DE3790355C2 - Verfahren zur Herstellung magensalzsäureneutralisierender pharmazeutischer Präparate mit großer säurebindender Kapazität, verzögerter Wirkungsdauer und vergrößerter Bioverfügbarkeit - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer pharmazeutischer Präparate mit grosser säurebindender Kapazität, verzögerter Wirkungsdauer und hoher Bioverfügbarkeit als Magensäurebindemittel, gegebenenfalls auch anderer phar­ mazeutischer Spezialitäten, z. B. sogenannter "bulk"-Abführ­ mittel mit grossem Quellvermögen und wasserzurückhaltenden Eigenschaften.

In den letzten Jahren hat die klinische Praxis der Arzneimit­ teltherapie weitgehend bewiesen, dass parallel zu den die Säure­ sekretion durch selektive Inhibition der H₂-Histaminrezeptoren hindernden Mitteln die klassischen Magensäureneutralisierungsmittel, sogenannte Antazida, in der Heilung von hyperaziden Zuständen und von Magengeschwüren auch weiterhin eine sehr bedeutende Rolle spielen. Diese Tatsache kann vor allem dadurch begründet werden, dass Antazida wesentlich weniger Nebenwirkungen hervorrufen und - anderseits gut formuliert und richtig dosiert - den therapeutischen Ansprüchen vollkommen entsprechen und zu verlässigen Heilergebnissen führen. Deshalb hat sich in den letzten Jahren die pharmazeutische Forschung auf die Entwicklung antazider Spezialitäten mit guter Bioverfügbarkeit konzentriert.

Die Bioverfügbarkeit der Aktivität eines antaziden Mittels, seine Wirkung auf den pH-Wert des Magensaftes und die Zeitabhängigkeit dieser Wirkung können durch die in Abb. 1 angegebenen Kurven charakterisiert werden, vgl. N.E. Rossett und M. L. Rice, Gastroenterology 26, 940 (1954) - der "Rossett-Rice-Test". Im Falle klassischer Antazidapräparate folgen im allgemeinen Wirkungsweise und -verlauf in Abhängigkeit von der Zeit gemäß Kurve I der Abb. 1. Daraus geht hervor, dass nach Verabreichung des Mittels der pH-Wert des hyperaziden Magensafts kurzzeitig nicht nur in das optimale Intervall von 3 bis 5, sondern auch wesent­ lich höher steigt. Die Kurve I ist in 2 Teile geteilt. Der Teil A_O dar Aktivitätsfläche unter der Kurve 1 entspricht dem optimalen pH-Bereich 3-5; der, den höheren pH-Werten entspre­ chende Teil A_re ist für den Organismus nicht nur wertlos, son­ dern wegen Verhinderung der Pepsinwirkung und wegen Hervorru­ fung reaktiver Salzsäurebildung (sogenannter "rebound-Effekt") ausgesprochen schädlich. Diesen Nachteil erstrebt man durch Anwendung von antaziden Mitteln mit verzögerter Auflösungsgeewindigkeit zu eliminieren, wobei der pH-Wert nicht unnötig, sprunghaft und hoch ansteigt, sondern lange an­ dauernd im optimalen Bereich bleibt, sodass die antazide Akti­ vität dieser Arzneimittel biologisch vollkommen ausgenützt wird, wie das die Kurve II der Abb. 1 zeigt.

Die zur Zeit am meisten angewendeten Säureneutralisationsmittel sind nicht-systemische Antazida, d. h. ihre Aktivsubstanzen ha­ ben einen basischen Charakter, deren Kationen in der Form von im Darm entstehender, schlecht löslicher Salze eliminiert wer­ den, sodass das Säure-Basengleichgewicht des Körpers auch bei lang anhaltender Benutzung dieser Mittel nicht gestört wird. So verlässt zum Beispiel das Magnesiumkation den Organismus als im Darm schlecht lösliches Magnesiumkarbonat.

