[go: up one dir, main page]

DE3700436A1 - Substituted thienoimidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use as inhibitors of gastric acid secretion - Google Patents

Substituted thienoimidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use as inhibitors of gastric acid secretion

Info

Publication number
DE3700436A1
DE3700436A1 DE19873700436 DE3700436A DE3700436A1 DE 3700436 A1 DE3700436 A1 DE 3700436A1 DE 19873700436 DE19873700436 DE 19873700436 DE 3700436 A DE3700436 A DE 3700436A DE 3700436 A1 DE3700436 A1 DE 3700436A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compound
imidazole
hydrogen
thieno
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19873700436
Other languages
German (de)
Inventor
Hans-Jochen Dr Lang
Robert Dr Rippel
Klaus Dr Weidmann
Andreas W Dr Herling
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Priority to DE19873700436 priority Critical patent/DE3700436A1/en
Priority to DE8787102248T priority patent/DE3777855D1/en
Priority to AT87102248T priority patent/ATE74358T1/en
Priority to EP87102248A priority patent/EP0234485B1/en
Priority to ES198787102248T priority patent/ES2032394T3/en
Priority to FI870672A priority patent/FI870672A7/en
Priority to AR87306770A priority patent/AR246739A1/en
Priority to EG88/87A priority patent/EG18128A/en
Priority to IL8160987A priority patent/IL81609A/en
Priority to NZ219320A priority patent/NZ219320A/en
Priority to NO870666A priority patent/NO170155C/en
Priority to PT84319A priority patent/PT84319B/en
Priority to IE42187A priority patent/IE60572B1/en
Priority to AU69066/87A priority patent/AU590390B2/en
Priority to JP62034687A priority patent/JPH0633275B2/en
Priority to CN87100719A priority patent/CN1021911C/en
Priority to CN 90107100 priority patent/CN1026063C/en
Priority to DK085087A priority patent/DK85087A/en
Priority to CA000530139A priority patent/CA1337197C/en
Priority to TNTNSN87024A priority patent/TNSN87024A1/en
Priority to HU87669A priority patent/HU197330B/en
Priority to KR1019870001431A priority patent/KR950001025B1/en
Priority to MA21115A priority patent/MA20880A1/en
Priority to US07/136,360 priority patent/US4845118A/en
Priority to PH36339A priority patent/PH26407A/en
Publication of DE3700436A1 publication Critical patent/DE3700436A1/en
Priority to KR1019880017216A priority patent/KR890009937A/en
Priority to GR920401113T priority patent/GR3004765T3/el
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

The invention relates to compounds of the formula <IMAGE> in which A stands for <IMAGE> or <IMAGE> T denotes -S-, -SO- or -SO2-, R<1> to R<9> have the meanings indicated in the description, to processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use as inhibitors of gastric acid secretion.

Description

Substituierte Thienoimidazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung als MagensäuresekrektionshemmerSubstituted thienoimidazole derivatives, process for their Manufacture of pharmaceutical preparations containing them and their use as gastric acid secretion inhibitors

Benzimidazol-Derivate mit magensäuresekretionshemmender Wirkung sind z. B. aus DE-A-25 48 340, EP-A-5 129 und DE-A-32 40 248 bekannt. EP-A-1 76 308 (offengelegt am 2. April 1986) betrifft N-substiuierte Benzimidazol- Derviate.Benzimidazole derivatives with gastric acid secretion inhibitors Effect are z. B. from DE-A-25 48 340, EP-A-5 129 and DE-A-32 40 248 known. EP-A-1 76 308 (published on April 2, 1986) relates to N-substituted benzimidazole Derviate.

Die vorliegende Erfindung betrifft Thiemoimidazol-Derivate der Formel IThe present invention relates to thiemoimidazole derivatives of formula I.

in welcher
A fürin which
A for

steht,
T -S-, -SO- oder -SO₂- bedeutet,
R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₄)- Fluoralkoxy, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)- Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)- Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)- Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, Anilino, N-Methylanilino, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)- Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl bedeuten, oder, falls A wie oben unter (a) oder (c) definiert ist, auch gemeinsam -[CH₂] n - oder -CH=CH-CH=CH- bedeuten können, wobei eine CH₂-Gruppe gegebenenfalls durch O, S, SO oder SO₂ ersetzt ist,
R³ Wasserstoff, Alkanoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbamoyl oder eine andere physiologisch verträgliche, vorzugsweise im sauren Medium und/oder unter physiologischen Bedingungen abspaltbare Nim-Schutzgruppe bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C₁-C₃)-Alkyl bedeuten,
R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, -O-CH₂-C f H(2f + 1-g) Fg, -NR′R′′, (C₁-C₁₂)-Alkoxy- (C₁-C₁₂)-alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₇-C₁₁)-Aralyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl oder (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl bedeuten, oder
R⁵ und R⁶ gemeinsam für -[CH₂] i - stehen,
R′ und R′′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl bedeuten oder
R′ und R′′ gemeinsam für -[CH₂] h - stehen, worin eine CH₂- Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₄)-Alkanoylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxylcarbonylimino ersetzt sein kann,
f = 1, 2, 3 oder 4 ist,
g = 1 bis (2f + 1) ist,
h = 4, 5 oder 6 ist,
i = 1, 2 oder 3 ist und
n = 3 oder 4 ist,
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.stands,
T means -S-, -SO- or -SO₂-,
R₁ and R₂ are the same or different and are hydrogen, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, (C₁-C₆) alkyl, (C₁-C₆) hydroxyalkyl, (C₁-C₆) alkoxy, (C₁-C₄) fluoroalkoxy, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆) - alkylmercapto, (C₁-C₆) alkylsulfinyl, (C₁-C₆) - alkylsulfonyl, (C₁-C₆) alkylcarbonyl, (C₁-C₆) - alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N- (C₁-C₄) alkylcarbamoyl, N, N-di- (C₁-C₄) alkylcarbamoyl, (C₁-C₆) alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈) cycloalkyl, phenyl, benzyl, phenoxy, benzyloxy, Anilino, N-methylanilino, phenylmercapto, phenylsulfonyl, phenylsulfinyl, sulfamoyl, N- (C₁-C₄) alkylsulfamoyl or N, N-di- (C₁-C₄) alkylsulfamoyl, or if A is as above under (a) or (c) is defined, can also mean together - [CH₂] n - or -CH = CH-CH = CH-, where a CH₂ group is optionally replaced by O, S, SO or SO₂,
R³ is hydrogen, alkanoyl, (C₁-C₆) alkylcarbamoyl or another physiologically tolerable N im protective group, which can preferably be split off in an acid medium and / or under physiological conditions,
R⁴ and R⁵ are the same or different and are hydrogen or (C₁-C₃) alkyl,
R⁶, R⁷, R⁸ and R⁹ are the same or different and are hydrogen, halogen, (C₁-C₁₂) alkyl, (C₁-C₁₂) alkoxy, -O-CH₂-C f H (2 f + 1-g) F g , -NR′R ′ ′, (C₁-C₁₂) alkoxy- (C₁-C₁₂) alkyl, (C₁-C₁₂) alkoxy- (C₁-C₁₂) alkoxy, (C₇-C₁₁) -alralyloxy, (C₁ -C₁₂) alkylmercapto, (C₁-C₁₂) alkylsulfinyl or (C₁-C₁₂) alkylsulfonyl, or
R⁵ and R⁶ together stand for - [CH₂] i -,
R 'and R''are the same or different and are hydrogen or (C₁-C₄) alkyl or
R ′ and R ′ ′ together represent - [CH₂] h -, in which a CH₂ group can be replaced by O, S, N- (C₁-C₄) alkanoylimino or N- (C₁-C₄) alkoxylcarbonylimino,
f = 1, 2, 3 or 4,
g = 1 to (2 f + 1),
h = 4, 5 or 6,
i = 1, 2 or 3 and
n = 3 or 4,
and their physiologically tolerable salts.

1 H-Thieno[3,4-d]imidazol-Derivate der Formel I, worin A wie oben unter (b) definiert ist, sind bevorzugt. Weiterhin sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in welchen R⁹ für Wasserstoff steht. T ist vorzugsweise eine -SO-Gruppe.1 H-thieno [3,4-d] imidazole derivatives of the formula I, in which A is like defined above under (b) are preferred. Farther Compounds of formula I are preferred in which R⁹ stands for hydrogen. T is preferably an -SO group.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
A vorzugsweise wie oben unter (b) definiert ist,
T vorzugsweise eine -SO-Gruppe bedeutet,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C₁-C₃)-Alkyl, Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy oder (C₁-C₄)- Alkoxycarbonyl bedeuten,
R³ wie oben definiert ist,
R⁴ und R⁵ jeweils Wasserstoff bedeuten und/oder
R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₃)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Benzyloxy oder (C₁-C₇)-Alkoxy-(C₁-C₃)-alkyl bedeuten, wobei R⁹ vorzugsweise für Wasserstoff steht, und wobei Halogen vorzugsweise Chlor oder Brom bedeutet,
insbesondere aber Verbindungen der Formel I, worin
A vorzugsweise wie oben unter (b) definiert ist,
T vorzugsweise eine -SO-Gruppe bedeutet,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C₁-C₃)-Alkyl bedeuten,
R³ wie oben definiert ist,
R⁴ und R⁵ jeweils Wasserstoff bedeuten,
R⁶ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R⁹ Wasserstoff bedeutet und/oder
R⁷ Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₃)-Alkyl oder Benzyloxy bedeutet.Compounds of the formula I in which
A is preferably as defined under (b) above,
T preferably denotes an -SO group,
R¹ and R² are the same or different and are hydrogen, (C₁-C₃) alkyl, halogen, (C₁-C₄) alkoxy or (C₁-C₄) alkoxycarbonyl,
R³ is as defined above,
R⁴ and R⁵ each represent hydrogen and / or
R⁶, R⁷, R⁸ and R⁹ are the same or different and are hydrogen, halogen, (C₁-C₃) alkyl, (C₁-C₄) alkoxy, benzyloxy or (C₁-C₇) alkoxy- (C₁-C₃) alkyl , where R⁹ is preferably hydrogen, and where halogen is preferably chlorine or bromine,
but especially compounds of formula I, wherein
A is preferably as defined under (b) above,
T preferably denotes an -SO group,
R¹ and R² are the same or different and are hydrogen or (C₁-C₃) alkyl,
R³ is as defined above,
R⁴ and R⁵ each represent hydrogen,
R⁶ and R⁸ are the same or different and are hydrogen, chlorine, methyl or ethyl,
R⁹ is hydrogen and / or
R⁷ is hydrogen, (C₁-C₄) alkoxy, (C₁-C₃) alkyl or benzyloxy.

Von besonderer Bedeutung sind
2-(2-Picolylsulfinyl)-1 H-thieno[3,4-d]imidazol,
2-(4-Methoxy-2-picolylsulfinyl)-1 H-thieno[3,4-d]imidazol,
2-(4-Methoxy-3-methyl-2-picolylsulfinyl)-1 H-thieno[3,4-d] imidazol;
2-(4-Methoxy-3,5-dimethyl-2-picolylsulfinyl)-1 H-thieno [3,4-d]imidazol;
2-(3-Methyl-2-picolylsulfinyl)-1 H-thieno[3,4-d]imidazol;
2-(5-Methyl-2-picolylsulfinyl)-1 H-thieno[3,4-d]imidazol;
2-(4-Methyl-2-picolylsulfinyl)-1 H-thieno[3,4-d]imidazol;
2-(5-Ethyl-2-picolylsulfinyl)-1 H-thieno[3,4-d]imidazol;
4,6-Dimethyl-2-(5-Methyl-2-picolylsulfinyl)-1 H-thieno [3,4-d]imidazol;
2-(3-Chlor-4-methoxy-2-picolylsulfinyl)-1 H-thieno[3,4-d] imidazol. Are of particular importance
2- (2-picolylsulfinyl) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole,
2- (4-methoxy-2-picolylsulfinyl) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole,
2- (4-methoxy-3-methyl-2-picolylsulfinyl) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole;
2- (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-picolylsulfinyl) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole;
2- (3-methyl-2-picolylsulfinyl) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole;
2- (5-methyl-2-picolylsulfinyl) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole;
2- (4-methyl-2-picolylsulfinyl) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole;
2- (5-ethyl-2-picolylsulfinyl) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole;
4,6-dimethyl-2- (5-methyl-2-picolylsulfinyl) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole;
2- (3-chloro-4-methoxy-2-picolylsulfinyl) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole.

Alkyl und davon abgeleitete Reste wie beispielsweise Alkoxy, Alkylmercapto, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aralkyl oder Alkanoyl können geradkettig oder verzweigt sein.Alkyl and residues derived therefrom such as Alkoxy, alkylmercapto, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, Aralkyl or alkanoyl can be straight-chain or branched be.

(C₆-C₁₂)-Aryl ist beispielsweise Phenyl, Naphthyl oder Biphenylyl, bevorzugt ist Phenyl.(C₆-C₁₂) aryl is, for example, phenyl, naphthyl or Biphenylyl, phenyl is preferred.

(C₇-C₁₁)-Aralkyl ist beispielsweise Benzyl oder Phenethyl, vorzugsweise Benzyl. Entsprechendes gilt für davon abgeleitete Reste wie Aralkyloxy.(C₇-C₁₁) aralkyl is, for example, benzyl or Phenethyl, preferably benzyl. The same applies to residues derived therefrom, such as aralkyloxy.

Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod.Halogen stands for fluorine, chlorine, bromine or iodine.

R³ steht vorzugsweise für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkylcarbamoyl oder einen Rest der Formel VI,R³ is preferably hydrogen, (C₁-C₆) alkylcarbamoyl or a radical of the formula VI,

-(CO-O) p (CR¹¹R¹²-O-) q W-B (VI)- (CO-O) p (CR¹¹R¹²-O-) q WB (VI)

worin p = 0 oder 1, q = 0 oder 1 und B Wasserstoff, einen Acylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest bedeuten.wherein p = 0 or 1, q = 0 or 1 and B is hydrogen, an acyl radical or an optionally substituted alkyl radical.

R¹¹ und R¹² sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₇-C₁₁)- Aralkyl oder (C₆-C₁₂)-Aryl.R¹¹ and R¹² are the same or different and mean Hydrogen, (C₁-C₆) alkyl, (C₃-C₈) cycloalkyl, (C₇-C₁₁) - Aralkyl or (C₆-C₁₂) aryl.

B und R¹¹ können auch gemeinsam für eine -[CH₂] r -Kette mit r = 3, 4 oder 5 - vorzugsweise 4 - stehen, wobei einer oder mehreren der CH₂-Gruppen jeweils eine Wasserstoffatom durch OH, geschütztes OH, Amino, Acylamino und/oder Halogen ersetzt sein kann. Bei einem Rest mit substituierter -[CH₂] r -Kette handelt es sich vorzugsweise um einen gegebenenfalls mit der Kohlenhydratchemie üblichen Schutzgruppen teilweise oder vollständig geschützten Glycosylrest, der sich von einer Glycopyranose, Glycofuranose oder einem Oligosaccarid ableitet. B and R¹¹ can also together represent a - [CH₂] r chain with r = 3, 4 or 5 - preferably 4 -, one or more of the CH₂ groups each having a hydrogen atom through OH, protected OH, amino, acylamino and / or halogen can be replaced. A radical with a substituted - [CH₂] r chain is preferably a protective group which is optionally partially or fully protected with carbohydrate chemistry and which is derived from a glycopyranose, glycofuranose or an oligosaccaride.

Der Glycosylrest kann sowohl α- als auch β-glycosidisch verknüpft sein.The glycosyl residue can be linked by both α- and β- glycosidic.

Er kann beispielsweise einen Glucofuranosyl- oder Glucopyranosyl-Rest sein, der sich von natürlichen vorkommenden Aldotetrosen, Aldopentosen, Aldohexosen, Ketopentosen, Desoxyaldosen, Aminoaldosen und Oligosacchariden, wie Di- und Trisacchariden, sowie deren Stereoisomeren ableiten.For example, it can be a glucofuranosyl or Glucopyranosyl residue that is different from natural occurring aldotetroses, aldopentoses, aldohexoses, Ketopentoses, Deoxyaldoses, Aminoaldoses and Oligosaccharides, such as di- and trisaccharides, and their Derive stereoisomers.

