DE3705669A1 - Verwendung von dextransulfat zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung und prophylaxe von gefaessverengungen und gefaessverschluessen - Google Patents
Verwendung von dextransulfat zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung und prophylaxe von gefaessverengungen und gefaessverschluessenInfo
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Description
Zur Verhinderung eines Reververschlusses nach Gefäßoperationen
wird heute hochmolekulares Dextran oder Heparin sowie
verschiedene Kombinationen wie Acetylsalicylsäure/Dipyridamol,
Dextran/Warfarin usw. verabreicht. Hierbei steht bei
der Applikation von hochmolekularem Dextran, z. B. Dextran
40 000 (Dextran 40 000 wird in der Literatur im Unterschied
zum hochmolekularen Dextran 60 000 auch als niedermolekular
bezeichnet), die viskositätsenkende Eigenschaft und die antiaggregatorische
Wirkung auf Erythrozyten und Thrombozyten im
Vordergrund.
Bei einem Reverschluß nach Gefäßoperationen handelt es sich
um einen multifaktoriellen Prozeß in dessen Mittelpunkt nach
heutigem Wissensstand neben der Thrombusbildung die Bildung
einer neointimalen Hyperplasie steht (siehe beispielsweise
Drug Development Research 6, 167-176 (1985), Progress in
Cardiovascular Diseases Vol. XXVI, 355-372 (1984) und Acta
Chir. Scand. 149, 721-727 (1983)). Es ist jedoch noch weitgehend
unbekannt, welche Faktoren bei der Entstehung der Hyperplasie
entscheidend sind und wie man diese beeinflussen kann.
Beim Aorta-Coronaren Bypass werden die pathologischen Veränderungen
in der Gefäßwand relativ gut beschrieben (z. B.
LOWRIE, G. M. et al. in Am. J. Cardiol., 1976, 38: 865-872).
Danach wird der "frühe Verschluß" in den ersten drei Monaten
meist durch Thrombusbildung bedingt. Demgegenüber handelt es
sich jedoch beim "späteren Verschluß" um die Einengung des Gefäßlumens
bedingt durch eine Hyperplasie der Intima. Diese
Intimahyperplasie besteht aus glatten Muskelzellen (A. J.
MURDAY et al. in Cardiovasc. Res., 1983, 17: 446-451).
Angenommen wird, daß die Hyperplasie durch die Beschädigung
des Endothels (Dehnung), die anschließende Anhaftung von
Plättchen an die subendotheliale Matrix, die Abgabe eines
Wachstumsfaktors für glatte Muskelzellen aus den Plättchen
und die dadurch bedingte Proliferation der glatten Muskelzellen
bedingt wird.
Eine Substanz, die die glatten Muskelzellen am Wachstum
hemmt, müßte sowohl die Ausbildung atherosklerotischer Plaques
als auch die Einengung des Gefäßlumens durch Intimaverdickung
nach Gefäßoperationen hemmen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß nichttoxisches
Dextransulfat, insbesondere dessen Salz mit einer physiologisch
verträglichen Base wie dessen Natriumsalz, eine Hyperplasie
größtenteils hemmt.
Unter dem Begriff Dextransulfat sind hierbei Dextrane zu
verstehen, in denen die 3 freien Hydroxygruppen pro Glukoseeinheit
teilweise oder vollständig jeweils durch Hydroxysulfonyloxyreste
ersetz sind. So liegt beispielsweise bei
einem Substitutionsgrad von 1 der Schwefelgehalt bei 13,2%,
bei einem Substitutionsgrad von 2 bis 19,9% und bei einem
Substitutionsgrad von 3 bei 23,9% jeweils bezogen auf die
freie Sulfonsäure.
Bevorzugte Dextransulfate sind jedoch deren physiologisch
verträgliche Salze, insbesondere deren Alkalisalze wie das
Natriumsalz. So weist beispielsweise bei einem Substitutionsgrad
von 1 dieses einen Schwefelgehalt von ca. 12,1%,
bei einem Substitutionsgrad von 2 einen von ca. 17,5% und
bei einem Substitutionsgrad von 3 einen von ca. 20,5% auf.
