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DE3843481A1 - SUBSTITUTED 3-AZABICYCLO / 3.1.1 / HEPTANESE, THEIR PREPARATION AND THEIR USE - Google Patents

SUBSTITUTED 3-AZABICYCLO / 3.1.1 / HEPTANESE, THEIR PREPARATION AND THEIR USE

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Publication number
DE3843481A1
DE3843481A1 DE3843481A DE3843481A DE3843481A1 DE 3843481 A1 DE3843481 A1 DE 3843481A1 DE 3843481 A DE3843481 A DE 3843481A DE 3843481 A DE3843481 A DE 3843481A DE 3843481 A1 DE3843481 A1 DE 3843481A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
phenyl
substituted
radical
azabicyclo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE3843481A
Other languages
German (de)
Inventor
Rolf Dipl Chem Dr Banholzer
Erich Dr Lehr
Wolf-Dietrich Dr Bechtel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim GmbH
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Priority to KR1019900701871A priority patent/KR910700236A/en
Priority to PCT/EP1989/001544 priority patent/WO1990007503A1/en
Priority to AU48209/90A priority patent/AU4820990A/en
Publication of DE3843481A1 publication Critical patent/DE3843481A1/en
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
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    • C07D221/22—Bridged ring systems
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Abstract

Novel 3-azabicyclo[3.1.1]heptanes of formula (I), where the substituents R, R' and R'' are defined in the description, can be produced by processes known per se. These compounds are useful as drugs. Intermediate products are also described.

Description

Die Erfindung betrifft neue 3-Azabicyclo[3.1.1]heptane, die in 1-, 3- und gegebenenfalls 5-Stellung substituiert sind, ihre Herstellung nach an sich bekannten Verfahren und ihre Verwendung bei der Behandlung bestimmter Erkrankungen.The invention relates to novel 3-azabicyclo [3.1.1] heptanes, in the 1-, 3- and possibly 5-position are substituted, their preparation after itself known methods and their use in the Treatment of certain diseases.

Die neuen Verbindungen entsprechen der FormelThe new compounds correspond to the formula

In ihr bedeuten
R,R″: (die gleich oder verschieden sein können), einen Alkyl- oder Alkoxyalkylrest mit bis zu 6 C-Atomen, einen C₃-C₇-Cycloalkylrest, der gesättigt oder einfach ungesättigt und gegebenenfalls durch eine oder zwei C₁-C₄-Alkylreste substituiert sein kann; einen Phenylrest, der ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Hydroxy, C₁-C₈-Acyloxy, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, Di-(C₁-C₄-Alkyl)amino, C₁-C₈-Acylamino, Nitro, Halogen, CN oder ein- oder mehrfach halogensubstituiertes C₁-C₄-Alkyl substituiert sein kann; oder einen heteroaromatischen oder gesättigten heterocyclischen Rest, der ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Phenyl, Halogen, ein- oder mehrfach halogensubstituiertes C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkylamino oder Di-(C₁-C₄-Alkyl)amino substituiert sein kann; R″ außerdem Wasserstoff;
R′: Wasserstoff, einen gegebenenfalls sauerstoffunterbrochenen C₁-C₈-Alkylrest; einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit bis zu 6 C-Atomen; einen durch Phenyl, einen gegebenenfalls einfach ungesättigten C₃-C₇-Cycloaliphaten, einen Heteroaromaten oder einen nichtaromatischen Heterocyclus substituierten C₁-C₄-Alkylrest, wobei der jeweilige cyclische Rest ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe C₁-C₄-Alkyl (das ein- oder mehrfach halogensubstituiert sein kann), C₁-C₄-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, Di-(C₁-C₄-Alkyl)amino, C₁-C₈-Acyloxy, C₁-C₈-Acylamino, Nitro, Cyano, CONH₂, CONH-(C₁-C₄-Alkyl), SO₂NH₂, SO₂NH-(C₁-C₄-Alkyl), NHCONH₂, NHSO₂(C₁-C₄-Alkyl) oder Phenyl substituiert sein kann und ihre Salze mit vorzugsweise physiologisch annehmbaren Säuren. Mean in it
R, R ": (which may be the same or different), an alkyl or alkoxyalkyl radical having up to 6 C atoms, a C₃-C₇-cycloalkyl radical which is saturated or monounsaturated and optionally substituted by one or two C₁-C₄-alkyl radicals may be substituted; a phenyl radical which is mono- or polysubstituted by identical or different radicals from the group C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄-alkoxy, hydroxy, C₁-C₈-acyloxy, amino, C₁-C₄-alkylamino, di- (C₁-C₄ -Alkyl) amino, C₁-C₈-acylamino, nitro, halogen, CN or mono- or poly-halogen substituted C₁-C₄-alkyl may be substituted; or a heteroaromatic or saturated heterocyclic radical which is mono- or polysubstituted by identical or different radicals from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, phenyl, halogen, mono- or polysubstituted halogen-substituted C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl, C₄-alkylamino or di- (C₁-C₄-alkyl) amino may be substituted; R "also hydrogen;
R ': hydrogen, an optionally oxygen-interrupted C₁-C₈-alkyl radical; an alkenyl or alkynyl radical having up to 6 C atoms; a C₁-C₄-alkyl radical substituted by phenyl, an optionally monounsaturated C₃-C₇-cycloaliphatic, a heteroaromatic or a non-aromatic heterocycle, the respective cyclic radical being mono- or polysubstituted by identical or different substituents from the group C₁-C₄-alkyl ( which may be monosubstituted or polysubstituted by halogen), C₁-C₄-alkoxy, halogen, hydroxy, amino, C₁-C₄-alkylamino, di- (C₁-C₄-alkyl) amino, C₁-C₈-acyloxy, C₁-C₈-acylamino , Nitro, cyano, CONH₂, CONH (C₁-C₄alkyl), SO₂NH₂, SO₂NH- (C₁-C₄alkyl), NHCONH₂, NHSO₂ (C₁-C₄alkyl) or phenyl, and their salts with preferably physiological acceptable acids.

