DE3721222A1 - Glycinderivate - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft Glycinderivate der folgenden allgemeinen
Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Salze
gemäß dem vorstehenden Patentanspruch. Diese weisen eine
ausgezeichnete inhibitorische Wirkung gegen Aldosereduktase
auf und eignen sich gut als Prophylaktika und therapeutische
Mittel bei Diabetes-Komplikationen.
Nervöse Störungen, Netzhauterkrankungen und Nierenerkrankungen
sind drei wesentliche Diabetes-Komplikationen. Die ersteren
wurden bei etwa 50% aller Diabetespatienten innerhalb
von 10 Jahren nach Ausbruch des Diabetes beobachtet, und die
letzteren beiden wurden bei etwa 80% innerhalb von 20 Jahren
festgestellt. In der Tat verursachen die durch die genannten
Erkrankungen repräsentierten Diabetes-Komplikationen bei den
Patienten größte Beschwerden.
Die grundsätzliche Therapie bei Diabetes mellitus besteht in
der Auswahl der Nahrungsmittel und Anwendung von Körperübungen
sowie darin, daß je nach Notwendigkeit hilfsweise
eine Arzneimitteltherapie, wie durch perorale, den Blutzuckerspiegel
senkende Mittel oder Insulinpräparate, angewendet
werden.
Wenn jedoch die Diabetestherapie mit Ziel auf den Blutzucker
auf die Erreichung eines normalen oder annähernd normalen
Zustandes nicht nur bei Hunger, sondern auch unmittelbar nach
den Mahlzeiten gerichtet ist, so haben doch die konventionellen
therapeutischen Maßnahmen derzeit nicht immer den
gewünschten Effekt.
Folglich wurden neben der Einstellung des Blutzuckers auf
einen guten Spiegel aus der Sicht der Verursachung von
Diabetes-Komplikationen verschiedene therapeutische Maßnahmen
vorgeschlagen.
Ein Zugang zu dem Stoffwechsel der Polyole, wie Sorbitol,
Galaktitol usw., ist eine von ihnen, und es ist bekannt, daß
bei diabetischen Zuständen ein Anstieg dieses Stoffwechselsystems
zu beobachten ist.
Die Aldosereduktase ist ein Enzym, das Aldose (wie Glukose,
Galaktose usw.) beim Menschen oder anderen Lebewesen zu dem
entsprechenden Polyol (wie Sorbitol, Galaktitol usw.) reduziert,
und Sorbitol, Galaktitol usw., die durch dieses Enzym
erzeugt werden, sammeln sich in den Linsen des Auges, den
peripheren Nerven, den Nieren usw. des an Diabetes und
Galaktosämie leidenden Patienten an, woraufhin sich die vorstehend
genannten Komplikationen einstellen.
Es gibt unter Bezugnahme sowohl auf Tierversuche als auch auf
klinische Fälle viele Berichte, gemäß denen die Inhibierung
der Aldosereduktase eine Verhütung oder Besserung der
Diabetes-Komplikationen verursacht, einschließlich der durch
Diabetes bedingten nervösen Störungen.
Somit werden die Aldosereduktase-Inhibitoren derzeit in erheblichem
Maße weltweit als Prophylaktika und therapeutische
Mittel bei Diabetes-Komplikationen angesehen.
Als Verbindungen, die denen gemäß der Erfindung ähnlich sind,
ist beispielsweise N-[(Chinolin-4-yl)carbonyl]glycin bekannt
(C. A. 59 = 3889). Diese Verbindung wurde jedoch als antipyretisches
und analgetisches Mittel synthetisiert und hat nicht
die erfindungsgemäße Wirkung.
Auf der Suche nach noch ausgezeichneteren Aldosereduktaseinhibitoren
wurde im Rahmen der Erfindung eine Gruppe von
Verbindungen gefunden, die eine ganz hervorragende pharmakologische
Wirkung bei niedriger Toxizität aufweisen, was zu
der vorliegenden Erfindung geführt hat.
Somit ist es Aufgabe der Erfindung, neue pharmazeutische
Mittel anzubieten, die eine sehr viel bessere die Aldosereduktase
inhibierende Wirkung aufweisen als die bekannten.
Die Verbindungen nach der Erfindung, die durch die vorstehend
angegebene Formel (I) repräsentiert werden, sind neu und in
der Literatur bisher nicht erwähnt. Das charakteristische
Merkmal bezüglich ihrer chemischen Struktur ist, daß bei
diesen Verbindungen die Chinolin-4-yl-carbonyl- oder die
Chinolin-4-yl-thiocarbonylgruppe am Stickstoffatom des
Glycins substituiert ist.
Beispiele für durch R repräsentierte niedere Alkylgruppen in
der allgemeinen Formel (I) sind vorzugsweise geradkettige
oder verzweigte mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl,
Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl u. dgl.
Beispiele für durch R1 repräsentierte Alkylgruppen sind die
gleichen wie für R angegeben. Geeignete Alkoxygruppen sind
vorzugsweise geradkettige oder verzweigte mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy,
Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy
usw. Beispiele für Halogenatome sind Chlor, Brom, Jod, Fluor
usw. Von solchen durch R1 repräsentierten Substituenten
können einer oder mehrere vorliegen, die gleich oder unterschiedlich
sein können, und sie können an ausgewählten Positionen
an den Benzolring des Chinolingerüstes gebunden sein.
Beispiele für durch R2 repräsentierte Alkylgruppen sind die
gleichen wie für R angegeben. Diese Alkylgruppen können durch
Hydroxyl, Alkoxy, Hydroxyalkoxy, Acyloxy, Amino, Alkylamino,
Dialkylamino usw. substituiert sein. Beispiele für Alkyl oder
Alkoxy als solche Substituenten sind dieselben wie vorstehend
angegeben. Beispiele für Acyloxy sind Acetoxy, Propionyloxy,
n-Butyryloxy usw.
Beispiele für durch R3 repräsentierte Alkylgruppen sind vorzugsweise
geradkettige oder verzweigte mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl,
n-Hexyl, Isohexyl usw.
Als Cycloalkylgruppe sind die mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen
zu bevorzugen, z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl usw. Beispiele für Alkoxygruppen sind die für R1
angegebenen. Als Aryloxygruppen sind die mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen
zu bevorzugen, wie z. B. Phenoxy, Naphthyloxy usw.
Als Alkylthiogruppen sind die geradkettigen oder verzweigten
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu bevorzugen, und Beispiele
für diese Niederalkylthiogruppen sind Methylthio, Ethylthio,
n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, Isobutylthio usw.
Als Hydroxyalkoxygruppe sind die mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
zu bevorzugen, z. B. Hydroxymethoxy, Hydroxyethoxy,
Hydroxypropoxy, Hydroxybutoxy usw.
Die Phenylgruppe kann 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die
gleich oder unterschiedlich sein und sich an wahlweisen Positionen
befinden können. Beispiele für solche Substituenten
sind Alkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen neben den vorstehend
genannten Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Halogen- und Trifluormethylgruppen.
Beispiele für die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen
(I) sind Salze mit Mineralsäuren (wie Salzsäure, Schwefelsäure,
Salpetersäure, Phosphorsäure, Flußsäure, Bromwasserstoffsäure
usw.), Salze mit organischen Säuren (wie Ameisensäure,
Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure,
Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure,
Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure,
Naphthalinsulfonsäure, Kamphersulfonsäure usw.) und Salze mit
Alkalimetall oder Erdalkalimetall (wie Natrium, Kalium,
Calcium usw.).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise auf
den folgenden Wegen hergestellt werden:
(wobei R, R1 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung
haben; R6 ist gegebenenfalls substituiertes Alkyl).
Jede dieser Stufen wird nachfolgend im einzelnen erläutert.