Diese Glycosylreste leiten sich insbesondere von natürlichen, in Mikroorganismen, Pflanzen, Tieren oder Menschen vorkommenden D- oder L-Monosacchariden wie Ribose (Rib), Arabinose (Ara), Xylose (Xyl), Lyxose (Lyx), Allose (All), Altrose (Alt), Glucose (Glc), Mannose (Man), Gulose (Gul), Idose (Ido), Galatose (Gal), Talose (Tal), Erythrose (Ery), Threose (Thr), Psicose (Psi), Fructose (Fru), Sorbose (Sor), Tagatose (Tag), Xylulose (Xyu), Fucose (Fuc), Rhamnose (Rha), Olivose (Oli), Oliose (Olo), Mycarose (Myc), Rhodosamin (RN), N-Acetyl-glucosamin (GlcNAc), N-Acetylgalactosamin (GalNAc), N-Acetyl-mannosamin (ManNAc) oder Dicacchariden, wie Maltose (Mal), Lactose (Lac), Cellobiose (Cel), Gentibiose (Gen), N-Acetyl-lactosamin (LacNAc), Chitobiose (Chit), β-Galactopyranosyl-(1-3)- N-acetylgalactosamin und β-Galactopyranosyl-(1-3)- oder -(1-4)-N-acetyl-glucosamin, sowie deren synthetischen Derivate, wie 2-Desoxy-, 2-Amino-, 2-Acetamido- oder 2-Halogeno-, bevorzugt Bromo- oder Iodo-Zucker ab.These glycosyl residues are derived in particular from natural D- or L-monosaccharides found in microorganisms, plants, animals or humans, such as ribose (rib), arabinose (ara), xylose (xyl), lyxose (lyx), allose (all), old rose (Alt), Glucose (Glc), Mannose (Man), Gulose (Gul), Idose (Ido), Galatose (Gal), Talose (Tal), Erythrose (Ery), Threose (Thr), Psicose (Psi), Fructose (Fru), Sorbose (Sor), Tagatose (Tag), Xylulose (Xyu), Fucose (Fuc), Rhamnose (Rha), Olivose (Oli), Oliose (Olo), Mycarose (Myc), Rhodosamine (RN), N -Acetyl-glucosamine (GlcNAc), N-acetylgalactosamine (GalNAc), N-acetyl-mannosamine (ManNAc) or dicaccharides, such as maltose (Mal), lactose (Lac), cellobiose (Cel), gentibiose (gene), N-acetyl -lactosamine (LacNAc), chitobiose (chit), β- galactopyranosyl- (1-3) - N-acetylgalactosamine and β- galactopyranosyl- (1-3) - or - (1-4) -N-acetyl-glucosamine, as well their synthetic derivatives, such as 2-deoxy, 2-amino, 2-acetamido or 2-halogeno, preferably bromo or iodo sugar from.

Unter den in der Kohlenhydratchemie üblichen Schutzgruppen versteht man z. B. die (C₁-C₁₀)-Acylschutzgruppen wie (C₁-C₆)-Alkanoyl (z. B. Acetyl-, Trichloracetyl-, Trifluoracetyl-), Benzoyl- oder p-Nitrobenzoyl-, sowie gegebenenfalls modifizierte Methyl-, Methyloxymethyl-, Benzyl-, Tetrahydropyranyl-, Benzyliden-, Isopropyliden- oder Trityl-Gruppe, wobei hier die Acylschutzgruppen, insbesondere die Acetyl-(Ac)-Gruppe, bevorzugt sind. Among the protective groups common in carbohydrate chemistry do you understand z. B. the (C₁-C₁₀) acyl protecting groups such as (C₁-C₆) alkanoyl (e.g. acetyl, trichloroacetyl, Trifluoroacetyl), benzoyl or p-nitrobenzoyl, and optionally modified methyl, methyloxymethyl, Benzyl, tetrahydropyranyl, benzylidene, isopropylidene or trityl group, here the acyl protective groups, in particular the acetyl (Ac) group are preferred.  

  • a) Falls p = q = 0 ist, haben die Reste vorzugsweise folgende Bedeutungen:
    W ist eine Bindung oder bedeutet -CO-, -CR¹³R¹⁴- oder -CO-CR¹³R¹⁴-.
    B bedeutet Wasserstoff (nur, falls W keine Bindung ist), (C₁-C₁₀)-Alkyl; (C₂-C₁₂)-Alkenyl; (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl; C₆-C₁₂)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C₁-C₄)- Alkyl, Chlor, Brom, Fluor, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₄)-Alkoxy und Hydroxy substituiert ist; -(CH₂) s -CH(NH₂)-R¹⁵ mit s = 1-9; den Acylrest einer Aminosäure oder (C₁-C₆)-Alkyl, das durch bis zu 4 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe F, Cl oder Br substituiert ist.
    R¹³ und R¹⁴ sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₃-C₈)- Cycloalkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkyl, (C₆-C₁₂)-Aryl oder Pyridyl oder R¹³ und R¹⁴ stehen gemeinsam für -[CH₂]₄-, -[CH₂]₅- oder [CH₂]₆-, worin 1 oder 2 CH₂-Gruppen durch 0 ersetzt sein können.
    R¹⁵ bedeutet Wasserstoff oder (C₁-C₁₀)-Alkyl.    a) If p = q = 0, the radicals preferably have the following meanings:
    W is a bond or means -CO-, -CR¹³R¹⁴- or -CO-CR¹³R¹⁴-.
    B represents hydrogen (only if W is not a bond), (C₁-C₁₀) alkyl; (C₂-C₁₂) alkenyl; (C₃-C₁₂) cycloalkyl; C₆-C₁₂) aryl, which is optionally substituted by 1, 2 or 3 identical or different radicals from the series (C₁-C₄) - alkyl, chlorine, bromine, fluorine, nitro, trifluoromethyl, (C₁-C₄) alkoxy and hydroxy is; - (CH₂) s -CH (NH₂) -R¹⁵ with s = 1-9; the acyl radical of an amino acid or (C₁-C₆) alkyl which is substituted by up to 4 identical or different radicals from the series F, Cl or Br.
    R¹³ and R¹⁴ are the same or different and are hydrogen, (C₁-C₆) alkyl, (C₁-C₆) alkoxy, (C₃-C₈) - cycloalkyl, (C₇-C₁₁) aralkyl, (C₆-C₁₂) aryl or pyridyl or R¹³ and R¹⁴ together represent - [CH₂] ₄-, - [CH₂] ₅- or [CH₂] ₆-, in which 1 or 2 CH₂ groups can be replaced by 0.
    R¹⁵ represents hydrogen or (C₁-C₁₀) alkyl.
  • b) Falls q = 1 ist, sind W und B wie oben unter (a) definiert. Darüber hinaus kann W -CO-O- und -CO-O-CR¹²-R¹⁴- bedeuten, wobei R¹³ und R¹⁴ die obengenannten Bedeutungen haben. B kann auch im Falle von W = Bindung für Wasserstoff stehen.b) If q = 1, W and B are as defined under (a) above. In addition, W can mean -CO-O- and -CO-O-CR¹²-R¹⁴-, where R¹³ and R¹⁴ have the meanings given above. B can also stand for hydrogen in the case of W = bond.
  • c) Falls p = 1 und q = 0 ist, steht W für eine Bindung oder bedeutet -CR¹³R¹⁴-, wobei R¹³ und R¹⁴ die Bedeutungen wie unter (a) haben. B ist definiert wie unter (a), kann aber nicht für den Acylrest einer Aminosäure stehen. -CO-O-W-B kann darüber hinaus für weitere Nim-Schutzgruppen vom Urethantyp stehen, die von der vorstehenden Definition nicht umfaßt werden (vgl. z. B. Hubbuch, Kontakte Merck 3/79 14-23; Büllesbach, Kontakte Merck 1/80 23-35).c) If p = 1 and q = 0, W stands for a bond or means -CR¹³R¹⁴-, where R¹³ and R¹⁴ have the meanings as under (a). B is defined as in (a), but cannot stand for the acyl residue of an amino acid. -CO-OWB can also stand for further N im -protection groups of the urethane type, which are not included in the above definition (cf. e.g. Hubbuch, contacts Merck 3/79 14-23; Büllesbach, contacts Merck 1/80 23-35).

Unter einem gegebenenfalls substituierten (C₆-C₁₂)- Arylrest (siehe oben unter (a)) wird beispielsweise Phenyl, (o-, m-, p-)Tolyl, (o-, m-, p-)Ethylphenyl, 2-Ethyl-tolyl, 4-Ethyl-o-tolyl, 5-Ethyl-m-tolyl, (o-, m- oder p-)Propylphenyl, 2-Porpyl-(o-, m- oder p-)Tolyl, 4-Isopropyl-2,6-xylyl, 3-Propyl-4-ethylphenyl, (2,3,4-, 2,3,6-, oder 2,4,5-)Trimethylphenyl, (o-, m- oder p-)- Fluorphenyl, (o-, m- oder p-Trifluormethyl)phenyl, 4-Fluor- 2,5-xylyl, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenyl, (o-, m- oder p-)Chlorphenyl, 2-Chlor-p-tolyl, (3-, 4-, 5- oder 6-)Chlorotolyl, 4-Chlor-2-propylphenyl, 2-Isopropyl-4- chlorphenyl, 4-Chlor-3,5-xylyl, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,5-)Dichlorphenyl, 4-Chlor-3-fluorphenyl, (3- oder 4-)- Chlor-2-fluorphenyl, (o-, m- oder p-)Trifluormethylphenyl, (o-, m- oder p-)Ethoxyphenyl, (4- oder 5-)Chlor-2- methoxyphenyl, 2,4-Dichlor-(5- oder 6-)methylphenyl oder (o-, m- oder p)Methoxyphenyl verstanden.Under an optionally substituted (C₆-C₁₂) - Aryl radical (see above under (a)) is, for example Phenyl, (o-, m-, p-) tolyl, (o-, m-, p-) ethylphenyl, 2-ethyl-tolyl, 4-ethyl-o-tolyl, 5-ethyl-m-tolyl, (o-, m- or p-) propylphenyl, 2-porpyl- (o-, m- or p-) tolyl, 4-isopropyl-2,6-xylyl, 3-propyl-4-ethylphenyl, (2,3,4-, 2,3,6-, or 2,4,5-) trimethylphenyl, (o-, m- or p -) - Fluorophenyl, (o-, m- or p-trifluoromethyl) phenyl, 4-fluoro- 2,5-xylyl, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,4- or 3,5-) difluorophenyl, (o-, m- or p-) chlorophenyl, 2-chloro-p-tolyl, (3-, 4-, 5- or 6-) chlorotolyl, 4-chloro-2-propylphenyl, 2-isopropyl-4- chlorophenyl, 4-chloro-3,5-xylyl, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- or 3,5-) dichlorophenyl, 4-chloro-3-fluorophenyl, (3- or 4 -) - Chloro-2-fluorophenyl, (o-, m- or p-) trifluoromethylphenyl, (o-, m- or p-) ethoxyphenyl, (4- or 5-) chloro-2- methoxyphenyl, 2,4-dichloro- (5- or 6-) methylphenyl or (o-, m- or p) understood methoxyphenyl.

(C₁-C₁₀)-Alkyl ist beispielweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl oder deren isomere Formen.(C₁-C₁₀) alkyl is, for example, methyl, ethyl, propyl, Butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl or their isomeric forms.

(C₃-C₁₂)-Cyclohexyl schließt alkylsubstituiertes Cycloalkyl und bi- und mehrcyclische Systeme mit ein. Es wird darunter beispielsweise verstanden: Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, 2,2-Dimethylcyclopropyl, 2,3-Diethylcyclopropyl, 2-Butylcyclopropyl, Cyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl, 2,3,4-Triethylcyclobutyl, Cyclopentyl, 2,2-Dimethylcyclophenyl, 2-Pentylcyclopentyl, 3-tert.- Butylcyclopentyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Norbornyl oder Adamantyl. (C₃-C₁₂) cyclohexyl includes alkyl substituted cycloalkyl and bi- and multi-cyclic systems. It will be underneath understood for example: cyclopropyl, 2-methylcyclopropyl, 2,2-dimethylcyclopropyl, 2,3-diethylcyclopropyl, 2-butylcyclopropyl, cyclobutyl, 2-methylcyclobutyl, 3-propylcyclobutyl, 2,3,4-triethylcyclobutyl, cyclopentyl, 2,2-dimethylcyclophenyl, 2-pentylcyclopentyl, 3-tert.- Butylcyclopentyl, 2,2-dimethylcyclohexyl, cycloheptyl, Cyclononyl, cyclodecyl, norbornyl or adamantyl.  

Unter einem Acylrest einer Aminosäure wird vorzugsweise der Rest einer α-Aminosäure, insbesondere aus der Reihe der natürlich vorkommenden α-Aminosäuren oder deren Antipoden verstanden, wie z. B. A-Gly-, H-Ala-, H-Val-, H-Leu-, H-Ile, H-Phe-, H-Lys-, H-Pro-, H-Trp-, H-Met-, H-Ser-, H-Thr-, H-Cys-, H-Tyr-, H-Asn-, H-Gln-, H-Asp-, H-Glu-, H-Arg-, H-Orn- oder die entsprechenden Reste in der D-Konfiguration.An acyl residue of an amino acid is preferably understood to mean the residue of an α- amino acid, in particular from the series of naturally occurring α- amino acids or their antipodes, such as, for. B. A-Gly, H-Ala-, H-Val, H-Leu, H-Ile, H-Phe, H-Lys, H-Pro, H-Trp, H-Met , H-Ser, H-Thr, H-Cys, H-Tyr, H-Asn, H-Gln, H-Asp, H-Glu, H-Arg, H-Orn or the corresponding residues in the D configuration.

Ohne daß der Erfindungsgegenstand darauf beschränkt wäre, seien im folgenden einige erfindungsgemäße Urethanschutzgruppen R³ = -CO-O-WB genannt. (C₁-C₆)- Alkoxycarbonyl wie Boc; (C₃-C₁₂)-Cycloalkyloxycarbonyl wie Mboc, Iboc oder Adoc;Without the subject matter of the invention being restricted to are some of the invention below Urethane protective groups R³ = -CO-O-WB called. (C₁-C₆) - Alkoxycarbonyl such as Boc; (C₃-C₁₂) cycloalkyloxycarbonyl such as Mboc, Iboc or Adoc;

(C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl wie Adpoc;(C₃-C₁₂) cycloalkyl- (C₁-C₆) alkoxycarbonyl such as Adpoc;

(C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl wie Z, Fmoc oder Bpoc,(C₆-C₁₂) aryl- (C₁-C₆) alkoxycarbonyl such as Z, Fmoc or Bpoc,

substituierte Z-Reste wie Moc, Ddz und Z (p-NO₂)substituted Z residues such as Moc, Ddz and Z (p-NO₂)

und modifizierte Z-Reste wie Pyoc und deren von 2- bzw. 3-Picolin abgeleitete Reste die oben bei (C₆-C₁₂)-Aryl angegeben substituiert sein können.and modified Z residues such as Pyoc and those of 2- or 3-Picolin derived residues the above in (C₆-C₁₂) aryl specified may be substituted.

Bevorzugte Nim-Schutzgruppen sind solche, die in Gegenwart von Säuren, vorzugsweise in einem pH-Bereich von etwa 1-6 und/oder unter physiologischen Bedingungen abgespalten werden können.Preferred N im protective groups are those which can be split off in the presence of acids, preferably in a pH range from about 1-6 and / or under physiological conditions.

Es ist überraschend, daß die Verbindungen der Formel I mit R³≠ H vielfach stabiler sind als die entsprechenden Verbindungen mit R³ = H. Sie sind vor allem stabiler unter sauren Bedingungen, wie sie beispielsweise im Magen herrschen, sowie in Gegenwart von Wasser. Durch gezielte Auswahl einer Nim-Schutzgruppe ist es somit für den Fachmann möglich, die Freisetzung der aktiven Verbindungen so zu steuern, daß diese selektiv am Wirkort erfolgt.It is surprising that the compounds of formula I with R³ ≠ H are many times more stable than the corresponding compounds with R³ = H. They are above all more stable under acidic conditions, such as those prevailing in the stomach, and in the presence of water. By specifically selecting an N in the protective group, it is possible for the person skilled in the art to control the release of the active compounds in such a way that this takes place selectively at the site of action.

Gegebenenfalls vorhandene chirale C- und S-Atome können sowohl in der R- als auch in der S-Konfiguration vorkommen. In solchen Fällen liegen Verbindungen der Formel I in Form der reinen Enantiomeren oder als Stereoisomerengemisch (wie Enantiomerengemisch und Diastereomerengemisch) vor. Any existing chiral C and S atoms can occur in both the R and S configurations. In such cases, compounds of the formula I are in Form of the pure enantiomers or as a mixture of stereoisomers (such as mixture of enantiomers and mixture of diastereomers).  