In den obigen Definitionen sind mit "Halogen" Fluor, Chlor und Brom bezeichnet. Bevorzugt sind Fluor und Chlor. Die aliphatischen Gruppen mit mehreren C-Atomen können geradkettig oder verzweigt sein. Bevorzugt enthalten sie bis zu 3, vor allem 1 oder 2 C-Atome. Als ungesättigte Gruppen sind Allyl und Propargyl hervorzuheben, als Cycloaliphaten Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl. Als "Heteroaromaten" sind hier insbesondere Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Thiophen, Pyrrol, Furan, Imidazol, Pyrazol, Triazol, Tetrazol bezeichnet.In the above definitions, "halogen" is fluoro, Chlorine and bromine are called. Preference is given to fluorine and Chlorine. The aliphatic groups with several carbon atoms can be straight-chain or branched. Prefers contain up to 3, especially 1 or 2 C-atoms. When unsaturated groups are allyl and propargyl to emphasize, as cycloaliphatic cyclopropyl, Cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexenyl. When "Heteroaromatics" are in particular pyridine, Pyrazine, pyrimidine, thiophene, pyrrole, furan, imidazole, Pyrazole, triazole, tetrazole called.

"Nichtaromatische Heterocyclen" im Sinne der Erfindung sind die entsprechenden teilweise oder vollständig hydrierten Verbindungen, ferner fünf- und sechsgliedrige Heterocyclen mit ein bis drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen (N, S, O) sowie entsprechende substituierte Verbindungen."Non-aromatic heterocycles" within the meaning of the invention the corresponding ones are partial or complete hydrogenated compounds, further five and six-membered heterocycles with one to three equal or different heteroatoms (N, S, O) as well as corresponding substituted compounds.

Bei Mehrfachsubstitution, insbesondere von Phenylgruppen, kommen im allgemeinen nur Halogenatome, Alkyl- und Alkoxygruppen bis zu dreimal vor. Die übrigen Substituenten sind im allgemeinen nur einfach, höchstens zweifach vorhanden.In multiple substitution, in particular of Phenyl groups, are generally only halogen atoms, Alkyl and alkoxy groups up to three times before. The other substituents are generally only simple, at most twice available.

Typische Substituenten im Sinne der obigen Definitionen sind CH₃, OCH₃, NO₂, CN, N(CH₃)₂, N(C₂H₅)₂, NH₂, N(CH₃)(C₂H₅), NHC₃H₇, NHCH₃, NHSO₂CH₃, NHCOCH₃, CF₃, SO₂NH₂, CONH₂, F, Cl, C₆H₅.Typical substituents in the sense of the above definitions are CH₃, OCH₃, NO₂, CN, N (CH₃) ₂, N (C₂H₅) ₂, NH₂, N (CH₃) (C₂H₅), NHC₃H₇, NHCH₃, NHSO₂CH₃, NHCOCH₃, CF₃, SO₂NH₂, CONH₂, F, Cl, C₆H₅.

Hervorzuheben sind Verbindungen, in denen R″ Wasserstoff oder Methyl, R′ (gegebenenfalls im Rahmen der obigen Definitionen substituiertes) Phenylalkyl und R Phenyl ist. Of particular note are compounds in which R " Hydrogen or methyl, R '(optionally in the context the above definitions substituted) phenylalkyl and R is phenyl.  

Zur Salzbildung mit den Verbindungen der Formel I geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure. Soweit die Verbindungen der Formel I weiter umgesetzt werden sollen, können sie selbstverständlich auch als Salze beliebiger anderer Säuren verwendet werden.For salt formation with the compounds of the formula I. suitable acids are, for example, hydrochloric acid, Hydrobromic acid, sulfuric acid, tartaric acid, Citric acid, fumaric acid, methanesulfonic acid. So far the compounds of formula I are further reacted Of course, they can also be used as salts any other acids are used.

Zur Herstellung der neuen Verbindungen können folgende Verfahren angewendet werden:For the preparation of the new compounds, the following Procedures to be applied:

  • 1) Man reduziert eine Verbindung der Formel in der R, R′ und R″ solche Reste gemäß den obigen Definitionen sind, die unter den Reduktionsbedingungen hinreichend stabil sind, mit Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumdihydrid.1) Reduce a compound of the formula wherein R, R 'and R "are such radicals according to the above definitions, which are sufficiently stable under the reduction conditions, with sodium bis (2-methoxyethoxy) -aluminum dihydride.
  • Die Umsetzung erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Toluol, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen ca. 60°C und 120°C bzw. der Siedetemperatur des Reaktionsgemischs. Zweckmäßig verwendet man ein Schutzgas. The reaction takes place in an inert organic Solvent, for. As toluene, at elevated Temperature, preferably between about 60 ° C and 120 ° C or the boiling point of the Reaction mixture. Appropriately used one Protective gas.  
  • 2) Man substituiert eine Verbindung der Formel in der R und R″ die obige Bedeutung haben, am Stickstoff durch eine Gruppe R′.2) Substituting a compound of the formula in which R and R "have the above meaning, on the nitrogen by a group R '.
  • Die Einführung der Gruppe R′ gelingt mit ausreichend reaktionsfähigen Verbindungen der Formel R′-X (IV)worin R′ die obige Bedeutung hat und X eine unter Einführung von R′ in die Aminogruppe abspaltbare Gruppe ("leaving group"), z. B. Chlor, Brom, darstellt. Als Alternative kommt die Methode der reduktiven Alkylierung in üblicher Weise in Betracht, wobei gewährleistet sein muß, daß nicht in störendem Maß Nebenreaktionen ablaufen.The introduction of the group R 'succeeds with sufficiently reactive compounds of the formula R'-X (IV) wherein R 'has the above meaning and X is an under Introduction of R 'cleavable into the amino group Group ("leaving group"), e.g. Chlorine, bromine, represents. As an alternative comes the method of reductive alkylation in the usual way in Consider, while it must be ensured that not to an adverse extent run off side reactions.
  • Die nach a) oder b) erhaltenen Verbindungen werden, soweit sie nicht bekannt sind, nach an sich bekannten Verfahren erhalten, z. B. nach dem folgenden Schema: The compounds obtained according to a) or b) are, as far as they are not known, obtained by processes known per se, for. B. according to the following scheme:
  • Geht man von Verbindungen der Formel VI aus, worin R′ Benzyl ist, so kann die Benzylgruppe aus der erhaltenen Verbindung der Formel I hydrogenolytisch nach üblichen Methoden abgespalten werden.Starting from compounds of formula VI, wherein R 'is benzyl, the benzyl group may be derived from the obtained compound of formula I hydrogenolytically be cleaved by conventional methods.
  • Die so erhaltenen Verbindungen der Formel III können dann am Stickstoff in gewünschter Weise substituiert werden. Ist in den Verbindungen der Formel III R und/oder R″ die Phenylgruppe, so kann man durch Hydrierung unter geeigneten Bedingungen solche Verbindungen der Formel III erhalten, die R/R″ in der Bedeutung Hexyl enthalten. Vor der Abspaltung der Benzylgruppe können gegebenenfalls auch andere in R oder R″ enthaltene Gruppen verändert werden (z. B. Abwandlung funktioneller Gruppen, Reduktion von Nitrogruppen).The compounds of formula III thus obtained can then nitrogen in the desired manner be substituted. Is in the connections of the Formula III R and / or R "the phenyl group, so may by hydrogenation under suitable conditions those compounds of formula III are obtained which R / R "meaning hexyl. Before the Cleavage of the benzyl group may optionally also other groups contained in R or R " be changed (eg modification of functional Groups, reduction of nitro groups).