(III) oder ein reaktionsfähiges Derivat davon wird mit (IV)
umgesetzt, wodurch (Ia) erhalten wird. Diese Umsetzung kann
nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise
kann ein reaktionsfähiges Derivat von (III), wie
z. B. Säureanhydrid, Säurehalogenid (Säurechlorid, Säurebromid
usw.), ein aktivierter Ester (wie Imidazolid, 1-Benzotriazol,
2,4,5-Trichlorphenyl, Succinimid usw.) oder ein gemischtes
Säureanhydrid (wie Anhydrid mit Methylcarbonat; Anhydrid mit
Ethylcarbonat; Anhydrid mit Isobutylcarbonat usw.) dieser
Reaktion unterzogen werden.
Im Falle von aktiviertem Ester wird die Umsetzung gewöhnlich
in einem inerten Lösungsmittel (wie Halogenkohlenwasserstofflösungsmittel,
wie Methylenchlorid, Chloroform usw.; einem
etherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan usw.;
und einem aprotischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, N,N-
Dimethylformamid usw.) mit 1-Hydroxybenzotriazol od. dgl. und
einem Kondensationsmittel (wie N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid)
durchgeführt, um den aktivierten Ester umzuwandeln und mit
(IV) bei -10°C bis Raumtemperatur zu kondensieren.
Die Menge an Verbindung (IV) auf ein Mol (III) beträgt vorzugsweise
1,2 bis 2,5 Mole.
Dann wird ein Amidester von (Ia) in einem inerten Lösungsmittel
(wie Xylol, Toluol usw.) mit Phosphorpentasulfid oder
Lawesson-Reagens unter wasserfreien Bedingungen zu (Ib) umgesetzt.
Noch besser ist es, die Reaktion bei Anwesenheit einer
organischen Base, wie N-Ethylmorpholin, Triethylamin, Pyridin
usw., durchzuführen.
Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise bei 80 bis 150°C,
noch besser beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Die Menge an Phosphorpentasulfid auf ein Mol (Ia) beträgt
vorzugsweise 1,1 bis 3 Mole. Die Menge an Lawesson-Reagens
beträgt vorzugsweise 0,5 bis 2 Mole auf ein Mol (Ib).
Gewünschtenfalls wird (Ib) zu (Id) hydrolysiert. Die Hydrolysereaktion
kann leicht in Wasser, Alkohol (wie Methanol,
Ethanol u. dgl.) oder einem Gemisch daraus unter Verwendung
von Alkali, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, durchgeführt
werden. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich bei 20 bis
100°C. Die Menge an verwendetem Alkali beträgt gewöhnlich 1
bis 5 Mole auf ein Mol (Ib).
Diese Hydrolysereaktion kann in gleicher Weise unter Verwendung
einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure usw., durchgeführt werden.
(Ia) wird zu (Ic) hydrolysiert. Diese Hydrolysereaktion kann
unter den vorstehend erläuterten Bedingungen vollzogen
werden.
Wenn eine Verbindung mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen,
wie ein Hydroxyalkylester von Glycin oder N-Alkylglycin, bei
dem vorstehenden Herstellungsverfahren verwendet wird, kann
man die Hydroxylgruppe(n) mit Schutzgruppen versehen, der
Reaktion mit (III) unterziehen und die Schutzgruppe(n) entfernen,
um die gewünschte Verbindung zu erhalten.
Als solche Schutzgruppen können beliebige verwendet werden,
so lange sie leicht entfernbar sind und wie sie für den
Schutz von Hydroxylgruppen üblich sind. Dies sind beispielsweise
Methyl, Trimethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl,
Acetyl, Tetrahydropyranyl, Methylthiomethyl, Methoxymethyl,
β-Methoxyethoxymethyl, Benzyl usw.
Wenn die die auf vorstehende Weise hergestellte Verbindung
ein Ester ist (z. B. R6 = Alkyl), kann sie auf an sich bekannte
Weise mit einem dem gewünschten Ester entsprechenden
Alkohol unter Durchführung einer Umesterung umgesetzt werden.
Hierbei wird der Ester mit der 10- bis 100-fachen Menge Alkohol
in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels
(z. B. Benzol, Toluol usw.) bei Anwesenheit einer
katalytischen Menge Alkali (wie Natriumhydrid, Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat,
Natriumbicarbonat usw.) im Vakuum (26,6 bis 39,9 mbar) bei 50
bis 100°C (vorzugsweise 60 bis 80°C) zu der gewünschten
Esterverbindung umgesetzt. Eine bevorzugte Ausführungsform
besteht darin, daß ein basischer Katalysator (wie Kaliumalkoxid,
Natriumalkoxid usw.) verwendet wird, und wenn R6 =
Methyl ist, wird vorzugsweise ein Molekülsieb A benutzt, so
daß das erhaltene Methanol selektiv darin adsorbiert wird,
oder die Umsetzung wird im Vakuum durchgeführt (26,6 bis 39,9
mbar), um die gewünschte Esterverbindung (I) in hoher Ausbeute
zu erhalten. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform
besteht darin, daß ein saurer Katalysator (wie Schwefelsäure,
p-Toluolsulfonsäure usw.) verwendet und ein dem gewünschten
Ester entsprechender Alkohol in großem Überschuß eingesetzt
wird, oder wenn R1 = Methyl ist, das niedrigsiedende Methanol
daraus entfernt wird, um die gewünschte Esterverbindung (I)
in hoher Ausbeute zu erhalten.
Im Fall einer Carbonsäure (d. h. wenn R2 = Wasserstoff ist)
kann sie erforderlichenfalls zu einem Ester (d. h. R2 = Alkyl)
verestert werden. Diese Veresterungsreaktion kann auf an sich
bekannte Weise erfolgen, wie durch Verwendung von Thionylchlorid
mit Alkohol, konz. Schwefelsäure mit Alkohol, Alkohol
mit einem Kondensationsmittel oder Alkylhalogenid mit Alkoholat.
Einige der Verbindungen (III) sind neu und können entweder
auf bekannte Weise (vgl. The Chemistry of Heterocyclic
Compounds, 32 (1), 197, 125; Chemische Berichte, 41, 3884,
1908) oder nach einem Verfahren, das gleich oder ähnlich dem
in den nachfolgenden Bezugsbeispielen erläuterten Verfahren
ist, gewonnen werden.
Die Verbindung (IV) kann nach einem bekannten Verfahren hergestellt
werden.
Das erhaltene (I) kann als solches auf an sich bekannte
Weise, wie beispielsweise durch Einengen, Flüssigphasenumwandlung,
Überführen in ein anderes Lösungsmittel, Extrahieren
mit einem Lösungsmittel, Kristalisieren, Umkristallisieren,
fraktionierte Destillation, Chromatographie u. dgl.,
abgetrennt/gereinigt werden.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als pharmatzeutische
Mittel eingesetzt werden, werden sie als solche oder als
pharmazeutische Zusammensetzung, die 0,1 bis 99,5% (vorzugsweise
0,5 bis 90%) der erfindungsgemäßen Verbindung in einem
pharmazeutisch verträglichen und nichttoxischen und inerten
Trägerstoff enthält, an Lebewesen einschließlich den Menschen
verabreicht.
Als Trägerstoffe können ein oder mehrere feste, halbfeste
oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und andere Hilfsmittel
für pharmazeutische Rezepturen verwendet werden. Die
pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise in Form
dosierbarer Einheiten gegeben. Sie kann peroral, perenteral
(z. B. intravenös, intramuskulär, subkutan, rektal oder über
das Auge) usw. gegeben werden. Selbstverständlich erfolgt die
Gabe dosierbarer Einheiten mit für jeden Verabreichungsweg
geeigneter Darreichungsform. Beispielsweise sind bei oraler
Gabe Tabletten oder Kapseln zu bevorzugen.
