapeutisch inerten Träger.
18. Pharmazeutische Zusammensetzung, die Aktivität als Antagonist des Plättchenaktivierungsfaktors aufweist, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und einen therapeutisch inerten Träger.
19. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Kontrolle oder Verhütung von Krankheiten.
20. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Kontrolle oder Verhütung von Krankheitszuständen, die durch einen Überschuß des Plättchenaktivierungsfaktors gekennzeichnet sind oder von kardiovaskulären Erkrankungen, Lungenerkrankungen, immunologischen Störungen, entzündlichen Erkrankungen, dermatologischen Störungen, Schocks oder Transplantatabstoßungen.
21. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels, das eine Aktivität als Antagonist des Plättchenaktivierungsfaktors zeigt.
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH30676A (en) * 1986-07-22 1997-09-16 Boehringer Ingelhein Kg Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility
JP2959598B2 (ja) * 1990-10-12 1999-10-06 吉富製薬株式会社 光学活性なチエノトリアゾロジアゼピン化合物
US5130315A (en) * 1991-01-10 1992-07-14 Raymond R. Wittekind 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes
WO1994006802A1 (fr) * 1992-09-18 1994-03-31 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de thienodiazepine et son utilisation medicinale
US5302590A (en) * 1992-12-18 1994-04-12 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds useful as dual antagonists of platelet activating factor and leukotriene D4
DE19839566C2 (de) * 1998-08-31 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten in der Transplantationsmedizin
US7119196B2 (en) * 2002-03-28 2006-10-10 Wisys Technology Foundation, Inc. Anxiolytic agents with reduced sedative and ataxic effects
EP1925614A1 (de) * 2002-03-28 2008-05-28 Wisys Technology Foundation, Inc. Anxiolytische Mittel mit reduzierter sedativer und ataxischer Wirkung
CA2570185A1 (en) * 2004-06-30 2006-01-12 Wisys Technology Foundation Inc. Stereospecific anxiolytic and anticonvulsant agents with reduced muscle-relaxant, sedative-hypnotic and ataxic effects
NZ553408A (en) * 2004-07-27 2010-10-29 Gilead Sciences Inc Imidazo[4,5-d]pyrimidines, their uses and methods of preparation
ATE463245T1 (de) * 2004-09-09 2010-04-15 Merck Sharp & Dohme Tricyclische anilid-spirohydantoin-cgrp- rezeptorantagonisten
CN101076527B (zh) * 2004-09-13 2011-11-30 默沙东公司 三环酰苯胺螺乙内酰脲cgrp受体拮抗剂
JP2008515939A (ja) * 2004-10-13 2008-05-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｃｄｋ２及び血管形成の阻害剤として、及び乳癌、結腸癌及び前立腺癌の治療に有用な２置換ピラゾロベンゾジアゼピン
ES2526671T3 (es) * 2010-06-22 2015-01-14 Glaxosmithkline Llc Compuestos de benzotriazoldiazepina inhibidores de bromodominios
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
US9249161B2 (en) 2010-12-02 2016-02-02 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
EP2705039B1 (de) 2011-05-04 2017-07-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomainhemmer und ihre verwendung
UA110640C2 (uk) * 2011-05-05 2016-01-25 Янссен Фармацевтика Нв ПРОТИГРИБКОВІ 5,6-ДИГІДРО-4Н-ПІРОЛО[1,2-a][1,4]БЕНЗОДІАЗЕПІНИ ТА 6Н-ПІРОЛО[1,2-a][1,4]БЕНЗОДІАЗЕПІНИ, ЯКІ ЗАМІЩЕНІ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНИМИ ПОХІДНИМИ
WO2012174487A2 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
US9624244B2 (en) 2012-06-06 2017-04-18 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Benzo [B] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof
TWI602820B (zh) 2012-06-06 2017-10-21 星宿藥物公司 溴域抑制劑及其用途
CN107417616A (zh) * 2013-05-01 2017-12-01 中央研究院 治疗β‑地中海贫血和镰状细胞病的方法和组合物
CN103694253A (zh) * 2013-11-04 2014-04-02 湖南华腾制药有限公司 一种噻吩并三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓类化合物的制备方法
LT3157928T (lt) 2014-06-20 2019-05-27 Constellation Pharmaceuticals, Inc. 2-((4s)-6-(4-chlorfenil)-1-metil-4h-benzo[c]iizoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamido kristalinės formos
WO2018083051A1 (en) * 2016-11-01 2018-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag 1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2-thiones for the treatment of cns related diseases

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3435973A1 (de) * 1984-10-01 1986-04-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung
ES2037013T3 (es) * 1986-01-21 1993-06-16 Boehringer Ingelheim Kg Procedimiento para preparar tieno-1,4-diazepinas.
DE3610848A1 (de) * 1986-04-01 1987-10-15 Boehringer Ingelheim Kg Neue 1,4-diazepine
ATE86256T1 (de) * 1987-05-28 1993-03-15 Yoshitomi Pharmaceutical Thieno(triazolo)diazepinverbindungen, und medizinische verwendung derselben.

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Publication number Publication date
CN1034722A (zh) 1989-08-16
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