DE3721430A1 - Verfahren zur herstellung von 1-(3'-(mercapto)-(2's)-(methyl)-propionyl)-pyrrolidin-(2s)-carbonsaeure oder ihren salzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 1-(3'-(mercapto)-(2's)-(methyl)-propionyl)-pyrrolidin-(2s)-carbonsaeure oder ihren salzenInfo
- Publication number
- DE3721430A1 DE3721430A1 DE19873721430 DE3721430A DE3721430A1 DE 3721430 A1 DE3721430 A1 DE 3721430A1 DE 19873721430 DE19873721430 DE 19873721430 DE 3721430 A DE3721430 A DE 3721430A DE 3721430 A1 DE3721430 A1 DE 3721430A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methyl
- propionyl
- pyrrolidine
- carboxylic acid
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims abstract description 65
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 42
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical compound [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 25
- -1 isothiuronium compound Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 177
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 17
- INDZTCRIYSRWOH-UHFFFAOYSA-N undec-10-enyl carbamimidothioate;hydroiodide Chemical compound I.NC(=N)SCCCCCCCCCC=C INDZTCRIYSRWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-ZDOIIHCHSA-N n,n-di(methyl)formamide Chemical compound [13CH3]N([13CH3])C=O ZMXDDKWLCZADIW-ZDOIIHCHSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQZIKLPHXXBMCA-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanethiol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(S)C1=CC=CC=C1 JQZIKLPHXXBMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFAIWAPKPKJWEP-YFKPBYRVSA-N (2s)-1-(2-sulfanylacetyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CS ZFAIWAPKPKJWEP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical group C[C](C)C IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUPXDXGYFXDDAA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylpropanoic acid Chemical compound BrCC(C)C(O)=O BUPXDXGYFXDDAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- HIVLDXAAFGCOFU-UHFFFAOYSA-N ammonium hydrosulfide Chemical compound [NH4+].[SH-] HIVLDXAAFGCOFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N benzyl (2s)-pyrrolidin-1-ium-2-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.O=C([C@H]1NCCC1)OCC1=CC=CC=C1 NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- GYOYZWDANINBSE-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n'-dicyclohexylmethanediimine Chemical compound ClCCl.C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 GYOYZWDANINBSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N tert-butylthiol Chemical compound CC(C)(C)S WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung
von 1-[3′-{Mercapto}-(2′S)-{methyl}-propionyl]-
pyrrolidin-(2S)-carbonsäure <kurz auch 1-[3′-{Mercapto}-
(2′S)-{methyl}-propionyl]-(2S)-prolin genannt< der Formel
oder ihren Salzen.
Die 1-[3′-{Mercapto}-(2′S)-{methyl}-propionyl]-pyrrolidin-
(2S)-carbonsäure der Formel I ist unter dem Namen
Captopril bekannt und hat eine wertvolle blutdrucksenkende
Wirkung.
Nach der UK-PS 15 76 161 kann das Halogenatom von
l-(Halogen)-acylprolinen mittels verschiedener Reaktionsmittel
in eine Mercaptogruppe überführt werden. Die Umsetzung
erfolgt mit dem Anion R-S-, worin R ein Wasserstoffatom,
einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en),
einen Phenylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im
Alkylteil, einen Triphenylalkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en)
im Alkylteil oder einen Acylrest der allgemeinen
Formel
in welchletzterer R₁ für einen
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen
Phenylrest steht, bedeutet.
Nur diejenigen R-S--Anionen sind zur Herstellung von
1-[3′-{Mercapto}-(2′S)-{methyl}-propionyl-pyrrolidin-(2S)-
carbonsäure geeignet, bei welchen der Substituent des
Schwefelatomes aus der bei der Substitutionsreaktion
des Halogenatomes gebildeten Verbindung entfernt werden
kann, das heißt wie eine Schutzgruppe wirkt.
Über den einfachsten Fall, in welchem R ein Wasserstoffatom
bedeutet, wurde in der UK-PS 15 76 161 keine
Lehre gegeben.
Wenn R einen tert.-Butylrest, einen Benzylrest oder
einen Tritylrest bedeutet, wäre das verwendete Reaktionsmittel
tert.-(Butyl)-mercaptan, Benzylmercaptan beziehungsweise
Tritylmercaptan. Diese Reaktionsmittel sind
gefährliche, carzinogene oder toxische Verbindungen. Zur
Durchführung der Substitution des Halogenatomes muß die
Carboxylgruppe des Prolines vorübergehend mit einer
Schutzgruppe versehen werden. Ferner ist die Ausbeute unannehmbar
gering. Von K. Hofmann und Mitarbeitern [J. Am.