Die neuen Verbindungen eignen sich für die Verwendung als Wirkstoffe in Arzneimitteln, insbesondere in Psychopharmaka, und können vor allem zur Behandlung von Depressionen therapeutisch genutzt werden.The new compounds are suitable for use as active ingredients in medicaments, in particular in Psychotropic drugs, and especially for the treatment of Depression can be used therapeutically.

Die neuen Verbindungen zeigen eine ausgeprägte antidepressive Wirkung. Hinsichtlich der Wirkungsstärke ist z. B. gegenüber dem Handelsprodukt Imipramin eine z. T. vielfache Überlegenheit festzustellen. Ein besonderer Vorteil ist das Fehlen von Nebenwirkungen auch in Dosierungen, die deutlich höher sind als die antidepressiv wirksame Dosis. Das Fehlen der Nebenwirkungen stellt einen bedeutenden therapeutischen Fortschritt auf dem Gebiet der Antidepressiva dar.The new compounds show a pronounced antidepressant effect. In terms of potency is z. B. compared to the commercial product imipramine a z. T. determine multiple superiority. On particular advantage is the lack of side effects even in doses that are significantly higher than that antidepressant effective dose. The absence of the Side effects represents a significant therapeutic Advancement in the field of antidepressants.

Für die Anwendung werden die neuen Verbindungen in an sich bekannter Weise mit gebräuchlichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen galenischen Zubereitungen verarbeitet, z. B. zu Tabletten, Kapseln, Drag´es, Lösungen, Suppositorien, Sirupen.For the application, the new connections in known manner with conventional auxiliary and / or Carrier to usual galenic preparations processed, z. To tablets, capsules, drag'es, Solutions, suppositories, syrups.

Die Applikation erfolgt oral oder auch parenteral. Außer als Zubereitungen mit sofortiger Wirkstoff-Freisetzung können die Wirkstoffe auch in Retardformen verwendet werden. Für die ebenfalls mögliche nasale Anwendung werden mikronisierte Pulver, Lösungen zum Zerstäuben oder Suspensionen in verflüssigten Treibgasen in Behältern mit Dosierventil verwendet. The application is oral or parenteral. Except as preparations with immediate Drug release may also be active in the drugs Retardformen be used. For the same possible nasal application are micronized powders, Solutions for spraying or suspensions in liquefied propellants in containers with metering valve used.  

Formulierungsbeispieleformulation Examples 1. Tabletten1. tablets

Zusammensetzungcomposition Wirkstoff gemäß der ErfindungActive ingredient according to the invention 30 Gew.-Teile30 parts by weight Stearinsäurestearic acid 6 Gew.-Teile6 parts by weight Traubenzuckerglucose 564 Gew.-Teile564 parts by weight

Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten von 600 mg Gewicht verarbeitet. Gewünschtenfalls kann der Wirkstoffgehalt erhöht oder vermindert und die Traubenzuckermenge entsprechend vermindert oder erhöht werden.The ingredients are added in the usual way Tablets of 600 mg weight processed. If desired, the active ingredient content can be increased or diminished and the amount of glucose be reduced or increased accordingly.

2. Suppositorien2. Suppositories

Zusammensetzungcomposition Wirkstoff gemäß der ErfindungActive ingredient according to the invention 80 Gew.-Teile80 parts by weight Lactose, gepulvertLactose, powdered 45 Gew.-Teile45 parts by weight Kakao-ButterCocoa butter 1575 Gew.-Teile1575 parts by weight

Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht verarbeitet. The ingredients are added in the usual way Suppositories of 1.7 g weight processed.  

Die nachfolgenden Beispiele sollen die oben beschriebene Erfindung illustrieren, ohne sie jedoch in ihrem Umfang einzuschränken.The following examples are intended to be the above illustrate described invention, without, however, in to limit their scope.