In den letzten Jahren hat man vielfach versucht, Wirkstoffe dieses Typs enthaltende Antazida zu entwickeln, welche grösse­ re Säurebindungskapazität, verzögerte Wirkungsdauer und/oder einen besseren Geschmack haben, bzw. leichter oder angenehmer verabreicht werden können. So beschreibt z. B. US 4 271 142 A die Herstellung eines leicht zu behandeln­ den Präparates mit angenehmen Geschmack, welches vor der Ein­ nahme in situ in Suspensionsform überführbar ist.

Eine andersartige technische Lösung wird in US 3 843 778 A vorgeschlagen, wonach das den Wirkstoff enthal­ tende Granulat mit einer kohlenwasserstoffhaltigen Wachsschicht bezogen wird. Aus diesem Granulat werden geschmacklose Pro­ dukte, die beliebig aromatisiert werden können.

Auch für die Verlängerung der Wirkungsdauer wurden verschie­ dene neue Verfahren entworfen. Die CH 621 083 gibt z. B. ein Verfahren zur Herstellung von aus mehreren Schichten bestehenden Tabletten mit verzögerter Wir­ kung an. Das Verfahren kann jedoch nur für solche Tabletten ver­ wendet werden, welche nicht mehr als 300 mg Wirkstoff pro Tab­ lette enthalten. Der Wirkstoffgehalt antazider Präparate ist jedoch oft 800 mg oder noch mehr pro Tablette, sodass das oben beschriebene Verfahren für diese Zwecke wenig geeignet ist. Die Erfinder beschreiben in ihrer un­ garischen Patentschrift Nr. 167 604 ein Verfahren zur Herstel­ lung von Tabletten mit gesteuerter Abgabe des Wirkstoffs, die dadurch erzielt wird, dass man bei der Granulierung der Pulver­ mischung von Wirkstoff und Träger eine aussergewöhnliche Emul­ sion anwendet, welche einen regulierten "HLB" (hydrophil-lipo­ phil balance)-Wert hat, dieser wird durch An­ wendung einer hydrophoben Komponente, z. B. Stearinsäure, und einer, aus zwei verschiedenen Emulgatoren bestehenden hydro­ philen Komponente eingestellt.

Von denselben Autoren stammt die ungarische Patentschrift Nr. 179 474, laut welcher ein festes Arzneimittel mit gere­ gelter Wirkstoffabgabe und verlängerter Wirkungsdauer dadurch erhalten werden kann, dass man zum trockenen Granulat des Wirkstoffes mit Trägersubstanzen amphotere gelbildende Subs­ tanzen, z. B. pulverisierten trockenen Tragakanth und/oder das Natriumsalz der Karboxymethylcellulose hinzugibt. Die gelbildende Substanz kann teilweise schon vor der Granulierung der Pulvermischung zugegeben werden. Die amphotere gelbildende Substanz bewirkt das Anhaften der Granulatkörnchen an der Magenwand, wodurch sich das antazide Mittel eine längere Zeit als gewöhnlich in dem Magen aufenthält, was zu verzögerter Wirkstoffabgabe führt. Die sogenannten "Flusswaffel" (liquid wafer)-Tabletten bedeu­ ten eine neue Erscheinung in der Herstellung von Arzneimit­ teltabletten. Sie zerfallen sofort, nachdem sie in die Mund­ höhle gelangen und rufen meistens Abkühlung und reichliche Speichelbildung hervor. Infolgedessen kann das zerfallene Arznei­ mittel mit Hilfe der grossen Speichelmenge leicht und schnell geschluckt werden. Das Trinken von Wasser kann dadurch vermie­ den werden, was nicht nur das Komfortgefühl des Patienten steigert, sondern das schnelle Einnehmen des Arzneimittels unter den verschiedensten unkomfortablen Bedingungen, z. B. bei einer Reise, ermöglicht.