Chem. Soc., 71 [1949], 1253 wurde ein analoges Verfahren
mit Benzylmercaptan beschrieben: Ein 4-(Chlor)-butylderivat
wird mit dem Natriumsalz von Benzylmercaptan umgesetzt,
und aus dem in einer Ausbeute von 66% der Theorie
erhaltenen S-(Benzyl)-4-(mercapto)-butylderivat wird die
Schutzgruppe, das heißt die Benzylgruppe, mit Natrium in
Äthanol entfernt. Die Gesamtausbeute beträgt nur 34% der
Theorie.
Noch ungünstigere Ergebnisse sind bei der Verwendung
von tert.-Butylmercaptan und Tritylmercaptan zu erwarten,
weil die räumliche Behinderung bei den beiden Verbindungen
wesentlich höher ist. Die Schutzgruppen dieser Art
werden in die Moleküle im allgemeinen in umgekehrter Reihenfolge
eingeführt, es wird nämlich die schon gebildete
Mercaptoverbindung mit Isobutylen oder Thionylchlorid
umgesetzt (T. W. Greene, Protective Groups in Organic
Synthesis, p. 193, 1981).
Wenn R für einen Acylrest der Formel
steht,
kann die 1-[3′-{Mercapto}-(2′S)-{methyl}-propionyl]-pyrrolidin-
(2S)-carbonsäure äußerst unwirtschaftlich hergestellt
werden. Nach einem Beispiel der UK-PS 15 76 161 wird das
analoge 1-[2′-(Mercapto)-acetyl]-prolin mittels Thiobenzoesäure
hergestellt. Die auf das Prolin bezogene Ausbeute
beträgt nur 15% der Theorie.
Der Fall, in welchem R ein Wasserstoffatom bedeutet,
wurde in UK-PS 20 65 643 beschrieben. N-[3-{Halogen}-
(2S)-{methyl}-propionyl]-(S)-prolin wird mit einer wäßrigen
Lösung von Natriumhydrosulfid umgesetzt. Für die Umsetzung
wird ein langdauerndes Erhitzen benötigt, und auch
das entsprechende Disulfid wird in einer Menge von 5 Mol-%
gebildet. Dieses Nebenprodukt soll dann in einer besonderen
Stufe in Gegenwart einer Säure mit Zink reduziert werden.
Die Ausbeute der Reduktion beträgt 71% der Theorie.
Falls das Natriumhydrosulfid in N,N-Di-(methyl)-formamid
gelöst wird, nimmt die Ausbeute auf 65% der Theorie ab.
Anscheinend wird das beste Ergebnis bei Verwendung einer
wäßrigen Lösung von Ammoniumhydrosulfid erhalten, das Reaktionsprodukt
und die gebildeten Nebenprodukte können
aber nur chromatographisch isoliert werden. Auch auf diese
Weise wird ein Gemisch von 92 Gew.-% 1-[3′-{Mercapto}-(2′S)-
{methyl}-propionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure
<Captopril<, 6 Gew.-% entsprechendem Disulfid und
0,5 Gew.-% entsprechendem symmetrischem Sulfid erhalten.
Die Bildung der letzteren Verunreinigung ist irreversibel,
das heißt, daß sie keinesfalls in 1-[3′-{Mercapto}-(2′S)-
{methyl}-propionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure überführt
werden kann. Ferner haben das Sulfid und die 1-[3′-{Mercapto}-
(2′S)-{methyl}-propionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure
eine so ähnliche Löslichkeit, daß sie einfach nicht
getrennt werden können. Das vorstehend Gesagte wird durch
einen Artikel von M. Shiwazaki und Mitarbeitern (Chem.
Pharm. Bull., 30 [1982], 3129) bestärkt. So ist das
letztere Verfahren zur Erzeugung von 1-[3′-{Mercapto}-
(2′S)-{methyl}-propionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure
im technischen Maßstab nicht geeignet.
