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DE3850676T2 - Hypotensive okulare Mittel. - Google Patents

Hypotensive okulare Mittel.

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Publication number
DE3850676T2
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Authority
DE
Germany
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dihydro
keto
group
ethyl
ester
Prior art date
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Expired - Lifetime
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DE3850676T
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English (en)
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DE3850676D1 (de
Inventor
Tomio Oda
Ryuji Ueno
Ryuzo Ueno
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo KK
R Tech Ueno Ltd
Original Assignee
Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo KK
R Tech Ueno Ltd
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26532381&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE3850676(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo KK, R Tech Ueno Ltd filed Critical Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo KK
Publication of DE3850676D1 publication Critical patent/DE3850676D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3850676T2 publication Critical patent/DE3850676T2/de
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Description

  • Die Erfindung betrifft den Augeninnendruck erniedrigende Mittel, die ein 13,14-Dihydro-15-ketoprostaglandin E enthalten.
  • Prostaglandine (nachstehend als PGs bezeichnet) ist der Name, der einer Gruppe von Fettsäuren gegeben wurde, die verschiedene physiologische Aktivitäten zeigen und die in menschlichen und tierischen Geweben und Organen enthalten sind. PGs enthalten im wesentlichen das Prostansäureskelett der folgenden Formel:
  • und einige synthetische Produkte können das vorstehende Skelett mit einigen Modifikationen enthalten.
  • PGs werden in mehrere Typen, je nach ihrem 5-gliedrigen Ring, klassifiziert, beispielsweise
  • Prostaglandine der Reihe A (PGAs);
  • Prostaglandine der Reihe B (PGBs);
  • Prostaglandine der Reihe C (PGCs);
  • Prostaglandine der Reihe D (PGDs);
  • Prostaglandine der Reihe E (PGEs);
  • Prostaglandine der Reihe F (PGFs); und
  • Prostaglandine der Reihe J (PGJs).
  • Ferner werden sie in PG&sub1;s, enthaltend eine 5,6-Einfachbindung:
  • (α- Kette) (ω-Kette)
  • PG&sub2;s, enthaltend eine 5,6-Doppelbindung:
  • (α-Kette) (ω-Kette)
  • und PG&sub3;s, enthaltend 5,6- und 17,18-Doppelbindungen:
  • (α-Kette) (ω-Kette)
  • klassifiziert.
  • PGs besitzen bekanntlich verschiedene pharmakologische und physiologische Aktivitäten, beispielsweise Vasodilatation, Induktion von Entzündung, Plättchenaggregation, Kontraktion des Uterusmuskels und Kontraktion des Darms. PGs besitzen jedoch auch noch andere weitere Wirkungen. Daher gibt es einige Probleme bei ihrer Verwendung als Medikamente D.h., wenn PGs verabreicht werden, um eine einzige pharmazeutische Wirkung zu erhalten, zeigen sie oft andere Wirkungen als Nebenwirkungen. Folglich zielten Untersuchungen von PGs als Medikament daraufhin ab, ihre pharmazeutische Hauptwirkung zu verstärken. Diese Untersuchungen waren jedoch bisher unzureichend.
  • Unter den PGs besitzen beispielsweise PGAs, PGDs, PGEs, PGFs die Fähigkeit, den Augeninnendruck zu erniedrigen.
  • Beispielsweise ist in der japanischen Patentanmeldung KOKAI Nr. 1418/1984 (unter Beanspruchung einer Priorität, basierend auf der USSN Nr. 374165(1982) von Laszlo Z. Bite) offenbart, daß PGF&sub2; eine starke, den Augeninnendruck erniedrigende Wirkung besitzt und daß 15-Keto-PGF&sub2;α auch diese Wirkung, jedoch in einem verringerten Ausmaß, besitzt. Ferner ist in der japanischen Patentanmeldung KOKAI Nr. 66122/1988 (unter Beanspruchung von Prioritäten, basierend auf den drei USSNs 839056 (1986), 892387 (1986) und 022046 (1937)) offenbart, daß PGA, PGB und PGC zur Behandlung von Glaukom verwendet werden können.
  • Wenn diese PGs jedoch topisch an Kaninchenaugen angewendet werden, erzeugen sie ein vorübergehendes, den Augeninnendruck erhöhendes Ansprechen. Eine ausgeprägte Hyperämie der Konjunktiva und der Iris und weitere Nebenwirkungen, wie Tränenbildung, Augenschleimbildung und Lidschluß, wurden auch beobachtet. Folglich gibt es einige Probleme, wenn PGs als Arzneimittel für Glaukom oder als Mittel zur Erniedrigung des Augeninnendrucks verwendet werden.
  • Andererseits wurde gefunden, daß PGs, in denen die Kohlenstoffatome an den Positionen 13-14 gesättigt sind und das Kohlenstoffatom an Position 15 eine Carbonylgruppe bildet, in menschlichen oder tierischen Metaboliten vorliegen. Diese 13,14-Dihydro-15-ketoprostaglandine (nachstehend als 13,14-Dihydro-15-keto-PGs bezeichnet) sind bekanntlich natürlich produzierte Metaboliten, die durch enzymatischen Metabolismus der entsprechenden PGs in vivo gebildet werden.
  • Von diesen 13,14-Dihydro-15-keto-PGs wurde berichtet, daß sie nicht die verschiedenen physiologischen Aktivitäten zeigen, die PGs besitzen, und daß sie pharmakologisch und physiologisch inaktive Metaboliten sind (vgl. Acta Physiologica Scandinavica, 66, S. 509 - (1966)).
  • Erfindungsgemäß wird die Verwendung eines 13,14-Dihydro-15-ketoprostaglandins E zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von erhöhtem Augeninnendruck bereitgestellt.
  • Es wurde gefunden, daß die im vorstehenden Abschnitt definierten Verbindungen eine Verringerung des Augeninnendrucks bewirken ohne das vorübergehende den Augeninnendruck erhöhende Ansprechen, das PGs üblicherweise zeigen. Ferner besitzen unter den 13,14-Dihydro-15-keto-PGEs (entweder als Carbonsäure, Salz oder Ester) Verbindungen mit einer 2,3- Doppelbindung oder einer 5,6-Dreifachbindung oder Verbindungen mit Substituenten an einer der Positionen C-3, C-6, C-16, C-17, C-19 und/oder C-20 oder Verbindungen mit einer Niedrigalkyl- oder Hydroxyalkylgruppe an der Position C-9 und/oder C-11 anstelle der Hydroxylgruppe eine erhöhte, den Augeninnendruck erniedrigende Wirkung, und diese 13,14-Dihydro-15- keto-PGEs können eine den Augeninnendruck erniedrigende Wirkung ohne das vorübergehende, den Augeninnendruck erhöhende Ansprechen und absolut ohne oder mit extrem verringerten Nebenwirkungen, wie Hyperämie, zeigen. Ferner wurde gefunden, daß diese 13,14-Dihydro-15-keto-PGs nicht oder nur in extrem verringertem Ausmaß von den besonderen zentralen und peripheren physiologischen Aktivitäten, die von PGs verursacht werden, begleitet sind und weiterhin daß sie keine Wirkung auf den Darm, die Luftröhre oder die Bronchien besitzen, die für PGs charakteristisch sind.