Es ist angebracht, daß die Dosis als Heilmittel für Diabetes-
Komplikationen unter Berücksichtigung des Status des Patienten
(wie Alter, Körpergewicht usw.), des Verabreichungsweges
und der Art und des Ausmaßes der Erkrankungen eingestellt
wird. Aber im allgemeinen ist ein Bereich von 1 bis 1000
mg/Tag/Person (noch besser 100 bis 500 mg/Tag/Person) zu
empfehlen. In einigen Fällen kann eine kleinere Dosis ausreichen,
während in anderen Fällen höhere Dosen erforderlich
sein können. Die Dosis kann auf mehrere Gaben pro Tag (z. B.
zwei- bis dreimal täglich) verteilt werden.
Zur weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung dienen
die nachstehenden die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
betreffenden Beispiele. Die Erfindung ist jedoch
nicht auf diese Beispiele beschränkt.
7,2 g Brenztraubensäure wurden zu 67 ml mit Eis gekühlter
33%iger wäßriger Kaliumhydroxidlösung zugetropft, die 10,0 g
7-Trifluormethylisation enthielt, und das Gemisch wurde etwa
20 Stunden lang gerührt und dann 30 Minuten lang am Rückfluß
erhitzt. Es wurde abgekühlt, mit konz. Salzsäure stark angesäuert,
die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser
gewaschen, in Methanol gelöst und mit Aktivkohle behandelt,
wobei 5,6 g farblose Kristalle von 8-Trifluormethyl-2,4-
chinolindicarbonsäure erhalten wurden.
Diese wurde bei 215 bis 220°C (Badtemperatur) in Diphenylether
erhitzt und 40 Minuten gerührt. Es wurde dann abgekühlt,
die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert, das Filtrat
mit Ethylacetat versetzt und das Gemisch mit verdünnter
wäßriger Natriumhydroxidlösung extrahiert. Der wäßrige
Extrakt wurde mit 10%iger Salzsäure angesäuert, mit Ethylacetat
extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet
und das Lösungsmittel verdampft, wobei Rohkristalle
erhalten wurden.
Diese wurden mit den zuvor erhaltenen Kristallen vereinigt,
mit Aktivkohle behandelt, das Lösungsmittel verdampft und die
erhaltenen Kristalle mit Isopropylether gewaschen, wobei
3,3 g 8-Trifluormethyl-4-chinolincarbonsäure erhalten wurden.
70 ml Thionylchlorid und 1 Tropfen N,N-Dimethylformamid
wurden zu 3,25 g 4-Methoxycarbonyl-2-chinolon zugesetzt und
das Gemisch 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung
der Reaktion wurde das Thionylchlorid im Vakuum verdampft,
dann wurde Toluol zugesetzt und das Lösungsmittel im
Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde nicht gereinigt,
sondern in einer kleinen Menge Methanol gelöst, die Lösung zu
100 ml methanolischer Natriummethoxidlösung zugesetzt (hergestellt
aus 0,44 g Natrium) und das Gemisch 5 Stunden lang am
Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde im Vakuum verdampft, der
Rückstand mit Wasser aufgenommen, das Gemisch mit Ethylacetat
extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet,
und das Ethylacetat daraus verdampft, wodurch 3,15 g Methyl-
2-methoxychinolin-4-carboxylat in Form farbloser Kristalle
erhalten wurden.
Die erhaltene Verbindung (1,82 g) wurde in 60 ml Methanol
gelöst, 9 ml 2 n wäßrige Natriumhydroxidlösung wurden zugesetzt,
das Gemisch 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt,
das Methanol daraus im Vakuum verdampft, der Rückstand
in 100 ml Wasser gelöst, die Lösung mit Ether gewaschen, der
pH-Wert mit 10%iger Salzsäure auf 4 eingestellt, die abgeschiedenen
Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen, im
Vakuum getrocknet, und 2-Methoxychinolin-4-carbonsäure wurde
in einer Ausbeute von 86% in Form farbloser Kristalle erhalten.
Fp. 185-186°C.
5 g 2-Phenylchinolin-4-carbonsäure, 4,9 g Dicyclohexylcarbodiimid
und 4 g 1-Hydroxybenzotriazol wurden in 150 ml wasserfreiem
N,N-Dimethylformamid gelöst und das Gemisch bei Raumtemperatur
1 Stunde lang gerührt. Dann wurde zu der obigen
Reaktionslösung eine Lösung von 5,6 g N-methylglycinmethylester-
Hydrochlorid und 7 ml N-Methylmorpholin in 50 ml
wasserfreiem N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch
wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung
wurde dann in 300 ml Wasser gegossen, das Gemisch
mit Ethylacetat extrahiert, die Ethylacetatschicht mit Wasser
gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel
im Vakuum verdampft und der Rückstand abfiltriert
unter Verwendung von Isopropylether, wonach gewaschen wurde.
Es wurden 4,6 g weiße Kristalle vom Fp. 98-104°C erhalten.
4,6 g der vorstehend erhaltenen Verbindung und 3,1 g
Lawesson-Reagens wurden in 100 ml Toluol gelöst und das
Gemisch unter Rühren 1,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt.
Nach der Umsetzung wurde das Toluol im Vakuum entfernt und
der Rückstand mittels Silikagelsäulenchromatographie gereinigt
(Silikagel Wako C-200 und Chloroform), wobei 2,6 g
blaßgelbe Kristalle vom Fp. 133-136°C erhalten wurden.
Elementaranalyse für C20H18N2O2S:
Berechnet:C = 68,55% H = 5,18% N = 7,99%
Gefunden:C = 68,67% H = 5,26% N = 7,85%
2,6 g des vorstehend erhaltenen Methylesters wurden in 50 ml
Methanol gelöst, 7,7 ml 2 n Natriumhydroxid wurden zugesetzt
und das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt.
Nach der Umsetzung wurde die Reaktionslösung mit 10%iger
Salzsäure auf pH 4-5 eingestellt, das Methanol wurde daraus
verdampft, der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert und der
Extrakt mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet,
das Lösungsmittel daraus verdampft, der Rückstand durch
Säulenchromatographie (Silikagel und Chloroform) gereinigt
und das erhaltene Öl durch ein gemischtes Lösungsmittel aus
Isopropylether und Methanol auskristallisiert, wonach filtriert,
gewaschen und getrocknet wurde. Es wurden 1,4 g gelbe
Kristalle vom Fp. 228-230°C erhalten.
Elementaranalyse für C19H16N2O2S:
Berechnet:C = 67,84% H = 4,79% N = 8,33%
Gefunden:C = 67,75% H = 5,04% N = 8,12%
Zu 1,2 g nach Beispiel 3 erhaltener Carbonsäure wurden 60 ml
Ethylenglykol und 1,5 ml konz. Schwefelsäure zugesetzt und
das Gemisch unter Rühren 2 Stunden lang auf 80°C erhitzt.
Nach der Umsetzung wurde das Gemisch in Wasser gegossen, mit
Ethylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, mit
Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel daraus verdampft
und der Rückstand aus Isopropylether auskristallisiert,
wonach gewaschen wurde. Es wurden 0,99 g blaßgelbe
Kristalle vom Fp. 114-115°C erhalten. Hydrochlorid: Fp.
128°C (Zers.)