Nach der US-PS 43 32 725 wird das Halogenatom mittels
Natriumthiosulfat in die Mercaptogruppe überführt. In diesem
Fall wird ein so genanntes Buntesches Salz gebildet,
das mit konzentrierter Salzsäure erhitzt und auf diese
Weise in 1-[3′-{Mercapto}-(2′S)-{methyl}-propionyl]-
pyrrolidin-(2S)-carbonsäure überführt wird. Die Ausbeute
beträgt 70% der Theorie.
Nach der DE-OS 35 26 023 wird N-[3-{Halogen}-(2S)-
{methyl}-propionyl]-(S)-prolin mit Thioharnstoff in Wasser,
einem Alkohol oder einem wäßrigen Alkohol bei 60 bis
100°C umgesetzt. Es wird eine Verbindung der Formel
worin X ein Halogenatom bedeutet, erhalten, die ohne
Isolieren im Reaktionsgemisch mit einem Alkalimetallhydroxid
oder -carbonat hydrolysiert wird. Es war aber
praktisch unmöglich, dieses bekannte Verfahren nachzuarbeiten.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues
Verfahren zur Herstellung von 1-[3′-{Mercapto}-(2′S)-
{methyl}-propionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure oder
ihren Salzen, durch welches diese in höherer Ausbeute
und Reinheit aus gut zugänglichen Ausgangsstoffen erhalten
werden können, zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung
erreicht.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
von 1-[3′-{Mercapto}-(2′S)-{methyl}-propionyl]-
pyrrolidin-(2S)-carbonsäure der Formel
oder ihren Salzen durch Umsetzen von 1-[3′-{Halogen}-
(2′S)-{methyl}-propionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäuren
<1-[3′-{Halogen}-(2′S)-{methyl}-propionyl]-(2S)-prolinen<
der allgemeinen Formel
worin
X für ein Halogenatom steht,
beziehungsweise ihren Salzen mit Thioharnstoff und anschließende
Hydrolyse, welches dadurch gekennzeichnet
ist, daß die Umsetzung der 1-[2′-{Halogen}-(2′S)-
{methyl}-propionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäuren der
allgemeinen Formel III oder ihrer Salze mit dem Thioharnstoff
in organischen dipolaren aprotischen Lösungsmitteln
durchgeführt wird und die erhaltene Isothiuroniumverbindung
1-[(2′S)-{Methyl}-3′-{isothiuronium}-propionyl]-
pyrrolidin-(2S)-carbonsäure (beziehungsweise mit
anderer Bezeichnung <2-[(2′S)-{Carboxyl-pyrrolidin-1′-
ylcarbonyl]-(2S)-[methyl]-S-{äth-1-yl}]-thioharnstoff)
der Formel
gegebenenfalls in Form ihres inneren Salzes,
oder erhaltenen Säureadditionssalze derselben mit Halogenwasserstoffen,
gegebenenfalls nach ihrem Isolieren, hydrolysiert
werden sowie gegebenenfalls in an sich bekannter
Weise die erhaltene 1-[3′-{Mercapto}-(2′S)-{methyl}-propionyl]-
pyrrolidin-(2S)-carbonsäure der Formel I in Säureadditionssalze
überführt wird und/oder die erhaltenen
Säureadditionssalze der 1-[3′-{Mercapto}-(2′S)-{methyl}-
propionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure der Formel I in
die freie 1-[3′-{Mercapto}-(2′S)-{methyl}-propionyl]-
pyrrolidin-(2S)-carbonsäure der Formel I und/oder in
andere Säureadditionssalze überführt werden.
Vorteilhaft werden als als Ausgangssubstanzen dienende
1-[3′-{Halogen}-(2′S)-{methyl}-propionyl]-pyrrolidin-
(2S)-carbonsäuren der allgemeinen Formel III solche, bei
welchen X für ein Bromatom steht, verwendet. Die 1-[3′-
{Halogen}-(2′S)-{methyl}-propionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäuren
der allgemeinen Formel III können außer in der
wasserfreien Form vorteilhaft auch in der Hydratform, insbesondere
in der Monohydratform, eingesetzt werden.
Die Umsetzung der 1-[3′-{Halogen}-(2′S)-{methyl}-propionyl]-
pyrrolidin-(2S)-carbonsäuren der allgemeinen
Formel III beziehungsweise Salze derselben mit Thioharnstoff
verläuft nur in organischen dipolaren aprotischen
Lösungsmitteln.