    • Kurze Beschreibung der Zeichnung
  • Die Fig. 1 ist eine Kurve, die die Veränderung des Augeninnendrucks im Verlauf der Zeit nach Anwendung von Prostaglandinen E&sub2; an Kaninchen zeigt, wobei die angewendeten Arzneimittel die folgenden waren:
  • (1) 13,14-Dihydro-15-keto-PGE&sub2;
  • (2) PGE&sub2;
  • Die Erfindung betrifft den Augeninnendruck erniedrigende Mittel, enthaltend ein 13,14-Dihydro-15-keto-PGE als Wirkstoff.
  • Erfindungsgemäß bedeutet 13,14-Dihydro-15-keto-PGE PGs, worin die Kohlenstoffatome an den Positionen 13-14 gesättigt sind und das Kohlenstoffatom an der Position 15 eine Carbonylgruppe bildet.
  • In dieser Beschreibung werden die 13,14-Dihydro-15-keto-PGEs wie folgt bezeichnet, d. h., die Kohlenstoffatome, die die α-Kette, ω-Kette und den 5-gliedrigen Ring bilden, werden nach dem Grundgerüst wie folgt numeriert:
  • (α-Kette) (ω-Kette)
  • D.h., in dem Grundgerüst werden die dieses aufbauenden Kohlenstoffatome so numeriert, daß das Carbonsäurekohlenstoffatom C-1 ist und die α-Kette C-2 bis C-7 enthält (die Nummer steigt in Richtung Ring an), der 5-gliedrige Ring enthält C-8 bis C-12, und die ω-Kette enthält C-13 bis C-20. Wenn weniger als sieben Kohlenstoffatome in der α-Kette sind, sollten die Nummern der C-2 folgenden Kohlenstoffatome einfach von 2 bis 7 in dieser Reihenfolge beseitigt werden, und, wenn mehr als sieben vorhanden sind, wird die Verbindung so bezeichnet, daß die Zunahme als Substituent am Kohlenstoffatom an der Zweitposition bezeichnet wird. Wenn die Kette weniger Kohlenstoffatome enthält, sollten sie entsprechend unter 20 numeriert werden, und wenn mehr als 8 vorhanden sind, sollten die Kohlenstoffatome an der Position 21 und danach als Substituent betrachtet werden. Als Konfiguration wird die dem vorstehenden wesentlichen Grundgerüsts angenommen, außer anders angegeben.
  • So bedeutet PGE eine Verbindung mit einer Hydroxylgruppe an der C-11-Position. Erfindungsgemäß umfassen die PGs Verbindungen mit einer anderen Gruppe als die Hydroxylgruppe an der Position C-11, wobei solche Verbindungen als 11-Dehydroxy-11-substituierte Verbindungen bezeichnet werden.
  • Die erfindungsgemäß verwendeten 13,14-Dihydro-15-keto-PGEs können PGs sein, worin die Kohlenstoffatome an den Positionen 13-14 gesättigt sind und das Kohlenstoffatom an der Position 15 eine Carbonylgruppe bildet, und 13,14-Dihydro-15-keto-PG&sub1;s, die eine 5,6-Einfachbindung enthalten, 13,14-Dihydro-15-keto-PG&sub2;s, die eine 5,6-Doppelbindung enthalten, 13,14-Dihydro-15-keto-PG&sub3;s, die sowohl eine 5,6- als auch eine 17,18-Doppelbindung enthalten, können verwendet werden.
  • Typische Beispiele für die erfindungsgemäß verwendeten 13,14- Dihydro-15-keto-PGEs sind nachstehend aufgeführt: 13,14-Dihydro-15-keto- PGE&sub1;s, 13,14-Dihydro-15-keto-PGE&sub2;s, 13,14-Dihydro-15-keto-PGE&sub3;s. Diese 13,14-Dihydro-15-keto-PGEs zeigen eine starke, den Augeninnendruck erniedrigende Wirkung, ohne das vorübergehende, den Augeninnendruck erhöhende Ansprechen zu zeigen. Ferner sind Nebenwirkungen, wie die ausgesprochene Hyperämie der Konjunktiva oder der Iris, die Tränenbildung oder der Lidschluß, entweder nicht vorhanden oder extrem verringert. Folglich sind diese 13,14-Dihydro-15-keto-PGEs extrem wirksam als Mittel zur Erniedrigung des Augeninnendrucks. Ferner können sie in Abhängigkeit von einer solchen, den Augeninnendruck erniedrigenden Wirkung für die Glaukomtherapie verwendet werden.
  • Erfindungsgemäß ist die den Augeninnendruck erniedrigende Wirkung von 13,14-Dihydro-15-keto-PGEs besonders ausgeprägt bei Prostaglandinen der allgemeinen Formel
  • [worin A
  • bedeutet (worin R für Hydroxyl, Hydroxyalkyl oder Alkyl steht); Y eine gesättigte oder ungesättigte C&sub2;&submin;&sub6;-Kohlenwasserstoffkette ist (einige der Kohlenstoffatome, die die Kohlenwasserstoffkette bilden, können eine Carbonylgruppe bilden, und die Kohlenwasserstoffkette kann mit ein oder mehreren Atomen oder Gruppen substituiert sein); Z für einen gesättigten oder ungesättigten C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Kohlenwasserstoff steht, der eine gerade Kette, verzweigte Kette oder einen Ring bildet (der Kohlenwasserstoff kann mit Atomen oder Gruppen substituiert sein)] oder bei physiologisch verträglichen Salzen, abgeleitet von der allgemeinen Formel [I], oder solchen mit einer veresterten Carboxylgruppe.
  • Eine gesättigte oder ungesättigte C&sub2;&submin;&sub6;-Kohlenwasserstoffkette Y umfaßt eine geradkettige Kohlenwasserstoffkette, wie Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl. Eine Kohlenwasserstoffkette mit 6 Kohlenstoffatomen ist bevorzugt.
  • Beispiele für eine ungesättigte Kohlenwasserstoffkette Y umfassen beispielsweise PGEs, worin die Kohlenstoffatome in den Positonen 2-3 oder 5-6 durch eine ungesättigte Bindung verbunden sind.
  • Einige der Kohlenstoffatome, die die Kohlenwasserstoffkette Y bilden, können eine Carbonylgruppe bilden. Ein typisches Beispiel umfaßt 6- Keto-PG&sub1;s, worin das Kohlenstoffatom an der Position 6 eine Carbonylgruppe bildet.
  • Die Kohlenwasserstoffkette Y kann mit einem oder mehreren Atomen oder Gruppen substituiert sein. Solche Atome oder Gruppen umfassen beispielsweise ein Halogenatom, wie ein fluor-, Chlor- oder Bromatom; eine Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Ethylgruppe; eine Hydroxylgruppe. Ein typisches Beispiel sind eine öder mehrere Alkylgruppen am 3-Kohlenstoffatom.
