DE3705055C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von 2-(3-Fluor-4-methylphenylimino)imidazolidin und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit.

Es ist bekannt, daß 2-Phenyliminoimidazolidine und deren Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. So offenbart die deutsche Offenlegungsschrift Nr. 28 54 659 die Herstellung von 2-(3-Fluor-4-methylphenylimino)imidazolidin, seiner Säureadditionssalze sowie dessen Verarbeitung zu pharmazeutischen Anwendungsformen. In der Offenlegungsschrift wird herausgestellt, daß die dort beschriebenen Verbindungen eine praesynaptische Stimulierung der peripheren α-Adrenorezeptoren bewirken und dadurch eine periphere neurosympathische und neurovagale Transmissionshemmung ausüben. Sie eignen sich bevorzugt zur Migräneprophylaxe.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß 2-(3-Fluor-4-methylphenylimino)imidazolidin und seine Säureadditionssalze zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit verwendet werden können.

In Versuchen am Hund konnte gezeigt werden, daß die oben genannte Verbindung sympathisch bedingte poststenotische Koronarkonstriktionen und die dabei auftretende ebenfalls sympathisch ausgelöste sauerstoffverbrauchssteigende Myokardstimulation hemmt.

Pharmakologische Untersuchungsmethoden

Unter physiologischen Bedingungen wird die Myokarddurchblutung durch lokale metabolische Faktoren an die augenblicklichen Bedürfnisse angepaßt.

Der Einfluß des autonomen Nervensystems ist dabei unbedeutend oder wird durch die lokalen Regulationsmechanismen ausgeglichen. Unter pathologischen Bedingungen dagegen, d. h. wenn die metabolischen Möglichkeiten der Koronarerweiterung (Koronarreserve) erschöpft sind, bewirkt die Aktivierung von α₂-Adrenozeptoren eine Erhöhung des Koronarwiderstandes. Beim Koronarkranken wird ein solcher Zustand in poststenotischen Gefäßabschnitten wahrscheinlich während körperlicher Belastung erreicht. Durch einen Anstieg der lokalen interstitiellen Kaliumionenkonzentrationen und durch Ansammlung von Stoffwechselprodukten werden sympathische Reflexe ausgelöst, die koronarstringierend wirken und durch Stimulation des myokardialen Stoffwechsels die Situation noch verschärfen. An narkotisierten Hunden kann ein solcher Zustand durch mechanische Drosselung des Blutstromes im Ramus circumflexus erreicht werden, wobei der sympathische Tonus mit der Zeit zunimmt und der Koronarwiderstand im Versorgungsbereich des Gefäßes ansteigt.

Methode

Fünf mischrassige männliche Hunde im Gewicht von 32-37 kg wurden mit 2 mg/kg Morphinhydrochlorid und 0,5 mg/kg Atropinsulfat i. m. vorbehandelt. 90 min später wurde Hexobarbitalnatrium zur leichten Narkose für die Intubuation i. v. injiziert. Danach und weiterhin stündlich wurden 2 ml/Tier Piritramid (=15 mg Dipidolor®, 2 ml/Tier Thalamonal® (=0,1 mg Fentanyl-Base+5 mg Droperidol) und 0,3 mg/kg Alcuroniumchlorid i. v. zur Neuroleptanalgesie verabreicht.

Nach Einführung des Trachealtubus erfolgte kontinuierliche Lachgas-Sauerstoff (4 : 1)-Beatmung durch einen Engström-Respirator. Der O₂-Gehalt und die O₂-Sättigung des arteriellen und coronarvenösen Blutes, die arteriellen Partialdrücke von O₂ und CO₂ und der Säure-Basen-Haushalt, sowie der CO₂-Gehalt in der Ausatmungsluft, Hämoglobin und Hämatokrit wurden regelmäßig bestimmt und blieben während der Versuchsdauer innerhalb physiologischer Werte. Die Beatmung wurde nach dem CO₂-Gehalt der Expirationsluft und nach den arteriellen Blutgaswerten reguliert. Zur Vermeidung einer metabolischen Azidose und Aufrechterhaltung physiologischer Werte wurden ständig je 2-3 Tropfen/min physiol. Kochsalzlösung, Makrodex 6% E, Normofundin und Glukose 5 i. v. verabreicht.

Der pulsatile Aortendruck wurde über einen in die Arteria brachialis sin. eingebundenen Rüschelit®-Katheter in Verbindung mit einem Druckwandler und einem Druckverstärker auf einem Mehrkanalschreiber registriert. Mit einem über die A. brachialis dext. und Aorta in den linken Herzventrikel vorgeschobenen Millar-Katheter PC 350 wurde dort der Druck aufgezeichnet. Aus dieser Druckkurve wurde mit Hilfe eines Differenzierers DPE-3A (IFD) die maximale Druckanstiegsgeschwindigkeit (dp/dt _max ) berechnet. Ein Rüschelit®-Katheter wurde von der rechten Vena jugularis durch den Sinus coronarius in eine Koronarvene (Vena cordis magna, Ramus circumflexus) vorgeschoben, die das Blut aus dem Myocardgebiet bezieht, das vom Ramus circumflexus der Koronararterie versorgt wird. Mit diesem Katheter wird der koronarvenöse Druck gemessen und Blut entnommen. Subkutane Nadelelektroden dienten zur Abnahme des Extremitäten-EKGs in Ableitung II, die Herzfrequenz wurde über einen Pulsfrequenzmesser (FR-4, IFD) ermittelt und digital angezeigt.