Herstellung von AusgangsstoffenProduction of starting materials a) Acrylsäure-α-phenylacrylsäure-N-benzylamida) acrylic acid- α- phenylacrylic acid-N-benzylamide

88,00 g (0,60 mol) α-Phenylacrylsäure werden in 400 ml abs. Methylenchlorid suspendiert, mit 0,88 g (0,012 mol) abs. Dimethylformamid versetzt und dazu bei Raumtemperatur allmählich 114,24 g (0,90 mol) Oxalylchlorid getropft. Dabei entsteht unter Gasentwicklung eine klare, gelbe Lösung. Daran schließt sich eine 3-stündige Nachreaktionszeit bei 30°C an. Die Reaktionslösung wird schließlich unter vermindertem Druck eingedampft bis zu einem gelben Öl, das nach chromatographischer und spektroskopischer Kontrolle für die nächste Synthesestufe verwendet wird.88.00 g (0.60 mol) of α- phenylacrylic acid are dissolved in 400 ml of abs. Suspended methylene chloride, with 0.88 g (0.012 mol) of abs. Added dimethylformamide and added dropwise at room temperature gradually 114.24 g (0.90 mol) of oxalyl chloride. This produces a clear, yellow solution under gas evolution. This is followed by a 3-hour post-reaction time at 30 ° C. The reaction solution is finally evaporated under reduced pressure to a yellow oil, which is used for chromatographic and spectroscopic control for the next stage of the synthesis.

80,61 g (0,50 mol) N-Benzylacrylsäureamid und 121,4 g (0,50 mol) N-Benzylacrylsäureamid und 121,4 g (1,2 mol) abs. Triethylamin werden in 750 ml abs. Methylenchlorid gelöst und dazu unter Kühlen eine Lösung von dem oben hergestellten α-Phenylacrylsäurechlorid in 150 ml abs. Methylenchlorid so zugetropft, daß die Innentemperatur 10°C nicht übersteigt. Dabei fällt allmählich Triethylaminhydrochlorid kristallin aus. Nach einer einstündigen Nachreaktion bei Raumtemperatur ist die Umsetzung nach chromatographischer Kontrolle beendet. Nach Zugabe von 300 ml Wasser werden die Phasen nach intensivem Durchmischen getrennt, die Methylenchloridphasen über Natriumsulfat getrocknet und danach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. 80.61 g (0.50 mol) of N-benzylacrylic acid amide and 121.4 g (0.50 mol) of N-benzylacrylic acid amide and 121.4 g (1.2 mol) of abs. Triethylamine are added in 750 ml abs. Dissolved methylene chloride and to a solution of the α- phenylacrylic acid chloride prepared above in 150 ml abs. Methylene chloride is added dropwise so that the internal temperature does not exceed 10 ° C. In the process, triethylamine hydrochloride gradually precipitates out in crystalline form. After a one-hour reaction at room temperature, the reaction is complete after chromatographic control. After addition of 300 ml of water, the phases are separated after thorough mixing, the methylene chloride phases are dried over sodium sulfate and then the solvent is distilled off under reduced pressure.

Zur Entfernung von Triethylamin, α-Phenylacrylsäure und Dimerisierungsprodukten schließt sich ein Reinigungsprozeß an, der schließlich zu einem Rückstand von 131,36 g braunem Öl führt, das einer Ausbeute von 90,2% d. Th. der oben genannten Verbindung entspricht und chromatographisch und spektroskopisch charakterisiert wird.For the removal of triethylamine, α- phenylacrylic acid and Dimerisierungsprodukten a purification process follows, which finally leads to a residue of 131.36 g of brown oil, the yield of 90.2% d. Th. Corresponds to the abovementioned compound and is characterized by chromatographic and spectroscopic analysis.

Analog lassen sich herstellen:
Acrylsäure-α-(m-methoxyphenyl)-acrylsäure-N-benzylamid
Acrylsäure-α-(p-methoxyphenyl)-acrylsäure-N-benzylamid
Acrylsäure-a-(m-tolyl)-acrylsäure-N-benzylamid
Methacrylsäure-α-phenylacrylsäure-N-benzylamidAnalog can be produced:
Acrylic acid α - (m-methoxyphenyl) acrylic acid-N-benzylamide
Acrylic acid α - (p-methoxyphenyl) acrylic acid-N-benzylamide
Acrylic acid a - (m-tolyl) acrylic acid-N-benzylamide
Methacrylic acid- α- phenylacrylic acid-N-benzylamide

b) N-Benzyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-2,4-dionb) N-Benzyl-1-phenyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane-2,4-dione

131,36 g (0,45 mol) Acrylsäure-a-phenylacrylsäure-N-benzylamid werden, in 2500 ml Xylol gelöst, unter Rückfluß erhitzt.131.36 g (0.45 mol) of acrylic acid a -phenylacrylic acid-N-benzylamide, dissolved in 2500 ml of xylene, heated to reflux.

Nach ungefähr 10 Stunden Reaktionszeit zeigt die chromatographische Kontrolle eine praktisch quantitative Umsetzung. Danach wird das Xylol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Destillationsrückstand, ein braunes Öl, wird nach chromatographischer uns spektroskopischer Überprüfung für die nächste Synthesestufe verwendet. Es ist möglich, diese Verbindung aus Toluol in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 113-114°C zu erhalten. After about 10 hours reaction time shows the Chromatographic control a practical quantitative implementation. Thereafter, the xylene is under distilled off under reduced pressure. The Distillation residue, a brown oil, is going to chromatographic and spectroscopic Check for the next synthesis step used. It is possible to make this connection Toluene in the form of white crystals of melting point 113-114 ° C to obtain.  

Analog lassen sich herstellen:
N-Benzyl-1-m-methoxyphenyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-2,4-dion
N-Benzyl-1-p-methoxyphenyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-2,4-dion
N-Benzyl-1-m-tolyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-2,4-dion
N-Benzyl-1-phenyl-5-methyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan- 2,4-dion Fp. 108-111°C.Analog can be produced:
N-benzyl-1-m-methoxyphenyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane-2,4-dione
N-Benzyl-1-p-methoxyphenyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane-2,4-dione
N-benzyl-1-m-tolyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane-2,4-dione
N-benzyl-1-phenyl-5-methyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane-2,4-dione m.p. 108-111 ° C.