  • Z bedeutet eine gesättigte oder ungesättigte C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Kohlenwasserstoffgruppe. Der Kohlenwasserstoff selbst kann einen Ring bilden oder kann mit einem oder mehreren Atomen oder Gruppen substituiert sein.
  • Als Kohlenwasserstoffgruppe Z ist eine geradkettige C&sub3;&submin;&sub9;-Kette besonders bevorzugt. Eine Kohlenwasserstoffgruppe mit fünf Kohlenstoffatomen ergibt PGEs mit einer ω-Kette mit 8 Kohlenstoffatomen. Folglich soll, wie vorstehend beschrieben, ein Kohlenwasserstoff Z mit mehr als 6 Kohlenstoffatomen einen Substituenten des 20-Kohlenstoffatoms in der Kette darstellen (z. B. ein Kohlenwasserstoff mit 7 Kohlenstoffatomen ergibt 20-Ethyl-PGEs).
  • Die ungesättigte Bindung kann, sofern vorhanden, in jeder beliebigen Position in Z vorhanden sein. Es ist jedoch bevorzugt, daß Z ungesättigt ist. Beispiele für den Kohlenwasserstoff Z, der einen Ring bildet, umfassen eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, worin die Kohlenstoffatome in den Positionen 16 oder 17 in der ω-Kette Teil des Rings sind.
  • Z kann durch ein oder mehrere Atome oder Gruppen substituiert sein. Solche Atome oder Gruppen umfassen ein Halogenatom, wie ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom; eine Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder Isopropenylgruppe; eine Alkoxygruppe, wie eine Methoxy- oder Ethoxygruppe; eine Hydroxylgruppe; eine Phenylgruppe; und eine Phenoxygruppe. Die Position des/der Substituentenatoms(e) oder -gruppe/en ist nicht beschränkt, aber typischerweise können sie in der 16, 17, 19 und/oder 20-Position in der ω-Kette vorhanden sein. Besonders bevorzugt sind Verbindungen mit ein oder zwei der gleichen oder verschiedenen Atome an der C-16-Position, beispielsweise ein Halogenatom, wie ein Fluoratom oder ein Substituent, beispielsweise eine Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, Hydroxyl, Phenyl, die ein oder mehr Substituenten enthalten können, eine Benzyl-, Phenoxy- oder Cycloalkylgruppe, wie eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, die die C-16-Position als Bestandteil enthält. Verbindungen mit einer Alkylgruppe, wie Methyl, in der C-17- oder C-19-Position, eine Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Isopropenyl, oder eine Alkoxygruppe, wie eine Methoxy-, Ethoxy- oder Propoxygruppe, an der C-20-Position sind bevorzugt.
  • Die PGEs können die Verbindung PGE, die eine Hydroxylgruppe an der C-11-Position enthält, umfassen. Erfindungsgemäß umfassen die PGEs weiterhin die Verbindungen, die eine Hydroxyalkyl- oder Alkylgruppe anstelle der Hydroxylgruppe an der C-11-Position enthalten. Folglich umfassen die erfindungsgemäßen 13,14-Dihydro-15-keto-PGEs die Verbindung der allgemeinen Formel [I], worin R eine Hydroxyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkylgruppe ist. Eine solche Hydroxyalkylgruppe ist bevorzugt eine Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxyethyl-, 2-Hydroxyethyl oder 1-Methyl-1-hydroxyethylgruppe. Als Alkylgruppe ist eine Niedrigalkylgruppe, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe bevorzugt.
  • Die Konfiguration von R für das Kohlenstoffatom an der Position 11 kann α, β oder ein Gemisch davon sein.
  • Die erfindungsgemäßen PGEs können Salze oder Ester sein. Solche Salze umfassen physiologisch verträgliche Salze, beispielsweise solche mit einem Alkalimetall, wie Natrium, Kalium; solche mit einem Erdalkalimetall, wie Calcium, Magnesium; solche mit einem Ammoniumsalz, wie Ammoniak, Methylamin, Dimethylamin, Cyclopentylamin, Benzylamin, Piperidin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Monomethylmonoethanolamin, Tromethamin, Lysin und Tetraalkylammoniumsalz. Ein Ester umfaßt beispielsweise einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, t-Butyl-, 2-Ethylhexyl-, geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylester, der eine ungesättigte Bindung enthalten kann; beispielsweise einen Ester mit einer alicyclischen Gruppe, wie einer Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe; einen Ester, der eine aromatische Gruppe, wie eine Benzyl- oder Phenylgruppe enthält (worin die aromatische Gruppe ein oder mehrere Substituenten enthalten kann); einen Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylester, wie eine Hydroxyethyl-, Hydroxyisopropyl-, Polyhydroxyisopropyl-, Methoxyethyl-, Ethoxyethyl- oder Methoxyisopropylgruppe; einen Alkylsilylester, z. B. einen Trimethylsilyl- oder Triethylsilylester; einen Tetrahydropyranylester.
  • Bevorzugte Ester umfassen beispielsweise einen geradkettigen oder verzweigtkettigen, niedrigen Alkylester, wie einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, n-Butyl-, Isopropyl- oder t-Butylester; einen Benzylester; einen Hydroxyalkylester, wie einen Hydroxyethyl- oder Hydroxyisopropylester.
  • Die Carboxylgruppe an der C-1-Position der erfindungsgemäßen 13,14- Dihydro-15-keto-PGEs kann jede beliebige der vorstehend beschriebenen Gruppen sein. Unter ihnen sind Ester, insbesondere die C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylester, bevorzugt.
  • Die erfindungsgemäßen 13,14-Dihydro-15-keto-PGEs können die Isomere der vorstehenden Verbindungen umfassen. Beispiele für solche Isomere umfassen Keto-hemiacetal-Tautomere zwischen C&sub1;&sub1;-Hydroxyl und C&sub1;&sub5;-Carbonyl; optische Isomere; und geometrische Isomere.
  • Die Keto-hemiacetal-Tautomere zwischen der C&sub1;&sub1;-Hydroxylgruppe und dem C&sub1;&sub5;-Carbonyl können leicht gebildet werden, insbesondere in den 13,14-Dihydro-15-keto-PGEs mit einer elektrophilen Gruppe, wie einem Fluoratom, an der C-16-Position Ein Gemisch der Isomere, beispielsweise ein racemisches Gemisch, Tautomere der Hydroxylverbindung und Hemlacetale können ähnliche Wirkungen wie die der jeweiligen Verbindung zeigen.