Als Salze kommen insbesondere Alkali- und Erdalkalisalze und Salze mit physiologisch verträglichen Aminen in Frage.In particular, alkali and alkaline earth salts come as salts and salts with physiologically compatible amines.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß manThe invention further relates to a method for Preparation of compounds of formula I, thereby is characterized in that one

  • a) Verbindungen der Formel II in welcher A, R¹, R² und R³ wie oben definiert sind undX¹i. eine Abgangsgruppe oder
    ii. -SH, -S- oder -SO₂- bedeutet,umsetzt mit einer Verbindung der Formel III in welcher R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ wie oben definiert sind undX²im oben genannten Fall i. -SH, -SH- oder -SO₂- und
    im oben genannten Fall ii. eine Abgangsgruppe bedeutet,der    a) Compounds of formula II in which A, R¹, R² and R³ are as defined above and X¹i. a leaving group or
    ii. -SH, -S - or -SO₂ - means, reacted with a compound of formula III in which R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ and R⁹ are as defined above andX² in the above case i. -SH, -SH - or -SO₂ - and
    in the above case ii. a leaving group means the
  • b) Verbindungen der Formel IV, in welcher A, R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, umsetzt mit einer Verbindung der Formel V in welcher R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ wie oben definiert sind und R¹⁰ für eine veresternde Gruppe steht,i.in Verbindungen der Formel I (eine) gegebenenfalls vorhandene -S-Gruppe(n) gewünschtenfalls zu(r) -SO oder -SO₂-Gruppe(n) oxidiert, ii.in Verbindungen der Formel I (eine) gegebenenfalls vorhandene -SO-Gruppe(n) gewünschtenfalls zu(r) -SO₂-Gruppe(n) oxidiert, iii.Verbindungen der Formel I, worin R³ für Wasserstoff steht, gewünschtenfalls acyliert, alkyliert oder aralkyliert, iv.Verbindungen der Formel I, worin R³ nicht Wasserstoff bedeutet, gewünschtenfalls verseift und v.Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihr physiologisch verträgliches Salz überführt,wobei zwei oder mehr der Maßnahmen i.-iv. auch in einer anderen als der angegebenen Reihenfolge ausgeführt werden können.b) compounds of the formula IV, in which A, R¹, R² and R³ are as defined above, reacted with a compound of formula V. in which R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ and R⁹ are as defined above and R¹⁰ represents an esterifying group, i.in compounds of formula I (an) -S group (s) which may be present, if desired, to (r) - SO or -SO₂ group (s) oxidized, ii.in compounds of formula I (an) optionally present -SO group (s) oxidized to (r) -SO₂ group (s) if desired, iii.Compounds of formula I. , in which R³ is hydrogen, if desired acylated, alkylated or aralkylated, iv.compounds of the formula I, in which R³ is not hydrogen, if necessary saponified and v i.-iv. can also be carried out in a different order than that specified.

Setzt man gemäß der hier bevorzugten Verfahrensvariante (a) Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III um, so steht X¹ oder X² für eine Abgangsgruppe, die nucleophil ablösbar ist, wie Cl, Br, J, -O-SO₂-CH₃, -O-SO₂-CF₃ oder -O-SO₂-(C₆H₄-p CH₃). If, according to the preferred process variant (a), compounds of the formula II are reacted with compounds of the formula III, X¹ or X² represents a leaving group which can be removed nucleophilically, such as Cl, Br, J, -O-SO₂-CH₃, - O-SO₂-CF₃ or -O-SO₂- (C₆H₄- p CH₃).

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III oder deren Salzen erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Wasser, Methylenchlorid, Methanol, Ethanol, Aceton, Essigsäureethylester, Toluol, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Gemischen dieser Lösungsmittel zweckmäßigerweise in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, -carbonat, -alkoxid, -hydrid, -amid, Ammoniak, Triethylamin, Tributylamin, Pyridin bei -20 bis +150°C, vorzugsweise bei 0-80°C.The reaction of a compound of formula II with a Compound of formula III or its salts is carried out in one inert solvents such as B. water, methylene chloride, Methanol, ethanol, acetone, ethyl acetate, toluene, Tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide, Dimethyl sulfoxide or mixtures of these solvents expediently in the presence of an inorganic or organic base, such as. B. sodium or potassium hydroxide, carbonate, alkoxide, hydride, amide, ammonia, triethylamine, Tributylamine, pyridine at -20 to + 150 ° C, preferably at 0-80 ° C.

Die Verbindungen der Formel II können in Analogie zu bekannten Verfahren hergestellt werden, z. B. durch Ringschluß entsprechend substituierter 2,3-, 3,4- oder 4,5-Diaminothiophene der oben definierten Formel IV mit entsprechenden Schwefelverbindungen wie Schwefelkohlenstoff (z. B. DE-A-31 32 167).The compounds of formula II can be analogous to known methods are prepared, e.g. B. by Ring closure of appropriately substituted 2,3-, 3,4- or 4,5-diaminothiophenes of the formula IV defined above with corresponding sulfur compounds such as carbon disulfide (e.g. DE-A-31 32 167).

Die hierfür benötigten 2,3-, 3,4- oder 4,5-Diaminothiophene sind entweder literaturbekannt oder können in Analogie zu bekannten Verfahren hergestellt werden. Sie werden z. B. durch Reduktion entsprechend substituierter Aminonitrothiophene erhalten.The 2,3-, 3,4- or 4,5-diaminothiophenes required for this are either known from the literature or in analogy to known methods can be produced. You will e.g. B. by reduction of appropriately substituted aminonitrothiophenes receive.

In den bei Verfahrensvariante (b) eingesetzten Estern der Formel V steht R¹⁰ für eine veresternde Gruppe, vorzugsweise (C₁-C₆)-Alkyl oder Benzyl.In the esters used in process variant (b) Formula V R¹⁰ represents an esterifying group, preferably (C₁-C₆) alkyl or benzyl.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V gemäß Verfahrensvariante (b) erfolgt analog der in Preston et al., Benzimidazoles and Congeneric Tricyclic Compounds, Part 1, New York, Seiten 10-13 beschriebenen Verfahrensweisen. The reaction of a compound of formula IV with a Compound of formula V according to process variant (b) is carried out analogously to that in Preston et al., Benzimidazoles and Congeneric Tricyclic Compounds, Part 1, New York, pages 10-13 described procedures.  

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können, falls R³ Wasserstoff bedeutet, in physiologisch verträgliche Salze umgewandelt werden.The compounds of formula I thus obtained can, if R³ means hydrogen, in physiologically compatible Salts are converted.

Verbindungen der Formel I mit T = -S- können ferner mit geeigneten Oxidationsmitteln in solche mit T = -SO- oder -SO₂- umgewandelt werden. In gleicher Weise lassen sich auch -S-Gruppen in den Substituenten R¹, R² und R⁶ bis R⁹ oxidieren.Compounds of formula I with T = -S- can also with suitable oxidizing agents in those with T = -SO- or -SO₂- are converted. In the same way also -S groups in the substituents R¹, R² and R⁶ bis Oxidize R⁹.

Diese Reaktion erfolgt in einem geeigneten, inerten Lösungsmittel wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan, Toluol, Essigsäureethylester, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Wasser, Methanol, Ethanol oder Gemische derselben bei -20°C bis +150°C vorzugsweise bei -10°C bis +40°C.This reaction takes place in a suitable, inert Solvents such as B. methylene chloride, chloroform, Carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, toluene, Ethyl acetate, acetic acid, trifluoroacetic acid, Water, methanol, ethanol or mixtures thereof -20 ° C to + 150 ° C, preferably at -10 ° C to + 40 ° C.

Als Oxidationsmittel kommen z. B. in Betracht: Wasserstoffperoxid, Persäuren und Perester wie Peressigsäure, Trifluorperessigsäure, Monoperphthalsäure, m-Chlorperbenzoesäure und deren Ester, Ozon, Districkstofftetroxid, Jodosobenzol, N-Chlorsuccinimid, 1-Chlorbenzotriazol, Natriumhydrochlorit, Kaliumperoxodisulfat, t-Butylhypochlorit, Tetrabutylammoniumperjodat oder -permanganat, Natrium-meta-perjodat, Selen- oder Mangandioxid, Cerammonnitrat, Chromsäure, Chlor, Brom, Diazabicyclo-[2,2,2]octan-Bromkomplex, Dioxandibromid, Pyridiniumperbromid, Sulfurychlorid, 2-Arylsulfonyl-3- aryloxaziridine, Titantetraisopropylat/tert. Butylhydroperoxid (gegebenenfalls unter Zusatz von Dialkylestern der (D)- bzw. (L)-Weinsäure und einer definierten Menge Wasser).As an oxidizing agent such. B. Consider: Hydrogen peroxide, peracids and peresters like Peracetic acid, trifluoroperacetic acid, monoperphthalic acid, m-chloroperbenzoic acid and its esters, ozone, Nitrile tetroxide, iodosobenzene, N-chlorosuccinimide, 1-chlorobenzotriazole, sodium hydrochlorite, Potassium peroxodisulfate, t-butyl hypochlorite, Tetrabutylammonium periodate or permanganate, Sodium meta-periodate, selenium or manganese dioxide, Ceramon nitrate, chromic acid, chlorine, bromine, Diazabicyclo [2.2.2] octane bromine complex, dioxane dibromide, Pyridinium perbromide, sulfury chloride, 2-arylsulfonyl-3- aryloxaziridine, titanium tetraisopropylate / tert. Butyl hydroperoxide (optionally with the addition of Dialkyl esters of (D) or (L) tartaric acid and one defined amount of water).

Ebenso können isolierte, ggf. immobilisierte oxidierende Enzyme oder Mikroorganismen als Oxidationsmittel Anwendung finden. Isolated, possibly immobilized oxidizing agents can also be used Enzymes or microorganisms as oxidizing agents Find.  

Die Oxidationsmittel werden in äquimolaren Mengen, ggf. auch in einem geringen Überschuß von 5-10 Mol-% bei der Oxidation zu T = -SO- oder auch in größerem Überschuß und/oder bei höherer Reaktionstemperatur eingesetzt wenn eine Oxidation zu T = -SO₂- gewünscht wird.The oxidizing agents are used in equimolar amounts, if necessary even in a slight excess of 5-10 mol% at Oxidation to T = -SO- or even in a large excess and / or used at a higher reaction temperature if oxidation to T = -SO₂- is desired.

Verbindungen der Formel I mit R³≠ H können hergestellt werden ausgehend von Verbindungen der Formel IV mit R³ = H und Verbindungen der Formel V oder durch Acylierung, Alkylierung oder Aralkylierung von Verbindungen der Formel I mit R³ = H. Im folgenden soll auf den zweiten Weg etwas näher eingegangen werden.Compounds of formula I with R³ ≠ H can be prepared are based on compounds of formula IV with R³ = H and compounds of the formula V or by acylation, Alkylation or aralkylation of compounds of formula I. with R³ = H. In the following, something should be done on the second way be discussed in more detail.

Die Acylierung, Alkylierung oder Aralkylierung von Verbindungen der Formel I wird in an sich bekannter Weise mit den entsprechenden Acylierungsmitteln, Alkylierungsmitteln bzw. Aralkylierungsmitteln in einem geeigneten organischen Lösungsmittel in der Regel bei einer Temperatur zwischen -78°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches gegebenenfalls in Gegenwart einer Base durchgeführt.The acylation, alkylation or aralkylation of Compounds of formula I is in a manner known per se with the appropriate acylating agents, Alkylating agents or aralkylating agents in one suitable organic solvents usually at a Temperature between -78 ° C and the boiling point of the Reaction mixture optionally in the presence of a Base performed.

Nim-Schutzgruppen der Formel VI mit p = 0, q = 1, W = Bindung und B = Wasserstoff lassen sich in Verbindung der Formel I (R³ = H, T = S) beispielsweise durch Hydroxyalkylierung einführen, wobei man Nim-Schutzgruppen mit R¹¹ = R¹² = Wasserstoff in an sich bekannter Weise (vgl. z. B. Eur. J. Med. Chem. 15 [1980] 586; J. Med. Chem. 22 [1979] 1113) durch Hydroxymethylierung mit Formaldehyd in einem organischen Lösungsmittel wie z. B. Acetonitril einführen kann. Die Hydroxyalkylierung wird bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches gegebenenfalls in Gegenwart einer Basse wie Triethylamin durchgeführt. N im protective groups of the formula VI with p = 0, q = 1, W = bond and B = hydrogen can be introduced in the compound of the formula I (R 3 = H, T = S), for example by hydroxyalkylation, with N im protective groups with R 11 = R 12 = hydrogen in a manner known per se (cf., for example, Eur. J. Med. Chem. 15 [1980] 586; J. Med. Chem. 22 [1979] 1113) by hydroxymethylation with formaldehyde in one organic solvents such as B. can introduce acetonitrile. The hydroxyalkylation is carried out at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the reaction mixture, if appropriate in the presence of a bass such as triethylamine.

Hydroxymethylverbindungen der Formel VIIHydroxymethyl compounds of the formula VII

können in der in EP-A-1 76 308, Seite 11 beschriebenen Weise in Acylderivate der Formel VIIIcan in the manner described in EP-A-1 76 308, page 11 in acyl derivatives of the formula VIII

worin W-B ein Acylrest ist, überführt werden.where W-B is an acyl radical.

Verbindungen der Formel I mit R³ = H können auch mit Reagenzien der Formel IXCompounds of formula I with R³ = H can also with Reagents of Formula IX

wie z. B. Chlormethylpivalat, in bekannter Weise alkyliert werden, wobei die entsprechenden Carbonate (W =-CO-O- oder -CO-O-CR¹³CR¹⁴-) erhalten werden. Die Umsetzung wird z. B. in der im EP-A-1 76 308, Seite 12 beschriebenen Weise durchgeführt.such as B. chloromethyl pivalate, alkylated in a known manner be, the corresponding carbonates (W = -CO-O- or -CO-O-CR¹³CR¹⁴-) can be obtained. The implementation is e.g. B. in the manner described in EP-A-1 76 308, page 12 carried out.

Acylreste von Aminosäuren werden in bekannter Weise (z. B. DCC/HOBt- oder Dialkylphosphinsäureanhydrid-Methode) an Verbindungen der Formel I mit R³ = H gekuppelt. Acyl residues of amino acids are known in a known manner (e.g. DCC / HOBt or dialkylphosphinic anhydride method) Connected compounds of formula I with R³ = H.  

Nim-Schutzgruppen der Formel VI mit p = 0, q = 1 und R¹¹ und/oder R¹²≠ Wasserstoff werden eingeführt, indem man eine Verbindung der Formel I (R³ = H, T = S) mit 1 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 2 bis 3 Äquivalenten des entsprechenden α-Halogenalkylesters umsetzt. Die verwendeten α-Halogenalkylester werden aus Säurehalogeniden und Aldehyden nach bekannten Methoden erhalten (vgl. z. B. J. Amer. Chem. Soc. 43 [1921] 660; J. Chem. 23 [1980] 469-474).N im protective groups of the formula VI with p = 0, q = 1 and R¹¹ and / or R¹² ≠ hydrogen are introduced by adding a compound of the formula I (R³ = H, T = S) with 1 to 10 equivalents, preferably 2 up to 3 equivalents of the corresponding α- haloalkyl ester. The α- haloalkyl esters used are obtained from acid halides and aldehydes by known methods (cf., for example, J. Amer. Chem. Soc. 43 [1921] 660; J. Chem. 23 [1980] 469-474).

Bevorzugt werden Bromalkylester verwendet. Alternativ kann man das Anion einer Verbindung der Formel I (R³ = H, T = S), welches aus dieser und NaH zugänglich ist, mit dem α-Halogenalkylester behandeln.Bromoalkyl esters are preferably used. Alternatively, the anion of a compound of formula I (R³ = H, T = S), which is accessible from this and NaH, can be treated with the α -haloalkyl ester.

An Stelle der α-Halogenalkylester können auch [1-(Alkylcarbonyloxy)-alkyl]-pyridinium-Salze, die analog den bekannten [1-(Arylcarbonyloxy)-alkyl]- pyridinium-Salzen (vgl. Angew. Chem. Suppl. 1982, 675-685) aus den entsprechenden Acylhalogeniden, Aldehyden und Pyridin hergestellt werden, Verwendung finden.Instead of the α- haloalkyl esters, [1- (alkylcarbonyloxy) alkyl] pyridinium salts, which are analogous to the known [1- (arylcarbonyloxy) alkyl] pyridinium salts (cf. Angew. Chem. Suppl. 1982, 675-685) from the corresponding acyl halides, aldehydes and pyridine can be used.