Zur Strömungsmessung wurde ein elektromagnetischer Flußmeßkopf um die Aorta ascendens gelegt. Ein Stimulationskatheter wurde über die linke Vene brachialis in den rechten Herzvorhof eingeführt.

Nach linker Thorakotomie wurde das Pericard eröffnet und der Ramus circumflexus der linken Koronararterie auf einer Strecke von etwa 3 cm distal seines Ursprungs unter Schonung der ihn begleitenden Nerven freipräpariert. Hier wurde zur Messung der Strömung ein elektromagnetischer Flußmeßkopf und distal davon ein Vasokonstriktor installiert. Letzterer besteht aus einer U-förmigen Metallschlaufe mit einem inneren Durchmesser von 3 mm und einer Länge von 4 mm. Das offene Ende der Schlaufe kann graduell mit einer Schraube verengt werden, die mit einem Mikrometer verbunden ist. Distal dieses Konstriktors wurde in einen Seitenast des Ramus circumflexus ein Millar-Mikro-Tip-Katheter zur Druckaufnahme eingebunden.

Der Sauerstoffgehalt wurde in der Aorta und koronarvenös bestimmt und der myokardiale Sauerstoffverbrauch nach der Formel

Koronardruchblutung × arteriokoronarvenöse Differenz des Sauerstoffgehalts

ermittelt. Der periphere Koronararterienwiderstand im myokardialen Versorgungsgebiet des Ramus circumflexus wurde wie folgt errechnet:

Mittl. peripherer Koronararteriendr. minus koronarvenöser Druck
dividiert durch
Koronardurchblutung × 100 g linker Ventrikel

Der mittlere periphere Koronararteriendruck ist die Hälfte der Summe aus systolischem und diastolischem Druck.

Es wurden wäßrige Lösungen von 2-(3-Fluor-4-methyl­ phenylimino)imidazolidin-hydrobromid injiziert. Die Dosis betrug 33 µg/kg i. v. Für die Tabellen wurden die Mittelwerte ±SEM gebildet. Die statistische Bearbeitung (1-min-Stenose-Wert gegen Kontrolle, 20-min-Stenose-Wert gegen 1-min-Stenose-Wert, Karotis­ okklusionswert gegen 20-min-Stenose-Wert; Kontrolle nach Substanz gegen Kontrolle vor Substanz) erfolgte mit dem t-Test nach STUDENT (Vergleich zweier Mittelwerte).

Zur Konstanthaltung der Herzfrequenz wurde nach der Gabe von 2-(3-Fluor-4-methylphenylimino)imidazolidin linksatrial mittels Stimulationskatheter gepaced.

Die vorhergehend beschriebenen Untersuchungen zeigen, daß eine 20 min. andauernde Stenosierung des Ramus circumflexus der linken Koronararterie mit etwa 50%iger Reduzierung des mittleren Blutflusses eine Abnahme des mittleren peripheren Koronararteriendruckes und einen Anstieg des errechneten peripheren Koronararterienwiderstandes bewirkt. Außerdem nahmen der koronarvenöse Sauerstoffgehalt und der myokardiale Sauerstoffverbrauch sowie in geringem Maß auch die Herzkontraktionskraft ab. Alle anderen gemessenen Parameter (systol und enddiastol. linker Ventrikeldruck, systol. und diastol. Aortendruck, Herzfrequenz und der O₂-Gehalt in der Aorta) blieben im Rahmen der biologischen Streuung (Tab. 1).

Eine zusätzliche, 60 Sekunden andauernde bilaterale Okklusion der Arteria carotis verursachte einen Wiederanstieg des mittleren peripheren Koronararteriendruckes und eine weitere Zunahme des peripheren Koronararterienwiderstandes. Auch andere hämodynamische und energetische Parameter wurden jetzt verändert: Zunahme des Ventrikeldruckes und von dp/dt _max , der Herzfrequenz, sowie Anstieg des systolischen Aortendruckes und des koronarvenösen Sauerstoffgehalts. Der myokardiale Sauerstoffverbrauch blieb indessen auf der reduzierten Höhe (Tab. 1).

33 µg/kg 2-(3-Fluor-4-methylphenylimino)imidazolidin- hydrobromid i. v. bewirkten 5 min nach der Bolusinjektion unter stimulierten Bedingungen per se eine deutliche Abnahme der Herzkontraktionskraft (dp/dt _max ) und eine geringe Abnahme des myokardialen Sauerstoffverbrauchs (Tab. 2).