Vorzugsweise wird beziehungsweise werden als organische[s]
dipolare[s] aprotische[s] Lösungsmittel N,N-Di-
(methyl)-formamid, N,N-Di-(methyl)-acetamid und/oder
Dimethylsulfoxid verwendet.
Zweckmäßig wird die Umsetzung der 1-[3′-{Halogen}-
(2′S)-{methyl}-propionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäuren
der allgemeinen Formel III oder ihrer Salze mit dem Thioharnstoff
bei Temperaturen von 20 bis 80°C, insbesondere
50 bis 70°C, durchgeführt. Es ist auch bevorzugt, unter
Atmosphärendruck zu arbeiten. Im allgemeinen ist die Umsetzung
nach 15 bis 25 Stunden beendet.
Nach einer zweckmäßigen Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird die Umsetzung der 1-[3′-
{Halogen}-(2′S)-{methyl}-propionyl]-pyrrolidin-(2S)-
carbonsäuren der allgemeinen Formel III oder ihrer Salze
mit dem Thioharnstoff in Gegenwart von säurebindenden
Mitteln durchgeführt. Vorteilhaft werden als säurebindende Mittel
organische Basen eingesetzt. In diesem Falle, das heißt wenn ein
säurebindendes Mittel im Reaktionsgemisch vorhanden ist,
wird die Isothiuroniumverbindung der Formel II in festem
Zustand erhalten. Vorzugsweise wird sie in Form eines
inneren Salzes (Carboxylates) isoliert und weiter umgesetzt.
In Anwesenheit von säurebindenden Mitteln wird das
Säureadditionssalz mit dem der Isothiuroniumverbindung
1-[(2′S-{Methyl}-3′-{isothiuronium}-propionyl]-pyrrolidin-
(2S)-carbonsäure der Formel II bei der Umsetzung abgespaltenen
entsprechenden Halogenwasserstoff erhalten.
Im allgemeinen bleibt dieses in der Lösung, weswegen es
zweckmäßig ohne Isolieren hydrolysiert wird, es kann
aber auch vor der Hydrolyse isoliert werden.
Vorteilhaft wird die Hydrolyse der Isothiuroniumverbindung
1-[(2′S)-{Methyl}-3′-{isothiuronium}-propionyl]-
pyrrolidin-(2S)-carbonsäure der Formel II beziehungsweise Säureadditionssalze derselben in Gegenwart von Basen, insbesondere Hydrazin, durchgeführt.
pyrrolidin-(2S)-carbonsäure der Formel II beziehungsweise Säureadditionssalze derselben in Gegenwart von Basen, insbesondere Hydrazin, durchgeführt.
Zweckmäßig wird die Hydrolyse der Isothiuroniumverbindung
1-[(2′S)-{Methyl}-3′-{isothiuronium}-propionyl]-
pyrrolidin-(2S)-carbonsäure der Formel II beziehungsweise
Säureadditionssalze derselben bei Temperaturen von
0 bis 30°C, insbesondere 10 bis 15°C, durchgeführt. Es
ist auch bevorzugt, unter Atmosphärendruck zu arbeiten.
Das Produkt 1-[3′-{Mercapto}-(2′S)-{methyl}-propionyl]-
pyrrolidin-(2S)-carbonsäure der Formel I beziehungsweise
ihr Säureadditionssalz kann vom Reaktionsgemisch in an
sich bekannter Weise, zum Beispiel durch Extrahieren und
Eindampfen isoliert werden.
Das Überführen der freien Carboxylgruppe der 1-[3′-
{Mercapto}-(2′S)-{methyl}-propionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure
der Formel I in Salze kann mit anorganischen oder
organischen Basen vorgenommen werden.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird die Isothiuroniumverbindung
1-[(2′S)-{Methyl}-3′-{isothiuronium}-
propionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure der Formel II in
nahezu theoretischer Ausbeute erhalten und durch Hydrolyse
ebenfalls in nahezu theoretischer Ausbeute in die
1-[3′-{Mercapto}-(2′S)-{methyl}-propionyl]-pyrrolidin-
(2S)-carbonsäure der Formel I <Capropril< überführt.
Auch wenn das Endprodukt umkristallisiert wird, kann eine
Gesamtausbeute von über 80% der Theorie erzielt werden.