  • Erfindungsgemäß enthalten besonders bevorzugte 13,14-Dihydro-15- keto-PGEs eine 5,6-Einfach- oder -Doppelbindung oder eine Carbonylgruppe an der C-6-Position. Andere bevorzugte Verbindungen sind 13,14-Dihydro- 15-keto-PGEs mit 20 bis 24 Kohlenstoffatomen. Noch andere bevorzugte Verbindungen sind 13,14-Dihydro-15-keto-PGEs, worin das Kohlenstoffatom an der Position 16 mit einem Halogenatom oder einer Alkylgruppe substituiert ist. Weitere bevorzugte Verbindungen sind 13,14-Dihydro-15-keto-PGEs mit mehr als 20 Kohlenstoffatomen und einer Alkylgruppe an der Position C-19.
  • Besonders die Verbindungen mit einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe (beispielsweise einer Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylgruppe) an der C-20-Position (d. h. mit einer verlängerten ω-Kette) zeigen eine erhöhte, den Augeninnendruck erniedrigende Wirkung unter nur geringen Nebenwirkungen, wie Hyperämie. Folglich sind solche Verbindungen bevorzugt.
  • D.h. unter den 13,14-Dihydro-15-keto-PGEs, die erfindungsgemäß verwendet werden, zeigen solche mit einer Alkylgruppe an der C-20-Position ein besonders günstiges Ergebnis unabhängig von der Struktur des 5-gliedrigen Rings oder dem Vorhandensein einer Doppelbindung oder anderer Substituenten. Insbesondere solche, in denen die Alkylgruppe Ethyl bedeutet (worin die ω-Kette eine gerade C&sub1;&sub0;-Kette enthält), zeigen die ausgeprägteste, den Augeninnendruck erniedrigende Wirkung und kaum Nebenwirkungen, wie Hyperämie, wodurch ein äußerst bevorzugtes Produkt als Ganzes geliefert wird.
  • Erfindungsgemäß werden die PGs gemäß dem Prostansäureskelett bezeichnet. Wenn gemäß IUPAC bezeichnet, entspricht beispielsweise PGE&sub1; 7- [(1R,2R,3R)-3-Hydroxy-2-[(E)-(3S)-3-hydroxy-1-octenyl]-5-oxo-cyclope-n tyl]-heptansäure; PGE&sub2; (Z)-7-[(1R,2R,3R)-3-Hydroxy-2-[(E)-(3S)-3-hydroxy- 1-octenyl]-5-oxo-cyclopentyl]-hept-5-ensäure; 13,14-Dihydro-15-keto- 16R,S-fluor-PGE&sub2;, (Z)-7-[(1R,2S,3R)-2-[(4RS)-4-fluor-3-oxo-1-octyl]-3- hydroxy-5-oxo-cyclopentyl]-hept-5-ensäure; 13,14-Dihydro-15-keto-20- ethyl-11-dehydroxy-11R-methyl-PGE&sub2;-methylester, Methyl-7-[(1R,2S,3R)-3- methyl-2-(3-oxo-1-decyl)-5-oxo-cyclopentyl]-hept-5-enoat; 13,14-Dihydro- 6,15-diketo-19-methyl-PGE&sub2;-ethylester, Ethyl-7-[(1R,2R,3R)-3-hydroxy-2- (7-methyl-3-oxo-1-octyl)-5-oxocyclopentyl]-6-oxo-hetanoat. Andere PGEs können ebenfalls auf gleiche Weise benannt werden.
  • Die erfindungsgemäßen 13,14-Dihydro-15-keto-PGEs umfassen Isomere der vorstehenden Verbindungen. Beispiele für diese Isomere umfassen Ketohemiacetal-Tautomere zwischen den C-11-Hydroxyl- und C-15-Carbonylgruppen; optische Isomere; und geometrische Isomere.
  • Die Keto-hemiacetal-Tautomere zwischen den C-11-Hydroxylgruppen und den C-15-Carbonylgruppen können leicht gebildet werden, beispielsweise im Falle der 13,14-Dihydro-15-keto-PGEs, die eine oder mehrere elektrophile Gruppen, wie ein Fluoratom, an der Position 16 enthalten. Ein Gemisch aus Isomeren (beispielsweise ein racemisches Gemisch oder ein Gemisch aus Tautomeren der Hydroxyverbindung mit Hemiacetalen) zeigt eine ähnliche Wirkung wie die jeweilige Verbindung.
  • Die vorstehenden erfindungsgemäßen 13,14-Dihydro-15-keto-PGEs können nach Verfahren hergestellt werden, die beispielsweise in der japanischen Patentanmeldung Nr. 63-18327 beschrieben sind. Diese Beschreibungen können in die vorliegende Erfindung aufgenommen werden.
  • Verfahren zur Herstellung der 13,14-Dihydro-15-keto-Verbindung:
  • Ein im Handel erhältliches (-)-Corey-Lacton, das als Ausgangsmaterial verwendet wird, wird der Collins-Oxidation unterworfen, wodurch ein Aldehyd erhalten wird. Den Aldehyd läßt man mit dem Dimethyl-(2-oxoalkyl)phosphonatanion reagieren, wodurch ein α,β-ungesättigtes Keton erhalten wird, und das so erhaltene Produkt wird zu einem Keton reduziert. Die Carbonylgruppe des Ketons läßt man mit einem Diol reagieren, wodurch ein Ketal erhalten wird (welches dadurch geschützt wird), und dann wird ein entsprechender Alkohol durch Eliminieren der Phenylbenzoylgruppe erhalten, und die so erhaltene Hydroxylgruppe wird mit Dihydropyran geschützt, wodurch ein Tetrapyranylether erhalten wird. So können Vorläufer von PGs, worin die ω-Kette 13,14-Dihydro-15-ketoalkyl ist, erhalten werden.
  • Unter Verwendung des vorstehenden Tetrapyranylethers als Ausgangsmaterial können 6-Keto-PG&sub1;s der Formel
  • wie folgt erhalten werden:
  • Der Tetrapyranylether wird unter Verwendung von beispielsweise Diisobutylaluminiumhydrid reduziert, wodurch ein Lactol erhalten wird, das man mit einem Ylid, erhalten aus (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid, reagieren läßt, und das so erhaltene Produkt wird der Veresterung mit einer anschließenden Cyclisierung unterworfen, wodurch die 5,6-Doppelbindung und die C-9-Hydroxylgruppe mit NBS oder Iod vereinigt werden, wodurch ein Halogenid erhalten wird. Das so erhaltene Produkt wird der Dehydrohalogenierung, beispielsweise mit DBU, unterworfen, wodurch eine 6-Keto-Verbindung erhalten wird, die der Jones-Oxidation mit anschließender Abspaltung der Schutzgruppe unterworfen wird, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wird.
  • Ferner können die PG&sub2;s der Formel:
  • wie folgt erhalten worden:
  • Der vorstehende Tetrapyranylether wird zu dem Lactol reduziert, das man mit einem Ylid, erhalten aus (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid, reagieren läßt, wodurch eine Carbonsäure erhalten wird. Das so erhaltene Produkt wird verestert und anschließend der Jones-Oxidation und der Abspaltung der Schutzgruppe unterworfen, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wird.