Elementaranalyse für C21H20N2O3S:
Berechnet:C = 66,30% H = 5,30% N = 7,36%
Gefunden:C = 66,29% H = 5,34% N = 7,34%
Zu 80 ml Ethylenglykol wurden 230 mg Natriumhydrid (60%ige
Dispersion in Mineralöl) zugesetzt, und unter Rühren bei
Raumtemperatur wurde ein Gemisch von 10 g des (gemäß Beispiel
2 erhaltenen) Methylesters und 15 ml Toluol zugesetzt, das
Gemisch wurde auf einem Ölbad bei 80°C 2 Stunden lang gerührt,
gekühlt, in ein Gemisch aus Eiswasser und 15 ml 10
%iger Salzsäure gegossen, das erhaltene Gemisch wurde mit
200 ml Ethylacetat zweimal extrahiert, die vereinigten
Extrakte wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen,
mit Wasser gewaschen, getrocknet, das Ethylacetat
daraus verdampft und der Rückstand aus Isopropylether auskristallisiert,
wobei 7,0 g blaßgelbe Kristalle vom Fp.
114-115°C erhalten wurden.
Elementaranalyse für C21H20N2O3S:
Berechnet:C = 66,30% H = 5,30% N = 7,36%
Gefunden:C = 66,44% H = 5,47% N = 7,28%
14,9 g des N-[(2-Methyl-8-trifluormethylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-
N-methylglycin-methylesters wurden zu 60 ml Ethylenglykol
zugegeben, das Gemisch wurde gerührt, und 0,4 g
60%iges Natriumhydrid wurden allmählich zugesetzt. Das
Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 80°C gerührt, wobei das
dabei gebildete Methanol im Vakuum entfernt wurde, und es
wurde bei derselben Temperatur eine weitere Stunde lang
gerührt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen,
mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser
gewaschen, getrocknet und eingeengt, und der Rückstand wurde
durch Säulenchromatographie (Silikagel/Chloroform) gereinigt
und aus/mit Isopropylether auskristallisiert/gewaschen, wobei
14,22 g eines blaßgelben Pulvers vom Fp. 99-101°C erhalten
wurden.
Elementaranalyse für C17H17F3N2O3S:
Berechnet:C = 52,84% H = 4,43% N = 7,25%
Gefunden:C = 53,14% H = 4,62% N = 7,18%
In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
N-[{2-(2-Fluorphenyl)-7-fluorchinolin-4-yl}thioxomethyl]-
N-methylglycin-β-hydroxyethylester; Fp. 147-148°C (Zers.)
Elementaranalyse für C21H18N2O3S:
Berechnet:C = 60,57% H = 4,36% N = 6,73%
Gefunden:C = 60,61% H = 4,54% N = 6,65%
N-[(2-Ethyl-8-trifluormethylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-
N-methylglycin-β-hydroxyethylester; Fp. 98-101°C
Elementaranalyse für C18H19F3N2O3S:
Berechnet:C = 53,99% H = 4,78% N = 7,00%
Gefunden:C = 54,25% H = 4,74% N = 7,00%
N-[(2,6-Dimethylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin-
β-hydroxyethylester; Fp. 167-170°C
Elementaranalyse für C17H20N2O3S:
Berechnet:C = 61,42% H = 6,06% N = 8,43%
Gefunden:C = 61,50% H = 6,16% N = 8,10%
N-[(2-Methyl-6-chlorchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin-
β-hydroxyethylester; Fp. 193-195°C
Elementaranalyse für C16H17ClN2O3S:
Berechnet:C = 54,47% H = 4,86% N = 7,94%
Gefunden:C = 54,29% H = 5,01% N = 7,67%
N-[(2-Methylthiochinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin-
β-hydroxyethylester; Fp. 139-140°C
Elementaranalyse für C16H18N2O3S2:
Berechnet:C = 54,84% H = 5,18% N = 7,99%
Gefunden:C = 54,87% H = 5,08% N = 7,90%
N-[{6,8-Dichlor-2-(4-methylphenyl)chinolin-4-yl}thioxomethyl]-
N-methylglycin-β-hydroxyethylester; Fp. 177-180°C
Elementaranalyse für C22H20Cl2N2O3S:
Berechnet:C = 57,35% H = 4,35% N = 6,05%
Gefunden:C = 57,17% H = 4,24% N = 6,36%
N-[(6,8-Dichlor-2-phenylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-
N-methylglycin-β-hydroxyethylester; Fp. 163-167°C
Elementaranalyse für C21H18Cl2N2O3S:
Berechnet:C = 56,13% H = 4,04% N = 6,23%
Gefunden:C = 55,91% H = 4,18% N = 6,14%
N-[{2-(2-Fluorphenyl)chinolin-4-yl}thioxomethyl]-N-methylglycin -
β-hydroxyethylester; Fp. 105-107°C
Elementaranalyse für C21H19FN2O3S:
Berechnet:C = 63,30% H = 4,81% N = 7,03%
Gefunden:C = 63,28% H = 4,78% N = 7,18%
N-[(7-Fluor-2-methylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin-
β-hydroxyethylester; Fp. 108-111°C
Elementaranalyse für C16H17FN2O3S:
Berechnet:C = 57,13% H = 5,09% N = 8,33%
Gefunden:C = 57,29% H = 5,07% N = 8,39%
N-[(Chinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin-β-hydroxyethylester;
Fp. 127-131°C
Elementaranalyse für C15H16N2O3S:
Berechnet:C = 59,19% H = 5,30% N = 9,20%
Gefunden:C = 59,28% H = 5,31% N = 9,16%
N-{[2-(3-Methoxyphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl}glycin;
Fp. 208-209°C (Zers.)
Elementaranalyse für C19H16N2O3S:
Berechnet:C = 64,76% H = 4,58% N = 7,95%
Gefunden:C = 64,59% H = 4,70% N = 7,98%
N-{[2-(2-Methoxyphenyl)-6-bromchinolin-4-yl]thioxomethyl}-
N-methylglycin; Fp. 239-241°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H17BrN2O3S:
Berechnet:C = 53,94% H = 3,85% N = 6,29%
Gefunden:C = 53,70% H = 3,88% N = 6,25%
N-{[2-(2-Chlorphenyl)-6-methylchinolin-4-yl]thioxomethyl}-N-
methylglycin; Fp. 224-226°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H17ClN2O2S:
Berechnet:C = 62,41% H = 4,45% N = 7,28%
Gefunden:C = 62,47% H = 4,46% N = 7,11%
N-{[2-(4-Chlorphenyl)chinolin-4-yl]carbonyl}-N-methylglycin;
Fp. 181-183°C
Elementaranalyse für C19H15ClN2O3:
Berechnet:C = 64,32% H = 4,26% N = 7,90%
Gefunden:C = 64,33% H = 4,26% N = 7,84%
N-{[2-(4-Chlorphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl}-N-methylglycin;
Fp. 228-229°C
Elementaranalyse für C19H15ClN2O2S:
Berechnet:C = 61,54% H = 4,08% N = 7,55%
Gefunden:C = 61,74% H = 3,92% N = 7,52%
N-{[2-(4-Methoxyphenyl)chinolin-4-yl]carbonyl}-N-methylglycin;
Fp. 194-198°C
Elementaranalyse für C20H18N2O4:
Berechnet:C = 68,56% H = 5,18% N = 7,80%
Gefunden:C = 68,45% H = 5,60% N = 8,16%
N-{[2-(4-Methoxyphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl}-N-methylglycin;
Fp. 240°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H18N2O3S:
Berechnet:C = 65,56% H = 4,95% N = 7,64%
Gefunden:C = 65,34% H = 4,98% N = 7,55%
N{[2-(4-Methylphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl}-N-methylglycin;
Fp. 195°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H18N2O2S · 1/2 H2O:
Berechnet:C = 66,83% H = 5,33% N = 7,79%
Gefunden:C = 67,04% H = 5,25% N = 7,58%
N-{[2-(4-Chlorphenyl)-6-methylchinolin-4-yl]thioxomethyl}-
N-methylglycin; Fp. 258-260°C
Elementaranalyse für C20H17ClN2O2S:
Berechnet:C = 62,41% H = 4,45% N = 7,28%
Gefunden:C = 62,17% H = 4,39% N = 7,28%
N-{[6-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl}-
N-methylglycin; Fp. 240-242°C
Elementaranalyse für C20H17ClN2O3S:
Berechnet:C = 59,92% H = 4,27% N = 6,99%
Gefunden:C = 59,65% H = 4,21% N = 6,88%
N-{[6,8-Dichlor-2-(4-methylphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl }-
N-methylglycin; Fp. 229-230°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H16Cl2N2O2S:
Berechnet:C = 57,29% H = 3,85% N = 6,68%
Gefunden:C = 57,33% H = 4,01% N = 6,56%
N-{[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl}-N-
methylglycin; Fp. 140°C (Zers.)