Alkylaminoacetale der Formel I, worin R³ für einen Rest der Formel VI steht, in dem p = 0, q = 1 ist und W eine Bindung oder -CR¹³R¹⁴- bedeutet und B obige Bedeutung hat, werden hergestellt, indem man eine Verbindung der obengenannten Formel VI in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid bei etwa 20 bis 50°C, vorzugsweise bei etwa 25°C mit etwa einem Äquivalent NaH behandelt. Das so erhaltene Anion wird dann mit etwa einem Äquivalent eines Halogenethers der Formel Halogen-CR¹¹R¹²-W-B (Halogen = Chlor oder Brom) umgesetzt, wobei man die Reaktionsmischung 15 Minuten lang bei etwa 20 bis 50°C, vorzugsweise bei ca. 25°C rührt. Die Halogenether sind bekannt und sind vielfach im Handel erhältlich oder sie können in Analogie zu bekannten Verbindungen hergestellt werden. Alkylaminoacetals of formula I, wherein R³ is a radical of formula VI, in which p = 0, q = 1 and W is a bond or -CR¹³R¹⁴- and B has the above meaning, are prepared by using a compound of the above formula VI treated in a dipolar aprotic solvent such as dimethylformamide at about 20 to 50 ° C, preferably at about 25 ° C with about one equivalent of NaH. The anion thus obtained is then reacted with about one equivalent of a halogen ether of the formula halogen-CR¹¹R¹²-WB (halogen = chlorine or bromine), the reaction mixture being kept at about 20 to 50 ° C., preferably at about 25 ° C. for 15 minutes stirs. The halogen ethers are known and are commercially available in many cases or they can be prepared analogously to known compounds.

Urethane der Formel I, worin R³ für eine Urethanschutzgruppe der Formel VI (p = 1, q = 0 und W = Bindung oder -CR¹³R¹⁴-) steht, werden aus den entsprechenden Verbindungen mit R³ = H erhalten, in dem man diese gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie NaH, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF, mit Fluor- oder Chlorameisensäureestern der Formel Cl(F)-CO-O-WB umsetzt (in Analogie zu der in EP-A-1 76 308, Seite 12 beschriebenenn Verfahrensweise).Urethanes of the formula I, in which R³ is a urethane protective group of the formula VI ( p = 1, q = 0 and W = bond or -CR¹³R¹⁴-), are obtained from the corresponding compounds with R³ = H, in which they are optionally in the presence a base, such as NaH, in a suitable solvent, such as DMF, with fluoric or chloroformic acid esters of the formula Cl (F) -CO-O-WB (in analogy to the procedure described in EP-A-1 76 308, page 12) ).

Die Fluor- bzw. Chlorformiate sind bekannt und oft im Handel erhältlich oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.The fluorine and chloroformates are known and often in Commercially available or can by known methods getting produced.

Aralkyloxycarbonyl- und Alkoxycarbonylgruppen können auch mit den bekannten, oft käuflichen Dicarbonaten, wie Di-tert- Butyldicarbonat, Dibenzyldicaronat, eingeführt werden.Aralkyloxycarbonyl and alkoxycarbonyl groups can also with the well-known, often commercially available dicarbonates, such as di-tert Butyl dicarbonate, dibenzyl dicaronate.

Substituierte bzw. modifizierte Z-Gruppen in denen R¹³ und/oder R¹⁴≠ Wasserstoff sind, werden durch Reaktion der entsprechenden ungeschützten Verbindung der Formel I, wenn notwendig, unter Zuhilfenahme einer Base mit den entsprechenden Aziden oder den entsprechenden Carbonaten hergestellt.Substituted or modified Z groups in which R¹³ and / or R¹⁴ ≠ are hydrogen, are by reaction the corresponding unprotected compound of the formula I, if necessary, with the help of a base with the corresponding azides or the corresponding carbonates produced.

Zur Acylierung der Verbindungen der Formel I (R³ = H, T = S) können neben den üblichen Standardbedingungen (z. B. Acetanhydrid, Triehtylamin, Dimethylaminopyridin) auch andere Verfahren, wie z. B. Umsetzung mit N-[1-(Arylcarbonyloxy)-alkyl]-pyridinium-Salzen (bekannt aus Angew. Chem. Suppl. 1982, 675-685) angewandt werden.For the acylation of the compounds of the formula I (R³ = H, T = S) in addition to the usual standard conditions (e.g. Acetic anhydride, trenntylamine, dimethylaminopyridine) too other methods, such as B. Implementation with N- [1- (arylcarbonyloxy) alkyl] pyridinium salts (known from Angew. Chem. Suppl. 1982, 675-685) can be used.

Zur Herstellung von Dialkoxyderivaten der Formel I (R³ = -CR¹³R¹⁴-B, worin R¹³ und R¹⁴ jeweils Alkoxy oder zusammen Alkylenhydroxy und B = H bedeuten; T = S oder SO) wird vorzugsweise die entsprechende Verbindung der Formel I mit R³ = H in Gegenwart einer Base mit den entsprechenden Orthoameisensäureestern, wie Orthoameisensäuretrialkylestern, umgesetzt. For the preparation of dialkoxy derivatives of the formula I (R³ = -CR¹³R¹⁴-B, wherein R¹³ and R¹⁴ are each alkoxy or together Mean alkylene hydroxy and B = H; T = S or SO) preferably the corresponding compound of formula I with R³ = H in the presence of a base with the corresponding Orthoformic acid esters, such as Trialkyl orthoformate, implemented.  

Erfindungsgemäß können außer den in den Ausführungsbeispielen beschriebenen Thienoimidazol- Derivaten beispielsweise auch die in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Salze erhalten werden.According to the invention, in addition to those in the Examples described thienoimidazole Derivatives, for example, also those in the following Table 1 summarized compounds of the general Formula I or its salts are obtained.

Verwendete Abkürzungen:
Methyl (Me), Ethyl (Et), Propyl (Pr), Butyl (Bu), Hexyl (Hex), Acetyl (Ac), Phenyl (Ph), cyclo (c), iso (i). Used abbreviations:
Methyl (Me), Ethyl (Et), Propyl (Pr), Butyl (Bu), Hexyl (Hex), Acetyl (Ac), Phenyl (Ph), cyclo (c), iso (i).

Tabelle 1 Table 1

Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.The new compounds of formula I and their salts valuable pharmacological properties.

Sie hemmen deutlich die Magensäuresekretion und weisen darüber hinaus eine ausgezeichneten Magen- und Darmschutzwirkung auf.They clearly inhibit gastric acid secretion and exhibit furthermore an excellent gastric and Intestinal protective effect.

Unter "Magen- und Darmschutz" wird in diesem Zusammenhang die Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten, insbesondere gastrointestinaler entzündlicher Krankheiten und Läsionen (wie z. B. Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, Gastritis, hyperazider oder medikamentös bedingter Reizmagen) verstanden, die beispielsweise durch Mikroorganismen, Bakterientoxine, Medikamente (z. B. Antiphlogistika und Antirheumatika), Chemikalien (z. B Ethanol), Magensäure oder Streßsituationen verursacht werden können."Stomach and bowel protection" is used in this context the prevention and treatment of gastrointestinal Diseases, especially gastrointestinal inflammatory Diseases and lesions (such as ulcer ventriculi, ulcer duodenal, gastritis, hyperacid or drug related Stimulus stomach) understood, for example, by Microorganisms, bacterial toxins, medications (e.g. Anti-inflammatory drugs and anti-inflammatory drugs), chemicals (e.g. Ethanol), stomach acid or stressful situations can be.

Aufgrund ihrer ausgezeichneten Eigenschaften sind die substituierten Thiemoimidazole der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze für den Einsatz in der Human- und Veterinärmedizin hervorragend geeignet, wobei sie insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten des Magens und Darms und solcher Krankheiten, die auf einer überhöhten Magensäuresekretion beruhen, verwendet werden.Because of their excellent properties, the substituted thiemoimidazoles of the formula I and their pharmacologically acceptable salts for use in the Human and veterinary medicine excellently suitable, whereby it especially for the treatment and prophylaxis of Diseases of the stomach and intestines and such diseases, which are based on excessive gastric acid secretion, be used.

Die Erfindung betrifft daher weiter die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zur Anwendung bei der Behandlung und Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten.The invention therefore further relates to the invention Compounds of formula I for use in treatment and prophylaxis of the aforementioned diseases.

Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten eingesetzt werden. The invention also includes the use of Compounds according to the invention in the production of Medicines used to treat and prevent the diseases mentioned above can be used.  

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die ein oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze enthalten.The invention further relates to pharmaceuticals, the one or more compounds of the general formula I and / or contain their pharmacologically acceptable salts.

Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen pharmakologisch wirksamen Verbindungen (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Emulsion, Suspensionen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 96% beträgt.The drugs are made according to the known Process known to those skilled in the art. As a medicine the pharmacologically active Compounds (= active substances) either as such, or preferably in combination with suitable pharmaceutical Excipients in the form of tablets, coated tablets, capsules, Suppositories, emulsion, suspensions or solutions used, the active ingredient content advantageously is between 0.1 and 96%.

Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Wissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildern, Suppositoriengrundlagen, Tabletten-Hilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden.Which auxiliaries for the desired one Drug formulations are suitable is the expert common because of his knowledge. In addition to solvents, Gel images, suppository bases, tablet excipients and other drug carriers, for example Antioxidants, dispersants, emulsifiers, defoamers, Flavoring agents, preservatives, Solubilizers or dyes are used.

Die Wirkstoffe können oral oder parenteral appliziert werden, wobei die orale Applikation bevorzugt ist.The active ingredients can be administered orally or parenterally be, the oral application is preferred.

Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzelgaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Bei der parenteralen Applikation können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intravenösen Verabreichung der Wirkstoffe) in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.In general, it has been found in human medicine proven advantageous, the active ingredient or ingredients in oral Administered in a daily dose of approximately 0.01 to approximately 20 mg / kg Body weight, possibly in the form of several, preferably 1 to 4 single doses to achieve the to deliver the desired result. In the Parenteral administration can be similar or (in particular in the case of intravenous administration of the active substances) in the Usually lower doses are used. The Determination of the optimal dosage required in each case  and type of application of the active ingredients by anyone Expert easily done due to his expertise.

Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre Salze zur Behandlung der obengenannten Krankheiten eingesetzt werden, so können die pharmazeutischen Zubereitungen auch einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen, wie Antacida, beispielsweise Aluminiumhydroxid, Magnesiumaluminat,; Tranquilizer, wie Benzodiazepine, beispielsweise Diazepam; Spasmolytika, wie z. B. Bietamiverin, Camylofin; Anticholinergica, wie z. B. Oxyphencylimin, Phencarbamid; Lokalanaesthetika, wie z. B. Tetracain, Procain; gegebenenfalls auch Gastrinantagonisten, Fermente, Vitamine oder Aminosäuren enthalten.Should the compounds of the invention and / or their Salts for the treatment of the above diseases can be used, the pharmaceutical Preparations also include one or more pharmacologically active components of other groups of drugs, such as Antacids, for example aluminum hydroxide, Magnesium aluminate ,; Tranquilizers, such as benzodiazepines, for example diazepam; Antispasmodics, such as B. Bietamiverin, Camylofin; Anticholinergics such as B. Oxyphencylimine, phencarbamide; Local anesthetics, such as B. Tetracaine, procaine; possibly also gastrin antagonists, Contain ferments, vitamins or amino acids.

Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür üblichen Zusatzstoffen wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmitteln vermischt und durch üblichen Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Suspensionen oder wäßrige alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- oder Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen beispielsweise pflanzliche und tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.For an oral application, the active ones Connections with the usual additives such as Carriers, stabilizers or inert Diluents mixed and in usual methods brought suitable dosage forms, such as tablets, Dragees, capsules, aqueous, alcoholic or oily Suspensions or aqueous alcoholic or oily solutions. As inert carriers such. B. gum arabic, magnesia, Magnesium carbonate, milk sugar, glucose or starch, especially corn starch can be used. The Preparation both as dry or wet granules respectively. Coming as oily carriers or solvents for example vegetable and animal oils, like sunflower oil or cod liver oil.

Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen oder deren physiologisch verträgliche Salze, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel für die neuen aktiven Verbindungen und die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösungen oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol oder Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.For subcutaneous or intravenous administration, the active compounds or their physiologically tolerable Salts, if desired with the usual substances such as solubilizers, emulsifiers or others Excipients in solution, suspension or emulsion  brought. As a solvent for the new active Compounds and the corresponding physiologically compatible salts come z. B. in question: water, physiological saline solutions or alcohols, e.g. B. Ethanol, propanol or glycerin, too Sugar solutions such as glucose or mannitol solutions, or also a mixture of the different mentioned Solvents.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die erfindungsgemäßen Verfahrensweisen erläutern, ohne die Erfindung auf die hier stellvertretend genannten Substanzen zu beschränken.The following examples are intended to illustrate the invention Procedures explain without the invention to the here to limit the substances mentioned.

Die angegebenen Schmelz- und Zersetzungspunkte sind nicht korrigiert oder standardisiert.The specified melting and decomposition points are not corrected or standardized.

Beispiel 1Example 1 2-(4-Methoxy-2-picolylmercapto)-1 H-thieno[3,4-d]imidazol-Di- hydrochlorid2- (4-methoxy-2-picolylmercapto) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole di- hydrochloride

1,6 g 2-Mercapto-thieno[3,4-d]imidazol und 2 g 4- Methoxypicolylchlorid-Hydrochlorid werden in 50 ml Ethanol etwa eine Stunde auf 60°C erwärmt und weitere 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren schlämmt man die kristalline Substanz in Aceton auf, rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, saugt die Kristalle ab und trocknet an der Luft.
Farblose Kristalle, Fp. 330°C.1.6 g of 2-mercapto-thieno [3,4-d] imidazole and 2 g of 4-methoxypicolyl chloride hydrochloride are heated in 50 ml of ethanol at 60 ° C. for about one hour and stirred at room temperature for a further 40 hours. After filtering, the crystalline substance is suspended in acetone, stirred for one hour at room temperature, the crystals are suctioned off and air-dried.
Colorless crystals, mp. 330 ° C.

Beispiel 2Example 2 2-(4-Methoxy-2-picolylmercapto)-1 H-thieno[3,4-d]imidazol2- (4-methoxy-2-picolylmercapto) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole

2,1 g 2-(4-Methoxy-2-picolylmercapto)-1 H-thieno[3,4-d]imidazol Dihydrochlorid werden nach dem Suspendieren in 100 ml Methanol mit 1,9 g Triethylamin versetzt. Man rührt die erhaltene Lösung etwa eine Stunde bei Raumtemperatur, destilliert das Lösungsmittel ab. Nach Zugabe von 50 ml Wasser rührt man etwa eine Stunde bei Raumtemperatur, saugt die Kristalle ab und kristallisiert nach dem Trocknen aus Ethanol in Gegenwart von Aktivkohle um.
Farblose Kristalle, Fp. 172-175°C.2.1 g of 2- (4-methoxy-2-picolylmercapto) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole dihydrochloride are mixed with 1.9 g of triethylamine after suspension in 100 ml of methanol. The solution obtained is stirred for about one hour at room temperature, and the solvent is distilled off. After adding 50 ml of water, the mixture is stirred at room temperature for about an hour, the crystals are filtered off and, after drying, recrystallized from ethanol in the presence of activated carbon.
Colorless crystals, mp 172-175 ° C.

Beispiel 3Example 3 2-(4-Methoxy-2-picolylsulfinyl)-1 H-thieno[3,4-d]imidazol2- (4-methoxy-2-picolylsulfinyl) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole

0,9 g 2-(4-Methoxy-2-picolylmercapto-1 H-thieno[3,4-d]imidazol werden bei Raumtemperatur mit 50 ml Methylenchlorid und nach dem Abkühlen auf 0°C sodann portionsweise mit 0,64 g 3-Chlorperbenzoesäure versetzt. Man rührt etwa 5 Minuten unter Beibehaltung der Kühlung und nach Zugabe von 20 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung weitere 10 Minuten bei Raumtemperatur. Nach Abtrennen der organischen Phase und Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit einem Gemisch aus Diisopropylether und Aceton gerührt und die Kristalle abfiltriert und getrocknet.
Farblose Kristalle, Fp. 142-144°C.0.9 g of 2- (4-methoxy-2-picolylmercapto-1 H-thieno [3,4-d] imidazole are added at room temperature with 50 ml of methylene chloride and then after cooling to 0 ° C. in portions with 0.64 g of 3 After stirring the organic phase and drying over sodium sulfate, the solvent is distilled off, the residue is mixed with a mixture of diisopropyl ether and The acetone was stirred and the crystals were filtered off and dried.
Colorless crystals, mp 142-144 ° C.