  • Um PG&sub1;s der Formel:
  • unter Verwendung des vorstehenden Tetrapyranylethers als Ausgangsmaterial zu erhalten, wird das vorstehend zur Bildung von PG&sub2; der Formel:
  • beschriebene Verfahren durchgeführt, und die 5,6-Doppelbindung der so erhaltenen Verbindung wird der katalytischen Reduktion mit anschließender Abspaltung der Schutzgruppe unterworfen.
  • Um 5,6-Dehydro-PG&sub2;s, die eine Kohlenwasserstoffkette der Formel:
  • enthalten, herzustellen, wird ein Monoalkylkupferkomplex oder ein Dialkylkupferkomplex der Formel:
  • der 1,4-Addition mit 4R-t-Butyldimethylsilyloxy-2-cyclopenten-1-on unterworfen, und das so erhaltene Kupferenolat wird mit 6-Carboalkoxy-1-iod-2- hexin oder einem Derivat davon umgesetzt.
  • PGs, die eine Methylgruppe anstelle der Hydroxylgruppe an der Position C-11 enthalten, können wie folgt hergestellt werden: PGA, erhalten durch Jones-Oxidation der Hydroxylgruppe an der Position C-9 des 11-Tosylats, wird mit einem Dimethylkupferkomplex umgesetzt, wodurch 11-Dehydroxy-11-methyl-PGE erhalten wird. Alternativ wird ein Alkohol, erhalten nach der Eliminierung einer p-Phenylbenzoylgruppe, in ein Tosylat umgewandelt. Ein ungesättigtes Lacton, erhalten durch DBU-Behandlung des Tosylats, wird in ein Lactol umgewandelt. Nach Einführen einer α-Kette unter Verwendung der Wittig-Reaktion wird der so erhaltene Alkohol (C-9- Position) unter Erhalt von PGA oxidiert. PGA läßt man mit einem Dimethyl kupferkomplex unter Erhalt von 11-Dehydroxy-11-methyl-PGE reagieren. Das so erhaltene Produkt wird unter Verwendung von Natriumborhydrid und dgl. reduziert, wodurch 11-Dehydroxy-11-methyl-PGF erhalten wird.
  • PGs, enthaltend eine Hydroxymethylgruppe anstelle einer Hydroxylgruppe an der C-11-Position, werden wie folgt erhalten: 11-Dehydroxy-11- hydroxymethyl-PGE wird durch eine Benzophenon-sensibilisierte Fotoaddition von Methanol an PGA erhalten. Das erhaltene Produkt wird beispielsweise unter Verwendung von Natriumborhydrid unter Erhalt von 11- Dehydroxy-11-hydroxymethyl-PGF reduziert.
  • 16-Fluor-PGs können unter Verwendung eines Dimethyl-(3-fluor-2-oxoalkyl)phosphonatanions unter Herstellung eines α,β-ungesättigten Ketons erhalten werden. Auf ähnliche Weise können 19-Methyl-PGs unter Verwendung eines Dimethyl-(6-methyl-2-oxoalkyl)phosphonatanions erhalten werden.
  • Die Erfindung soll jedoch nicht auf die vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahren beschränkt sein. Beispielsweise können andere Verfahren zum Schutz, zur Oxidation und Reduktion verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen 13,14-Dihydro-15-keto-PGE&sub5; können bei der Behandlung von Tieren und Menschen verwendet werden und werden im allgemeinen für die systemische oder lokale Anwendung durch orale Verabreichung, intravenöse Injektion, subkutane Injektion, Suppositorien, Augentropfen und Augensalbe verwendet. Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von Faktoren, wie der Art des Patienten, des Alters, des Gewichts, des Zustands, der therapeutischen Wirkung, des Verabreichungswegs und der Behandlungszeit.
  • Das feste Präparat zur oralen Verabreichung gemäß der Erfindung umfaßt beispielsweise Tabletten, Präparate und Granulate. In einem solchen festen Präparat können ein oder mehrere Wirkstoffe mit mindestens einem inaktiven Verdünnungsmittel, beispielsweise Lactose, Mannit, Glucose, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon und Magnesiumaluminiummetasilicat, vermischt sein. Gemäß der üblichen Aufarbeitung kann das Präparat weitere Additive außer einem inaktiven Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat; ein Sprengmittel, wie faseriges Calciumgluconat; einen Stabilisator, wie verethertes Cyclodextrin, beispielsweise α,β- oder γ-Cyclodextrin, Dimethyl-α-, Dimethyl-β-, Trimethyl-β- oder Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, verzweigtes Cyclodextrin, wie Glucosyl-, Maltosyl-cyclodextrin, formyliertes Cyclodextrin, schwefelhaltiges Cyclodextrin, Mitthoprotol und Phospholipide. Wenn die vorstehenden Cyclodextrine verwendet werden, kann manchmal eine Einschlußverbindung mit Cyclodextrinen gebildet werden, um die Stabilität zu erhöhen. Alternativ kann ein Phospholipid manchmal zur Bildung eines Liposoms verwendet werden, was zu einer erhöhten Stabilität führt.
  • Die Tabletten oder Pillen können mit einem Filmmaterial, das im Magen oder Darm löslich ist, beschichtet sein, wie beispielsweise Zucker, Gelatine, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat oder mit mehr als zwei Schichten. Ferner können sie als Kapseln mit absorbierbaren Substanzen, wie Gelatine, gebildet werden.
  • Ein flüssiges Präparat für die orale Verabreichung kann eine pharmazeutisch verträgliche Emulsion, Lösung, Suspension, ein Sirup, Elixir sowie ein allgemein verwendetes, inaktives Verdünnungsmittel, beispielsweise gereinigtes Wasser oder Ethanol, enthalten. Ein solches Präparat kann, zusätzlich zu dem inaktiven Verdünnungsmittel, Adjuvantien, wie Netzmittel und Suspensionen, Süßstoffe, aromagebende Mittel und Konservierungsstoffe enthalten.
  • Andere Präparate für die orale Verabreichung umfassen ein Spray, formuliert nach einem bekannten Verfahren, das ein oder mehrere Wirkstoffe enthalten kann.
  • Die Injektion zur parenteralen Verabreichung gemäß der Erfindung umfaßt eine sterile, wäßrige oder nicht-wäßrige Lösung, Suspension und Emulsion.
  • Ein Verdünnungsmittel für eine solche wäßrige Lösung und Suspension umfaßt beispielsweise injizierbares, destilliertes Wasser, physiologische Kochsalzlösung und Ringer-Lösung.
  • Ein Verdünnungsmittel für eine nicht-wäßrige Lösung und Suspension umfaßt beispielsweise Propylenglykol, Polyethylenglykol, Pflanzenöl, wie Olivenöl, Alkohole, wie Ethanol und Polysorbat. Ein solches Präparat kann Adjuvantien, wie Konservierungsstoffe, Netzmittel, Emulgatoren, Dispergiermittel und Stabilisatoren, enthalten. Diese werden beispielsweise durch Filtration durch ein Bakterien-zurückhaltendes Filter, Compoundieren mit keimtötenden Stoffen, Gassterilisation oder Radiosterilisation sterilisiert. Sie können durch Herstellen eines sterilen, festen Präparats und Auflösen in sterilem Wasser oder einem sterilen Lösungsmittel zur Injektion vor Gebrauch verwendet werden.