Beispiel 1example 1 N-Benzyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-hydrochloridN-Benzyl-1-phenyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane hydrochloride

Eine Lösung von 131,36 g (0,45 mol) N-Benzyl-1-phenyl- 3-azabicyclo[3.1.1]heptan-2,4-dion in 200 ml abs. Toluol wird zu einer Lösung von 630 ml einer 70%igen Lösung von Natrium-bis-(2-methoxy-ethoxy)- aluminium-dihydrid in abs. Toluol (2,25 mol), verdünnt mit 500 ml abs. Toluol, unter Stickstoff bei 100°C innerhalb 45 Minuten getropft. Nach einer Nachreaktionszeit von 30 Minuten zeigt das Chromatogramm eine quantitative Umsetzung. Die Reaktionslösung wird unter Eiskühlung in ein Gemisch, bestehend aus 500 g Eis und 100 ml konz. Natronlauge, gerührt. Zur weiteren Verdünnung werden zusätzlich 500 ml Toluol hinzugegeben, die Wasserphasen abgetrennt, die Toluolphasen über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Trocknen das Toluol unter vermindertem Druck abdestilliert. Aus dem Destillationsrückstand wird auf übliche Art und Weise das Hydrochlorid hergestellt.
65,63 g (48,6% d. Th.) weiße Kristalle (Ethanol), Fp. 226-229°C (Zers.)A solution of 131.36 g (0.45 mol) of N-benzyl-1-phenyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane-2,4-dione in 200 ml abs. Toluene is added to a solution of 630 ml of a 70% solution of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum dihydride in abs. Toluene (2.25 mol), diluted with 500 ml abs. Toluene, added dropwise under nitrogen at 100 ° C within 45 minutes. After a post-reaction time of 30 minutes, the chromatogram shows a quantitative reaction. The reaction solution is concentrated under ice-cooling into a mixture consisting of 500 g of ice and 100 ml of conc. Sodium hydroxide solution, stirred. For further dilution, an additional 500 ml of toluene are added, the water phases are separated off, the toluene phases are dried over sodium sulphate and, after drying, the toluene is distilled off under reduced pressure. From the distillation residue, the hydrochloride is prepared in the usual manner.
65.63 g (48.6% of theory) of white crystals (ethanol), mp 226-229 ° C. (dec.)

Die elementaranalytische und spektroskopische Überprüfung bestätigt das Vorliegen dieser Verbindung.The elementary analytical and spectroscopic Verification confirms the presence of this compound.

Analog lassen sich herstellen:
N-Benzyl-1-m-methoxyphenyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-hydrochlorid,
Fp. 210-214°C (Zers.)
N-Benzyl-1-p-methoxyphenyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-hydrochlorid,
Fp. 216-219°C (Zers.)
N-Benzyl-1-M-tolyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-hydrochlorid,
Fp. 232-235°C (Zers.)
N-Benzyl-1-phenyl-5-methyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-hydrochlorid,
Fp. 228-232°C (Zers.)Analog can be produced:
N-benzyl-1-m-methoxyphenyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane hydrochloride,
Mp 210-214 ° C (decomp.)
N-Benzyl-1-p-methoxyphenyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane hydrochloride,
Mp 216-219 ° C (decomp.)
N-benzyl-1-M-tolyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane hydrochloride,
Mp 232-235 ° C (decomp.)
N-Benzyl-1-phenyl-5-methyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane hydrochloride,
Mp 228-232 ° C (decomp.)

Beispiel 2Example 2 1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-hydrochlorid1-phenyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane hydrochloride

40,00 g (0,15 mol) N-Benzyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan werden in 1,4 l Methanol gelöst, mit 12 g Palladium/Aktivkohle 10% unter einem Wasserstoffdruck von 5 bar 2 Stunden lang bei 20°C in einer Hydrierbirne geschüttelt. Wenn die chromatographische Kontrolle eine quantitative Umsetzung zeigt, wird der Katalysator abgesaugt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Aus dem leicht gelben Destillationsrückstand wird auf übliche Art und Weise das 1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-hydrochlorid hergestellt.
29,74 g (93,4% d. Th.) weiße Kristalle (Ethanol), Fp. 253-254°C (Zers.).40.00 g (0.15 mol) of N-benzyl-1-phenyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane are dissolved in 1.4 l of methanol, with 12 g of palladium / carbon 10% under a hydrogen pressure of 5 bar Shaken for 2 hours at 20 ° C in a hydrogenation pear. If the chromatographic control shows a quantitative reaction, the catalyst is filtered off with suction and the solvent distilled off under reduced pressure. From the slightly yellow distillation residue, the 1-phenyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane hydrochloride is prepared in the usual manner.
29.74 g (93.4% of theory) of white crystals (ethanol), mp 253-254 ° C (dec.).

Die elementaranalytische und spektroskopische Überprüfung bestätigt das Vorliegen dieser Verbindung.The elementary analytical and spectroscopic Verification confirms the presence of this compound.

Analog läßt sich herstellen:
1-Phenyl-5-methyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-hydrochlorid,
Fp. 182-183°C.Analog can be produced:
1-phenyl-5-methyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane hydrochloride,
Mp 182-183 ° C.

Beispiel 3Example 3 N-m-Methoxybenzyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-hydrochloridN-m-methoxybenzyl-1-phenyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane hydrochloride

0,94 g (0,0045 mol) 1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan- hydrochlorid werden in 25 ml Acetonitril suspendiert und nach Zugabe von 0,78 g (0,005 mol) m-Methoxybenzylchlorid und 1,6 g (0,01 mol) Natriumcarbonat 2-3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sobald die chromatographische Kontrolle eine quantitative Umsetzung zeigt, wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Destillationsrückstand mit Ether und Wasser versetzt und die gesammelten Etherphasen nach der Extraktion mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Trocknen wird das Natriumsulfat abgetrennt, das Lösungsmittel abdestilliert und aus dem leicht gelben Destillationsrückstand auf übliche Art und Weise das Hydrochlorid hergestellt.
1,34 g (90,5% d. Th.) weiße Kristalle (Isopropanol), Fp. 184-188°C (Zers.).0.94 g (0.0045 mol) of 1-phenyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane hydrochloride are suspended in 25 ml of acetonitrile and, after addition of 0.78 g (0.005 mol) of m-methoxybenzyl chloride and 1.6 g (0.01 mol) of sodium carbonate heated for 2-3 hours under reflux. Once the chromatographic control shows a quantitative reaction, the solvent is distilled off under reduced pressure, the distillation residue with ether and water and the collected ether phases dried after extraction with sodium sulfate. After drying, the sodium sulfate is separated, the solvent is distilled off and the hydrochloride is prepared from the light yellow distillation residue in the usual manner.
1.34 g (90.5% of theory) of white crystals (isopropanol), mp 184-188 ° C (dec.).