Beispiel 4Example 4 2-(Methoxycarbonyl-2-picolylmercapto)-1 H-thieno[3,4-d] imidazol-Dihydrochlorid2- (methoxycarbonyl-2-picolylmercapto) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole dihydrochloride

Die Titelverbindung erhält man analog der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift aus 2-Mercapto-6-methoxycarbonyl- thieno-[3,4-d]imidazol und 4-Methoxy-2-picolylchlorid- Hydrochlorid.
Farblose Kristalle, Fp. 210-213°C. The title compound is obtained analogously to the procedure given in Example 1 from 2-mercapto-6-methoxycarbonylthieno [3,4-d] imidazole and 4-methoxy-2-picolyl chloride hydrochloride.
Colorless crystals, mp 210-213 ° C.

Beispiel 5Example 5 6-Methoxycarbonyl-2-(4-methoxy-2-picolylmercapto)-1 H-thieno [3,4-d]imidazol6-methoxycarbonyl-2- (4-methoxy-2-picolylmercapto) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole

Die Titelverbindung erhält man analog der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift aus der Verbindung von Beispiel 4.
Farblose Kristalle, Fp. 156-160°C.The title compound is obtained analogously to the procedure given in Example 2 from the compound of Example 4.
Colorless crystals, mp 156-160 ° C.

Beispiel 6Example 6 2-(2-Picolylmercapto)-1 H-thieno[3,4-d]imidazol- Dihydrochlorid2- (2-picolylmercapto) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole- Dihydrochloride

Die Titelverbindung erhält man analog der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift aus 2-Picolylchlorid-Hydrochlorid und 2-Mercapto-1 H-thieno[3,4-d]imidazol in Isopropanol als Lösungsmittel.
Farblose Kristalle, Fp. 154-162°C.The title compound is obtained analogously to the procedure given in Example 1 from 2-picolyl chloride hydrochloride and 2-mercapto-1 H-thieno [3,4-d] imidazole in isopropanol as solvent.
Colorless crystals, mp 154-162 ° C.

Beispiel 7Example 7 4-Methoxycarbonyl-2-(2-picolylmercapto)-1 H-thieno[3,4-d] imidazol-Hydrat-Hydrochlorid4-methoxycarbonyl-2- (2-picolylmercapto) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole hydrate hydrochloride

Die Titelverbindung erhält man analog der in Beispiel 6 angegebenen Vorschrift aus 2-Mercapto-4-methoxycarbonyl-1 H- thieno[3,4-d]imidazol und 2-Picolylchlorid-Hydrochlorid.
Farblose Kristalle, Fp. 204-208°C. The title compound is obtained analogously to the procedure given in Example 6 from 2-mercapto-4-methoxycarbonyl-1H-thieno [3,4-d] imidazole and 2-picolyl chloride hydrochloride.
Colorless crystals, mp 204-208 ° C.

Beispiel 8Example 8 2-(5-Methyl-2-picolysulfinyl)-1 H-thieno[3,4-d]imidazol Natriumsalz2- (5-methyl-2-picolysulfinyl) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole Sodium salt

0,036 g Ätznatron werden in 15 ml Methanol gelöst und die Lösung nach dem Zusetzen von 0,24 g 2-(Methyl-2- picolylsulfinyl)-1 H-thieno[3,4-d]imidazol 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck läßt man aus Essigester kristallisieren und filtriert ab.
Farblose Kristalle, Fp. 320°C.0.036 g of caustic soda is dissolved in 15 ml of methanol and the solution is stirred for 30 minutes at room temperature after the addition of 0.24 g of 2- (methyl-2-picolylsulfinyl) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole. After the solvent has been distilled off under reduced pressure, the mixture is allowed to crystallize from ethyl acetate and filtered off.
Colorless crystals, mp 320 ° C.

Beispiel 9Example 9 2-(5-Methyl-2-picolylsulfonyl)-1 H-thieno[3,4-d]imidazol2- (5-methyl-2-picolylsulfonyl) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole

Zu einer Zweiphasenmischung bestehend aus 20 ml Methylenchlorid, 20 ml gesättigter wäßriger Natriumcarbonat- Lösung und 1 g 2-(5-Methyl-2-picolylmercapto)-1 H- thieno[3,4-d]imidazol wird bei 0°C eine Lösung von 1,34 g 3-Chlorperbenzoesäure in 25 ml Methylenchlorid tropfenweise zugegeben. Man rührt 30 Minuten bei 0-5°C, trennt die organische Phase ab und destilliert das Lösungsmittel nach Trocknen über Calciumchlorid ab. Der dunkle Rückstand wird an Kieselgel durch Säulenchromatographie mittels Essigsäureethylester/Methanol = 8 : 1 als mobiler Phase gereinigt und aus Essigester kristallisiert.
Farblose Kristalle, Fp. 163°CA solution at 0 ° C. is added to a two-phase mixture consisting of 20 ml of methylene chloride, 20 ml of saturated aqueous sodium carbonate solution and 1 g of 2- (5-methyl-2-picolylmercapto) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole 1.34 g of 3-chloroperbenzoic acid in 25 ml of methylene chloride are added dropwise. The mixture is stirred at 0-5 ° C. for 30 minutes, the organic phase is separated off and the solvent is distilled off after drying over calcium chloride. The dark residue is purified on silica gel by column chromatography using ethyl acetate / methanol = 8: 1 as the mobile phase and crystallized from ethyl acetate.
Colorless crystals, mp 163 ° C

Beispiel 10Example 10 2-(4-Methoxy-2-pyridylmethyl-sulfinyl)-1 H-benzothieno[2,3-d] imidazol2- (4-methoxy-2-pyridylmethylsulfinyl) -1 H-benzothieno [2,3-d] imidazole

  • a) 3,2 g 3-Amino-2-nitrobenzo[b]thiophen werden in 100 ml Methanol bei 1 bar und Raumtemperatur in Gegenwart von Raney-Nickel bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat unter vermindertem Druck abdestilliert. Das erhaltene 2,3-Diaminobenzo[b]thiophen wird ohne weitere Reinigung in 200 ml Dichlormethan gelöst, mit 3,56 g Thiocarbonylimidazol versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur reagieren lassen, anschließend wird das 2-Mercapto-1 H-benzothienp [2,3-d]imidazol abfiltriert.
    Kristalle, Fp. ab 230°C.    a) 3.2 g of 3-amino-2-nitrobenzo [b] thiophene are hydrogenated in 100 ml of methanol at 1 bar and room temperature in the presence of Raney nickel until the theoretical amount of hydrogen is taken up and the solvent is removed from the filtrate under reduced pressure distilled off. The 2,3-diaminobenzo [b] thiophene obtained is dissolved in 200 ml of dichloromethane without further purification, 3.56 g of thiocarbonylimidazole are added and the mixture is left to react for 48 hours at room temperature, then the 2-mercapto-1 H-benzothienp [2, 3-d] imidazole filtered off.
    Crystals, mp from 230 ° C.
  • b) Zu einer Mischung von 1 g 2-Mercapto-1 H-benzothieno [2,3-d]imidazol mit 50 ml Isopropanol, 10 ml Wasser und 0,4 g NaOH gibt man 0,97 g 4-Methoxypicolylchlorid- Hydrochlorid, rührt 2 Stunden bei Rückflußtemperatur und destilliert sodann das Lösungsmittel ab. Man nimmt in 40 ml Wasser auf, extrahiert mit Essigester und destilliert das Lösungsmittel ab, wobei das 2-(Methoxy-2-picolylmercapto)- 1 H-benzothieno[2,3-d]imidazol als viskoser amorpher Körper erhalten wird.b) To a mixture of 1 g of 2-mercapto-1 H-benzothieno [2,3-d] imidazole with 50 ml isopropanol, 10 ml water and 0.4 g of NaOH is added to 0.97 g of 4-methoxypicolyl chloride Hydrochloride, stirred for 2 hours at reflux temperature and the solvent is then distilled off. One takes in 40 ml Water, extracted with ethyl acetate and distilled Solvent, the 2- (methoxy-2-picolylmercapto) - 1 H-benzothieno [2,3-d] imidazole as a viscous amorphous body is obtained.
  • c) Zu einer Lösung von 1 g 2-(Methoxy-2-picolylmercapto)- 1 H-benzothieno[2,3-d]imidazol in 75 ml Dichlormethan gibt man bei Raumtemperatur 0,6 g m-Chlorperbenzoesäure, versetzt nach 20minütigem Rühren mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und trennt die organische Phase ab. Nach dem Vertreiben des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bringt man durch Behandeln mit wenig Essigester und Diisopropylether zur Kristallisation.
    Farbloser Feststoff, ab 90°C Zersetzung.    c) 0.6 g of m-chloroperbenzoic acid are added at room temperature to a solution of 1 g of 2- (methoxy-2-picolylmercapto) -1 H-benzothieno [2,3-d] imidazole in 75 ml of dichloromethane, and the mixture is added after stirring for 20 minutes with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and the organic phase is separated off. After the solvent has been driven off under reduced pressure, the product is crystallized by treating with a little ethyl acetate and diisopropyl ether.
    Colorless solid, decomposition from 90 ° C.
Beispiel 11Example 11 3-Chlor-4-methoxy-2-picolin-N-oxid3-chloro-4-methoxy-2-picolin-N-oxide

Zu einer Natriummethylatlösung, dargestellt aus 0,51 g Natrium und 20 ml Methanol, gibt man bei -10°C 3,5 g 3,4-Dichlor-2-picolin-N-oxid in 20 ml wasserfreiem Methanol. Man läßt langsam auf Raumtemperatur erwärmen und erhitzt sodann 1 Stunde am Rückfluß. Nun destilliert man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, versetzt den Rückstand mit Wasser, extrahiert mit Dichlormethan und vertreibt das Lösungsmittel.
Farblose Kristalle aus Diisopropylether, Fp. 94-97°C.3.5 g of 3,4-dichloro-2-picolin-N-oxide in 20 ml of anhydrous methanol are added to a sodium methylate solution, prepared from 0.51 g of sodium and 20 ml of methanol, at -10 ° C. The mixture is allowed to warm slowly to room temperature and then heated under reflux for 1 hour. Now the solvent is distilled off under reduced pressure, water is added to the residue, the mixture is extracted with dichloromethane and the solvent is expelled.
Colorless crystals of diisopropyl ether, mp 94-97 ° C.

Beispiel 12Example 12 3-Chlor-2-hydroxymethyl-4-methoxypyridin3-chloro-2-hydroxymethyl-4-methoxypyridine

5,8 g 3-Chlor-4-methoxy-2-picolin-N-oxid werden in 8 ml Eisessig gelöst und unter Rühren bei 90°C mit 14 ml Acetanhydrid versetzt. Man erhitzt 2 Stunden auf 110-115°C läßt sodann auf 80°C abkühlen und tropft 25 ml Methanol zu. Anschließend wird unter vermindertem Druck das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand sodann mit 20 ml Wasser und 8 g Ätznatron in kleinen Portionen versetzt und diese Mischung 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen extrahiert man mit Dichlormethan, vertreibt das Lösungsmittel und bringt den Rückstand mit Diethylether zur Kristallisation.
Feststoff, Fp. 103-105°C.5.8 g of 3-chloro-4-methoxy-2-picolin-N-oxide are dissolved in 8 ml of glacial acetic acid and 14 ml of acetic anhydride are added with stirring at 90 ° C. The mixture is heated at 110-115 ° C. for 2 hours, then allowed to cool to 80 ° C. and 25 ml of methanol are added dropwise. The solvent is then distilled off under reduced pressure, 20 ml of water and 8 g of caustic soda are then added to the residue in small portions and this mixture is heated to reflux for 2 hours. After cooling, the mixture is extracted with dichloromethane, the solvent is removed and the residue is crystallized with diethyl ether.
Solid, mp 103-105 ° C.

Beispiel 13Example 13 3-Chlor-2-chlormethyl-4-methoxypyridin-Hydroxychlorid3-chloro-2-chloromethyl-4-methoxypyridine hydroxychloride

Zu einer Mischung aus 2,6 g 3-Chlor-2-hydroxymethyl-4- methoxypyridin und 30 ml Dichlormethan tropft man bei -10 bis15°C eine Lösung aus 3,5 ml Thionylchlorid in 25 ml Dichlormethan und rührt sodann 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man vertreibt das Lösungsmittel und bringt den Rückstand mit Diethylether zur Kristallisation.
Farblose Kristale, Fp. 145-146°C.A solution of 3.5 ml of thionyl chloride in 25 ml of dichloromethane is added dropwise to a mixture of 2.6 g of 3-chloro-2-hydroxymethyl-4-methoxypyridine and 30 ml of dichloromethane at -10 to 15 ° C. and the mixture is then stirred for 2 hours at room temperature . The solvent is driven off and the residue is crystallized with diethyl ether.
Colorless crystals, mp 145-146 ° C.

Beispiel 14Example 14 a) 3-Acetylamino-3,5-dimethoxycarbonyl-2-nitrothiophena) 3-Acetylamino-3,5-dimethoxycarbonyl-2-nitrothiophene

Man erhält die Verbindung durch Nitrierung von 3-Acetylamino-3,5-dimethoxythiophen mit Kaliumnitrat/ Schwefelsäure oder mit Salpetersäure.
Kristalle, Fp. 160-165°C.The compound is obtained by nitrating 3-acetylamino-3,5-dimethoxythiophene with potassium nitrate / sulfuric acid or with nitric acid.
Crystals, mp 160-165 ° C.

b) 2-Amino-4,5-dimethoxycarbonyl-2-nitrothiophenb) 2-amino-4,5-dimethoxycarbonyl-2-nitrothiophene

Die Verbindung aus dem vorangehenden Beispiel wird mit methanolischer Salzsäure hydrolysiert.
Kristalle, Fp. 104-107°C.The compound from the previous example is hydrolyzed with methanolic hydrochloric acid.
Crystals, mp 104-107 ° C.

c) 2-Mercapto-4,5-dimethoxycarbonyl-thieno[2,3-d]imidazolc) 2-Mercapto-4,5-dimethoxycarbonylthieno [2,3-d] imidazole

2,3-Diamino-4,5-dimethoxycarbonylthiophen (0,02 Mol) erhält man aus dem vorangehend beschriebenen 3-Amino-2-nitrothiophen- Derivat durch Hydrierung mit Wasserstoff bei Raumtemperatur, 1 bar und Raney-Nickel als Katalysator. Die so erhaltene Diaminoverbindung wird ohne weitere Reinigung mit 0,02 Mol Thiocarbonyldiimidazol in 50 ml wasserfreiem Dimethylacetamid 2 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend 1 Stunde bei 50°C gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Isopropanol unter Eiskühlung zur Kristallisation gebracht.
Kristalle, Fp. 95-97°C.2,3-Diamino-4,5-dimethoxycarbonylthiophene (0.02 mol) is obtained from the 3-amino-2-nitrothiophene derivative described above by hydrogenation with hydrogen at room temperature, 1 bar and Raney nickel as a catalyst. The diamino compound thus obtained is stirred without further purification with 0.02 mol of thiocarbonyldiimidazole in 50 ml of anhydrous dimethylacetamide for 2 hours at room temperature and then for 1 hour at 50 ° C., the solvent is distilled off in vacuo and the residue is crystallized in isopropanol with ice cooling.
Crystals, mp 95-97 ° C.