  • Das erfindungsgemäße Augenwasser bzw. die Augentropfen kann/können eine sterile, wäßrige oder nicht-wäßrige Lösung oder Suspension enthalten. Das Verdünnungsmittel für eine solche wäßrige Lösung oder Suspension umfaßt beispielsweise destilliertes Wasser oder eine physiologische Kochsalzlösung. Das Verdünnungsmittel für die nicht-wäßrige Lösung oder Suspension kann ein genießbares Öl, flüssiges Paraffin, Mineralöl, Propylenglykol oder p-Octyldodecanol, umfassen. Ferner können, um dem Präparat die gleiche Isotonie wie die der Tränen zu verleihen, Isotonisierungsmittel, wie Natriumchlorid, Benzalkoniumchlorid, Phedrinchlorid, Procainchlorid, Chloramphenicol und Natriumcitrat, verwendet werden. Alternativ oder zur Konstanthaltung des pH-Werts kann ein Puffer, wie Borat- oder Phosphatpuffer, verwendet werden. Ferner können Stabilisatoren, wie Natriumsulfit, Natriumcarbonat, EDTA, Propylenglykol; Verdickungsmittel, wie Glycerin, Carboxymethylcellulose, Carboxyvinyl-Polymeres; Verdünnungsmittel, wie Polysorbat, Macrogole, Aluminiummonostearat; Konservierungsstoffe, wie Paraben, Benzylalkohol, Sorbinsäure; und weiter Auflösungsmittel, Träger zugemischt werden. Diese können sterilisiert werden, beispielsweise durch Filtration durch ein Bakterien-zurückhaltendes Filter oder durch Hitzesterilisation. Bei der Herstellung von Augentropfen sind der pH-Wert und die Ionenstärke des Mittels besonders wichtig, und sie können ggf. auf den optimalen Wert in Abhängigkeit von den Typen und Mengen der anderen Wirkstoffe oder Additive, die verwendet werden, eingestellt werden.
  • Die erfindungsgemäße Augensalbe kann Vaseline, Selen 50, Plastibase, Macrogole als Salbengrundlage und grenzflächenaktive Mittel, wie Polysorbat, Tween®, gereinigtes Lanolin, Gel, wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Carboxyvinyl-Polymeres, zur Erhöhung der Hydrophilie enthalten.
  • Das erfindungsgemäße, den Augeninnendruck erniedrigende Mittel kann als Heilmittel für Glaukom unter Verwendung seiner den Augeninnendruck erniedrigenden Wirkung verwendet werden. Bei Verwendung als Heilmittel zur Behandlung von Glaukom können die erfindungsgemäßen Mittel mit herkömmlichen cholinergen, den Augeninnendruck erniedrigenden Mitteln (z. B. Pilocarpin, Carbachol, die eine ausgezeichnete miotische Wirkung besitzen), Anticholinesterasen (z. B. Demecarium, D.F.P., Echothlophat), Physostigminsalicylat, Pilocarpinhydrochlorid als Miotika, Mannit, Glycerin, Isosorbid als Hyperosmotika zur intravenösen Injektion, Chlorbutanol, Benzalkoniumchlorid, Propylparaben, Methylparaben, Ethylparaben, Butylparaben als Konservierungsstoffe für Augentropfen, Penicillin, Sulfonamid, Chloramphenicol, Cortison, Chlorpheniramin zur Vorbeugung und Behandlung anderer Entzündungen vermischt werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
    • Herstellungen
  • Herstellungen von 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGA&sub2;isopropylester, 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGE&sub2;-isopropylester und 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF&sub2;α-isopropylester (vgl. Herstellungsschema I):
  • 1) Herstellung von 1S-2-Oxa-3-oxo-6R-(3-oxo-1-trans-decenyl)-7R-(4- phenylbenzoyloxy)-cis-bicyclo[3.3.0]-octan (3):
  • Im Handel erhältliches (-)-Corey-Lacton (1) (7 g) wurde der Collins-Oxidation in Dichlormethan unterworfen, wodurch der Aldehyd (2) erhalten wurde. Das so erhaltene Produkt ließ man mit Dimethyl-(2- oxononyl)phosphonat (4,97 g) Anion unter Erhalt von 1S-2-Oxa-3-oxo-6R- (3,3-ethylendioxy-1-trans-decenyl)-7R-(4-phenylbenzoyloxy)-cis-bicyc-lo- [3.3.0]-octan (3) reagieren.
  • 2) Herstellung von 1S-2-Oxa-3-oxo-6R-(3-oxodecyl)-7R-(4-phenylbenzoyloxy)-cis-bicyclo[3.3.0]-octan (4):
  • Das ungesättigte Keton (3) (7,80 g) wurde in Ethylacetat (170 ml) unter Verwendung von 5% Pd/C unter Wasserstoffatmosphäre reduziert. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Produkt (4) wurde in der folgenden Reaktion eingesetzt.
  • 3) Herstellung von 1S-2-Oxa-3-oxo-6R-(3,3-ethylendioxydecyl)-7R- (4-phenylbenzoyloxy)-cis-bicyclo[3.3.0]-octan (5):
  • Das gesättigte Keton (4) wurde in Ketal (5) in trockenem Benzol (150 ml) unter Verwendung von Ethylenglykol und p-Toluolsulfonsäure (katalytische Menge) umgewandelt.
  • 4) Herstellung von 1S-2-Oxa-3-oxo-6R-(3,3-ethylendioxy-decyl)-7R- hydroxy-cis-bicyclo[3.3.0]-octan (6):
  • Eine Lösung aus Ketal (5) in absolutem Methanol (150 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (2,72 g) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Neutralisation mit Essigsäure wurde das so erhaltene Produkt unter verringertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer verdünnten, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das nach Eindampfen erhaltene Rohprodukt wurde unter Erhalt des Alkohols (6) chromatographiert. Ausbeute: 3,31 g.
  • 5) Herstellung von Lactol (7):
  • Der Alkohol (6) (0,80 g) wurde in trockenem Toluol (8 ml) unter Verwendung von DIBAL-H bei -78ºC reduziert, wodurch das Lactol (7) erhalten wurde.
  • 6) Herstellung von 13,14-Dihydro-15,15-ethylendioxy-20-ethyl-PGF&sub2;α- (8):
  • Eine DMSO-Lösung aus Lactol (7) wurde dem aus (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid hergestellten Ylid (3,65 g) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Erhalt der Carbonsäure (8) gerührt.
  • 7) Herstellung von 13,14-Dihydro-15,15-ethylendioxy-20-ethyl- PGF&sub2;α-isopropylester (9):
  • Die Carbonsäure (8) wurde in 13,14-Dihydro-15,15-ethylendioxy-20- ethyl-PGF&sub2;α-isopropylester (9) unter Verwendung von DBU und Isopropyliodid in Acetonitril umgewandelt.