Das nach GB 1 601 833, aus­ gearbeitete Verfahren zur Herstellung von "Flusswaffel"-Tab­ letten kann auch für antazide Präparate verwendet werden. In diesem Falle verwendet man neben den Wirkstoffen Aluminium- und Magnesiumoxid als Sprengmittel das Natriumsalz einer organischen Polymersäure, dessen grosses Quellvermögen im Erreichen der erwünschten physikalischen Eigenschaften der Tabletten eine bedeutende Rolle spielt. Bis heute hat man es nicht erreicht, mit solchen sofort zerfallenden Tabletten des "Flusswaffel"-Typs Präparate mit verlängerter Wirkunksdauer herzustellen, was im Falle der Antazida äusserst wünschenswert ist. Man kennt aus der Literatur keine Beispiele der gleichzei­ tigen Verwirklichung des "Flusswaffel"-Prinzips und der verlängerten Wirkungsdauer in einem und demselben Präparat.

Im Gegenteil betrachtet man das "Flusswaffel"-Prinzip, welches das Kennzeichen des schnellen Zerfallens in sich trägt, im allgemeinen als unvereinbar mit jenen Verfahren, die man zwecks Verzögerung der Wirkstoffabgabe, wie Zugabe von schwer quellenden Hilfsubstanzen oder Anwendung verschiedener Einbettungs- und Überziehungsverfahren, allgemein verwendet.

Die vorliegende Erfindung ist die Folge der überraschenden Erkenntnis, dass man verzögertes Säurebindungsvermögen und "Flusswaffel"- Charakter in ein und demselben Präparat mit einem einzi­ gen technologischen Schritt erreichen kann, wenn man innerhalb einer einzigen Dosierungseinheit des Präparats, d. h. innerhalb der Masse einer Normaltablette, gleichzeitig ein grosses Säurebindungsvermögen sicherstellt. Im Sinne dieser Erfin­ dung wird dies dadurch erzielt, dass man als Antazid-Wirk­ stoff eine Magnesiumverbindung mit großer Basizität verwen­ det, die man in wässrigem Medium mit einer polymerartigen, schwachen organischen Säure kontaktiert. Durch chemische Reak­ tion zwischen der schwachen Säure und der basischen Metallver­ bindung entsteht ein stark quellfähiges Produkt, welches dann auf üblichem Wege in eine zur Verabreicherung geeignete Form, zielgemäss in Tablettenform überführt wird. In so einem Prä­ parat sichert das erwähnte quellende Produkt einerseits den schnellen Zerfall und dadurch den "Flusswaffel"-Charakter der Tablette, anderseits das Anhaften der in den Magen gekommenen Körnchen an der Magenwand, und es reagiert mit der Magensalzsäure, die stärker als die Polymer-Säurekomponente ist, wodurch es das Säurebindungsvermögen anhaltend sicherstellt.

Einen wichtigen Vorteil des hier beschriebenen Verfahrens bildet die Tatsache, dass man in dieser Weise unter Aufrechter­ haltung des "Flusswaffel"-Charakters und der grossen Säure­ bindungskapazität die verlängerte Wirkungsdauer mit einer schnellen Anfangswirkung kombinieren kann. Im Sinne der Er­ findung geschieht dies dadurch, dass man die basische Magnesium­ verbindung mit weniger polymer­ artiger schwacher Saure vermischt, als das der Stöchiometrie entspricht. Diese Mischung unterwirft man dann einer gewöhn­ lichen Feuchtgranulation.

Unter solchen Umständen reagiert nur eine Fraktion des antaziden Wirkstoffes mit der Polymersäure, die spezifische Säurebindungskapazität wird nur in geringem Masse vermindert, die Masse des Produkts mit grossem Quellungsvermögen bleibt jedoch ausreichend zur Sicherstellung des schnellen Tablettenzerfalls und dadurch zur Aufrechthaltung des "Flusswaffel"-Charakters, gleichzeitig sichert der freigebliebene Teil des antaziden Wirkstoffs eine schnelle Säureneutralisation. Bei der Einnahme sichert also dieser vom stöchiometrischen Gesichtspunkt aus "überflüssige" Teil den schnell reagierenden Anteil während der mit der Polymersäure abreagierte Teil des Wirkstoffs infolge des langsamer mit der Magensalzsäure reagierenden Polymersalzes den langsam reagierenden Anteil innerhalb einer Einzeldosis sicherstellt. Man kann also in dieser ausserordentlich vorteilhaften Verwirklichungsform der vorliegenden Erfindung in einfacher Weise mittels eines üblichen Granulierungsverfahrens Präparate mit optimalisierter Bioverfügbarkeit, grosser Säurebindungs­ kapazität, sofortiger Anfangs- und langer Dauerwirkung verfügende antazide Präparate des "Flusswaffel"-Typs herstellen, in denen das Verhältnis zwischen Anfangs- und Dauerwirkung innerhalb breiter Grenzen durch Änderung des Mengenverhältnisses zwischen antazidem Wirkstoff und der schwachen Polymersäure variiert werden kann.