Beispiel 15Example 15 1-(Ethoxycarbonyl)-2-(4-methoxy-2-picolylmercapto)-1 H- thieno[3,4-d]imidazol1- (ethoxycarbonyl) -2- (4-methoxy-2-picolylmercapto) -1 H- thieno [3,4-d] imidazole

Unter Stickstoff werden 1,4 g (5,0 mMol) 2-(4-Methoxy-2- picolylmercapto)-1 H-thieno[3,4-d]imidazol in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, 270 mg (6 mMol) einer 60%igen öligen NaH-Suspension portionsweise hinzugeführt und 10 Minuten auf 30-40°C erwärmt. Man gibt nun bei 25°C 0,5 ml (5 mMol) Chlorameisensäureethylester (95%) hinzu, wobei sich die Temperatur auf ca. 36°C erhöht. 30 Minuten später wird das kristalline Produkt abgesaugt, 2mal mit Diethylether gewaschen.
Fp. 154-156°C (Zers.). 1.4 g (5.0 mmol) of 2- (4-methoxy-2-picolylmercapto) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole are dissolved in 15 ml of anhydrous dimethylformamide under nitrogen, 270 mg (6 mmol) a 60% oily NaH suspension was added in portions and heated to 30-40 ° C for 10 minutes. 0.5 ml (5 mmol) of ethyl chloroformate (95%) is now added at 25 ° C., the temperature increasing to about 36 ° C. 30 minutes later, the crystalline product is filtered off, washed twice with diethyl ether.
Mp 154-156 ° C (dec.).

Beispiel 16Example 16 1-(Ethoxycarbonyl)-2-(4-methoxy-2-picolylsulfinyl)-1 H- thieno[3,4-d]imidazol1- (ethoxycarbonyl) -2- (4-methoxy-2-picolylsulfinyl) -1 H- thieno [3,4-d] imidazole

Zu 750 mg (2,1 mMol) 1-(Ethoxycarbonyl)-2-(4-methoxy-2- picolylmercapto)-1 H-thieno[3,4-d]imidazol in 30 ml Methylenchlorid und 25 ml 0,5 n wäßriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung werden unter Rühren zunächst 420 mg (2,1 mMol), dann nochmals 210 mg (1,05 mMol) 3-Chlorperbenzoesäure in CH₂Cl₂ hinzugetropft. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Essigester kristallisiert.
Fp. 143°C (Zers.).To 750 mg (2.1 mmol) of 1- (ethoxycarbonyl) -2- (4-methoxy-2-picolylmercapto) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole in 30 ml of methylene chloride and 25 ml of 0.5N aqueous sodium bicarbonate solution are added dropwise with stirring 420 mg (2.1 mmol), then another 210 mg (1.05 mmol) of 3-chloroperbenzoic acid in CH₂Cl₂. The organic phase is dried over MgSO₄, concentrated in vacuo and the residue crystallized from ethyl acetate.
Mp 143 ° C (dec.).

Beispiel 17Example 17 1-(Vinyloxycarbonyl)-2-(5-methyl-2-picolylsulfinyl)-1 H- thieno[3,4-d]imidazol1- (vinyloxycarbonyl) -2- (5-methyl-2-picolylsulfinyl) -1 H- thieno [3,4-d] imidazole

Analog Beispiel 15 erhält man aus 2,1 g (8 mMol) 2-(5-Methyl-2-picolylmercapto)-1 H-thieno[3,4-d]imidazol und 0,85 g (0,72 ml, 8 mMol) Chlorameisensäurevinylester 1,5 g Rohprodukt, welches an SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH 50 : 1) chromatographiert wird. 1,1 g Titelverbindung, die aus Diisopropylether kristallisieren, werden erhalten.
Fp. 78-80°C.Analogously to Example 15, 2- (5-methyl-2-picolylmercapto) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole and 0.85 g (0.72 ml, 8 mmol) vinyl chloroformate 1.5 g of crude product, which is chromatographed on SiO₂, CH₂Cl₂ / MeOH 50: 1). 1.1 g of the title compound, which crystallize from diisopropyl ether, are obtained.
Mp 78-80 ° C.

Beispiel 18Example 18 1-(Vinyloxycarbonyl)-2-(5-methyl-2-picolylsulfinyl)-1 H- thieno[3,4-d]imidazol1- (vinyloxycarbonyl) -2- (5-methyl-2-picolylsulfinyl) -1 H- thieno [3,4-d] imidazole

Analog Beispiel 16 werden 0,5 g (1,5 mMol) 1-(Vinyloxycarbonyl)- 2-(5-methyl-2-picolylmercapto)-1 H-thieno[3,4-d] imidazol mit m-Chlorperbenzesäure oxidiert, allerdings im 2-Phasengemisch aus Methylenchlorid und wäßriger KH₂PO₄/ NaHPO₄-Pufferlösung (pH = 7,5).
Chromatographie erfolgt mit CH₂Cl₂/CH₃OH (30 : 1) an SiO₂ Fp. 162°C. Analogously to Example 16, 0.5 g (1.5 mmol) of 1- (vinyloxycarbonyl) -2- (5-methyl-2-picolylmercapto) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole are oxidized with m-chloroperbenzic acid, however in a 2-phase mixture of methylene chloride and aqueous KH₂PO₄ / NaHPO₄ buffer solution (pH = 7.5).
Chromatography is carried out with CH₂Cl₂ / CH₃OH (30: 1) on SiO₂ mp 162 ° C.

Beispiel 19Example 19 1-(Benzloxycarbonyl)-2-(4-methoxy-2-picolylsulfinyl)-1 H- thieno[3,4-d]imidazol1- (benzloxycarbonyl) -2- (4-methoxy-2-picolylsulfinyl) -1 H- thieno [3,4-d] imidazole

1,4 g (5 mMol) 2-Methoxy-2-picolylmercapto)-1 H-thieno[3,4-d] imidazol werden analog Beispiel 15 mit 0,8 ml (5 mMol) Chlorameisensäurebenzylester (90-95%) umgesetzt. Es werden 2,2 g öliges Rohprodukt erhalten, welches mit Toluol Essigester (1 : 5) an Kieselgel (35-70 µ) chromatographiert wird. Das Produkt kristallisiert aus Diethylether.
Fp. 102-104°C.1.4 g (5 mmol) of 2-methoxy-2-picolylmercapto) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole are reacted analogously to Example 15 with 0.8 ml (5 mmol) of benzyl chloroformate (90-95%) . 2.2 g of oily crude product are obtained, which is chromatographed with toluene ethyl acetate (1: 5) on silica gel (35-70 μ). The product crystallizes from diethyl ether.
Mp 102-104 ° C.

Beispiel 20Example 20 1-(Benzyloxycarbonyl)-2-(5-methyl-2-picolylmercapto)-1 H- thieno[3,4-d]imidazol1- (benzyloxycarbonyl) -2- (5-methyl-2-picolylmercapto) -1 H- thieno [3,4-d] imidazole

2-(5-Methyl-2-picolylmercapto)-1 H-thieno[3,4-d]imidazol werden analog Beispiel 19 umgesetzt. Das DMF wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in CH₂Cl₂ aufgenommen, mit Wasser ausgeschüttelt und über MgSO₄ getrocknet. Nach Einengen kristallisiert die Titelverbindung aus Essigester.
Fp. 103-104°C.2- (5-Methyl-2-picolylmercapto) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole are reacted analogously to Example 19. The DMF is distilled off in vacuo, the residue is taken up in CH₂Cl₂, extracted with water and dried over MgSO₄. After concentration, the title compound crystallizes from ethyl acetate.
Mp 103-104 ° C.

Beispiel 21Example 21 1-(4-Methoxybenzyloxycarbonyl)-2-(5-methyl-2-picolylmercapto) -1 H-thieno[3,4-d]imidazol1- (4-methoxybenzyloxycarbonyl) -2- (5-methyl-2-picolylmercapto) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole

Zu 1,3 g (5 mMol) 2-(5-Methyl-2-picolylmercapto)-1H-thieno[3,4-d]imidazol, gelöst in 15 ml wasserfreiem DMF, werden unter Stickstoff 275 mg (6 mMol) Natriumhydrid gegeben. Nachdem 10 min auf 40-50°C erwärmt wurde, gibt man bei Raumtemperatur 1,92 g (7,5 mMol) 4-Methoxybenzyl-phenyl-carbonyl (hergestellt aus 4-Methoxybenzylalkohol und Chlorameisensäurephenylester) zu, erwärmt 10 Minuten auf 30-40°C und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Die ölig-harzige Fällung wird in CH₂Cl₂ aufgenommen, die Lösung über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Diethylether und wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Fp. 120-121°C.To 1.3 g (5 mmol) of 2- (5-methyl-2-picolylmercapto) -1H-thieno [3,4-d] imidazole, dissolved in 15 ml of anhydrous DMF, 275 mg (6 mmol) of sodium hydride are added under nitrogen given. After heating at 40-50 ° C. for 10 min, 1.92 g (7.5 mmol) of 4-methoxybenzylphenylcarbonyl (prepared from 4-methoxybenzyl alcohol and chloroformic acid phenyl ester) are added at room temperature, heated to 30- 40 ° C and stirred for 1 hour at room temperature. The solvent is distilled off in vacuo and water is added to the residue. The oily resinous precipitation is taken up in CH₂Cl₂, the solution dried over MgSO₄ and the solvent evaporated. The residue crystallizes from diethyl ether and is recrystallized from isopropanol.
Mp 120-121 ° C.

Beispiel 22Example 22 1-(4-Methoxybenzyloxycarbonyl)-2-(5-methyl-2-picolylsulfinyl)- 1 H-thieno[3,4-d]imidazol1- (4-methoxybenzyloxycarbonyl) -2- (5-methyl-2-picolylsulfinyl) - 1 H-thieno [3,4-d] imidazole

850 mg (2 mMol) der Titelverbindung aus Beispiel 21 werden in 50 ml CH₂Cl₂ gelöst, mit 50 ml wäßriger Na₂HPO₄/KH₂PO₄- Pufferlösung (pH 7,5; 7,4 ml KH₂PO₄-Lösung (45,35 g/l) + 42,5 ml Na₂HPO₄-Lösung (59,5 g/l)) versetzt. Unter starkem Rühren tropft man bei Raumtemperatur 500 mg (2,5 mMol) m-Chlorperbenzoesäure, gelöst in CH₂Cl₂, zu. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit Essigester an Kieselgel chromatographiert. Die Titelverbindung kristallisiert aus Isopropanol.
Fp. 119-120°C.850 mg (2 mmol) of the title compound from Example 21 are dissolved in 50 ml of CH₂Cl₂, with 50 ml of aqueous Na₂HPO₄ / KH₂PO₄ buffer solution (pH 7.5; 7.4 ml of KH₂PO₄ solution (45.35 g / l) + 42 , 5 ml Na₂HPO₄ solution (59.5 g / l)) added. With vigorous stirring, 500 mg (2.5 mmol) of m-chloroperbenzoic acid, dissolved in CH₂Cl₂, are added dropwise at room temperature. The organic phase is dried over MgSO₄, concentrated and the residue is chromatographed on silica gel using ethyl acetate. The title compound crystallizes from isopropanol.
Mp 119-120 ° C.

Beispiel 23Example 23 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-2-(5-methyl-2-picolylmercapto)-1 H- thieno[3,4-d]imidazol1- (tert-butoxycarbonyl) -2- (5-methyl-2-picolylmercapto) -1 H- thieno [3,4-d] imidazole

2 g (7,7 mMol) 2-(5-Methyl-2-picolylmercapto)-1 H-thieno- [3,4-d]imidazol werden in 25 ml DMF gelöst, mit 1,2 ml Triethylamin und 1,85 g (8,5 mMol) Di-tert.-butyl-dicarbonats versetzt. Nach 2 Stunden werden weitere 3 g des Dicarbonats zugefügt und 4 Stunden bei 70°C gerührt. Nachdem DMF weitgehend abgedampft wurde, nimmt man den Rückstand in CH₂Cl₂ auf, schüttelt mit Wasser, trocknet über MgSO₄ und engt ein. Der Rückstand kann aus Diisopropylether oder Petrolether kristallisiert werden.
Fp. 115-117°C. 2 g (7.7 mmol) of 2- (5-methyl-2-picolylmercapto) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole are dissolved in 25 ml of DMF, with 1.2 ml of triethylamine and 1.85 g (8.5 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate were added. After 2 hours a further 3 g of the dicarbonate are added and the mixture is stirred at 70 ° C. for 4 hours. After DMF was largely evaporated, the residue was taken up in CH₂Cl₂, shaken with water, dried over MgSO₄ and concentrated. The residue can be crystallized from diisopropyl ether or petroleum ether.
Mp 115-117 ° C.

Beispiel 24Example 24 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-2-(5-methyl-2-picolylsulfinyl)- 1 H-thieno[3,4-d]imidazol1- (tert-butoxycarbonyl) -2- (5-methyl-2-picolylsulfinyl) - 1 H-thieno [3,4-d] imidazole

1,1 g (3 mMol) der Titelverbindung aus Beispiel 23 werden in 50 ml CH₂Cl gelöst und mit 50 ml der KH₂PO₄/Na₂HPO₄- Pufferlösung aus Beispiel 22 versetzt. Portionsweise tropft man bei 10°C insgesamt 900 mg (4,5 mMol) m-Chlorperbenzoesäure in CH₂Cl₂ zu, bis das Edukt vollständig verbraucht ist.1.1 g (3 mmol) of the title compound from Example 23 dissolved in 50 ml CH₂Cl and with 50 ml of KH₂PO₄ / Na₂HPO₄- Buffer solution from Example 22 added. Dripped in portions a total of 900 mg (4.5 mmol) of m-chloroperbenzoic acid at 10 ° C. in CH₂Cl₂ until the starting material is completely consumed.

Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.The organic phase is separated off, washed with water, dried and concentrated.

Der Rückstand wird zunächst mit Essigester an Kieselgel chromatographiert. Man kristallisiert die entsprechenden Fraktionen aus Diethylether/Petrolether und und erhält die Titelverbindung.
Fp. 98°C (Zers.).The residue is first chromatographed on silica gel using ethyl acetate. The corresponding fractions are crystallized from diethyl ether / petroleum ether and the title compound is obtained.
Mp 98 ° C (dec.).

Beispiel 25Example 25 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-2-5-methyl-2-picolylsulfonyl)-1 H- thieno[3,4-d]imidazol1- (tert-butoxycarbonyl) -2-5-methyl-2-picolylsulfonyl) -1 H- thieno [3,4-d] imidazole

Die Titelverbindung erhält man, indem bei der säulenchromatographischen Reinigung in Beispiel 24 mit Methanol/Essigester (1 : 20) weitereluiert wird.
Fp. 127°C (Zers.).The title compound is obtained by further eluting with methanol / ethyl acetate (1:20) in the column chromatographic purification in Example 24.
Mp 127 ° C (dec.).

Beispiel 26Example 26 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-2-(4-methoxy-2-picolylmercapto-1 H- thieno[3,4-d]imidazol1- (tert-butoxycarbonyl) -2- (4-methoxy-2-picolylmercapto-1 H- thieno [3,4-d] imidazole

1,1 g (4,0 mMol) 2-(4-Methoxy-2-picolylmercapto)-1 H- thieno[3,4-d]imidazol werden in 15 ml wasserfreiem DMF gelöst, mit 0,6 ml Triethylamin und 0,96 g (ca. 4,5 mMol) Di-tert.-butyl-dicarbonat versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden nochmals 0,32 g (1,5 mMol) Di- tert.butyl-dicarbonat hinzugefügt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt; die Lösung mit Wasser versetzt, mit CH₂Cl₂ extrahiert, die organische Phase über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand kristallisiert aus Diethylether.
Fp. 152°C (Zers.).1.1 g (4.0 mmol) of 2- (4-methoxy-2-picolylmercapto) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole are dissolved in 15 ml of anhydrous DMF, with 0.6 ml of triethylamine and 0 , 96 g (about 4.5 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate were added. After stirring for 2 hours at room temperature, another 0.32 g (1.5 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate are added. The precipitated product is suctioned off; the solution is mixed with water, extracted with CH₂Cl₂, the organic phase dried over MgSO₄ and concentrated in vacuo. The oily residue crystallizes from diethyl ether.
Mp 152 ° C (dec.).

Beispiel 27Example 27 1-(p-Nitrophenyl-oxycarbonyl)-2-(5-methyl-2-picolylmercapto) -1 H-thieno[3,4-d]imidazol1- (p-nitrophenyl-oxycarbonyl) -2- (5-methyl-2-picolylmercapto) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole

Die Titelverbindung wird analog Beispiel 17 aus 2-(5-Methyl-2-picolylmercapto)-1 H-thieno[3,4-d]imidazol und Chlorameisensäure-p-nitrophenylester hergestellt. Nach Aufarbeitung und Chromatographie mit Toluol/Essigester (1 : 1) an Kieselgel kristalliesiert man die entsprechenden Fraktionen aus Essigester und erhält die Titelverbindung.
Fp. 165-168°C.The title compound is prepared analogously to Example 17 from 2- (5-methyl-2-picolylmercapto) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole and chloroformic acid p-nitrophenyl ester. After working up and chromatography with toluene / ethyl acetate (1: 1) on silica gel, the corresponding fractions are crystallized from ethyl acetate and the title compound is obtained.
Mp 165-168 ° C.