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhaltene 1-[3′-
{Mercapto}-(2′S)-{methyl}-propionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure
der Formel I enthält weder das entsprechende Disulfid
noch das symmetrische Sulfid als Verunreinigung,
weshalb ihre jodometrisch bestimmte Reinheit 99,5% beträgt.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele
näher erläutert.
10,56 g (0,0374 Mol) 1-[3′-{Brom}-(2′S)-{methyl}-propionyl]-
pyrrolidin-(2S)-carbonsäuremonohydrat und 3,04 g
(0,040 Mol) Thioharnstoff werden in 30 ml N,N,Dimethyl-acetamid
unter Stickstoff gelöst, und das Reaktionsgemisch
wird bei 60°C unter Stickstoff 15 bis 20 Stunden
lang gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem
Druck abgedampft und der Rückstand in 50 ml destilliertem
Wasser gelöst. Zur erhaltenen Lösung werden 6,00 g
(0,12 Mol) Hydrazinhydrat unter Kühlung mit Eiswasser
und unter Stickstoff zugegeben, und das Reaktionsgemisch
wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dem
Reaktionsgemisch werden 100 ml 5gew.-%ige Schwefelsäurelösung
zugesetzt, und der weiße Niederschlag wird abfiltriert,
mit Wasser und dann mit Dichlormethan gewaschen.
Das Filtrat wird mit je 30 ml Dichlormethan viermal
extrahiert, die vereinigten organischen Lösungen werden
mit je 20 ml Wasser zweimal gewaschen, und die organische
Phase wird mit je 15 ml Dichlormethan zweimal extrahiert.
Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter
vermindertem Druck eingedampft. 7,54 g (99% der Theorie)
Öl bleibt zurück, das aus 25 ml Trichloräthylen umkristallisiert
wird.
So werden 6,10 g Titelprodukt erhalten, das bei
104 bis 106°C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 80% der
Theorie.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 1-[3′-{Brom}-(2′S)-
{methyl}-propionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäuremonohydrat
ist wie folgt beschrieben erhalten worden.
3,34 g (0,02 Mol) 3-Brom-2-methylpropionsäure
und 4,60 g (0,02 Mol) (S)-Prolin-benzylester-hydrochlorid
werden in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst,
und der erhaltenen Lösung wird das Gemisch von 1,9 g
Triäthylamin und 5 ml wasserfreiem Dichlormethan und dann
3,92 g (0,019 Mol) in 20 ml Dichlormethan gelöstes
N,N′-Dicyclohexyl-carbodiimid bei 0°C unter Rühren und
Kühlung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere
2 Stunden lang bei 0°C und dann weitere 12 Stunden
lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird filtriert, und das Filtrat mit 20 ml 9gew.-%iger Salzsäurelösung,
20 ml Wasser, 5gew.-%iger Natriumbicarbonatlösung
und schließlich 20 ml Wasser extrahiert. Die
organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft. 6,40 g (95% der Theorie)
1-[3′-{Brom}-(2′S)-{methyl}-propionyl]-pyrrolidin-(2S)-
carbonsäure-benzylester werden in Form eines hellgelben
Öles erhalten.
Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, 3 Teile Benzol,
1 Teil Eisessig): R f =0,44 und 0,48, die einem Diastereomerverhältnis
von 1 : 1 entsprechen.
Das erhaltene Öl wird in 60 ml Äthylacetat gelöst,
und der Lösung werden 0,6 g 10gew.-%iger Palladium/Kohle-Katalysator
zugesetzt. Die Suspension wird bei Raumtemperatur
und unter atmosphärischem Druck hydriert. Wenn
die Ausgangsverbindung durch Dünnschichtchromatographie
schon nicht mehr nachgewiesen werden kann, wird der
Katalysator abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen, das
organische Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand
aus Wasser umkristallisiert. So werden 2,00 g
1-(3′-{Brom}-(2′S)-{methyl}-propionyl]-pyrrolidin-(2S)-
carbonsäuremonohydrat erhalten, das bei 69 bis 72°C
schmilzt. Die Ausbeute beträgt 42,5% der Theorie.
2,64 g (0,01 Mol) 1-[3′-{Brom}-(2′S)-{methyl}-propionyl]-
pyrrolidin-(2S)-carbonsäure und 0,76 g (0,01 Mol)
Thioharnstoff werden in 10 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst,
und die erhaltene Lösung wird bei 60 bis 70°C 24 Stunden
lang gerührt, dann mit 30 ml 10gew.-%iger Natriumhydroxidlösung
behandelt und eine weitere Stunde lang gerührt.