Aus diesen Tatsachen folgt, dass bei Anwendung von stöchiometrisch äquivalenten Mengen des basischen antaziden Wirkstoffs und der organischen Polymersäure, oder wenn die Menge der organischen Polymersäure in stöchiometrischem Überschuss ist, d. h. in Fällen, in denen die Gesamtmenge des basischen antaziden Wirkstoffs mit der organischen Polymersäure in Reaktion treten kann, nur die verzögerte Wirkung, nicht aber die So­ fortwirkung in Kraft gesetzt werden kann. Wenn man jedoch die organische Polymersäure in sehr grossem, z. B. 30-50fachem, Überschuss zum Wirkstoff verwendet, tritt infolge des grossen Quellungs- und Wasserzurückhaltungsvermögens der organischen Polymersäure, z. B. Celluloseglykolsäure, die Abführwirkung in den Vordergrund, sodass man auf Grund dieser Erfindung auch antazide "Flusswaffel"- Abführmittel herstellen kann, weil die Stuhlmenge durch das intestinal gebundene Wasser vergrössert wird.

Die Erfindung bezieht sich also auf ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate mit grossem Säurebindungsvermögen, vegrösserter Bioverfügbarkeit, und verzögerter Magensäurebindewirkung, welche gegebenenfalls auch andere, z. B. laxative Wirkung im Magen-Darmtrakt ausüben, dadurch gekennzeichnet, dass man 100 Massenteile einer basischen Magnesiumverbindung in Pulverform mit 2-2500 Massenteilen einer pharmazeutisch zulässigen, in Wasser quellenden organischen Polymersäure aus Zelluloseglykolsäure, Stärkeglykolsäure oder polymerisierter Acrylsäure und/oder Methacrylsäure vermischt, diese Pulvermischung mit 50-500 Massenteilen Wasser befeuchtet, 1-24 Stunden bei 20-80°C stehen läßt, granuliert, und die getrocknete, körnchenförmige Substanz nach Zugabe von 5-50 Massenteilen Fliessmittel und/oder anderer pharmazeutischer Hilfsmittel wie kolloidale Kieselsäure, Poly­ vinylpyrrolidon, Natriumsaccharimid und/oder verschiedener geschmack oder geruchbessernder Zutaten, in Tablettenform oder in eine andere feste Form überführt. Man kann auch die Pulvermischung mit basischem Wirkstoff und organischer Polymersäure mit Wasser und gegebenenfalls mit den angeführten Hilfsmitteln zu einer Suspension formulieren Im Verfahren gemäß dieser Erfindung können als basische Ver­ bindungen Magnesiumoxyd, Magnesiumhydroxyd oder Magnesiumhydrogenkarbonat verwendet werden. Als in Wasser quellende, organische Polymersäuren werden freie Karboxylgruppen enthal­ tende organische Polymere, wie Celluloseglykolsäure Stärkeglykolsäure, sowie Akryl- und Metakrylsäurepolymere insbesondere das auch pharmazeutisch verwendete Eudragit L 100-55^®, verwendet werden. Wie schon früher erwähnt, werden die organischen Polymersäuren in bezug auf den basischen Wirk­ stoff

• a) in stöchiometrischen Mengen angewendet, wenn man vom Prä­ parat ausschliesslich eine verzögerte Wirkstoffabgabe er­ wartet;
• b) in kleineren als stöchiometrischen Mengen, wenn das Prä­ parat eine kombinierte, sofortige und zeitlich verlängerte Wirkung haben soll, entsprechend dem Verhältnis beider Wirkungen;
• c) in bedeutendem Überschuss, falls von Präparat auch abführende Wirkung erwartet wird.