Die elementaranalytische und spektroskopische Überprüfung bestätigt das Vorliegen dieser Verbindung.The elementary analytical and spectroscopic Verification confirms the presence of this compound.

Analog lassen sich herstellen:
N-p-Chlorbenzyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-hydrochlorid,
Fp. 231-236°C (Zers.)
N-p-Methylbenzyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-hydrochlorid,
Fp. 221-225°C (Zers.)
N-o-Fluorbenzyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-hydrochlorid,
Fp. 212-215°C (Zers.)
N-p-Fluorbenzyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-hydrochlorid,
Fp. 244-246°C (Zers.)
N-m-Methylbenzyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-hydrochlorid,
Fp. 209-210°C (Zers.)
N-o-Methylbenzyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-hydrochlorid,
Fp. 196-199°C (Zers.)
N-Cyclohexylmethyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-hydrochlorid,
Fp. 220-225°C (Zers.)
N-m-Trifluormethyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-hydrochlorid,
Fp. 216-220°C (Zers.)
N-o-Trifluormethyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-hydrochlorid,
Fp. 144-146°C
N-p-Methylbenzyl-1-phenyl-5-methyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-hydroge-noxalat,
Fp. 160°C (Zers.)
N-p-Methoxybenzyl-1-phenyl-5-methyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-hydroc-hlorid,
Fp. 187-189°C
N-o-Fluorbenzyl-1-phenyl-5-methyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-hydrochl-orid,
Fp. 165-167°CAnalog can be produced:
Np-chlorobenzyl-1-phenyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane hydrochloride,
Mp 231-236 ° C (decomp.)
Np-methylbenzyl-1-phenyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane hydrochloride,
Mp 221-225 ° C (decomp.)
No-fluorobenzyl-1-phenyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane hydrochloride,
Mp 212-215 ° C (decomp.)
Np-fluorobenzyl-1-phenyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane hydrochloride,
Mp 244-246 ° C (decomp.)
Nm-methylbenzyl-1-phenyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane hydrochloride,
Mp 209-210 ° C (decomp.)
No-methylbenzyl-1-phenyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane hydrochloride,
Mp 196-199 ° C (Zers.)
N-cyclohexylmethyl-1-phenyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane hydrochloride,
Mp 220-225 ° C (decomp.)
Nm-trifluoromethyl-1-phenyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane hydrochloride,
Mp 216-220 ° C (decomp.)
No-trifluoromethyl-1-phenyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane hydrochloride,
Mp 144-146 ° C
Np-methylbenzyl-1-phenyl-5-methyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptan-hydroge-noxalat,
Mp 160 ° C (decomp.)
Np-methoxybenzyl-1-phenyl-5-methyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptan-HYDROC-hlorid,
Mp 187-189 ° C
No-fluorobenzyl-1-phenyl-5-methyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptan-hydrochl-ORID,
Mp 165-167 ° C

Beispiel 4Example 4 a) N-2-Furancarbonyl-1-phenyl-5-methyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptana) N-2-furancarbonyl-1-phenyl-5-methyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane

2,22 g (0,01 mol) 1-Phenyl-5-methyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan- hydrochlorid und 2,02 g (0,02 mol abs. Triethylamin werden in 25 ml abs. Methylenchlorid gelöst und dazu innerhalb 10 Minuten eine Lösung von 1,31 g (0,01 mol) 2-Furancarbonsäurechlorid in 5 ml abs. Methylenchlorid getropft. Nachdem eine chromatographische Kontrolle eine quantitative Umsetzung zeigt, wird mit Wasser versetzt und nach der Extraktion die Methylenchloridphase über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der gelbe kristalline Destillationsrückstand aus Aceton umkristallisiert. 2,39 g (85,7% d. Th.) weiße Kristalle (Aceton), Fp. 139-141°C.2.22 g (0.01 mol) of 1-phenyl-5-methyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane hydrochloride and 2.02 g (0.02 mol abs. Triethylamine are abs. In 25 ml. Dissolved methylene chloride and within 10 minutes, a solution of 1.31 g (0.01 mol) of 2-furancarboxylic acid chloride in 5 ml abs.  Methylene chloride added dropwise. After a Chromatographic control a quantitative implementation shows is added with water and after extraction the methylene chloride phase dried over sodium sulfate. The solvent is removed under reduced pressure distilled off and the yellow crystalline Distillation residue recrystallized from acetone. 2.39 g (85.7% of theory) of white crystals (acetone), Mp 139-141 ° C.

Die elementaranalytische und spektroskopische Überprüfung bestätigt das Vorliegen dieser Verbindung.The elementary analytical and spectroscopic Verification confirms the presence of this compound.