Bevorzugte Natriumsalze der Dextransulfate sind hierbei diejenigen
welche mindestens einen Schwefelgehalt von 10% aufweisen,
wobei jedoch diejenigen Natriumsalze besonders bevorzugt
sind, welche einen Schwefelgehalt von 11,9% bis
20%, vorzugsweise von 12 bis 19,5%, aufweisen.
Beispielsweise seien an dieser Stelle folgende Natriumsalze
der Dextransulfate genannt:
Des weiteren sind erfindungsgemäß diejenigen Dextransulfate
mit einem Molgewicht von bis zu 15 000 bevorzugt, insbesondere
diejenigen mit einem Molgewicht zwischen 1000 und
10 000, besonders bevorzugt sind jedoch diejenigen mit einem
Molgewicht zwischen 2500 und 5500.
Die erfindungsgemäß verwendeten Dextransulfate sind literaturbekannt
bzw. man erhält diese nach literaturbekannten
Verfahren durch Chlorsulfonierung von Dextranen (siehe
US-A-27 15 091) oder durch Spaltung und gleichzeitige Sulfonierung
von Cellulose (siehe AU-A-83 22 856).
Beispielsweise wurde die wachstumshemmende Wirkung von
Dextransulfat 32-F-0667 (M. G.: 5000) der Firma Sigma,
Dextransulfat 65-F-0216 (M. G.: 5000) der Firma Sigma,
Dextransulfat N-2645 (M. G.: 6000) der Firma M. Sangyo und
Dextransulfat 74-F-0630 (M. G.: 8000) der Firma Sigma,
im Vergleich zu der von Dextran und Heparin wie folgt geprüft:
Dextransulfat 32-F-0667 (M. G.: 5000) der Firma Sigma,
Dextransulfat 65-F-0216 (M. G.: 5000) der Firma Sigma,
Dextransulfat N-2645 (M. G.: 6000) der Firma M. Sangyo und
Dextransulfat 74-F-0630 (M. G.: 8000) der Firma Sigma,
im Vergleich zu der von Dextran und Heparin wie folgt geprüft:
Glatte Muskelzellen (SMC) und Endothelzellen (EC) wurden aus
der Schweine-Aorta isoliert und unter definierten Bedingungen
in Medium 199 mit 10% FCS (fötalem Kälberserum) bei
37°C und 5% CO₂ kultiviert.
Die Zellen werden in einer bestimmten Dichte (ca. 3 × 10⁴
Zellen/25 cm²) auf mit Gelatine beschichtete Roux 25 Platten
ausgesät. Nach Anhaften der Zellen (nach 4½ Stunden)
wird das Medium gewechselt und die Substanz zugegeben. Die
zu diesem Zeitpunkt erfolgte Bestimmung der Zellzahl (Cell
Counter) stellt den Ausgangswert für die Beurteilung der
Substanzzugabe) und am 6. Tag (EC dürfen nicht konfluent
sein, da Zellkontakt das Wachstum hemmt) werden die
Zellen enzymatisch abgelöst und die Zellzahl erneut mit dem
Cell-Counter bestimmt. Von jeweils 3 Kulturschalen (pro
Schale 4 Zählungen) wird der Mittelwert bestimmt.
Wichtig ist, daß die beiden Zellarten möglichst ähnlich
viele Zellverdopplungen in der Zeit der Substanzeinwirkung
durchlaufen. Unter den genannten Testbedingungen verdoppeln
sich SMC und EC ca. 5mal.
Zur Überprüfung der Cell-Counter Messung werden regelmäßig
mikroskopische Zählungen durchgeführt. Die Morphologie der
Zellen wird laufend kontrolliert und dokumentiert.
Bei diesem in-vivo Modell wird durch die mechanische Verletzung
des Endothels eine Intimaverdickung induziert, die fast
ausschließlich aus glatten Muskelzellen besteht.
Ca. 6 Monate alte männliche Ratten mit einem Gewicht von
ca. 380-450 g wurden durch 5maliges Durchziehen eines
aufgeblasenen Ballon-Katheters durch die Aorta abdominalis
"balloonisiert". Dieses Vorgehen entfernt das Endothel weitgehend
(Clowes, A. W. et al., in Lab. Invest., 49(3),
327-333; 1983).
Dextransulfat und Detran wurde in phys. NaCl-Lösung s. c.,
oder oral 1 × täglich, 21 Tage lang verabreicht.
Die i. v. Verabreichung erfolgte nur über einen Zeitraum von
8 Tagen. Sowohl die Kontrolltiere als auch die behandelten
Gruppen wurden jedoch erst nach 21 Tagen getötet.
Das Ausmaß der entstandenen Intimahyperplasie wurde durch
die morphometrische Messung histologischer Dünnschnitte bestimmt.
Im in-vitro Proliferationstest zeigen Dextransulfat und Heparin
eine starke wachstumshemmende Wirkung auf glatte Muskelzellen.
Dagegen zeigen nichtsulfatierte Dextrane einen
sehr viel schwächeren antiproliferativen Effekt.
Im Ballooning Modell an der Ratte bewirken Dextransulfate
eine signifikante Reduktion der Intimaverdickung (bis zu
70% Hemmung).
Die neu aufgefundene antiproliferative Wirkung von Dextransulfat
konnte nicht vorhergesehen werden, da literaturbekannt
ist (GOTO, M. et al. in Exp. Cell Res., 82 (2):
367-374, 1973), daß Dextransulfat (MG 60 000 und MG 6000)
zwar die Proliferation transformierter Zell-Linien hemmt,
das Wachstum nichttransformierter Fibroblasten jedoch unbeeinflußt
läßt, obwohl bekannt ist (OCHIAI, K. et al. in
Pharmacodynamics, 70: 18770, 1969), daß Dextransulfat die
Bildung von atherosklerotischen Plaques in hypercholesterinämischen
Kaninchen hemmt. Diese literaturbekannte Wirkung
muß von der neu aufgefundenen antiproliferativen Wirkung von
Dextransulfat aus folgenden Gründen jedoch streng abgegrenzt
werden:
Bei der Atherosklerose des Menschen spielt sowohl die Proliferation
der glatten Muskelzellen als auch die Lipidablagerung
in der Gefäßwand eine entscheidende Rolle. Die beiden
in der Atheroskleroseforschung verwendeten Tiermodelle erfassen
jedoch nur einen der genannten Teilaspekte und unterscheiden
sich somit grundlegend in ihrem Ansatz.
Beim hypercholesterinämischen Kaninchen-Modell wird die Bildung
von atherosklerostischen Plaques durch Fütterung einer
Cholesterin-Diät induziert. Daraus resultierend bestehen
auch die Plaques hauptsächlich aus abgelagertem Lipid und
aus lipidgefüllten Monozyten (Schaumzellen) (siehe T. WATANABE
et al., in Lab. Investigation 53(1): 80-90, 1985 und
H. C. STARY in Artery 8: 205-207, 1980).
Bei diesem Tiermodell wird die Endothelschicht mechanisch
durch das Durchziehen eines Ballon-Katheters (bei einem anderen
Modell durch elektrische Reizung) verletzt und es
kommt zu einer Gefäßverengung, die durch eine Intimaverdickung
bedingt ist. Die Intimhyperplasie besteht zu einem
großen Teil aus glatten Muskelzellen.
Da in der vorher zitierten Publikation von OCHIAI, K. et al.
Modell 1 verwendet wurde und in diesem Modell die Proliferation
von glatten Muskelzellen nicht erfaßt wird, handelt es
sich bei der "literaturbekannten antiatherosklerotischen"
Wirkung von Dextransulfat um einen cholesterinsenkenden Effekt,
der auch in der Literatur beschrieben wird (ISO et
al., in Nichidai Igaku Jasshi, 1971, 30(10): 823-837 Japan).
In dem gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten Modell 2
wird die lipidsenkende Wirkung von Dextransulfat nicht erfaßt,
sondern nur die Hemmung der glatten Muskelzellen.
Durch die erfindungsgemäße Applikation der eingangs erwähnten
nichttoxischen Dextransulfate oder deren Salzen mit
einer verträglichen Base wird die Ausbildung einer Intimahyperplasie,
insbesondere jedoch die Proliferation der glatten
Muskelzellen gehemmt.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Dextransulfate sind gut
verträgliche, zumal diese eine ähnliche akute Toxizität wie
Heparin aufweisen (W.W. Kennet et al. in Brit. J. Pharmacol.
9, 1 (1954)).
Die LD₅₀ bei der Maus liegt für
Heparin bei2,03 g/kg und
Dextransulfat (MG: 7500)2,12 g/kg.
Außerdem sollten die bei der Thromboseprophylaxe mit hochmole
kularem Dextran 40 000 auftretenden Nebenwirkungen bei
Verwendung des niedermolekularen Dextransulfats nicht auftreten.
Ferner ist die antikoagulative Wirkung von Dextransulfat
(MG 5000) 10-20mal geringer als bei Heparin (Genichiro,
O. et al., in Thrombo. Res. 37, 361-72 (1986)) und somit
ist bei Dextransulfat auch mit geringeren Nebenwirkungen
(speziell der Blutungsgefahr) zu rechnen.
Aufgrund der vorstehend erwähnten biologischen Eigenschaften
der erfindungsgemäß verwendeten Dextransulfate eignen sich
diese als Therapeutika zur Verhinderung von Gefäßverengungen
und Gefäßverschlüssen, welche durch eine Hyperplasie der Intima
verursacht werden. Erfindungsgemäß ist also die Applikation
von Dextransulfat oder von dessen Salz mit einer physiologisch
verträglichen Base bei allen Verletzungen der
Endothelschicht angezeigt, zumal diese Endothelverletzungen
bei allen Gefäßrekonstruktionen unvermeidbar sind. Diese
treten insbesondere nach Gefäßrekonstruktionen (Rekanalisierung,
Anastomose) wegen atherosklerose bedingten Gefäßverengungen
oder Gefäßverschlüssen wie nach Bypass-Operationen,
z. B. nach Coronararterienbypass, Bypass der arteria fermoralis/
vena femoralis oder der arteria femoralis/arteria poplitea,
nach koronarer Angioplastie und nach Carotis-endarteriektomie
auf. Als weitere Indikationen mit Endothel-Schädigung
bzw. Verlust sind Herzklappenoperationen (Reparatur
oder Ersatz), Herztransplantationen, Nierentransplantationen
und arteriovenöse Shunts zum Zwecke der Dialyse zu nennen.
Die Applikation der Dextransulfate erfolgt hierbei zweckmäßigerweise
subkutan oder intravenös.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche
Tagesdosierung liegt beim Menschen bei einer subkutanen oder
intravenösen Applikation zwischen 1 und 100 mg/kg Körpergewicht,
vorzugsweise jedoch zwischen 5 und 20 mg/kg Körpergewicht,
verteilt auf 1 bis 2 Dosen pro Tag.
Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die oben erwähnten
Dextransulfate und deren physiologisch verträglichen
Salze in die üblichen löslichen pharmazeutischen Darreichungsformen
wie Ampullen oder Lösungen, insbesondere in
Form ihrer isotonischen Lösungen, einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern
ohne diese jedoch zu beschränken.
Dextransulfat (M. G.: 1000)500,00 mg
Sorbit20,00 mg
Wasser für Injektionszweckead 2,00 ml
Dextransulfat und Sorbit werden in Wasser für Inkektionszwecke
gelöst und sterilfiltriert, z. B. mit Hilfe eines
Sterilfilters der Firma Millipore (Porengröße: 0,2 µm).
Anschließend wird in Ampullen abgefüllt.
Dextransulfat (M. G.: 1000)1000,00 mg
Wasser für Injektionszweckead 2,00 ml
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1.
Dextransulfat (M. G.: 5000)500,00 mg
Kochsalz3,00 mg
Wasser für Injektionszweckead 0,50 ml
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1.
Dextransulfat (M. G.: 5000)500,00 mg
Sorbit18,70 mg
Wasser für Injektionszweckead 0,50 ml
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1.
Dextransulfat (M. G.: 5000)1000,00 mg
Kochsalz6,00 mg
Wasser für Injektionszweckead 1,00 ml
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1.