Der pH-Wert wird mit 20gew.-%iger Salzsäurelösung unter
Kühlung mit Eiswasser auf 1 eingestellt, und die Lösung wird
mit je 20 ml Dichlormethan viermal extrahiert, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und
unter vermindertem Druck abgedampft. Das zurückbleibende
Öl wird aus Trichloräthylen umkristallisiert.
So werden 1,64 g Titelverbindung erhalten, die bei
104 bis 106°C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 81% der
Theorie.
Das als Ausgangssubstanz eingesetzte 1-[3′-{Brom}-
(2′S)-{methyl}-propionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäuremonohydrat
ist wie bei der Herstellung der Ausgangssubstanz
des Beispieles 1 beschrieben hergestellt worden.
5,28 g (0,02 Mol) 1-[3-{Brom}-(2′S)-{methyl}-propionyl]-
pyrrolidin-(2S)-carbonsäure und 1,67 g (0,022 Mol)
Thioharnstoff werden in 15 ml N,N-Dimethyl-formamid gelöst,
und die erhaltene Lösung wird bei 60°C 24 Stunden
lang gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem
Druck abgedampft, der Rückstand in 30 ml destilliertem
Wasser gelöst, die erhaltene Lösung mit 6,00 g 50gew.-%iger
Hydrazinlösung unter Kühlung mit Eiswasser behandelt
und eine weitere Stunde lang unter Kühlung gerührt. Dem
Reaktionsgemisch werden 50 ml 5gew.-%iger Schwefelsäurelösung
zugesetzt, der ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert,
mit Wasser und dann mit Dichlormethan gewaschen.
Der wäßrigen Phase werden 10 g Natriumchlorid
zugesetzt, und das Gemisch wird mit je 30 ml Dichlormethan
viermal extrahiert. Die vereinigten organischen
Lösungen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.
Das zurückbleibende Öl wird aus 20 ml Trichloräthylen
umkristallsiert.
So werden 3,33 g Titelverbindung erhalten, die bei
104 bis 106°C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 82% der
Theorie.
Das als Ausgangssubstanz eingesetzte 1-[3′-{Brom}-
(2′S)-{methyl}-propionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäuremonohydrat
ist wie bei der Herstellung der Ausgangssubstanz
des Beispieles 1 beschrieben hergestellt worden.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von 1-[3′-{Mercapto}-
(2′S)-{methyl}-propionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure
der Formel
oder ihren Salzen durch Umsetzen von 1-[3′-{Halogen}-
(2′S)-{methyl}-propionyl]-pyrrolidin-
(2S)-carbonsäuren der allgemeinen Formel
worinX für ein Halogenatom steht,beziehungsweise ihren Salzen mit Thioharnstoff
und anschließende Hydrolyse, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umsetzung der 1-[3′-{Halogen}-
(2′S)-{methyl}-propionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäuren
der allgemeinen Formel III oder ihrer Salze
mit dem Thioharnstoff in organischen dipolaren
aprotischen Lösungsmitteln durchführt und die erhaltene
Isothiuroniumverbindung 1-[(2′S)-{Methyl}-
-3′-{isothiuronium}-propionyl]-pyrrolodin-(2S)-carbonsäure
der Formel
gegebenenfalls in Form ihres inneren Salzes,
oder erhaltenen Säureadditionssalze derselben mit
Halogenwasserstoffen, gegebenenfalls nach ihrem
Isolieren, hydrolysiert sowie gegebenenfalls in an
sich bekannter Weise die erhaltene 1-[3′-{Mercapto}-
(2′S)-{methyl}-propionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure
der Formel I in Säureadditionssalze überführt
und/oder die erhaltenen Säureadditionssalze der
1-[3′-{Mercapto}-(2′S)-{methyl}-propionyl]-pyrrolidin-
(2S)-carbonsäure der Formel I in die freie
1-[3′-{Mercapto}-(2′S)-{methyl}-propionyl]-pyrrolidin-
(2S)-carbonsäure der Formel I und/oder in andere
Säureadditionssalze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man als organische[s] dipolare[s] aprotische[s]
Lösungsmittel N,N-Di-(methyl)-formamid, N,N-Di-
(methyl)-acetamid und/oder Dimethylsulfoxid verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umsetzung der 1-[3′-{Halogen}-
(2′S)-{methyl}-propionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäuren
der allgemeinen Formel III oder ihrer Salze
mit dem Thioharnstoff bei Temperaturen von 20 bis
80°C, insbesondere 50 bis 70°C, durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umsetzung der 1-[3′-{Halogen}-