Beispiel 28Example 28 1-(Hydroxymethyl)-2-(4-methoxy-2-picolylmercapto)-1 H- thieno[3,4-d]imidazol1- (hydroxymethyl) -2- (4-methoxy-2-picolylmercapto) -1 H- thieno [3,4-d] imidazole

Unter Stickstoffatmosphäre werden zu 1,6 g (5,8 mMol) 2-(4-Methoxy-2-picolylmercapto)-1 H-thieno[3,4-d]imidazol gelöst in 50 ml Acetonitril, 0,7 ml 37%ige wäßrige Formaldehyd-Lösung in 3 ml Acetonitril hinzugetropft. Anschließend wird 15 Minuten bei 70°C gerührt. Die im Vakuum konzentrierte Lösung wird mit Wasser und gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Der nach Eindampfen erhaltene Rückstand ergibt nach Behandeln mit Diisopropylether ein halbkristallines Rohprodukt, das aus Essigester kristallisiert.
Fp. 125-127°C. 1.6 g (5.8 mmol) of 2- (4-methoxy-2-picolylmercapto) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole are dissolved in 50 ml of acetonitrile, 0.7 ml of 37% under a nitrogen atmosphere. aqueous formaldehyde solution added dropwise in 3 ml of acetonitrile. The mixture is then stirred at 70 ° C for 15 minutes. The solution concentrated in vacuo is washed with water and saturated aqueous NaCl solution and dried over MgSO₄. The residue obtained after evaporation gives, after treatment with diisopropyl ether, a semicrystalline crude product which crystallizes from ethyl acetate.
Mp 125-127 ° C.

Beispiel 29Example 29 1-(Acetoxymethyl)-2-(4-methoxy-2-picolylmercapto)-1 H- thieno[3,4-d]imidazol1- (acetoxymethyl) -2- (4-methoxy-2-picolylmercapto) -1 H- thieno [3,4-d] imidazole

1,3 g (4,2 mMol) der Titelverbindung von Beispiel 28 werden in 25 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und mit 50 mg 4-Dimethylaminopyridin versetzt. Unter Stickstoffatomosphäre und Rühren tropft man 6,3 ml Acetanhydrid zu und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend gießt man auf Eiswasser, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet über MgSO₄ und engt die organische Phase im Vakuum ein. Der kristalline Feststoff wird aus Ethanol umkristallisiert.
Fp. 111-113°C.1.3 g (4.2 mmol) of the title compound from Example 28 are dissolved in 25 ml of anhydrous pyridine and 50 mg of 4-dimethylaminopyridine are added. 6.3 ml of acetic anhydride are added dropwise with stirring and stirring is carried out for one hour at room temperature. Then poured onto ice water, extracted with methylene chloride, dried over MgSO₄ and the organic phase concentrated in vacuo. The crystalline solid is recrystallized from ethanol.
Mp 111-113 ° C.

Beispiel 30Example 30 1-(Hydroxymethyl)-2-(5-methyl-2-picolylmercapto)-1 H- thieno[3,4-d]imidazol1- (hydroxymethyl) -2- (5-methyl-2-picolylmercapto) -1 H- thieno [3,4-d] imidazole

Die Titelverbindung wird analog Beispiel 28 aus 2-(5-Methyl-2-picolylmercapto)-1 H-thieno[3,4-d]imidazol hergestellt.The title compound is analogous to Example 28 2- (5-methyl-2-picolylmercapto) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole produced.

Beispiel 31Example 31 1-(Acetoxymethyl)-2-(5-methyl-2-picolylmercapto)-1 H- thieno[3,4-d]imidazol1- (acetoxymethyl) -2- (5-methyl-2-picolylmercapto) -1 H- thieno [3,4-d] imidazole

Die Titelverbindung wird analog Beispiel 29 aus der Titelverbindung des Beispiels 30 erhalten. Das erhaltene Rohprodukt wird chromatographisch an Kieselgel (Essigsäureethylester/Toluol = 2 : 1) gereinigt und kristallisiert beim Anreiben spontan aus Diisopropylether.
Farblose Kristalle, Fp. 87-89°C.The title compound is obtained analogously to Example 29 from the title compound of Example 30. The crude product obtained is purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / toluene = 2: 1) and crystallizes spontaneously from diisopropyl ether when rubbed.
Colorless crystals, mp 87-89 ° C.

Beispiel 32Example 32 1-(Acetoxymethyl)-2-(5-methyl-2-picolylsulfinyl)-1 H- thieno[3,4-d]imidazol1- (acetoxymethyl) -2- (5-methyl-2-picolylsulfinyl) -1 H- thieno [3,4-d] imidazole

0,67 g (2 mMol) der Titelverbindung aus Beispiel 31 werden in 30 ml wasserfreiem CH₂Cl₂ gelöst und unter Stickstoffatmosphäre mit 0,6 ml (2 mMol) Titantetraisopropylat versetzt. Sodann werden bei 0°C 0,6 ml (2 mMol) einer 3 M Lösung von tert.-Butylhydroperoxid in Toluol zugetropft. Nach 30 Minuten läßt man auf Raumtemperatur kommen, rührt weitere 20 Stunden, versetzt mit Wasser, filtriert vom ausgefallenen weißen Feststoff ab, trocknet die organische Phase über MgSO₄ destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und chromatographiert das Rohprodukt mit Toluol/ Essigester (1 : 5) an Kieselgel. Die Titelverbindung (Rf = 0,18) kristallisiert farblos aus Diisopropylether.
Fp. 104-106°C.0.67 g (2 mmol) of the title compound from Example 31 are dissolved in 30 ml of anhydrous CH₂Cl₂ and mixed with 0.6 ml (2 mmol) of titanium tetraisopropylate under a nitrogen atmosphere. Then 0.6 ml (2 mmol) of a 3 M solution of tert-butyl hydroperoxide in toluene are added dropwise at 0 ° C. After 30 minutes, the mixture is allowed to come to room temperature, stirred for a further 20 hours, water is added, the precipitated white solid is filtered off, the organic phase is dried over MgSO über and the solvent is distilled off in vacuo and the crude product is chromatographed with toluene / ethyl acetate (1: 5) on silica gel. The title compound (R f = 0.18) crystallizes colorless from diisopropyl ether.
Mp 104-106 ° C.

Beispiel 33Example 33 1-(Hydroxymethyl)-2-(4-piperidino-3-chlor-2-picolylmercapto) -1 H-thieno[3,4-d]imidazol1- (hydroxymethyl) -2- (4-piperidino-3-chloro-2-picolylmercapto) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole

Die Titelverbindung wird analog Beispiel 28 aus 2-(4-Piperidino-3-chlor-2-picolylmercapto)-1 H-thieno[3,4-d] imidazol erhalten.
Fp. 132-134°C.The title compound is obtained analogously to Example 28 from 2- (4-piperidino-3-chloro-2-picolylmercapto) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole.
Mp 132-134 ° C.

Beispiel 34Example 34 1-(Acetoxymethyl)-2-(4-piperidino-3-chlor-2-picolylmercapto) -1 H-thieno[3,4-d]imidazol1- (acetoxymethyl) -2- (4-piperidino-3-chloro-2-picolylmercapto) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole

Die Titelverbindung wird analog Beispiel 28 aus der Titelverbindung des Beispiels 33 erhalten. Das Rohprodukt wird mit Toluol/Essigeste (1 : 1) an Kieselgel chromatographiert.
Fp. 169-170°C.The title compound is obtained analogously to Example 28 from the title compound of Example 33. The crude product is chromatographed on silica gel using toluene / ethyl acetate (1: 1).
Mp 169-170 ° C.

Beispiel 35Example 35 1-(4-Methoxybenzyl)-2-(5-methyl-2-picolylmercapto)- 1 H-thieno[3,4-d]imidazol1- (4-methoxybenzyl) -2- (5-methyl-2-picolylmercapto) - 1 H-thieno [3,4-d] imidazole

Aus 2,6 g (10 mMol) 2-(5-Methyl-2-picolylmercapto)- 1 H-thieno[3,4-d]imidazol wird analog Beispiel 15 das entsprechende Natriumsalz hergestellt und mit 1,7 g (11 mMol) 4-Methoxybenzylchlorid alkyliert. Nach Aufarbeitung wird mit CH₂Cl₂/Methanol (50 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen werden aus Diethylether umkristallisiert und man erhält die Titelverbindung.
Fp. 114-116°C.The corresponding sodium salt is prepared from 2.6 g (10 mmol) of 2- (5-methyl-2-picolylmercapto) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole analogously to Example 15 and mixed with 1.7 g (11 mmol ) 4-methoxybenzyl chloride alkylated. After working up with CH₂Cl₂ / methanol (50: 1) chromatographed on silica gel. The corresponding fractions are recrystallized from diethyl ether and the title compound is obtained.
Mp 114-116 ° C.

Beispiel 36Example 36 1-(4-Methoxybenzyl)-2-(5-methyl-2-picolylsulfonyl)-1 H- thieno[3,4-d]imidazol1- (4-methoxybenzyl) -2- (5-methyl-2-picolylsulfonyl) -1 H- thieno [3,4-d] imidazole

Die Titelverbindung aus Beispiel 35 wird in CH₂Cl₂, Na₂HOP₄/ KH₂PO₄-Puffer (wie in Beispiel 22 beschrieben) mit 2 Äquivalenten m-Chlorperbenzoesäure oxidiert. Das Rohprodukt wird chromatographisch (Kieselgel, Toluol/Essigester 1 : 4) gereinigt. Die Titelverbindung kristallisiert aus wenig Diisoproylether.
Fp. 148-150°C.The title compound from Example 35 is oxidized in CH₂Cl₂, Na₂HOP₄ / KH₂PO₄ buffer (as described in Example 22) with 2 equivalents of m-chloroperbenzoic acid. The crude product is purified by chromatography (silica gel, toluene / ethyl acetate 1: 4). The title compound crystallizes from a little diisoproyl ether.
Mp 148-150 ° C.

Beispiel 37Example 37 1-Acetyl-2-(5-methyl-2-picolylmercapto)-1 H-thieno[3,4-d] imidazol1-acetyl-2- (5-methyl-2-picolylmercapto) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole

Die Titelverbindung erhält man analog Beispiel 29 durch Umsetzung von 2-(5-Methyl-2-picolylmercapto)-1 H-thieno [3,4-d]imidazol mit Pyridin/Acetanhydrid/Dimethylaminopyridin. Nach Aufarbeitung wird das Rohprodukt in wenig CH₂Cl₂ gelöst und mit Toluol/Essigester (1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Aus entsprechenden Fraktionen kristallisiert die Titelverbindung.
Fp. 139-141°C. The title compound is obtained analogously to Example 29 by reacting 2- (5-methyl-2-picolylmercapto) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole with pyridine / acetic anhydride / dimethylaminopyridine. After working up, the crude product is dissolved in a little CH₂Cl₂ and chromatographed on silica gel using toluene / ethyl acetate (1: 1). The title compound crystallizes from appropriate fractions.
Mp 139-141 ° C.

Beispiel 38Example 38 1-(Acetoxy-1-ethoxy-carbonyl)-2-(5-methyl-2-picolylmercapto) -1 H-thieno[3,4-d]imidazol1- (acetoxy-1-ethoxy-carbonyl) -2- (5-methyl-2-picolylmercapto) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole

Analog Beispiel 15 wird aus 2,6 g (10 mMol) 2-(5-Methyl-2- picolylmercapto)-1 H-thieno[3,4-d]imidazol das Natriumsalz hergestellt. Bei -10°C tropft man eine Lösung von 2,7 g (10 mMol) Acetoxy-1-ethyl-(p-nitrophenyl)carbonat in DMF zu. Man erwärmt auf Raumtemperatur und engt die Reaktionsmischung nach 2 Stunden in Vakuum ein, versetzt mit Wasser, extrahiert mit CH₂Cl₂, trocknet über MgSO₄ und engt ein.Analogously to Example 15, 2.6 (10 mmol) of 2- (5-methyl-2- picolylmercapto) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole the sodium salt produced. A solution of 2.7 g is added dropwise at -10 ° C (10 mmol) acetoxy-1-ethyl (p-nitrophenyl) carbonate in DMF to. The mixture is warmed to room temperature and concentrated Reaction mixture after 2 hours in a vacuum, added with water, extracted with CH₂Cl₂, dried over MgSO₄ and constricts.

Der Rückstand wird mit Toluol/Essigester (3 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Die Titelverbindung kristallisiert aus entsprechenden Fraktionen.
Fp. 111-113°C.The residue is chromatographed on silica gel using toluene / ethyl acetate (3: 1). The title compound crystallizes from appropriate fractions.
Mp 111-113 ° C.

Daneben wird in geringer Menge die Titelverbindung des Beispiels 36 erhalten.In addition, the title compound of the Example 36 obtained.

Die Verbindungen der nachstehenden Tabelle 2 werden in analoger Weise hergestellt.The compounds of Table 2 below are given in produced in an analogous manner.

Tabelle 2 Table 2

Claims (13)