Dextransulfat (M. G.: 5000)1000,00 mg
Sorbit37,40 mg
Wasser für Injektionszweckead 1,00 ml
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1.
Dextransulfat (M. G.: 10 000)500,00 mg
Kochsalz7,40 mg
Wasser für Injektionszweckead 1,00 ml
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1.
Dextransulfat (M. G.: 10 000)500,00 mg
Sorbit46,00 mg
Wasser für Injektionszweckead 1,00 ml
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1.
Dextransulfat (M. G.: 10 000)1000,00 mg
Kochsalz14,80 mg
Wasser für Injektionszweckead 2,00 ml
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1.
Dextransulfat (M. G.: 10 000)1000,00 mg
Sorbit92,00 mg
Wasser für Injektionszweckead 2,00 ml
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1.
An dieser Stelle sei erwähnt, daß selbstverständliche alle
Dextransulfate und deren physiologisch verträglichen Salze,
in denen mindestens 1,3 der 3 freien Hydroxygruppen pro
Glukoseeinheit jeweils durch einen Hydroxysulfonyloxyrest
ersetzt sind, als "Wirksubstanz" in die vorstehend erwähnten
Beispiele eingearbeitet werden können.
Claims (10)
1. Arzneimittel zur Behandlung und Prophylaxe von Gefäßverengungen
und Gefäßverschlüssen, die durch eine Hyperplasie
der Intima bedingt sind, enthaltend ein nichttoxisches Dextransulfat
oder dessen Salze mit einer physiologisch verträglichen
Base.
2. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das verwendete Dextransulfat einen Schwefelgehalt von
mind. 10% bezogen auf dessen Natriumsalz aufweist.
3. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das verwendete Dextransulfat einen Schwefelgehalt von
11,9 bis 20% bezogen auf dessen Natriumsalz aufweist.
4. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das verwendete Dextransulfat einen Schwefelgehalt von 12
bis 19,5% bezogen auf dessen Natriumsalz aufweist.
5. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet,
daß das verwendete Natriumsalz des Dextransulfats
ein Molgewicht von bis zu 15 000 aufweist.
6. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet,
daß das verwendete Natriumsalz des Dextransulfats
ein Molgewicht von 1000 bis 10 000 aufweist.
7. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet,
daß das verwendete Natriumsalz des Dextransulfats
ein Molgewicht von 2500 bis 8000 aufweist.
8. Verwendung von nichttoxischem Dextransulfat oder dessen
Salze mit einer physiologisch verträglichen Base zur Behandlung
und Prophylaxe von Gefäßverengungen und Gefäßverschlüssen,
die durch eine Hyperplasie der Intima bedingt sind.
9. Verwendung von nichttoxischem Dextransulfat oder dessen
Salze mit einer physiologisch verträglichen Base zur Herstellung
eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe
von Gefäßverengungen und Gefäßverschlüssen, die durch eine
Hyperplasie der Intima bedingt sind.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß mindestens
einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet,
daß ein nichttoxisches Dextransulfat oder dessen Salze
mit einer physiologisch verträglichen Base in einen oder
mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet
wird.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873705669 DE3705669A1 (de) | 1987-02-21 | 1987-02-21 | Verwendung von dextransulfat zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung und prophylaxe von gefaessverengungen und gefaessverschluessen |
| PCT/EP1988/000082 WO1988006037A1 (fr) | 1987-02-21 | 1988-02-04 | Utilisation de sulfate de dextrane pour produire des medicaments therapeutiques et prophylactiques contre les vaso-constrictions et les vaso-occlusions |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873705669 DE3705669A1 (de) | 1987-02-21 | 1987-02-21 | Verwendung von dextransulfat zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung und prophylaxe von gefaessverengungen und gefaessverschluessen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3705669A1 true DE3705669A1 (de) | 1988-09-01 |
Family
ID=6321529
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19873705669 Withdrawn DE3705669A1 (de) | 1987-02-21 | 1987-02-21 | Verwendung von dextransulfat zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung und prophylaxe von gefaessverengungen und gefaessverschluessen |
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1988
- 1988-02-04 WO PCT/EP1988/000082 patent/WO1988006037A1/de not_active Ceased
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