Analog lassen sich herstellen:
N-3-Furancarbonyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan, Fp. 142-143°C
N-2-Thiophencarbonyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan Fp. 127-128°CAnalog can be produced:
N-3-furancarbonyl-1-phenyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane, m.p. 142-143 ° C
N-2-thiophenecarbonyl-1-phenyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane m.p. 127-128 ° C

b) N-2-Furanmethyl-1-phenyl-5-methyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-hydrochl-oridb) N-2-furan-methyl-1-phenyl-5-methyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane hydrochloride

Eine Lösung von 2,05 g (0,0073 mol) N-2-Furancarbonyl-1- phenyl-5-methyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan in 40 ml abs. Toluol wird zu einer Lösung von 5,1 ml einer 70%igen Lösung von Natrium-bis-(2-methoxy-ethoxy)-aluminium-dihydrid in abs. Toluol (0,0182 mol), verdünnt mit 5 ml abs. Toluol, unter Stickstoff bei 100°C innerhalb 15 Minuten getropft. Nach einer Nachreaktionszeit von 15 Minuten zeigt das Chromatogramm eine quantitative Umsetzung.A solution of 2.05 g (0.0073 mol) of N-2-furancarbonyl-1 phenyl-5-methyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane in 40 ml abs. Toluene becomes a solution of 5.1 ml of a 70% solution Solution of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum dihydride in abs. Toluene (0.0182 mol) diluted with 5 ml Section. Toluene, under nitrogen at 100 ° C within Dripped for 15 minutes. After a postreaction time of 15 minutes, the chromatogram shows a quantitative Implementation.

Die Aufarbeitung der Reaktionslösung erfolgt in Beispiel 1 beschrieben. The workup of the reaction solution is carried out in Example 1 described.  

Aus dem Destillationsrückstand wird auf übliche Art und Weise das Hydrochlorid hergestellt.
1,51 g (68,2% d. Th.) weiße Kristalle (Essigester/Ether), Fp. 138-139°C.From the distillation residue, the hydrochloride is prepared in the usual manner.
1.51 g (68.2% of theory) of white crystals (ethyl acetate / ether), mp 138-139 ° C.

Die elementaranalytische und spektroskopische Überprüfung bestätigt das Vorliegen dieser Verbindung.The elementary analytical and spectroscopic Verification confirms the presence of this compound.

Analog lassen sich herstellen:
N-3-Furanmethyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptanchlorid, Fp. 219-221°C (Zers.)
N-2-Thiophenmethyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-hydrochlorid,
Fp. 221-223°C (Zers.)Analog can be produced:
N-3-furan-methyl-1-phenyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane chloride, m.p. 219-221 ° C (dec.)
N-2-Thiophenmethyl-1-phenyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane hydrochloride,
Mp 221-223 ° C (decomp.)

Beispiel 5Example 5 1-Cyclohexyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-hydrochlorid1-cyclohexyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane hydrochloride

3,15 g (0,015 mol) 1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-hydrochlorid werden, in 50 ml Ethanol gelöst, mit aus 0,3 g PtO₂/RhO₂ (20% Platin/46% Rhodium) durch Vorhydrieren hergestelltem Katalysator unter einem Wasserstoffdruck von 5 bar 3,5 Stunden bei 20°C in einer Hydrierbirne geschüttelt, wobei eine leicht saure Reaktion vorteilhaft ist. Wenn die chromatographische Kontrolle eine quantitative Umsetzung zeigt, wird der Katalysator abgesaugt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. 2,62 g (80,9% d. Th.) weiße Kristalle (Acetonitril), Fp. 189-190°C.3.15 g (0.015 mol) of 1-phenyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane hydrochloride are dissolved in 50 ml of ethanol, with from 0.3 g PtO₂ / RhO₂ (20% platinum / 46% rhodium) by prehydrogenation prepared catalyst under a hydrogen pressure of 5 bar for 3.5 hours at 20 ° C in a hydrogenation pear shaken, with a slightly acidic reaction advantageous is. When the chromatographic control is a quantitative Implementation shows, the catalyst is aspirated and the Distilled off solvent under reduced pressure. 2.62 g (80.9% of theory) of white crystals (acetonitrile), Mp 189-190 ° C.

Die elementaranalytische und spektroskopische Überprüfung bestätigt das Vorliegen dieser Verbindung. The elementary analytical and spectroscopic examination confirms the presence of this compound.  

Beispiel 6Example 6 N-Benzyl-1-cyclohexyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-hydrochloridN-Benzyl-1-cyclohexyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane hydrochloride

1,08 g (0,005 mol) 1-Cyclohexyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-hydrochlorid werden in 25 ml Acetonitril suspendiert und nach Zugabe von 0,63 g (0,005 ml) Benzylchlorid und 1,06 g (0,01 mol) Natriumcarbonat 2-3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sobald die chromatographische Kontrolle eine quantitative Umsetzung zeigt, wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Destillationsrückstand mit Ether und Wasser versetzt und die gesammelten Etherphasen nach der Extraktion mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und aus dem hellbraunen Destillationsrückstand auf übliche Art und Weise das Hydrochlorid hergestellt. 1,24 g (81,1% d. Th.) weiße Kristalle (Ethanol), Fp. 259-260°C (Zers.).1.08 g (0.005 mol) of 1-cyclohexyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane hydrochloride are in 25 ml of acetonitrile suspended and after addition of 0.63 g (0.005 ml) Benzyl chloride and 1.06 g (0.01 mol) of sodium carbonate Heated under reflux for 2-3 hours. As soon as the Chromatographic control a quantitative Reaction shows, the solvent is absorbed distilled off under reduced pressure, the Distillation residue with ether and water and the collected ether phases after extraction with Dried sodium sulfate. After drying, the Distilled off solvent under reduced pressure and from the light brown distillation residue usual way the hydrochloride is made. 1.24 g (81.1% of theory) of white crystals (ethanol), Mp 259-260 ° C (decomp.).

Die elementaranalytische und spektroskopische Überprüfung bestätigt das Vorliegen dieser Verbindung.The elementary analytical and spectroscopic Verification confirms the presence of this compound.

Analog läßt sich herstellen:
N-p-Chlorbenzyl-1-Cyclohexyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-hydrochlorid
Fp. 245-251°C (Zers.)Analog can be produced:
Np-chlorobenzyl-1-cyclohexyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane hydrochloride
Mp 245-251 ° C (decomp.)