Elementaranalyse für C21H20N2O4S:
Berechnet:C = 63,62% H = 5,08% N = 7,07%
Gefunden:C = 63,31% H = 5,23% N = 6,71%
N-{[2-(2,4-Dichlorphenyl)-6-methylchinolin-4-yl]thioxomethyl }-
N-methylglycin; Fp. 223-229°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H16Cl2N2O2S:
Berechnet:C = 57,29% H = 3,85% N = 6,68%
Gefunden:C = 57,20% H = 4,07% N = 6,54%
N-{[2-(3-Methoxyphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl}-N-methylglycin;
Fp. 139-141°C
Elementaranalyse für C20H18N2O3S · 2/3 H2O:
Berechnet:C = 63,47% H = 5,15% N = 7,40%
Gefunden:C = 63,37% H = 5,47% N = 6,99%
N-{[2-(3-Chlorphenyl)-6-methylchinolin-4-yl]thioxomethyl}-N-
methylglycin; Fp. 223-225°C
Elementaranalyse für C20H17ClN2O2S:
Berechnet:C = 62,41% H = 4,45% N = 7,28%
Gefunden:C = 62,22% H = 4,51% N = 7,17%
N-{[2-(2-Methoxyphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl}-N-methylglycin;
Fp. 155-160°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H18N2O3S:
Berechnet:C = 65,56% H = 4,95% N = 7,64%
Gefunden:C = 65,34% H = 4,98% N = 7,67%
N-{[2-(2-Chlorphenyl)-6-methylchinolin-4-yl]thioxomethyl}-N-
methylglycin; Fp. 224-226°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H17ClN2O2S:
Berechnet:C = 62,41% H = 4,45% N = 7,28%
Gefunden:C = 62,47% H = 4,46% N = 7,11%
N-[(2-Phenyl-6-methylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin;
Fp. 253-255°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H18N2O2S:
Berechnet:C = 68,55% H = 5,18% N = 8,00%
Gefunden:C = 68,42% H = 5,35% N = 7,90%
N-{[2-(3-Methoxyphenyl)-6-chlorchinolin-4-yl]thioxomethyl}-N-
methylglycin; Fp. 134-137°C
Elementaranalyse für C20H17ClN2O3S · 3/5 H2O
Berechnet:C = 58,35% H = 4,46% N = 6,80%
Gefunden:C = 58,24% H = 4,48% N = 6,62%
N-{[2-(3-Methoxyphenyl)-6-methylchinolin-4-yl]thioxomethyl}-
N-methylglycin; Fp. 143°C (Zers.)
Elementaranalyse für C21H20N2O3S · 1/2 H2O:
Berechnet:C = 64,76% H = 5,43% N = 7,19%
Gefunden:C = 64,84% H = 5,77% N = 6,97%
N-{[2-(2-Fluorphenyl)-6-methylchinolin-4-yl]thioxomethyl}-
N-methylglycin; Fp. 266°C
Elementaranalyse für C20H17FN2O2S:
Berechnet:C = 65,20% H = 4,65% N = 7,60%
Gefunden:C = 64,89% H = 4,68% N = 7,47%
N-{[2-(2-Methylphenyl)-6-methylchinolin-4-yl]thioxomethyl}-
N-methylglycin; Fp. 140°C (Zers.)
Elementaranalyse für C21H20N2O2S:
Berechnet:C = 69,21% H = 5,53% N = 7,69%
Gefunden:C = 68,91% H = 5,81% N = 7,32%
N-{[2-(2-Chlorphenyl)-8-trifluormethylchinolin-4-yl]thioxomethyl }-
N-methylglycin; Fp. 199-201°C
Elementaranalyse für C20H14ClF3N2O2S:
Berechnet:C = 54,74% H = 3,22% N = 6,38%
Gefunden:C = 54,79% H = 3,33% N = 6,31%
N-{[2-(2-Trifluormethylphenyl)-6-methylchinolin-4-yl] thioxomethyl}-
N-methylglycin; Fp. 218-222°C
Elementaranalyse für C21H17F3N2O2S:
Berechnet:C = 60,28% H = 4,01% N = 6,69%
Gefunden:C = 60,41% H = 4,27% N = 6,64%
N-{[2-(3-Methoxyphenyl)-7-fluorchinolin-4-yl]thioxomethyl}-
N-methylglycin; Fp. 128-140°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H17FN2O3S:
Berechnet:C = 62,49% H = 4,46% N = 7,29%
Gefunden:C = 62,48% H = 4,77% N = 6,94%
N-{[2-(3-Methoxyphenyl)-8-trifluormethylchinolin-4-yl]thioxomethyl}-
N-methylglycin; Fp. 154-155°C (Zers.)
Elementaranalyse für C21H17FN2O3S · 2 H2O:
Berechnet:C = 53,61% H = 4,50% N = 5,95%
Gefunden:C = 53,62% H = 4,00% N = 5,85%
N-{[2-(2-Methoxyphenyl)-6-methylchinolin-4-yl]thioxomethyl}-
N-methylglycin; Fp. 155°C (Zers.)
Elementaranalyse für C21H20N2O3S:
Berechnet:C = 66,30% H = 5,30% N = 7,36%
Gefunden:C = 66,06% H = 5,58% N = 7,09%
N-{[2-(2-Methylphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl}-N-methylglycin;
Fp. 140°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H18N2O2S · 3/2 H2O:
Berechnet:C = 63,64% H = 5,61% N = 7,42%
Gefunden:C = 63,70% H = 5,33% N = 7,35%
N-{[2-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-6-methylchinolin-4-yl]thioxomethyl}-
N-methylglycin; Fp. 145°C (Zers.)
Elementaranalyse für C23H24N2O5S · 1/2 H2O:
Berechnet:C = 61,46% H = 5,61% N = 6,23%
Gefunden:C = 61,27% H = 5,70% N = 5,84%
N-{[2-(2-Trifluormethylphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl}-
N-methylglycin; Fp. 140-150°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H15F3N2O2 · 1/2 H2O:
Berechnet:C = 58,11% H = 3,90% N = 6,78%
Gefunden:C = 58,31% H = 3,82% N = 6,76%
N-{[2-(2-Fluorphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl}-N-methylglycin;
Fp. 198-201°C (Zers.)
Elementaranalyse für C19H15FN2O2S:
Berechnet:C = 64,39% H = 4,27% N = 7,90%
Gefunden:C = 64,57% H = 4,37% N = 7,83%
N-[(2-Phenyl-8-trifluormethylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-
N-methylglycin; Fp. 208-209°C
Elementaranalyse für C20H15F3N2O2S:
Berechnet:C = 59,40% H = 3,74% N = 6,93%
Gefunden:C = 59,19% H = 3,73% N = 6,73%
N-[(2-Phenyl-6-chlorchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin;
Fp. 259-260°C (Zers.)