Die anzuwendenden vorteilhaftesten Mengen können in allen Fäl­ len auf Grund der Zahl der reaktionsfähigen basischen Gruppen des basischen Stoffes und auf Grund der Zahl freier Karboxyl­ gruppen der organischen Polymersaure bestimmt werden.

Die Wirkung der angewendeten, mit Wasser quellbaren organischen Polymersauren, die Wirkungsverzögerung hervorrufen, kann dadurch begründet werden, dass sie bei der Salzbildung mit einer basischen Magnesiumverbindung bei dem in dieser Erfindung beschriebenen Verfahren ihre Viskositäten erheblich vergrössern. Das so entstandene Salz liegt im Magen in der Form einer klebrigen hochviskosen Masse vor, aus der die Magensalzsäure den basischen Wirkstoff nur sehr langsam herauslösen kann. Diese Eigenschaft der organischen Säuren polymeren Charakters kann man auch experimentell illustrie­ ren: Abb. 2 zeigt, wie die Viskosität einer 1%-igen wässri­ gen Dispersion von Eudragit L 100-55^® von dem jeweiligen pH- Wert abhängig ist. Man kann sehen, dass die anfangs geringe Viskosität der sauren Dispersion durch Zugabe von wachsenden Mengen Natriumhydroxids stufenweise anwächst; bei schwach ba­ sischem pH-Wert erreicht die anfängliche, sowie die dem durch Auflockerung der Gelstruktur entstehenden, durch wiederholte Messungen bestimmbaren Gleichgewicht entsprechende Viskosität ein Maximum; später, bei - unter physiologischen Verhältnissen nicht vorkommenden - sehr hohen pH-Werten sinkt die Viskosität wieder. Ein solches Viskositätsmaximum bei schwach basischen PH- Werten kann auch durch Salzbildung mit basischen Magnesiumver­ bindungen erreicht werden.

Diese Eigenschaft der mit Wasser quellenden orga­ nischen Säuren polymeren Charakters setzt sich auch in dem Verfahren gemäß vorliegender Erfindung durch: Das nach der Salzbildung mit einer Magnesiumverbindung gebildete Polymer mit erhöhter Viskosität und starker Adhäsion verlängert den Aufenthalt des antaziden Wirkstoffes im Magen und seine Freisetzungsdauer.

Im Laufe der Herstellung von Präparaten im Sinne dieser Er­ findung verläuft die Reaktion zwischen der basischen Verbindung und der quellbaren organischen Polymersäure in der Gegenwart von Wasser und benötigt gewisse Zeit, bis sie ganz beendet wird. Es ist deshalb vorteilhaft, die Mischung der basischen Substanz und der quellungsfähigen organische Polymersäure vor der Feucht­ granulation eine gewisse Zeit stehen zu lassen, damit die Quellung der organischen Polymersäure und ihre Reaktion mit der basischen Verbindung abklingen können.

Das obige Ziel, die Reaktion zwischen der basischen Verbindung und der Polymersäure zu erreichen, kann erfindungsgemäß auch so erreicht werden, dass man zuerst die organische Säure in Wasser quellen lässt und dann die basische Verbindung in die gequollene Masse einmischt. Von der erwünschten Zusammenset­ zung abhängend werden dann dieser Mischung weitere Mengen basischer Verbindung und/oder Wasser zur Erzielung einer granulierbaren Konsis­ tenz zugesetzt, und die entstandene nasse Masse wird granuliert. Falls erwünscht kann man dem getrockneten Granulat vor dem Tablettenpressen oder der Überführung in andere feste Arzneiformen in der Pharmazie übliche Hilfstoffe, besonders Geschmacks- und/oder Geruchskorrigenzien, wie Mannit, Xylit und/oder ätherische Öle, sowie tablettenzerfallfördernde Mittel, wie "cross- linked" Polyvinylpyrrolidon, zusetzen.