  • Ausbeute: 0,71 g
  • 8) Herstellung von 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF&sub2;α-isopropylester (10):
  • 13,14-Dihydro-15,15-ethylendioxy-20-ethyl-PGF&sub2;α-isopropylester (9) (0,71 g) wurde 3 h lang in Essigsäure/THF/Wasser (3/1/1) bei 40ºC gehalten. Das nach der Einengung unter verringertem Druck erhaltene Rohprodukt wurde chromatographiert, wodurch 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF&sub2;αisopropylester (10) erhalten wurde.
  • Ausbeute: 0,554 g
  • 9) Herstellung von 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGA&sub2;α-isopropylester (12):
  • Eine Lösung aus 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF&sub2;α-isopropylester (10) (0,125 g) und p-Toluolsulfonylchlorid (0,112 g) in Pyridin (5 ml) wurde 2 Tage lang bei 0ºC gehalten. Gemäß der üblichen Aufarbeitung wurde das Tosylat (11) erhalten.
  • Das Tosylat (11) wurde der Jones-Oxidation in Aceton (8 ml) bei -25ºC unterworfen. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde unter Erhalt von 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGA&sub2;α-isopropylester (12) chromatographiert.
  • Ausbeute: 0,060 g
  • 10) Herstellung von 13,14-Dihydro-15,15-ethylendioxy-20-ethyl-11-tbutyldimethylsiloxy-PGF&sub2;α-isopropyleser (13):
  • Der 13,14-Dihydro-15,15-ethylendioxy-20-ethyl-PGF&sub2;α-isopropylester (9) (3,051 g) wurde in trockenem N,N-Dimethylformamid (25 ml), t-Butyldimethylsilylchlorid (1,088 g) aufgelöst, und Imidazol (0,49 g) wurde zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt, und das so erhaltene Rohprodukt wurde unter Erhalt von 13,14-Dihydro-15,15- ethylendioxdy-20-ethyl-11-t-butyldimethylsiloxy-PGF&sub2;α-isopropylester (13) chromatographiert.
  • Ausbeute: 2,641 g
  • 11) Herstellung von 13,14-Dihydro-15,15-ethylendioxy-20-ethyl-11-tbutyldimethylsiloxy-PGE&sub2;α-isopropylester (14):
  • Der 13,14-Dihydro-15,15-ethylendioxy-20-ethyl-11-t-butyldimethylsiloxy-PGF&sub2;α-isopropylester (13) (1,257 g) wurde bei -40ºC der Jones- Oxidation unterworfen. Nach der üblichen Aufarbeitung wurde das so erhaltene Rohprodukt chromatographiert, wodurch 13,14-Dihydro-15,15- ethylendioxy-20-ethyl-11-t-butyldimethylsiloxy-PGE&sub2;-isopropylester (14) erhalten wurde.
  • Ausbeute: 1,082 g
  • 12) Herstellung von 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGE&sub2;α-isopropylester (15):
  • Eine Lösung aus 13,14-Dihydro-15,15-ethylendioxy-20-ethyl-11-tbutyldimethylsiloxy-PGE&sub2;α-isopropylester (14) in Acetonitril wurde mit Fluorwasserstoffsäure (46%ige wäßrige Lösung) versetzt. Das Gemisch wurde 40 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde chromatographiert, wodurch 13,14- Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGE&sub2;-isopropylester (15) erhalten wurde.
  • Ausbeute: 0,063 g (97%) Herstellungsschema Herstellungsschema (Fortsetzung)
  • +: iso-propyl
    • Beispiel 1
  • Zum Zwecke der Tonometrie wurden männliche Japanese White-Kaninchen (2,5 bis 3,0 kg) an Stützbändern fixiert, und nach topischer Anästhesierung mit 0,4% Oxybuprocainhydrochlorid wurde der Augeninnendruck unter Verwendung eines pneumatischen Applanationstonometers (hergestellt von Japan Alcon K.K.) gemessen.
  • Die Testarzneimittel wurden in einer physiologischen Kochsalzlösung suspendiert. Ein 50 ul Aliquot von 50 ul der Suspension (25 ug/Auge des Testarzneimittels) wurde topisch in ein Auge angewendet. Das kontralaterale Kontrollauge erhielt physiologische Kochsalzlösung. Der Augeninnendruck wurde jede Stunde bis zu 6 h nach der topischen Anwendung gemessen. In diesem Versuch wurden 6 Kaninchen pro Gruppe verwendet, und die Mittelwerte des Augeninnendrucks des behandelten Auges zu jeder Zeit wurden berechnet. Die Ergebnisse sind in Fig. 1 gezeigt.
  • Testarzneimittel:
  • (1) 13,14-Dihydro-15-keto-PGE&sub2;; (o --- o)
  • (2) PGE&sub2; (. --- .)
  • Wie aus den Ergebnissen hervorgeht, wurde bewiesen, daß die 13,14- Dihydro-15-keto-PGs einschließlich 13,14-Dihydro-15-keto-PGE&sub2; und dgl. eine den Augeninnendruck erniedrigende Wirkung ohne ein vorübergehendes, den Augeninnendruck erhöhendes Ansprechen, das PGs einschließlich PGE&sub2; besitzen, zu zeigen, besitzen.
    • Beispiel 2
  • Zum Zwecke der Tonometrie wurden männliche Japanese White-Kaninchen (2,5 bis 3,0 kg) auf Stützbändern fixiert. Nach der topischen Anästhesierung mit 0,4% Oxybuprocainhydrochlorid wurde der Augeninnendruck unter Verwendung eines pneumatischen Applanationstonometers (hergestellt von Japan Alcon) gemessen. Nach der topischen Anwendung von 50 ul der Suspensionen der Testarzneimittel in physiologischer Kochsalzlösung an ein Auge wurde der Augeninnendruck gemessen, und die Verringerung des Augeninnendrucks (%), verursacht durch jedes Testarzneimittel, wurde berechnet. Zur gleichen Zeit wurde das Ausmaß der Hyperämie der Konjunktiva beobachtet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • * Ausmaß der Hyperämie der Konjunktiva
  • -:kaum beobachtet
  • ±: extrem schwache Hyperämie
  • +: leichte Hyperämie
  • ++: ausgeprägte Hyperämie
  • +++: schwere Hyperämie Tabelle 1 (1) Testarzneimittel Dosis (ug/Auge) Prozentuale Veränderung des Augeninnendrucks Hyperämie
  • Testarzneimittel
  • (47) 13,14-Dihydro-15-keto-PGE&sub1;-ethylester
  • (48) 13,14-Dihydro-6,15-diketo-PGE&sub1;-ethylester
  • (49) 13,14-Dihydro-6,15-diketo-PGE&sub1;-n-butylester
  • (50) ± 13,14-Dihydro-6,15-diketo-PGE&sub1;-ethylester
  • (51) 13,14-Dihydro-6,15-diketo-11-dehydroxy-11R-methyl-PGE&sub1;-ethylester
  • (52) 13,14-Dihydro-6,15-diketo-16R,S-fluor-11-dehydroxy-11R-methyl- PGE&sub1;-ethylester
  • (53) 13,14-Dihydro-6,15-diketo-16,16-dimethyl-PGE&sub1;-ethylester
  • (54) 13,14-Dihydro-6,15-diketo-19-methyl-PGE&sub1;-methylester
  • (55) 13,14-Dihydro-6,15-diketo-11-dehydroxy-11R-hydroxymethyl-PGE&sub1;methylester
  • (56) 13,14-Dihydro-15-keto-PGE&sub2;
  • (57) 13,14-Dihydro-15-keto-PGE&sub2;-methylester
  • (58) 13,14-Dihydro-15-keto-PGE&sub2;-isopropylester
  • (59) 13,14-Dihydro-15-keto-Δ²-PGE&sub2;-methylester
  • (60) 13,14-Dihydro-15-keto-16R,S-fluor-PGE&sub2;-ethylester
  • (61) 13,14-Dihydro-15-keto-3,16-dimethyl-PGE&sub2;-ethylester
  • (62) 13,14-Dihydro-15-keto-16R,S-hydroxy-PGE&sub2;-ethylester Tabelle 1 (2) (Fortsetzung) Testarzneimittel Dosis (ug/Auge) Prozentuale Veränderung des Augeninnendrucks Hyperämie *: Lidschluß und Tränenbildung wurden beobachtet.