Elementaranalyse für C19H15ClN2O2S:
Berechnet:C = 61,54% H = 4,08% N = 7,55%
Gefunden:C = 61,19% H = 4,08% N = 7,52%
N-{[2-(3-Chlorphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl}-N-methylglycin;
Fp. 136-140°C (Zers.)
Elementaranalyse für C19H15ClN2O2S:
Berechnet:C = 61,54% H = 4,08% N = 7,55%
Gefunden:C = 61,30% H = 4,42% N = 7,10%
N-{[2-(2-Chlorphenyl)-7-fluorchinolin-4-yl]thioxomethyl}-N-
methylglycin; Fp. 168-172°C (Zers.)
Elementaranalyse für C19H14ClFN2O2S:
Berechnet:C = 58,69% H = 3,63% N = 7,20%
Gefunden:C = 58,88% H = 3,86% N = 7,09%
N-[(2-Phenyl-7-fluorchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin;
Fp. 221-223°C (Zers.)
Elementaranalyse für C19H15FN2O2S:
Berechnet:C = 64,39% H = 4,27% N = 7,90%
Gefunden:C = 64,54% H = 4,04% N = 7,75%
N-{[2-(2-Chlorphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl}-N-methylglycin;
Fp. 194-195°C
Elementaranalyse für C19H15ClN2O2S:
Berechnet:C = 61,54% H = 4,08% N = 7,55%
Gefunden:C = 61,43% H = 3,84% N = 7,41%
N-[(2-Phenyl-6,8-dichlorchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin;
Fp. 223-225°C
Elementaranalyse für C19H14Cl2N2O2S:
Berechnet:C = 56,31% H = 3,48% N = 7,49%
Gefunden:C = 56,08% H = 3,71% N = 7,25%
N-{[2-(3-Methylphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl}-N-methylglycin;
Fp. 130°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H18N2O2S · H2O:
Berechnet:C = 65,20% H = 5,47% N = 7,60%
Gefunden:C = 54,89% H = 5,18% N = 7,48%
N-[(2-Phenyl-7-chlorchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin;
Fp. 176-179°C (Zers.)
Elementaranalyse für C19H15ClN2O2S:
Berechnet:C = 61,54% H = 4,08% N = 7,55%
Gefunden:C = 61,42% H = 4,02% N = 7,45%
N-{[2-(2-Fluorphenyl)-7-fluorchinolin-4-yl]thioxomethyl}-
N-methylglycin; Fp. 206-207°C
Elementaranalyse für C19H14F2N2O2S:
Berechnet:C = 61,28% H = 3,79% N = 7,52%
Gefunden:C = 61,59% H = 3,86% N = 7,49%
N-[(2-Phenyl-7-methoxychinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin;
Fp. 150-158°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H18N2O3S:
Berechnet:C = 65,56% H = 4,95% N = 7,64%
Gefunden:C = 65,23% H = 5,18% N = 7,38%
N-{[2-(2-Chlorphenyl)-7-methoxychinolin-4-yl]thioxomethyl}-
N-methylglycin; Fp. 139-143°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H17ClN2O3S:
Berechnet:C = 59,92% H = 4,27% N = 6,99%
Gefunden:C = 59,93% H = 4,52% N = 6,70%
N-{[2-(2,4-Dichlorphenyl)-7-methoxychinolin-4-yl]thioxomethyl }-
N-methylglycin; Fp. 141-146°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H16Cl2N2O3S:
Berechnet:C = 55,18% H = 3,70% N = 6,44%
Gefunden:C = 55,49% H = 3,80% N = 6,28%
N-{[2-(2-Fluorphenyl)-7-methoxychinolin-4-yl]thioxomethyl}-
N-methylglycin; Fp. 131-138°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H17FN2O3S:
Berechnet:C = 62,49% H = 4,46% N = 7,29%
Gefunden:C = 62,71% H = 4,69% N = 7,58%
N-[(2-Methylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin;
Fp. 140°C (Zers.)
Elementaranalyse für C14H14N2O2S · 3/2 H2O:
Berechnet:C = 55,80% H = 5,69% N = 9,30%
Gefunden:C = 55,78% H = 5,36% N = 9,05%
N-[(2-Methyl-8-trifluormethylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-
N-methylglycin; Fp. 219-220°C (Zers.)
Elementaranalyse für C15H13F3N2O2S:
Berechnet:C = 52,63% H = 3,83% N = 8,18%
Gefunden:C = 52,96% H = 3,75% N = 8,16%
N-[(2-Ethyl-8-trifluormethylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-
N-methylglycin; Fp. 153-155°C (Zers.)
Elementaranalyse für C16H15F3N2O2S:
Berechnet:C = 53,93% H = 4,24% N = 7,86%
Gefunden:C = 53,75% H = 4,38% N = 7,80%
N-[(2-Isopropyl-8-trifluormethylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-
N-methylglycin; Fp. 137-139°C
Elementaranalyse für C17H17F3N2O2S:
Berechnet:C = 55,13% H = 4,63% N = 7,56%
Gefunden:C = 54,94% H = 4,51% N = 7,44%
N-[(2-n-Propyl-8-trifluormethylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-
N-methylglycin; Fp. 139-142°C (Zers.)
Elementaranalyse für C17H17F3N2O2S:
Berechnet:C = 55,13% H = 4,63% N = 7,56%
Gefunden:C = 55,50% H = 4,34% N = 7,37%
N-[(2-Isobutyl-8-trifluormethylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-
N-methylglycin; Fp. 177-180°C (Zers.)
Elementaranalyse für C18H19F3N2O2S:
Berechnet:C = 56,24% H = 4,98% N = 7,29%
Gefunden:C = 56,17% H = 4,92% N = 7,06%
N-[(2-Cyclopropyl-8-trifluormethylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-
N-methylglycin; Fp. 153-154°C (Zers.)
Elementaranalyse für C17H15F3N2O2S:
Berechnet:C = 55,43% H = 4,10% N = 7,60%
Gefunden:C = 55,64% H = 4,17% N = 7,46%
N-[(8-Trifluormethylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin;
Fp. 184-186°C (Zers.)