Im Sinne dieser Erfindung können auch flüssige Suspensionspräparate hergestellt werden. In diesem Falle wird die Mischung der basischen Magnesiumverbindung und der Polymersäure mit einer grösse­ ren Menge Wasser zu einer Suspension verdünnt. Diese kann dann ggf. weiter mit Wasser verdünnt, nach zweckmässiger Zugabe eines Konservierungsmittels wie Natriumbenzoat, als antazides Mittel ver­ wendet werden, oder man kann aus ihr ein anderes, physiologisch vor­ teilhaftes Produkt, z. B. ein antazid wirksames Erfrischungsgetränk herstellen.

Die Erfindung wird im folgenden durch folgende Beispiele näher illustriert:

Beispiel 1

500 g Magnesiumoxyd und 50 g trockenes, pulverförmiges Akrylsäure­ polymerisat (Carbopol/940^®) werden vermischt, homogenisiert und durch ein 0,5 mm Mesh Sieb durchgesiebt. Der gesiebten Pulvermi­ schung werden 600 g demineralisiertes Wasser zugesetzt.

Die geknetete Masse wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen ge­ lassen, durch ein Sieb mit 2 mm Porenweite granuliert, und das Granulat getrocknet. Das über ein 1,2 mm-Sieb regranulierte, trockne Granulat wird mit 170 g Mannit, 23,5 g "cross-linked" Polyvinylpyrrolidon ("Polyplasdon XL"^®) 2 g hydrophobisierte kolloidale Kieselsäure ("Aerosil R 972"^®) und 0,75 g Natriumsacchari­ mid vermischt, und diese Mischung zu Tabletten von je 0,75 g Gewicht gepresst. Die Wirkungsdauer des obigen antaziden Präparats im Vergleich mit Magnesiumoxid von Arzneibuch-Qualität ist aus der Neutralisations­ kurve der Abb. 3 ersichtlich. Während im sauren Medium mit einem konstanten pH-Wert 3 bei 37°C und mit 300 U/Min gemischt das Magnesiumoxid praktisch sofort neutralisiert wird, geht die Neut­ ralisation des dieselbe Menge Magnesiumoxid enthaltenden Präpa­ rats laut Beispiel 1 auch noch nach 120 Minuten nicht zu Ende.

Beispiel 2

30 g Zelluloseglykolsäure, hergestellt durch Fällung aus dem Natriumsalz der Karboxymethylzellulose, die den Vorschriften des VI. Ungarischen Arzneibuchs entspricht, mit höchstkonzentrierter Salzsäure enthaltenden Alkohol und Karboxymethylzellulose-H wird bei 40°C mit 100 g demineralisiertem Wasser während 2 Stunden gequollen, mit 500 g Magnesiumoxid und weiteren 700 g Wasser ver­ setzt, und das Ganze zum Schluss zu einer homogenen Masse gekne­ tet. Die nasse Masse wird nach Beispiel 1 granuliert und zu Tab­ letten aufgearbeitet.

Beispiel 3

Eine Pulvermischung von 700 g basischen Magnesiumkarbonat und 50 g Akrylsäure-Metakrylsärepolymerisat (Eudragit L 100-55^®) wird mit 700 g demineralisiertem Wasser befeuchtet und zu einer ho­ mogenen Masse geknetet. Die nasse Masse wird nach Beispiel 1 behandelt und granuliert. Dem trocknen Granulat werden 200 g Mannit, 42,5 g "cross-linked" Polyvinylpyrrolidon (Kollidon CL^®), 2,5 g hydrofobisierte kolloidale Kieselsäure (Aerosil R 972^®) und 2,5 g Natriumsaccharimid zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten mit je 1 g Gewicht gepresst.