  • Testarzneimittel
  • (63) 13,14-Dihydro-15-keto-19-methyl-PGE&sub2;-ethylester
  • (64) 13,14-Dihydro-15-keto-20-methoxy-PGE&sub2;-methylester
  • (65) 13,14-Dihydro-15-keto-20-methoxy-Δ²-PGE&sub2;-methylester
  • (66) 13,14-Dihydro-15-keto-16-dimethyl-20-methoxy-PGE&sub2;-methylester
  • (67) 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGE&sub1;-methylester
  • (68) 13,14-Dihydro-6,15-diketo-20-methyl-PGE&sub1;-ethylester
  • (69) 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGE&sub2;-methylester
  • (70) 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGE&sub2;-ethylester
  • (71) 13,14-Dihydro-15-keto-20-n-propyl-PGE&sub2;-methylester
  • (72) 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-11-dehydroxy-11R-methyl-PGE&sub2;methylester
  • (73) PGE&sub2;
  • Das NMR-Spektrum der vorstehenden Verbindungen, die in Beispiel 2 verwendet wurden, und die Massenspektren sind nachstehend gezeigt:
  • Das ¹H-NMR wurde unter Verwendung von schwerem Chloroform als Lösungsmittel mittels eines NMR-Spektrometers R-90H, erhältlich von Hitachi Seisakusho, bestimmt.
  • Die Masse wurde durch ein Massenspektrometer M-80B, erhältlich von Hitachi Seisaku-sho, bestimmt;
  • EI-Verfahren: Bei einem Ionisierungspotential von 70 eV, SIMS-Verfahren: Silberplatten-Glycerinmatrix.
  • Verbindung (55)
  • δ: 0,86 (6H, d, J=6Hz), 0,98-2,98 (26H, m), 2,71 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,50-3,81 (2H, m)
  • Masse (EI) m/z 410 (M+), 392 (M&spplus;-18), 379, 361
  • Verbindung (58)
  • δ: 0,88 (3H, t, J=6Hz), 1,22 (6H, d, J=6,5Hz), 1,07-3,03 (25H, m), 4,03 (1H, m), 4,97 (1H, hept, J=6,5Hz), 5,37 (2H, m)
  • Verbindung (67)
  • δ: 0,87 (3H, t, J=6Hz), 1,03-2,84 (33H, m), 3,64 (3H, s), 3,98 (1H, m)
  • Verbindung (68)
  • δ: 0,87 (3H, t, J=6Hz), 1,23 (3H, t, J=7Hz), 1,03-2,88 (29H, m), 4,08 (2H, q, J=7Hz), 3,86-4,23 (1H, m)
  • Verbindung (69)
  • δ: 0,88 (3H, t, J=6Hz), 1,07-2,90 (29H, m), 3,64 (3H, s), 4,02 (1H, m), 5,35 (2H, m)
  • Verbindung (70)
  • δ: 0,87 (3H, t, J=6Hz), 1,23 (3H, t, J=7Hz), 1,07-2,83 (29H, m), 4,08 (2H, q, J=7Hz), 3,79-4,22 (1H, m), 5,34 (2H, m)
  • Masse (EI) m/z 408, 390, 345
  • Verbindung (71)
  • δ: 0,87 (3H, t, J=5Hz), 1,00-2,83 (31H, m), 3,63 (3H, s), 3,86- 4,15 (1H, m), 5,34 (2H, m)
  • Masse (SIMS) m/z 409, 391, 369
  • Verbindung (72)
  • δ: 0,87 (3H, t, J=5Hz), 1,11 (3H, d, J=6Hz), 1,00-2,60 (29H, m), 3,63 (3H, s), 5,33 (2H, m)
  • Masse (EI) m/z 392, 374, 361, 343
    • Beispiel 3
  • Zum Zwecke der Tonometrie wurden männliche Japanese White Kaninchen (2,5 kg-3,0 kg) auf Stützbändern fixiert. Nach der Anästhesie durch topische Anwendung von 0,4% Oxybuprocainhydrochlorid wurde der Augeninnendruck unter Verwendung eines pneumatischen Applanationstonometers (hergestellt von Japan Alcon K.K.) gemessen.
  • Die Testarzneimittel wurden in einer physiologischen Kochsalzlösung suspendiert, und ein 50 ul Aliquot (25 ug/Auge des Testarzneimittels) wurde topisch in ein Auge eingebracht, während das andere Auge physiologische Kochsalzlösung erhielt. Jede Stunde nach der topischen Anwendung bis zu 4 Stunden wurde der Augeninnendruck gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Testarzneimittel Zeit
  • Testarzneimittel:
  • 1. PGE&sub2;
  • 2. 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGE&sub2;-isopropylester
  • 1) Mittelwert ± S.A. des Augeninnendrucks (mmHg)
  • 2) Prozentuale Änderung des Augeninnendrucks (%)

Claims (5)

1. Verwendung eines 13,14-Dihydro-15-ketoprostaglandins E zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von erhöhtem Augeninnendruck.
2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Carboxylgruppe am Ende der α-Kette in dem 13,14-Dihydro-15-ketoprostaglandin E in der Form eines Alkylesters vorliegt.
3. Verwendung nach Anspruch 1, worin das 13,14-Dihydro- 15-ketoprostaglandin E eine Alkylgruppe an der C-20-Position besitzt.
4. Verwendung nach Anspruch 1, worin das 13,14-Dihydro- 15-ketoprostaglandin E ein 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethylprostaglandin E ist.
5. Verwendung von 13,14-Dihydro-15-ketoprostaglandin E zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Glaukom.
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