Elementaranalyse für C14H11F3N2O2S:
Berechnet:C = 51,22% H = 3,38% N = 8,53%
Gefunden:C = 51,49% H = 3,52% N = 8,46%
N-[(2-Methoxychinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin;
Fp. 118-120°C
Elementaranalyse für C14H14N2O3S · H2O:
Berechnet:C = 54,53% H = 5,23% N = 9,08%
Gefunden:C = 54,13% H = 4,88% N = 8,94%
N-[(2-Phenoxychinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin;
Fp. 173-174°C
Elementaranalyse für C19H16N2O3S:
Berechnet:C = 64,76% H = 4,58% N = 7,95%
Gefunden:C = 64,90% H = 4,79% N = 7,91%
N-{[2-(2-Hydroxyethoxy)chinolin-4-yl]thioxomethyl}-N-methylglycin-
β-hydroxyethylester; Fp. 106-107°C
Elementaranalyse für C17H20N2O5S:
Berechnet:C = 56,02% H = 5,53% N = 7,69%
Gefunden:C = 55,85% H = 5,52% N = 7,70%
N-[(6,8-Dichlor-2-methylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin-
β-hydroxyethylester; Fp. 120-123°C
Elementaranalyse für C16H16Cl2N2O3S:
Berechnet:C = 49,62% H = 4,16% N = 7,23%
Gefunden:C = 49,54% H = 4,49% N = 7,22%
N-[(2-Isopropyl-8-trifluormethylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-
N-methylglycin-β-hydroxyethylester; Fp. 91-92°C
Elementaranalyse für C19H21F3N2O3S:
Berechnet:C = 55,06% H = 5,11% N = 6,76%
Gefunden:C = 55,21% H = 5,42% N = 6,63%
N-[(2-n-Propyl-8-trifluormethylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-
N-methylglycin-β-hydroxyethylester; Fp. 100-101°C
Elementaranalyse für C19H21F3N2O3S:
Berechnet:C = 55,06% H = 5,11% N = 6,76%
Gefunden:C = 55,25% H = 5,02% N = 6,74%
N-[(2-Isobutyl-8-trifluormethylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-
N-methylglycin-β-hydroxyethylester; Fp. 99-100°C
Elementaranalyse für C20H23F3N2O3S:
Berechnet:C = 56,06% H = 5,41% N = 6,54%
Gefunden:C = 56,13% H = 5,34% N = 6,40%
N-[(2-Cyclopropyl-8-trifluormethylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-
N-methylglycin-β-hydroxyethylester; Fp. 101-103°C
Elementaranalyse für C19H19F3N2O3S:
Berechnet:C = 55,33% H = 4,64% N = 6,79%
Gefunden:C = 55,14% H = 4,86% N = 6,79%
N-[(8-Trifluormethylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin-
β-hydroxyethylester; Fp. 112-113°C
Elementaranalyse für C16H15F3N2O3S:
Berechnet:C = 51,61% H = 4,06% N = 7,52%
Gefunden:C = 51,81% H = 4,22% N = 7,62%
N-[(2-Phenylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycinethylester;
Fp. 139-140°C
Elementaranalyse für C21H20N2O2S:
Berechnet:C = 69,21% H = 5,53% N = 7,69%
Gefunden:C = 69,07% H = 5,68% N = 7,61%
N-[(2-Phenylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin-
β-methoxyethylester; Fp. 125-126°C
Elementaranalyse für C22H22N2O3S:
Berechnet:C = 66,98% H = 5,62% N = 7,10%
Gefunden:C = 67,18% H = 5,59% N = 7,01%
N-[(2-Phenylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin-
β-acetoxyethylester; Fp. 88-91°C
Elementaranalyse für C23H22N2O4S:
Berechnet:C = 65,39% H = 5,25% N = 6,63%
Gefunden:C = 65,38% H = 5,63% N = 6,59%
N-[(2-Phenylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin-
β-N,N-dimethylaminoethylester-Maleat; Fp. 178-182°C
Elementaranalyse für C27H29N3O6S:
Berechnet:C = 61,94% H = 5,58% N = 8,63%
Gefunden:C = 61,64% H = 5,94% N = 8,43%
N-[(2-Phenylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin-
2-(2-hydroxyethoxy)ethylester; Fp. 113-114°C
Elementaranalyse für C23H24N2O4S:
Berechnet:C = 65,08% H = 5,70% N = 6,60%
Gefunden:C = 64,98% H = 5,85% N = 6,55%
N-[(2-Phenylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin-
2,3-dihydroxypropylester; Fp. 141-144°C
Elementaranalyse für C22H22N2O4S:
Berechnet:C = 64,37% H = 5,40% N = 6,82%
Gefunden:C = 64,21% H = 5,21% N = 6,77%
N-{[2-(4-Methylphenyl)-6-fluorchinolin-4-yl]thioxomethyl}-
N-methylglycin-β-hydroxyethylester; Fp. 209-211°C
Elementaranalyse für C22H21FN2O3S:
Berechnet:C = 64,06% H = 5,13% N = 6,79%
Gefunden:C = 63,92% H = 5,40% N = 6,70%
N-{[2-(4-Methylphenyl)-6-fluorchinolin-4-yl]thioxomethyl}-
N-methylglycin-methylester; Fp. 188-189°C
Elementaranalyse für C21H19FN2O2S:
Berechnet:C = 65,95% H = 5,01% N = 7,32%
Gefunden:C = 66,18% H = 5,23% N = 7,40%
N-{[2-(4-Methylphenyl)-6-fluorchinolin-4-yl]thioxomethyl}-
N-methylglycin; Fp. 230-235°C
Elementaranalyse für C20H17FN2O2S:
Berechnet:C = 65,20% H = 4,65% N = 7,60%
Gefunden:C = 64,89% H = 4,69% N = 7,53%
N-[(2-Phenyl-6-fluorchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin;
Fp. 237-239°C (Zers.)
Elementaranalyse für C19H15FN2O2S:
Berechnet:C = 64,39% H = 4,27% N = 7,90%
Gefunden:C = 64,35% H = 4,46% N = 7,73%
N-[(6,8-Dichlor-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]-N-methylglycin;
Fp. 229-230°C
Elementaranalyse für C19H14Cl2N2O3:
Berechnet:C = 58,63% H = 3,63% N = 7,20%
Gefunden:C = 58,52% H = 3,65% N = 7,23%
N-[(6,8-Dichlor-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]-N-methylglycin-
methylester; Fp. 165-166°C
Elementaranalyse für C20H16Cl2N2O3:
Berechnet:C = 59,57% H = 4,00% N = 6,95%
Gefunden:C = 59,57% H = 4,00% N = 6,93%
N-[(6,8-Dichlor-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]-N-methylglycin-
β-hydroxyethylester; Fp. 186-189°C
Elementaranalyse für C21H18Cl2N2O4:
Berechnet:C = 58,21% H = 4,19% N = 6,47%
Gefunden:C = 58,02% H = 4,24% N = 6,48%
N-{[6,8-Dichlor-2-(2-fluorphenyl)chinolin-4-yl]-thioxomethyl }-
N-methylglycin; Fp. 205-207°C (Zers.)
Elementaranalyse für C19H13Cl2FN2O2S:
Berechnet:C = 53,91% H = 3,10% N = 6,62%
Gefunden:C = 53,86% H = 3,05% N = 6,69%
N-{[6,8-Dichlor-2-(4-cyclohexylphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl }-
N-methylglycin; Fp. 214-218°C
Elementaranalyse für C25H24Cl2N2O2S:
Berechnet:C = 61,60% H = 4,96% N = 5,75%
Gefunden:C = 61,41% H = 5,01% N = 5,71%
N-[(7,8-Dichlor-2-phenylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin;
Fp. 170-173°C (Zers.)
Elementaranalyse für C19H14Cl2N2O3S:
Berechnet:C = 56,31% H = 3,48% N = 6,91%
Gefunden:C = 56,05% H = 3,54% N = 7,04%
N-{[7,8-Dichlor-2-(4-methoxyphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl }-
N-methylglycin; Fp. 245-247°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H16Cl2N2O3S:
Berechnet:C = 55,18% H = 3,70% N = 6,43%
Gefunden:C = 55,19% H = 3,63% N = 6,35%
N-{[7,8-Dichlor-2-(4-methylphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl }-
N-methylglycin; Fp. 224-225°C
Elementaranalyse für C20H16Cl2N2O2S:
Berechnet:C = 57,29% H = 3,85% N = 6,68%
Gefunden:C = 57,35% H = 3,86% N = 6,68%
N-[(7,8-Dimethyl-2-phenylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-
N-methylglycin; Fp. 198-200°C (Zers.)
Elementaranalyse für C21H20N2O2S:
Berechnet:C = 69,20% H = 5,53% N = 7,69%
Gefunden:C = 68,99% H = 5,69% N = 7,41%
N-{[7,8-Dimethyl-2-(4-chlorphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl }-
N-methylglycin; Fp. 236-237°C (Zers.)
Elementaranalyse für C21H19ClN2O2S:
Berechnet:C = 63,23% H = 4,80% N = 7,02%
Gefunden:C = 63,29% H = 4,95% N = 7,02%
N-[(8-Chlor-2-phenylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin;
Fp. 211-213°C (Zers.)