(2′S)-{methyl}-propionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäuren
der allgemeinen Formel III oder ihrer Salze
mit dem Thioharnstoff in Gegenwart von säurebindenden
Mitteln durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Hydrolyse der Isothiuroniumverbindung
1-[(2′S)-{Methyl}-3′-{isothiuronium}-
propionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure der Formel II
beziehungsweise Säureadditionssalze derselben in Gegenwart
von Hydrazin durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Hydrolyse der Isothiuroniumverbindung
1-[(2′S)-{Methyl}-3′-{isothiuronium}-propionyl]-
pyrrolidin-(2S)-carbonsäure der Formel II
beziehungsweise Säureadditionssalze derselben bei
Temperaturen von 0 bis 30°C, insbesondere 10 bis
15°C, durchführt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU862689A HU196959B (en) | 1986-06-27 | 1986-06-27 | Process for producing merkapto-acyl-proline derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3721430A1 true DE3721430A1 (de) | 1988-01-28 |
Family
ID=10960651
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19873721430 Withdrawn DE3721430A1 (de) | 1986-06-27 | 1987-06-29 | Verfahren zur herstellung von 1-(3'-(mercapto)-(2's)-(methyl)-propionyl)-pyrrolidin-(2s)-carbonsaeure oder ihren salzen |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6327475A (de) |
| KR (1) | KR900007217B1 (de) |
| CN (1) | CN87104388A (de) |
| AR (1) | AR243159A1 (de) |
| AT (2) | AT395012B (de) |
| CH (1) | CH673279A5 (de) |
| CS (1) | CS276394B6 (de) |
| DD (1) | DD263757A5 (de) |
| DE (1) | DE3721430A1 (de) |
| DK (1) | DK329787A (de) |
| ES (1) | ES2004451A6 (de) |
| FI (1) | FI87770C (de) |
| GR (1) | GR871012B (de) |
| HU (1) | HU196959B (de) |
| IT (1) | IT1206792B (de) |
| NO (1) | NO168941C (de) |
| PL (1) | PL153449B1 (de) |
| PT (1) | PT85190B (de) |
| SE (1) | SE462751B (de) |
| SU (1) | SU1650007A3 (de) |
| YU (1) | YU46319B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2667065A1 (fr) * | 1990-09-21 | 1992-03-27 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Procede pour preparer la 1-[(2s)-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl]-l-proline. |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE421551B (sv) * | 1980-03-26 | 1982-01-04 | Sandvik Ab | Borrverktyg for rotations- och/eller slagborrning |
| JPS62125081A (ja) * | 1985-11-21 | 1987-06-06 | キングプリンテイング株式会社 | 捺染方法 |
| DE69715013T2 (de) * | 1996-09-26 | 2003-05-22 | Meditor Pharmaceuticals Ltd., Rehovot | S-alkylisothiouronium-derivate enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| CN103086939A (zh) * | 2011-10-28 | 2013-05-08 | 华中药业股份有限公司 | 1-(3-溴-2-d-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸的重结晶方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB2065643B (en) * | 1979-12-13 | 1983-08-24 | Kanegafuchi Chemical Ind | Optically active n-mercaptoalkanoylamino acids |
| IE54551B1 (en) * | 1982-01-22 | 1989-11-22 | Ici Plc | Amide derivatives |
| KR860001391B1 (ko) * | 1984-07-23 | 1986-09-22 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
-
1986
- 1986-04-07 AT AT0091186A patent/AT395012B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-27 HU HU862689A patent/HU196959B/hu unknown
-
1987
- 1987-06-24 YU YU118187A patent/YU46319B/sh unknown
- 1987-06-24 CN CN198787104388A patent/CN87104388A/zh active Pending
- 1987-06-24 CH CH2372/87A patent/CH673279A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-26 KR KR1019870006546A patent/KR900007217B1/ko not_active Expired
- 1987-06-26 AT AT0162087A patent/AT387381B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-26 PT PT85190A patent/PT85190B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-06-26 AR AR87307987A patent/AR243159A1/es active
- 1987-06-26 NO NO872690A patent/NO168941C/no unknown
- 1987-06-26 IT IT8721085A patent/IT1206792B/it active
- 1987-06-26 SE SE8702654A patent/SE462751B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-06-26 GR GR871012A patent/GR871012B/el unknown
- 1987-06-26 SU SU874202836A patent/SU1650007A3/ru active