1. Verbindung der Formel I in welcher
A für steht,
T -S-, -SO- oder -SO₂- bedeutet,
R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₄)- Fluoralkoxy, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)- Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)- Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)- Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, Anilino, N-Methylanilino, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)- Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl bedeuten, oder, falls A wie oben unter (a) oder (c) definiert ist, auch gemeinsam -[CH₂] n - oder -CH=CH-CH=CH- bedeuten können, wobei eine CH₂-Gruppe gegebenenfalls durch O, S, SO oder SO₂ ersetzt ist,
R³ Wasserstoff, Alkanoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbamoyl oder eine andere physiologisch verträgliche, vorzugsweise im sauren Medium und/oder unter phyiologischen Bedingungen abspaltbare Nim-Schutzgruppe bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C₁-C₃)-Alkyl bedeuten,
R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, -O-CH₂-C f H(2f + 1-g) Fg, -NR′R′′, (C₁-C₁₂-Alkoxy- (C₁-C₁₂)-alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₇-C₁₁)-Aralyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl oder (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl bedeuten, oder
R⁵ und R⁶ gemeinsam für -[CH₂] i - stehen,
R′ und R′′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl bedeuten oder
R′ und R′′ gemeinsam für -[CH₂] h - stehen, worin eine CH₂- Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₄)-Alkanoylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxylcarbonylimino ersetzt sein kann,f = 1, 2, 3 oder 4 ist,
g = 1 bis (2f + 1) ist,
H = 4, 5 oder 6 ist,
i = 1, 2 oder 3 ist und
n = 3 oder 4 ist,
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.1. Compound of formula I. in which
A for stands,
T means -S-, -SO- or -SO₂-,
R₁ and R₂ are the same or different and are hydrogen, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, (C₁-C₆) alkyl, (C₁-C₆) hydroxyalkyl, (C₁-C₆) alkoxy, (C₁-C₄) fluoroalkoxy, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆) - alkylmercapto, (C₁-C₆) alkylsulfinyl, (C₁-C₆) - alkylsulfonyl, (C₁-C₆) alkylcarbonyl, (C₁-C₆) - alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N- (C₁-C₄) alkylcarbamoyl, N, N-di- (C₁-C₄) alkylcarbamoyl, (C₁-C₆) alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈) cycloalkyl, phenyl, benzyl, phenoxy, benzyloxy, Anilino, N-methylanilino, phenylmercapto, phenylsulfonyl, phenylsulfinyl, sulfamoyl, N- (C₁-C₄) alkylsulfamoyl or N, N-di- (C₁-C₄) alkylsulfamoyl, or if A is as above under (a) or (c) is defined, can also mean together - [CH₂] n - or -CH = CH-CH = CH-, where a CH₂ group is optionally replaced by O, S, SO or SO₂,
R³ is hydrogen, alkanoyl, (C₁-C₆) alkylcarbamoyl or another physiologically tolerable N in the protective group which can be split off preferably in an acid medium and / or under physiological conditions,
R⁴ and R⁵ are the same or different and are hydrogen or (C₁-C₃) alkyl,
R⁶, R⁷, R⁸ and R⁹ are the same or different and are hydrogen, halogen, (C₁-C₁₂) alkyl, (C₁-C₁₂) alkoxy, -O-CH₂-C f H (2 f + 1-g) F g , -NR′R ′ ′, (C₁-C₁₂-alkoxy- (C₁-C₁₂) -alkyl, (C₁-C₁₂) -alkoxy- (C₁-C₁₂) -alkoxy, (C₇-C₁₁) -ralyloxy, (C₁- C₁₂) alkylmercapto, (C₁-C₁₂) alkylsulfinyl or (C₁-C₁₂) alkylsulfonyl, or
R⁵ and R⁶ together stand for - [CH₂] i -,
R 'and R''are the same or different and are hydrogen or (C₁-C₄) alkyl or
R 'and R''together represent - [CH₂] h -, in which a CH₂ group can be replaced by O, S, N- (C₁-C₄) alkanoylimino or N- (C₁-C₄) alkoxylcarbonylimino, f = 1, 2, 3 or 4,
g = 1 to (2 f + 1),
H = 4, 5 or 6,
i = 1, 2 or 3 and
n = 3 or 4,
and their physiologically tolerable salts. 2. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, in welcher R⁹ Wasserstoff bedeutet.2. A compound of formula I according to claim 1, in which R⁹ means hydrogen. 3. Verbindung der Formel I gemäß 1 oder 2, in welcher A wie im Anspruch 1 unter (b) definiert ist.3. Compound of formula I according to 1 or 2, in which A is as defined in claim 1 under (b). 4. Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, in welcher T für -SO- steht.4. A compound of formula I according to any one of claims 1 to 3, in which T stands for -SO-. 5. Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, in welcher
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C₁-C₃)-Alkyl, Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy, oder (C₁-C₄)- Alkoxycarbonyl bedeutet,
R³ wie im Anspruch 1 definiert ist,
R⁴ und R⁵ jeweils Wasserstoff bedeutet und
R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₃)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Benzyloxy oder (C₁-C₇)Alkoxy-(C₁-C₃)-alkyl bedeuten.5. A compound of formula I according to any one of claims 1 to 4, in which
R¹ and R² are the same or different and are hydrogen, (C₁-C₃) alkyl, halogen, (C₁-C₄) alkoxy, or (C₁-C₄) alkoxycarbonyl,
R³ is as defined in claim 1,
R⁴ and R⁵ each represent hydrogen and
R⁶, R⁷, R⁸ and R⁹ are the same or different and are hydrogen, halogen, (C₁-C₃) alkyl, (C₁-C₄) alkoxy, benzyloxy or (C₁-C₇) alkoxy- (C₁-C₃) alkyl. 6. Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, in welcher
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C₁-C₃)-Alkyl bedeuten,
R³ wie in Anspruch 1 definiert ist,
R⁴ und R⁵ jeweils Wasserstoff bedeutet,
R⁶ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R⁹ Wasserstoff bedeutet und
R⁷ Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₃)-Alkyl oder Benzyloxy bedeutet. 6. A compound of formula I according to any one of claims 1 to 5, in which
R¹ and R² are the same or different and are hydrogen or (C₁-C₃) alkyl,
R³ is as defined in claim 1,
R⁴ and R⁵ each represent hydrogen,
R⁶ and R⁸ are the same or different and are hydrogen, chlorine, methyl or ethyl,
R⁹ means hydrogen and
R⁷ is hydrogen, (C₁-C₄) alkoxy, (C₁-C₃) alkyl or benzyloxy. 7. 2-(2-Picolylsulfinyl)-1 H-thieno[3,4-d]imidazol,
2-(4-Methoxy-2-picolylsulfinyl)-1 H-thieno[3,4-d]imidazol,
2-(4-Methoxy-3-methyl-2-picolyl-sulfinyl)-1 H-thieno[3,4-d] imidazol,
2-(4-Methoxy-3,5-dimethyl-2-picolylsulfinyl)-1 H-thieno [3,4-d]imidazol,
2-(4-Methyl-2-picolylsulfinyl)-1 H-thieno[3,4-d]imidazol,
2-(5-Methyl-2-picolylsulfinyl)-1 H-thieno[3,4-d]imidazol,
2-(4-Methyl-2-picolylsulfinyl)-1 H-thieno[3,4-d]imidazol,
2-(5-Ethyl-2-picolylsulfinyl)-1 H-thieno[3,4-d]imidazol,
4,6-Dimethyl-2-(5-Methyl-2-picolylsulfinyl)-1 H-thieno [3,4-d]imidazol,
2-(3-Chlor-4-methoxy-2-picolylsulfinyl)-1 H-thieno[3,4-d] imidazol
oder deren physiologisch verträglichen Salze.7. 2- (2-picolylsulfinyl) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole,
2- (4-methoxy-2-picolylsulfinyl) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole,
2- (4-methoxy-3-methyl-2-picolylsulfinyl) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole,
2- (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-picolylsulfinyl) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole,
2- (4-methyl-2-picolylsulfinyl) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole,
2- (5-methyl-2-picolylsulfinyl) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole,
2- (4-methyl-2-picolylsulfinyl) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole,
2- (5-ethyl-2-picolylsulfinyl) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole,
4,6-dimethyl-2- (5-methyl-2-picolylsulfinyl) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole,
2- (3-chloro-4-methoxy-2-picolylsulfinyl) -1 H-thieno [3,4-d] imidazole
or their physiologically tolerable salts. 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Verbindung der Formel II in welcher A, R¹, R² und R³ wie im Anspruch I definiert sind undX¹i. eine Abgangsgruppe oder
    ii. -SH, -S- oder -SO₂- bedeutet,umsetzt mit einer Verbindung der Formel III in welcher R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ wie im Anspruch 1 definiert sind undX²im oben genannten Fall i. -SH, SH- oder -SO₂- und
    im oben genannten Fall ii. eine Abgangsgruppe bedeutet,oder
  • b) eine Verbindung der Formel IV, in welcher A, R¹, R² und R³ wie im Anspruch 1 definiert sind, umsetzt mit einer Verbindung der Formel V in welcher R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ wie im Anspruch 1 definiert sind und R¹⁰ für eine veresternde Gruppe steht,i.in einer Verbindung der Formel I (eine) gegebenenfalls vorhandene -S-Gruppe(n) gewünschtenfalls zu(r) -SO oder -SO₂-Gruppe(n) oxidiert, ii.in einer Verbindung der Formel I (eine) gegebenenfalls vorhandene -SO-Gruppe(n) gewünschtenfalls zu(r) -SO₂-Gruppe(n) oxidiert, iii.eine Verbindung der Formel I, worin R³ für Wasserstoff steht, gewünschtenfalls acyliert, alkyliert oder aralkyliert, iv.eine Verbindung der Formel I, worin R³ nicht Wasserstoff bedeutet, gewünschtenfalls verseift und v.eine Verbindung der Formel I gewüschtenfalls in ihr physiologisch verträgliches Salz überführt,
8. A process for the preparation of a compound of formula I according to any one of claims 1 to 7, characterized in that
  • a) a compound of formula II in which A, R¹, R² and R³ are as defined in claim I andX¹i. a leaving group or
    ii. -SH, -S - or -SO₂ - means, reacted with a compound of formula III in which R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ and R⁹ are as defined in claim 1 andX² in the above case i. -SH, SH - or -SO₂ - and
    in the above case ii. means a leaving group, or
  • b) a compound of the formula IV, in which A, R¹, R² and R³ are as defined in claim 1, reacted with a compound of formula V. in which R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ and R⁹ are as defined in claim 1 and R¹⁰ represents an esterifying group, i.in a compound of formula I (an) -S group (s) which may be present, if desired, to ( r) -SO or -SO₂ group (s) oxidized, ii.oxidized in a compound of formula I (an) -SO group (s), if any, to (r) -SO₂ group (s), iii. a compound of the formula I in which R³ is hydrogen, if desired acylated, alkylated or aralkylated, iv. a compound of the formula I in which R³ is not hydrogen, if appropriate saponified and v. if desired, converting a compound of the formula I into its physiologically tolerable salt ,
wobei zwei oder mehr der Maßnahmen i.-iv. auch in einer anderen als der angegebenen Reihenfolge ausgeführt werden können.whereby two or more of the measures i.-iv. even in one order other than that specified can. 9. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 als Heilmittel.9. Use of a compound according to one of claims 1 to 7 as a remedy. 10. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 als Magensäuresekretionshemmer.10. Use of a compound according to one of claims 1 to 7 as gastric acid secretion inhibitors. 11. Mittel enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7.11. Means containing a compound according to one of the Claims 1 to 7. 12. Verfahren zur Herstellung eines Mittels gemäß Anspruch 11 dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 in eine geeignete Darreichungsform bringt.12. A method for producing an agent according to claim 11 characterized in that a connection according to a of claims 1 to 7 in a suitable dosage form brings.
DE19873700436 1986-02-20 1987-01-09 Substituted thienoimidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use as inhibitors of gastric acid secretion Withdrawn DE3700436A1 (en)

Priority Applications (27)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873700436 DE3700436A1 (en) 1987-01-09 1987-01-09 Substituted thienoimidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use as inhibitors of gastric acid secretion
DE8787102248T DE3777855D1 (en) 1986-02-20 1987-02-17 SUBSTITUTED THIENOIMIDAZOLE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THE SAME AND THEIR USE AS AN INGESTIC ACID INHIBITOR.
AT87102248T ATE74358T1 (en) 1986-02-20 1987-02-17 SUBSTITUTED THIENOIMIDAZOLE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM AND THEIR USE AS ANTIDOGASTIC SECRETION.
EP87102248A EP0234485B1 (en) 1986-02-20 1987-02-17 Substituted thienoimidazole derivatives, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as gastric secretion inhibitors
ES198787102248T ES2032394T3 (en) 1986-02-20 1987-02-17 PROCEDURE FOR PREPARING SUBSTITUTED TENOIMIDAZOLE DERIVATIVES.
FI870672A FI870672A7 (en) 1986-02-20 1987-02-18 SUBSTITUERADE TIENOIMIDAZOLDERIVAT, FOERFARANDE FOER DERAS FRAMSTAELLNING, DESSA INNEHAOLLANDE FARMACEUTISKA PRODUKTER OCH DERAS ANVAENDNING SOM MAGSYRASEKRETIONSHAEMMANDE AEMNE.
AR87306770A AR246739A1 (en) 1986-02-20 1987-02-18 Substituted thienoimidazole derivatives, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as gastric secretion inhibitors
EG88/87A EG18128A (en) 1986-02-20 1987-02-18 Process for preparation of substituted thienoimidazole derivatives and their use as inhibitors of gastric acid secretion
IL8160987A IL81609A (en) 1986-02-20 1987-02-18 2-(Picolylthio) thienoimidazole derivatives and analogs, a process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use as inhibitors of gastric acid secretion
NZ219320A NZ219320A (en) 1986-02-20 1987-02-18 Thienoimidazole derivatives and pharmaceutical compositions
AU69066/87A AU590390B2 (en) 1986-02-20 1987-02-19 Substituted thienoimidazole derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use as inhibitors of gastric acid secretion
PT84319A PT84319B (en) 1986-02-20 1987-02-19 SUBSTITUTED DERIVATIVES OF TIENOIMIDAZOLE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
IE42187A IE60572B1 (en) 1986-02-20 1987-02-19 Substituted thienoimidazole derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use as inhibitors of gastric acid secretion
NO870666A NO170155C (en) 1986-02-20 1987-02-19 ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTICALLY ACTIVE SUBSTITUTED TIENO (3,4-D) IMIDAZOLD DERIVATIVES
JP62034687A JPH0633275B2 (en) 1986-02-20 1987-02-19 Substituted thienoimidazole derivative and process for producing the same
CN87100719A CN1021911C (en) 1986-02-20 1987-02-19 Preparation method of substituted thienoimidazole derivatives
CN 90107100 CN1026063C (en) 1986-02-20 1987-02-19 Pharmaceutical composition containing substituted thiopheno derivatives
DK085087A DK85087A (en) 1986-02-20 1987-02-19 SUBSTITUTED THIENOIMIDAZOLE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION, PREPARATIONS, CONTAINING THESE, AND USE THEREOF
CA000530139A CA1337197C (en) 1986-02-20 1987-02-19 Subtituted thienoimidazole derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use as inhibitors of gastric acid secretion
TNTNSN87024A TNSN87024A1 (en) 1986-02-20 1987-02-20 PROCESS FOR THE PREPARATION OF SUBSTITUTED THIENOIMIDAZOLE DERIVATIVES
HU87669A HU197330B (en) 1986-02-20 1987-02-20 Process for preparing thienoimidazole derivatives and pharmaceuticals comprising the same
KR1019870001431A KR950001025B1 (en) 1986-02-20 1987-02-20 Process for preparing substituted thienoimidazole derivatives
MA21115A MA20880A1 (en) 1986-02-20 1987-02-20 Process for the preparation of substituted thienoimidazole derivatives
US07/136,360 US4845118A (en) 1986-02-20 1987-12-22 Substituted thienoimidazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use as inhibitors of gastric acid secretion
PH36339A PH26407A (en) 1986-02-20 1988-01-11 Substituted pyridylmethyl mercapto sulfinyl-or-sulfonyl thienoimidazole derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use as inhibitors of gastric acid secretion
KR1019880017216A KR890009937A (en) 1986-02-20 1988-12-22 Substituted thienoimidazole derivatives, methods for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use as gastric acid secretion inhibitors
GR920401113T GR3004765T3 (en) 1986-02-20 1992-05-29

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873700436 DE3700436A1 (en) 1987-01-09 1987-01-09 Substituted thienoimidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use as inhibitors of gastric acid secretion

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3700436A1 true DE3700436A1 (en) 1988-07-21

Family

ID=6318584

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19873700436 Withdrawn DE3700436A1 (en) 1986-02-20 1987-01-09 Substituted thienoimidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use as inhibitors of gastric acid secretion

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE3700436A1 (en)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0234485B1 (en) Substituted thienoimidazole derivatives, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as gastric secretion inhibitors
DE69615676T2 (en) INDOL-3-CARBONYL AND INDOL-3-SULFONY DERIVATIVES AS ANTAGONISTS OF THE DISK ACTIVATING FACTOR
WO1991013070A1 (en) Novel trisubstituted maleinimides, process for their production and medicaments containing these compounds
EP0127763B1 (en) Tricyclic ethers, process for their preparation, their use and medicaments containing them
DE60219009T2 (en) PYRAZOL DERIVATIVES AS INHIBITORS OF THE REVERSE HIV TRANSCRIPTASE
DE3722810A1 (en) SUBSTITUTED BENZIMIDAZOLES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, THE PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM AND THE USE THEREOF
DE69600244T2 (en) BASIC PROLINAMIDE DERIVATIVES OF GE2270 AND GE2270 LIGHT ANTIBIOTICS
EP0214592B1 (en) Pyrrolobenzimidazoles, process for their preparation and medicaments containing these products
EP0299389A2 (en) Substituted thieno-imidazole derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use as gastric secretion inhibitors, gastric protecting agents and as medicaments against intestinal inflammation
EP0198208A1 (en) Substituted benzimidazole derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use as inhibitors of gastric-acid secretion
DD258608A1 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW THIENO (2,3-ALPHA) IMIDAZOLE DERIVATIVES
EP0213474A2 (en) Substituted toluidines, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use as gastric secretion inhibitors
DE3700436A1 (en) Substituted thienoimidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use as inhibitors of gastric acid secretion
EP2007773B1 (en) Thiazolyl dihydro-indazoles
EP0415990A1 (en) New fluoralkoxy compounds
EP0271733A2 (en) Substituted thienoimidazotoluidine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use as gastric-acid secretion inhibitors
KR900004042B1 (en) Substituted thienoimidazol derivatives and a process for their preparation
EP0138034B1 (en) Substituted pyrido[1,2-c]imidazo[1,2-a]benzimidazoles, process for their preparation, their use and pharmaceutical preparations containing them
EP0180833B1 (en) 4-Oxo-pyrido-[2,3-d]pyrimidine derivatives, process for their preparation and medicaments containing them
EP0321385B1 (en) Substituted thienoimidazole derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use as gastric secretion inhibitors
DE3827276A1 (en) SUBSTITUTED THIENOIMIDAZOLE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THE SAME AND THEIR USE AS AN INGESTIC ACID INHIBITOR
EP1569942A2 (en) Tricyclic aminocyanopyridine inhibitors of mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2
DE3837411A1 (en) Substituted thienoimidazole derivatives, process for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use as gastric acid secretion inhibitors
DE3901151A1 (en) Stable pharmaceutical compositions of thienoimidazole derivatives and the oral use thereof as inhibitors of gastric acid secretion
US20040127511A1 (en) Tricyclic aminocyanopyridine inhibitors of mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2

Legal Events

Date Code Title Description
8130 Withdrawal