Beispiel 4

50 g Magnesiumoxid und 950 g pulverförmige Zelluloseglykolsäure (Karboxymethylzellulose-H) werden gemischt und mit 2,5 Liter demineralisiertem Wasser versetzt. Die Mischung wird 2 Stunden lang stehengelassen, dann über ein 2 mm Sieb durchgedrückt granuliert. Die Körnchen werden unterhalb 60°C getrocknet und über ein 1,2 mm Sieb regranuliert. Das granulierte Produkt ist ausserordentlich quellungsfähig, in wässrigem Medium quillt es etwa auf das dreissigfache seines trockenen Umfangs. Dieses Produkt ist für die Herstellung von Tabletten des "Flusswaffel"- Typs wie für die Herstellung von Abführpräparaten gleich gut geeignet.

Claims (7)

1. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate mit großer Säurebindekapazität, zeitlich verlängerter Wirkungsdauer und gesteigerter Bioverfügbarkeit zwecks hoher Säureneutralisation oder mit purgativer Wirkung auf den Magen-Darmtrakt unter Zugabe von 3-60 Gleitmittel und/oder anderen pharmazeutischen Hilfsmitteln, vorzugsweise kolloidale Kieselsäure, Polyvinylpyrrolidon, Natriumsaccharimid und/oder geschmacks- oder geruchs­ verbessernden Zutaten, dadurch gekennzeichnet, daß man zu 100 Massenteilen einer pulverförmigen basischen Magnesiumverbindung 2-2500 Massenteile einer therapeutisch akzeptablen, in Wasser quellenden organischen Säure polymeren Charakters in trockener oder schon gequollener Form, ausgewählt aus Zelluloseglykolsäure, Stärkeglykolsäure oder polymerisierte Acrylsäure und/oder Methacrylsäure, zumischt, die entstandene Pulvermischung nach Zugabe von 50-500 Massenteilen Wasser 1-24 Stunden bei 20-80°C stehen läßt, nachher granuliert, und die getrockneten Granulen in Tabletten oder andere feste pharmazeutische Präparate formuliert werden, oder die den basischen Wirkstoff und die organische Säure polymeren Charakters enthaltende Mischung durch Zugabe von Wasser in eine flüssige Suspension umgewandelt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man die organische Säure mit mindestens derselben Menge Wasser mindestens eine Stunde lang anquellen läßt und danach mit der basischen Magnesiumverbindung vermischt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die organische Polymer­ säure zuerst mit einem Teil des Wassers angequollen wird, der gequollenen organischen Polymersäure die basische Magnesiumverbindung und der Rest der vorgeschriebenen Wassermenge zugemischt und schließlich die erhaltene feuchte Masse granuliert wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die basische Magnesiumverbindung oder ein Teil derer mit der organischen Polymersäure und mit einer zur Bereitung einer flüssigen Dispersion ausrei­ chenden Menge von Wasser vermischt werden, danach dieser Dispersion eine weitere Menge der basischen Magnesium­ verbindung zugemischt und die erhaltene feuchte Masse granuliert wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß der granulierten Mischung 1-6 Massenprozente eines den Tablettenzerfall erleichtern­ den Hilfsstoffes mit einer Quellkapazität von 5-100 ml/g, vorteilhaft "cross-linked" Polyvinylpyrrolidon, und organische Polymersäure, vorteilhaft Carboxypolymethylen, in einer Menge von 1-20 Volumenprozent zugesetzt wird.

6. Verfahren nach einem der obigen Ansprüche zur Herstellung eines magensäureneutralisierenden Präparates mit verzöger­ ter Wirkungsdauer, dadurch gekennzeich­ net, daß man die organische Polymersäure in einer Menge anwendet, die mindestens zur Reaktion mit der gesamten Menge des basischen Wirkstoffs ausreichend ist.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5 zur Herstellung eines magensäureneutralisierenden Präparates mit soforti­ ger Anfangswirkung und verlängerter Weiterwirkungsdauer, dadurch gekennzeichnet, daß man die basische Magnesiumverbindung in einer größeren Menge anwendet, als dies zur Reaktion mit der gesamten Menge der organischen Polymersäure nötig ist.