- 1987-06-26 DK DK329787A patent/DK329787A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-06-26 JP JP62159491A patent/JPS6327475A/ja active Pending
- 1987-06-26 DD DD87304203A patent/DD263757A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-26 CS CS874794A patent/CS276394B6/cs unknown
- 1987-06-26 ES ES8702024A patent/ES2004451A6/es not_active Expired
- 1987-06-26 FI FI872859A patent/FI87770C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-06-26 PL PL1987266478A patent/PL153449B1/pl unknown
- 1987-06-29 DE DE19873721430 patent/DE3721430A1/de not_active Withdrawn
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| US-Z: Chemical Abstracts, Bd. 105, 1986, 78824c * |
| US-Z: Chemical Abstracts, Bd. 96, 1982, 20459s * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2667065A1 (fr) * | 1990-09-21 | 1992-03-27 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Procede pour preparer la 1-[(2s)-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl]-l-proline. |
| GR910100391A (el) * | 1990-09-21 | 1992-09-11 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Μέ?οδος για την παρασκευή 1-[(2S)-3-μερκαπτο-με?υλ-L-οξοπροπυλ] 1-προλίνης. |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DD129442B3 (de) | Verfahren zur herstellung von captopril und vertraeglichen salzen | |
| DE19708782C1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Aminoethansulfonylazid-säureadditionssalzen, 2-Aminoethansulfonylazid-hydrochlorid sowie dessen Verwendung | |
| DE1668420A1 (de) | N-substituierte Perfluoralkylsulfonamide | |
| DD155898A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-[3-mercapto-(2s)-methyl-propionyl]-pyrrolidin-(2s)-carbonsaeure | |
| DE2132761A1 (de) | 2-AEthynylcyclopropanverbindungen und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| DE3721430A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-(3'-(mercapto)-(2's)-(methyl)-propionyl)-pyrrolidin-(2s)-carbonsaeure oder ihren salzen | |
| DE69603261T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,2-benzisothiazolonen | |
| DE1670183A1 (de) | Tetrazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2124907A1 (de) | 3 Amino 1,2,4 oxadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraparate | |
| CH636332A5 (en) | Process for preparing monoalkylated dihydroxybenzenes | |
| DE2642608C2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines 4-Hydroxymethyl-2-pyrrolidinons | |
| DD249479A5 (de) | Verfahren zur herstellung von propionamidin-derivaten | |
| DE4307947C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-[[2S]-(Methyl)-3-(mercapto)-propionyl]-pyrrolidin-[2S]-carbonsäure | |
| DE2061430C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Mercaptopyrazolo eckige Klammer auf 3,4d eckige Klammer zu pyrimidinen | |
| EP0134934B1 (de) | 2-Ketosulfonamide und Verfahren zu deren Herstellung | |
| EP0224849B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Mercaptobenzonitrilen und neue 4-Mercaptobenzonitrile | |
| DE3310174C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Hydroxyäthyltetrazolthiol | |
| DE1161560B (de) | Verfahren zur Herstellung von blutbildend wirkenden Ferrocenderivaten | |
| DE2330241C3 (de) | Chlorthio-N-phthalimid, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung | |
| DE4123172A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-(3'-(mercapto)-(2's)-(methyl)-propionyl)-pyrrolidin-(2s)-carbonsaeure | |
| DE2304587A1 (de) | Beta-amino-beta-imino-propionsaeureester | |
| DE4123214A1 (de) | 2-methyl)-3-(rhodanido)-propionsaeure und verfahren zu ihrer herstellung | |
| AT263023B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenothiazinderivaten und ihren Salzen | |
| AT364819B (de) | Verfahren zur stereospezifischen synthese von optisch aktiven, n-substituierten pyrrolidinen | |
| AT258264B (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-(3'-Methylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OM8 | Search report available as to paragraph 43 lit. 1 sentence 1 patent law | ||
| 8141 | Disposal/no request for examination |