Elementaranalyse für C19H15ClN2O2S:
Berechnet:C = 61,54% H = 4,08% N = 7,55%
Gefunden:C = 61,41% H = 4,19% N = 7,43%
N-{[8-Chlor-2-(2-methoxyphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl}-
N-methylglycin; Fp. 143-150°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H17ClN2O3S:
Berechnet:C = 59,92% H = 4,27% N = 6,99%
Gefunden:C = 59,71% H = 4,47% N = 6,93%
N-{[6,8-Dichlor-2-(4-isopropylphenyl)chinolin-4-yl]-thioxomethyl }-
N-methylglycin; Fp. 133-137°C (Zers.)
Elementaranalyse für C22H20Cl2N2O2S:
Berechnet:C = 59,06% H = 4,51% N = 6,26%
Gefunden:C = 58,83% H = 4,75% N = 6,01%
N-{[8-Chlor-2-(3-methylphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl}-
N-methylglycin; Fp. 182-185°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H17ClN2O2S:
Berechnet:C = 62,41% H = 4,45% N = 7,29%
Gefunden:C = 62,46% H = 4,69% N = 7,00%
N-[(2-Phenyl-6-isopropylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin;
Fp. 226-227°C (Zers.)
Elementaranalyse für C22H22N2O4S:
Berechnet:C = 69,81% H = 5,86% N = 7,40%
Gefunden:C = 69,84% H = 6,08% N = 7,35%
N-{[2-(4-Cyclohexylphenyl)-8-trifluormethylchinolin-4-yl]
thioxomethyl}-N-methylglycin; Fp. 252-254°C (Zers.)
Elementaranalyse für C26H25F3N2O2S:
Berechnet:C = 64,18% H = 5,18% N = 5,76%
Gefunden:C = 64,19% H = 5,23% N = 5,72%
N-{[2-(4-n-Hexylphenyl)-6-isopropylchinolin-4-yl]thioxomethyl }-
N-methylglycin; Fp. 167-169°C (Zers.)
Elementaranalyse für C28H34N2O2S:
Berechnet:C = 72,69% H = 7,41% N = 6,05%
Gefunden:C = 72,47% H = 7,43% N = 5,94%
N-{[2-(4-Chlorphenyl)-6-isopropylchinolin-4-yl]thioxomethyl}-
N-methylglycin; Fp. 224-228°C
Elementaranalyse für C22H21ClN2O2S:
Berechnet:C = 63,99% H = 5,13% N = 6,78%
Gefunden:C = 63,92% H = 5,22% N = 6,71%
N-{[2-(4-Chlorphenyl)-6-isopropylchinolin-4-yl]carbonyl}-
N-methylglycin; Fp. 186-188°C
Elementaranalyse für C22H21ClN2O3:
Berechnet:C = 66,58% H = 5,33% N = 7,06%
Gefunden:C = 66,29% H = 5,59% N = 6,92%
Nachstehend sind die Ergebnisse der mit repräsentativen Verbindungen
gemäß der Erfindung durchgeführten pharmakologischen
Versuche angegeben.
- (A) Die Aktivität der Aldosereduktase wurde nach dem von S. Hayman und J. H. Konoshita in J. Biol. Chem., 240, 877, 1965, erläuterten Methode gemessen. Die verwendete Aldosereduktase war aus den Linsen der Augen von Kühen erhalten worden, und die Messung wurde in vitro durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.
- (B) Männliche Ratten vom Sprague-Dawley-Stamm (Körpergewicht 150 bis 200 g) ließ man über Nacht fasten, wonach sie bei dem Versuch eingesetzt wurden (eine Gruppe bestand aus 4 Tieren). Allen Gruppen wurden 5 g/kg Galaktose peroral gegeben, dann wurden die Ratten nach 3 Stunden getötet, und der Ischiasnerv wurde herausgenommen und gewogen. Der Gehalt an Galaktitol in dem Ischiasnerv wurde durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie gemäß der Methode von Jean-Marie Dethy (Anal. Biochem., 143, 119, 1984) gemessen. Die Testverbindung wurde peroral 4 Stunden vor der Verabreichung der Galaktose gegeben. Der Vergleichsgruppe wurde 0,5% Methylcellulose verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
- (C) Männliche Ratten vom Sprague-Dawley-Stamm (5 Ratten pro Gruppe, Körpergewicht 150 bis 220 g), die man nicht fasten gelassen hatte, wurden eingesetzt. An alle Gruppen wurde 20% Galaktosediät gegeben (ein Gemisch aus Galaktose und F-2, ein Erzeugnis der Funahashi-Farm) und damit 4 Tage lang gefüttert. Die Testverbindung wurde peroral um 9 Uhr und um 17 Uhr vom ersten bis zum vierten Tag gegeben. Am fünften Tag wurden die Tiere getötet, der Ischiasnerv wurde herausgenommen, und die Mengen an Inositol und Galaktitol in dem Ischiasnerv wurden auf die genannte Methode gemessen. Das Ergebnis ist in Tabelle 3 angegeben.
Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die in
den Tabellen 1, 2 und 3 erläuterten pharmakologischen Wirksamkeiten
aufweisen.
Verbindung Nr.IC50 (Mole)
Verbindung Nr.IC50 (Mole)
1≦λτ 8.7 × 10-6
2≦λτ 8.7 × 10-6
3≦λτ 8.7 × 10-6
Tolrestat 7.3 × 10-9
Die Verbindungs-Nummern entsprechen den folgenden erfindungsgemäßen
Verbindungen:
- 1: N-[(2-Phenylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin- β-hydroxyethylester
- 2: N-[(2-Methyl-8-trifluormethylchinolin-4-yl)thioxomethyl]- N-methylglycin-β-hydroxyethylester
- 3: N-{[2-(2-Fluorphenyl)-7-fluorchinolin-4-yl)]-thioxomethyl }-
N-methylglycin-β-hydroxyethylester
- 5: N-[(2-Ethyl-8-trifluormethylchinolin-4-yl)thioxomethyl]- N-methylglycin-β-hydroxyethylester
Männliche Mäuse von ddY-Stamm (Alter 5 Wochen) wurden eingesetzt
(eine Gruppe bestand aus 4 bis 5 Tieren). Die Testverbindung,
die in einer 0,5%igen Lösung von Methylcellulose in
physiologischer Kochsalzlösung suspendiert war, wurde peroral
gegeben, dann wurde normal gefüttert, und die allgemeinen
Symptome und der Zustand von Tod oder Leben wurden während
zwei Wochen beobachtet. Die Todesrate ist in Tabelle 4 angegeben.
Dies zeigt, daß alle getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen
eine niedrige Toxizität aufwiesen, und auch durch Verabreichung
von 1 g/kg war keine abnorme Veränderung zu beobachten.
Selbst bei einer Gabe von 3 g/kg war bei Verbindung 1
kein Todesfall zu beobachten.
Aus den vorstehenden Ergebnissen wird deutlich, daß die Verbindungen
nach der Erfindung die Ansammlung von Galaktitol
inhibieren, eine bemerkenswerte Aldosereduktase inhibierende
Wirkung bei niedriger Toxizität aufweisen und sicher als
Mittel für Prophylaxe und Therapie von Diabetes-Komplikationen
verwendet werden können, wie nervöse Störungen, Netzhaut-
und Nierenerkrankungen und grauen Star.
Claims (1)
- Glycinderivate der folgenden allgemeinen Formel (I) in der Y = S oder O;
R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe;
R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe;
R2 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkylgruppe; und
R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Hydroxyalkoxy- oder gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist;
wobei der Fall ausgeschlossen ist, daß R, R1, R2 und R3 sämtlich Wasserstoffatome sind und Y = O ist,
und ihre physiologisch verträglichen Salze.
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1988
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