Claims (10)

1. 3-Azabicyclo[3.1.1]heptane der Formel in der
R,R″: (die gleich oder verschieden sein können), einen Alkyl- oder Alkoxyalkylrest mit bis zu 6 C-Atomen, einen C₃-C₇-Cycloalkylrest, der gesättigt oder einfach ungesättigt und gegebenenfalls durch eine oder zwei C₁-C₄-Alkylreste substituiert sein kann; einen Phenylrest, der ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Hydroxy, C₁-C₈-Acyloxy, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, Di-(C₁-C₄-Alkyl)amino, C₁-C₈-Acylamino, Nitro, Halogen, CN oder ein- oder mehrfach halogensubstituiertes C₁-C₄-Alkyl substituiert sein kann; oder einen heteroaromatischen oder gesättigten heterocyclischen Rest, der ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Phenyl, Halogen, ein- oder mehrfach halogensubstituiertes C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkylamino oder Di-(C₁-C₄-Alkyl)amino substituiert sein kann; R″ außerdem Wasserstoff;
R′: Wasserstoff, einen gegebenenfalls sauerstoffunterbrochenen C₁-C₈-Alkylrest; einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit bis zu 6 C-Atomen; einen durch Phenyl, einen gegebenenfalls einfach ungesättigten C₃-C₇-Cycloaliphaten, einen Heteroaromaten oder einen nichtaromatischen Heterocyclus substituierten C₁-C₄-Alkylrest, wobei der jeweilige cyclische Rest ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe C₁-C₄-Alkyl (das auch ein- oder mehrfach halogensubstituiert sein kann), C₁-C₄-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, Di-(C₁-C₄-Alkyl)amino, C₁-C₈-Acyloxy, C₁-C₈-Acylamino, Nitro, Cyano, CONH₂, CONH-(C₁-C₄-Alkyl), SO₂NH₂, SO₂NH-(C₁-C₄-Alkyl), NHCONH₂, NHSO₂(C₁-C₄-Alkyl) oder Phenyl substituiert sein kann, bedeuten, und ihre Salze mit Säuren.1. 3-Azabicyclo [3.1.1] heptanes of the formula in the
R, R ": (which may be the same or different), an alkyl or alkoxyalkyl radical having up to 6 C atoms, a C₃-C₇-cycloalkyl radical which is saturated or monounsaturated and optionally substituted by one or two C₁-C₄-alkyl radicals may be substituted; a phenyl radical which is mono- or polysubstituted by identical or different radicals from the group C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄-alkoxy, hydroxy, C₁-C₈-acyloxy, amino, C₁-C₄-alkylamino, di- (C₁-C₄ -Alkyl) amino, C₁-C₈-acylamino, nitro, halogen, CN or mono- or poly-halogen substituted C₁-C₄-alkyl may be substituted; or a heteroaromatic or saturated heterocyclic radical which is mono- or polysubstituted by identical or different radicals from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, phenyl, halogen, mono- or polysubstituted halogen-substituted C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl, C₄-alkylamino or di- (C₁-C₄-alkyl) amino may be substituted; R "also hydrogen;
R ': hydrogen, an optionally oxygen-interrupted C₁-C₈-alkyl radical; an alkenyl or alkynyl radical having up to 6 C atoms; a C₁-C₄-alkyl radical substituted by phenyl, an optionally monounsaturated C₃-C₇-cycloaliphatic, a heteroaromatic or a non-aromatic heterocycle, the respective cyclic radical being mono- or polysubstituted by identical or different substituents from the group C₁-C₄-alkyl ( which may also be monosubstituted or polysubstituted by halogen), C₁-C₄-alkoxy, halogen, hydroxy, amino, C₁-C₄-alkylamino, di- (C₁-C₄-alkyl) -amino, C₁-C₈-acyloxy, C₁-C₈- Acylamino, nitro, cyano, CONH₂, CONH- (C₁-C₄-alkyl), SO₂NH₂, SO₂NH- (C₁-C₄-alkyl), NHCONH₂, NHSO₂ (C₁-C₄-alkyl) or phenyl may be substituted, and their Salts with acids. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin
R für Phenyl,
R′ für gegebenenfalls substituiertes Phenyl-(C₁-C₃-Alkyl) und
R″ für Wasserstoff oder Methyl steht. 2. Compounds according to claim 1, wherein
R for phenyl,
R 'is optionally substituted phenyl (C₁-C₃-alkyl) and
R "is hydrogen or methyl. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R für Phenyl, R′ für Benzyl und R″ für Wasserstoff oder Methyl steht.3. Compounds according to claim 1 or 2, wherein R is for Phenyl, R 'for benzyl and R "for hydrogen or Methyl stands. 4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3.4. Medicines characterized by a content A compound according to claim 1, 2 or 3. 5. Antidepressives Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3.5. Antidepressant agent, characterized by a Content of a compound according to claim 1, 2 Or 3. 6. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3 bei der Behandlung von Depressionen.6. Use of compounds according to claim 1, 2 or 3 in the treatment of depression. 7. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3 bei der Herstellung von Arzneimitteln.7. Use of compounds according to claim 1, 2 or 3 in the manufacture of medicines. 8. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3 bei der Herstellung von antidepressiven Mitteln.8. Use of compounds according to claim 1, 2 or 3 in the manufacture of antidepressants Means. 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) eine Verbindung der Formel reduziert oder daß man
  • b) eine Verbindung der Formel in der R und R″ die obige Bedeutung haben, am Stickstoff durch die Gruppe R′ substituiert und die nach a) oder b) erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls je nach ihrer Art in freie Basen, in Säureadditionssalze bzw. in Salze physiologisch annehmbarer Säuren überführt.
9. A process for the preparation of compounds according to claim 1, 2 or 3, characterized in that in a conventional manner
  • a) a compound of the formula reduced or that one
  • b) a compound of the formula in which R and R "have the above meaning, substituted on the nitrogen by the group R 'and the compounds obtained according to a) or b), if desired, depending on their nature in free bases, in acid addition salts or in salts of physiologically acceptable acids.
10. Verbindungen der Formel worin R, R′ und R″ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.10. Compounds of the formula wherein R, R 'and R "have the meaning given in claim 1.
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CH-Z.: Helv. Chim. Acta 65 (1982), 2405-12 *
GB-Z.: Tetrahedron Letters 1965, 985-90 *

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