Während der Stenosierung nahmen der mittlere periphere Koronararteriendruck nach 2-(3-Fluor-4-methylphenylimino)imidazolidin etwas deutlicher ab; der periphere Koronararterienwiderstand blieb jedoch im Gegensatz zum Effekt vor Substanzgabe während der 20minütigen Stenose unbeeinflußt. Der myodardiale Sauerstoffverbrauch ist auch bei 4 von 5 Tieren durch 2-(3-Fluor-4-methylphenylimino)imidazolidin zusätzlich vermindert.

Die zusätzlich zur Koronararterienstenosierung herbeigeführte bilaterale Karotisokklusion verursachte nach der Gabe von 2-(3-Fluor-4-methylphenylimino)imidazolidin keinen Wiederanstieg des mittleren peripheren Koronararteriendruckes, keine Änderung des peripheren Koronararterienwiderstandes, keine Änderung der Herzkontraktionskraft und nur eine geringe Wiederzunahme des Sauerstoffverbrauches (Tab. 2).

Aufgrund der vorliegenden Ergebnisse konnte gezeigt werden, daß 2-(3-Fluor-4-methylphenylimino) imidazolidin die sympathisch ausgelöste poststenotische Koronararterienwiderstandserhöhung und damit eine poststenotisch auftretende myokardiale Ischämie verhindern kann.

Die reflektorische Stimulation des Herzsympathikus durch Karotisokklusion verursacht auch die Zunahme der Herzfrequenz, der Herzkontraktionskraft und des systolischen Aortendrucks.

Tabelle 1

Tabelle 2

Aufgrund der vorliegenden Befunde ist 2-(3-Fluor-4-methylphenylimino)imidazolidin wie auch seine Säureadditionssalze als Wirkstoff für Arzneimittel zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit geeignet.

Die Verbindungen können sowohl enteral wie auch parenteral verabreicht werden. Die Einzeldosierung liegt bei 0,5 bis 70 mg, vorzugsweise bei 5 bis 30 mg bei oraler Applikation.

Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen, Aerosole oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffes mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageehüllen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanilin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.

Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.

Die eine oder mehrere Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln füllt.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. dessen Derivaten herstellen.

Für eine transdermale Applikation sind geeignete Trägersysteme, z. B. in Form eines Pflasters, aus dem Stand der Technik, z. B. aus der DE-OS 29 30 500, bekannt.

Beispiele Herstellungsbeispiel für den Wirkstoff Beispiel 1 2-(3-Fluor-4-methylphenylimino)-imidazolidin

14,03 g (0,043 Mol) N-(3-Fluor-4-methylphenyl)-S-methyl-thiuroniumjodid werden zusammen mit 4,35 ml (150%) Äthylendiamin in 58 ml Methanol 8 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Hierauf wird im Vakuum das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in 1 n Salzsäure gelöst. Die salzsaure Lösung wird mit 5 n KOH auf pH 7 gepuffert und 2mal mit Ether extrahiert (die Etherextrakte werden verworfen) und anschließend mit 50%iger Kalilauge alkalisiert. Es fällt dabei ein Öl aus, welches in kurzer Zeit durchkristallisiert. Nach dem Absaugen wird mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 6,1 g=73,41% der Theorie
Schmp.: 109,5-110,5°C
Rf: 0,1 System: Benzol 50, Dioxan 40, Äthanol 5, k. NH₄OH 5
Träger: Kieselgel G+Leuchtpigment, Sichtbarmachung: UV und Kaliumjodplatinat

Formulierungsbeispiele

Tabletten
Wirkstoff|5 mg
Maisstärke	160 mg
sek. Calciumphosphat	150 mg
Magnesiumstearat	5 mg
insgesamt	420 mg

Herstellung

Die einzelnen Bestandteile werden intensiv miteinander vermischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert. Das Granulat wird zu Tabletten von 420 mg Gewicht verpreßt, von denen jede 55 mg Wirkstoff enthält.

Gelatinekapseln

Der Inhalt der Kapseln setzt sich wie folgt zusammen:

Wirkstoff gemäß Erfindung|3 mg
Maisstärke	172 mg
insgesamt	175 mg

Herstellung

Die Bestandteile des Kapselinhaltes werden intensiv vermischt und 175-mg-Portionen der Mischung in Gelatinekapseln geeigneter Größe abgefüllt. Jede Kapsel enthält 3 mg Wirkstoff.

Injektionslösungen

Die Lösung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Wirkstoff
1,0 Gewichtsteile
Natriumsalz der Ethylendiamintetraessigsäure	0,2 Gewichtsteile
destilliertes Wasser ad	1000,0 Gewichtsteile

Herstellung

Der Wirkstoff und das Natriumsalz der Ethylendiamin­ tetraessigsäure werden in genügend Wasser gelöst und mit Wasser auf das gewünschte Volumen aufgefüllt. Die Lösung wird von suspendierten Partikeln filtriert und in 2-ml- Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 2 mg Wirkstoff.

Tropfen
Wirkstoff gemäß Erfindung|0,20 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester	0,07 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester	0,03 g
entmineralisiertes Wasser ad	100 ml

Claims (1)

1. Verwendung von 2-(3-Fluor-4-methylphenylimino)-imidazolidin und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit