DE3789039T2

DE3789039T2 - Verbrückte bicyclische N-heterocyclische Verbindungen.

Info

Publication number: DE3789039T2
Application number: DE3789039T
Authority: DE
Inventors: Michael Stewart Hadley; Barry Sidney Orlek; Howard Elliott Rosenberg; Harry John Wadsworth
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1986-06-27
Filing date: 1987-06-23
Publication date: 1994-06-09
Anticipated expiration: 2007-06-24
Also published as: AU7469587A; PT85174B; AU620307B3; PT85174A; EP0261763B1; DK324487D0; ES2061502T3; NZ220841A; AU638400B2; JPH0757753B2; AU7131891A; DK324487A; JPS6339876A; EP0261763A1; DE3789039D1; US4968691A

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf Verbindungen mit pharmazeutischer Wirksamkeit, auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika.
Von G. Lambrecht und E. Mutschler wird in Arzneim. forsh. 24 (11) 1725, 1974 beschrieben, daß 3-Methoxycarbonylchinuclidin cholinergische Wirksamkeit besitzt. EP 0 239 309 (angemeldet am 18.03.87) offenbart gewisse Oxadiazole, die bei der Behandlung von seniler Dementia nützlich sind, einschließlich 3-[-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol)-yl]chinuclidinhydrochlorid, 3-[5-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol)-yl]chinuclidinhydrochlorid und 3-[2-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol)yl]chinuclidin-hydrogenoxalat mit einem Schmelzpunkt von 97- 105ºC.
Eine Gruppe von Verbindungen ist nun entdeckt worden, welche die Acetylcholin-Wirkung über eine Einwirkung auf die Muscarin-Rezeptoren innerhalb des Zentralnervensystems verstärkt und deshalb von potentiellem Nutzen bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Dementia bei Säugern ist.
Demgemäß liefert die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
in der X ein Gruppe
darstellt, in der p für eine ganze Zahl von 2 bis 4, r für die ganze Zahl 1 oder 2 und s für 0 oder 1 stehen und A einen 3-gliedrigen, zweiwertigen Rest darstellt, der einen 5-gliedrigen aromatischen Ring vervollständigt und einen oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei irgendein Amino-Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe substituiert ist, und, falls (p,r,s) für (2,2,0) oder (2,2,1) stehen, irgendein A mit zwei Heteroatomen gegebenenfalls durch eine Methylgruppe C-substituiert ist, und, falls (p,r,s) für (2,1,0), (2,1,1) oder (3,1,0) stehen, irgendein A mit zwei Heteroatomen gegebenenfalls durch eine C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylgruppe C-substituiert ist und irgendein A mit einem Heteroatom gegebenenfalls durch eine Methylgruppe C-substituiert ist, mit Ausnahme von 3-[3-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol)-yl]-chinuclidin-hydrochlorid, 3-[5-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol)-yl]-chinuclidin-hydrochlorid, 3-[2-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol)-yl]-chinuclidin-hydrogenoxalat mit einem Schmelzpunkt von 97-105ºC.
Es ist klar, daß Verbindungen der Formel (I) mit zwei Asymmetriezentren die stereochemische Konfiguration besitzen, in der die Gruppe X und die (CH&sub2;)r-Brücke auf der gleichen Seite der Molekülebene liegen, welche die beiden Brückenkopfatome und das mit der Gruppe X verbundene Ringkohlenstoffatom enthält. Diese Konfiguration wird nachfolgend als exo-Konfiguration bezeichnet.
Vorzugsweise ist irgendein an zwei Heteroatome in X gebundenes Ringkohlenstoffatom Alkyl-substituiert.
Vorzugsweise ist irgendein Aminstickstoffatom gegebenenfalls mit einer C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylgruppe substituiert.
Vorzugsweise ist irgendeine Alkylgruppe in X ein Methylrest.
Beispiele von X umfassen 3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl, 1,3,4-Oxadiazol-2-yl und 1,3- Oxazol-2-yl.
Bevorzugte Kombinationen von (p,r,s) umfassen (2,2,0), (2,1,1), (3,1,1), (2,1,0) und (3,1,0).
Eine Untergruppe von Verbindungen innerhalb der Formel (I) ist diejenige der Formel (IA):
in der eine der Gruppen Y¹ und Z¹ ein Stickstoffatom oder die Gruppe CR&sub1; darstellt, worin R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, und die andere Gruppe CR&sub2; darstellt, worin R&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, wobei R&sub1; und R&sub2; nicht beide einen Methylrest darstellen.
Geeignete Werte von X in Verbindungen der Formel (I) innerhalb von Formel (IA) umfassen 3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5- yl, 5-(H- oder Methyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl und 1,3-Oxazol-2- yl.
Beispiele von X sind wie unter Formel (I) beschrieben.
Eine andere Untergruppe von Verbindungen innerhalb von Formel (I) ist diejenige der Formel (IB):
in der Y² ein Stickstoffatom oder die Gruppe CH, Z² ein Sauerstoffatom oder die Gruppe NR&sub4;, worin R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist, und R&sub3; ein Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeuten, wobei R&sub3; und R&sub4; nicht beide eine Alkylgruppe darstellen.
Geeignete Werte von X in Verbindungen der Formel (I) innerhalb von Formel (IB) umfassen 5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3- yl.
Beispiele von X sind wie unter Formel (I) beschrieben.
Geeignete und bevorzugte Werte für die verbleibenden Variablen in den Formeln (IA) und (IB) sind wie die für die entsprechenden Variablen in Formel (I) beschriebenen.
Die Verbindungen der Formel (I) können in enantiomeren Formen vorliegen. Die Erfindung deckt jede dieser stereoisomeren Formen und die Mischungen davon (einschließlich Racemate). Die verschiedenen stereoisomeren Formen können durch übliche Methoden voneinander getrennt werden, oder irgendein Isomer kann durch stereospezifische oder asymmetrische Synthese erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können Säureadditionssalze bilden mit Säuren, wie die üblichen pharmazeutisch verträglichen Salze, zum Beispiel Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Essig-, Fumar-, Salicyl-, Citronen-, Milch-, Mandel-, Wein-, Oxal- und Methansulfonsäure.
Die Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, welches Verfahren umfaßt:
(a) Cyclisation einer Verbindung der Formel (II)
in der R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom oder eine N-Schutzgruppe bedeutet und entweder C für eine, D für eine andere und E für die restliche der Gruppen -(CH&sub2;)p-, -(CH&sub2;)r- und -(CH&sub2;)s-CHX'-CH&sub2;- oder in solche umwandelbare Gruppen stehen, wobei X' die Bedeutung von X hat oder eine in X umwandelbare Gruppe darstellt und L¹ eine austretende Gruppe bedeutet, oder C für eine und E für die andere der Gruppen -(CH&sub2;)p- oder -(CH&sub2;)r- oder in solche umwandelbare Gruppen stehen und D für -(CH&sub2;)s-CHX''-CH&sub2;- steht, wobei X'' und L¹ zusammen die Gruppe -COO- bedeuten, und danach gegebenenfalls oder falls notwendig und in irgendeiner geeigneten Reihenfolge Umwandlung von C, D und E in -(CH&sub2;)p-, -(CH&sub2;)r- und -(CH&sub2;)s-CHX'-CH&sub2;-, Entfernung irgendwelcher R&sub1;&sub0;-Schutzgruppen, Umwandlung von X' in X, Austausch von X und/oder Bildung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder
(b) Cyclisation einer Verbindung der Formel (II)
in der F für eine und G für die andere der Gruppen -(CH&sub2;)p- und -(CH&sub2;)r- oder in solche umwandelbare Gruppen stehen und eine der Gruppen Y³ und Y&sup4; für -(CH&sub2;)m-W und die andere für -(CH&sub2;)n-V oder -(CH&sub2;)nL² stehen, wobei W und V Elektronen-abziehende Gruppen darstellen, L² eine austretende Gruppe bedeutet, m für 1 oder 2 und n für 0 oder 1 stehen, mit der Maßgabe, daß dann, wenn Y&sup4; für -(CH&sub2;)nV steht, n gleich 1 ist und Y&sup4; nicht für -(CH&sub2;)nL² steht, und danach gegebenenfalls oder falls notwendig und in irgendeiner geeigneten Reihenfolge Hydrolyse und Decarboxylierung des Cyclisationsproduktes und Umwandlung der Carbonylgruppe in die Gruppe CHX', worin X' die Bedeutung von X hat oder eine in X umwandelbare Gruppe darstellt, Umwandlung von W in X' wie definiert, Umwandlung von X' in X, Umwandlung von F und G in passender Weise in -(CH&sub2;)p- und (CH&sub2;)r-, Austausch von X und/oder Bildung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, mit der Maßgabe, daß m, n und q derart sind, daß die gewünschte Verbindung der Formel (I) erhalten wird.
Beispiele von austretenden Gruppen L¹ umfassen Halogenatome, wie Chloratome, und Hydroxyreste. Beispiele von L² umfassen solche, wie sie für L¹ angegeben wurden. Beispiele von Elektronen-abziehenden Gruppen W umfassen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxycarbonylgruppen und Cyanoreste. Die Elektronen-abziehende Gruppe V ist COL² oder ein Cyanorest, wovon ein Beispiel für L² eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe ist, wie der Äthoxyrest. In der Gruppe -(CH&sub2;)s-CHX'-CH&sub2;- umfassen Beispiele für X' den Hydroxy- und Cyanorest.
In der Verfahrensvariante (a), worin L¹ ein Hydroxyrest ist und D für -CHOH-CH&sub2;- steht, kann die Cyclisation mittels Pyrolyse durchgeführt werden, durch die Methode von D.O. Spry und H.S. Aaron, J. Org. Chem., 1969, 34, 3674, um eine Verbindung zu erhalten, in der X' ein Hydroxyrest ist.
Wenn E die Bedeutung -(CH&sub2;)sCOCH&sub2;- hat kann die Cyclisierung unter basischen Bedingungen vorgenommen werden, wenn R&sub1;&sub0; ein Benzylrest ist. (F.I. Caroll, A.M. Ferguson und J.B. Lewis, J. Org. Chem. 31, 2957, 1966). Das erhaltene Keton kann mit Tosylmethylisocyanid umgesetzt werden, um eine Verbindung zu erhalten, in der X' ein Cyanorest ist.
Wenn L¹ und X'' zusammen für -COO- stehen, ist die Cyclisation eine Umlagerungsreaktion, die unter sauren Bedingungen in einem polaren Lösungsmittel, wie Bromwasserstoff in Äthanol, bei Zimmertemperatur durchgeführt werden kann, um eine Verbindung zu ergeben, in der X' eine Carboxyestergruppe ist. Es ist bevorzugt, das Stickstoffatom mit einer R&sub1;&sub0; N-Schutzgruppe, wie Benzyl, zu schützen, die anschließend durch Hydrierung über einem geeigneten Katalysator, wie Pd/C, entfernt werden kann.
In der Verfahrensvariante (b), worin sowohl Y³ als auch Y&sup4; Carboxyestergruppen bedeuten, ist die Cyclisation eine Dieckmann-Reaktion, die durch eine Base, wie Kalium-tbutoxid, bei erhöhter Temperatur in einem Lösungsmittel, wie Toluol, katalysiert wird.
Der erhaltene β-Ketoester wird hydrolysiert und unter üblichen Bedingungen decarboxyliert, wie Erhitzen unter Rückfluß in verdünnter Salzsäure.
Der Carbonylrest kann dann mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid in Äthanol bei Raumtemperatur oder Natrium in Äthanol bei erhöhter Temperatur, wie beim Siedepunkt des Lösungsmittels, in einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, in Abhängigkeit von der geforderten Stereochemie zu einem X'-Hydroxyrest reduziert werden.
Alternativ dazu kann der Carbonylrest mit einem geeigneten Reagenz, wie Tosylmethylisocyanid in einem inerten Lösungsmittel, wie trockenem Dimethoxyäthan, bei erniedrigter Temperatur unter basischen Bedingungen, wie in Anwesenheit von Kalium-t-butoxid, direkt in einen X'-Cyanorest umgewandelt werden.
Wenn Y³ für -(CH&sub2;)nL² steht kann die Cyclisierung wie in EP-0 094 742 beschrieben unter basischen Bedingungen, wie Natriumhydrid und Kalium-t-butoxid, in einem inerten polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, durchgeführt werden.
Die Umwandlungen der Gruppen W und X' und der Austausch von X kann in üblicher Weise unter Berücksichtigung der Gruppe X durchgeführt werden, siehe zum Beispiel Standard- Lehrbücher über heterocyclische Chemie, wie "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", A.R. Katritzky und C.W. Rees, Pergamon, 1984.
Die X'- oder W-Gruppe wird nötigenfalls zuerst entsprechend der gewählten Umwandlungsreaktion zur Bildung der erforderlichen X-Gruppe in eine geeignete X'-Ausgangsgruppe umgewandelt.
Ein X'-Hydroxyrest kann in einen Cyanorest umgewandelt werden, indem er zuerst in eine gut austretende Gruppe, wie Mesyloxy oder Tosyloxy, umgewandelt wird, die dann durch ein Cyanidion ersetzt wird.
Ein X'-Carboxyrest kann durch übliche Deesterifizierung einer X'- oder W-Alkoxycarbonylgruppe erhalten werden. Wenn R&sub1;&sub0; eine N-Schutzgruppe ist und X' oder W ein Benzyloxycarbonylrest ist, können die Stufen der Deesterifizierung und Entfernung der Schutzgruppe in üblicher Weise gleichzeitig durch übliche Hydrierung, wie oben beschrieben, bewirkt werden. Alternativ dazu kann ein X'-Carboxyrest durch übliche saure oder basische Hydrolyse eines X'- oder W-Cyanorestes erhalten werden.
Ein X'-Chlorcarbonylrest kann durch Behandlung eines X'- Carboxyrestes mit Thionylchlorid bei erhöhter Temperatur erhalten werden.
Ein X'-Aminocarbonylrest kann durch Behandlung eines X'- Chlorcarbonylrestes mit Ammoniak erhalten werden. Alternativ dazu kann ein X'-Aminocarbonylrest durch partielle alkalische Hydrolyse eines X'- oder W-Cyanorestes, zum Beispiel mit einem Alkalimetallhydroxid, wie Kaliumhydroxid, in einem polaren Lösungsmittel, wie Äthanol, bei erhöhter Temperatur erhalten werden. In einigen Fällen ist es von Vorteil, die partielle Hydrolyse unter Verwendung von Wasserstoffperoxid und wäßrigem Natriumhydroxid bei Raumtemperatur durchzuführen. Wenn jedoch dieses alternative Verfahren angewendet wird, muß das Brückenkopf-Stickstoffatom geschützt werden, vorzugsweise als quaternäres Benzylsalz.
Wenn X 3-(C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl darstellt, ergibt die Reaktion eines X'-Aminocarbonylrestes mit einem Acetal eines N,N-Dimethyl-(C&sub1;&submin;&sub2;)alkylamids, wie das Dimethyl- oder Diäthylacetal von N,N-Dimethylacetamid, bei erhöhter Temperatur das Acylamidin der Formel (IVa):
in der R&sub5; eine C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylgruppe darstellt.
Die Verbindung der Formel (IVa) kann dann mit Hydroxylamin in Gegenwart von Säure, wie Essigsäure, die als Lösungsmittel dienen kann, cyclisiert werden. Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur durchgeführt, das N-Hydroxy-acylamidin-Zwischenprodukt isoliert und dann bei erhöhter Temperatur cyclisiert werden oder alternativ in einem Eintopfverfahren ohne Isolierung des Zwischenproduktes.
Alternativ kann ein X'-Chlorcarbonylrest mit einem C&sub2;&submin;&sub3;- Alkansäureamidoxim, wie Acetamidoxim, bei erhöhter Temperatur in einem inerten, polaren Lösungsmittel, wie Chloroform, umgesetzt werden und das erhaltene Substitutionsprodukt in einem inerten Lösungsmittel, wie Xylol, ebenfalls bei erhöhter Temperatur cyclisiert werden.
Wenn X 5-(C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl bedeutet, kann die Reaktion eines X'-Cyanorestes mit Hydroxylamin in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol, unter Bildung des entsprechenden Amidoxims der Formel (IVb):
durchgeführt werden.
Die Verbindung der Formel (IVb) kann durch Verwendung eines geeignetes Derivates einer C&sub2;&submin;&sub3;-Alkansäure, zum Beispiel einem Derivat der Essigsäure, wie dem Anhydrid oder einem Trialkylorthoacetat, wie Triäthylorthoacetat, bei erhöhter Temperatur cyclisiert werden, wobei das Säurederivat als Lösungsmittel dient.
Wenn X 5-(H- oder C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl bedeutet, kann ein X'-Carboxyrest oder eine Carboxylestergruppe mit üblichen Verfahren in das Säurehydrazid umgewandelt werden. Zum Beispiel kann eine Säure unter üblichen Veresterungsbedingungen mit dem geeigneten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanol, z. B. Methanol, in einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylester, wie den Methylester, umgewandelt werden und der erhaltene Ester mit Hydrazin bei erhöhter Temperatur unter Bildung des Säurehydrazids der Formel (IVc)
umgesetzt werden.
Die Verbindung der Formel (IVc) kann dann durch Kondensation mit einem geeigneten Derivat der geeigneten C&sub1;&submin;&sub3;- Alkansäure RCO&sub2;H, zum Beispiel einem Trialkylorthoester, wie den Triäthylorthoester, bei erhöhter Temperatur cyclisiert werden, wobei das Säurederivat als Lösungsmittel dient.
Wenn X 1,3-Oxazol-2-yl bedeutet, kann ein X'-Aminocarbonylrest mit Vinylencarbonat bei erhöhter Temperatur in Anwesenheit einer starken Säure, wie Polyphosphorsäure umgesetzt werden, die auch als Lösungsmittel dienen kann.
Wenn X 5-(H- oder Methyl)-1,3-oxazol-2-yl bedeutet, kann eine X'-Carboxygruppe zuerst in das Carbonsäurechlorid und mit einer Verbindung der Formel NH&sub2;CH&sub2;CR(OR')&sub2; umgesetzt werden oder der X'-Carboxyrest kann direkt mit der Verbindung der Formel NH&sub2;CH&sub2;CR(OR')&sub2; in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder eines Chloroformatesters, wie Äthylchloroformat, umgesetzt werden, unter Bildung einer Verbindung der Formel (IVd):
die durch Verwendung eines geeigneten Dehydratisierungsmittels, wie Polyphosphorsäure, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Schwefelsäure oder Sulfonylchlorid, vorzugsweise Polyphosphorsäure, cyclisiert werden kann.
4-Methyl-substituierte 1,3-Oxazol-2-yl-Reste können vorzugsweise durch Cyclisation eines X'-Aminocarbonylrestes mit Propargylalkohol oder dem Acetatester davon in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels, wie Polyphosphorsäure, unter Verwendung eines Katalysators, wie HgSO&sub4;, bei erhöhter Temperatur erzeugt werden.
Alternative Wege zu gegebenenfalls 4-Methyl-substituierten 1,3-Oxazol-2-yl-Resten umfassen:
i) Die Kondensation eines X'-Aminocarbonylrestes mit der geeigneten Verbindung BrCH&sub2;COR bei erhöhter Temperatur, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten; oder
ii) Umsetzung eines X'-Carboxyrestes unter basischen Bedingungen mit der geeigneten Verbindung BrCH&sub2;COR, um eine Verbindung der Formel (IVe) zu erhalten:
die mit Ammoniumchlorid cyclisiert werden kann.
Während der Umsetzung (i) oben kann ein Schutz des Stickstoffatoms des bicyclischen Restes erforderlich sein.
Verbindungen der Formel (I), in der A ein Schwefelatom anstelle eines Sauerstoffatoms enthält, können in Analogie hergestellt werden. Eine schwefelhaltige Gruppe X' wird durch Behandlung einer eine Carbonylgruppe enthaltenden Gruppe X' mit entweder Phosphorpentasulfid oder mit Lawesson-Reagenz (S. Scheibye, B.S. Pederson und S.O. Lawesson, Bull. Soc. Chim. Belg., 1978, 87(3), 229) hergestellt. Die erhaltene schwefelhaltige Gruppe X' kann dann in die erforderliche schwefelhaltige Gruppe X in Analogie zur Umwandlung von Carbonyl-enthaltenden Gruppen umgewandelt werden.
In den Formeln (IVa) bis (IVe) sind die Variablen wie sie in Formel (I) definiert wurden. In der obigen Beschreibung bedeutet R in geeigneter Weise ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Äthylrest und R' eine R&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, wie einen Methyl- oder Äthylrest.
Die Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, welches Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) umfaßt:
in der p, r und s die in Formel (I) definierte Bedeutung haben, um den Cyanorest in eine Gruppe X, wie in Formel (I) definiert, umzuwandeln, und danach gegebenenfalls die Bildung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
Umwandlungen des Cyanorestes sind wie sie oben für Umwandlungen von X'-Cyanoresten beschrieben wurde.
Zwischenprodukte der Formeln (II), (III) und (V) sind bekannte Verbindungen (zum Beispiel wie in EP-A-0 094 742 beschrieben) oder können in analoger Weise dazu hergestellt werden.
Zwischenprodukte der Formel (II), worin X'' und L¹ zusammen den Rest -COO- darstellen, sind zum Beispiel in Kuthan et al., Coll. Czechoslov. Chem. Comm., 1977 42, 283 beschrieben oder können daraus durch übliche Hydrierungen des Pyridinringes über 5% Pt/C und Benzylierung des Stickstoffatoms mit Benzylbromid und Kaliumcarbonat in trockenem Aceton hergestellt werden.
Zwischenprodukte der Formel (II), wohin L¹ eine austretende Gruppe ist, sind zum Beispiel in Spry et al., J. Org. Chem., 1969, 34 3674 und Hasse et al., Chem. Ber., 1960, 93, 1686 beschrieben.
Zwischenprodukte der Formel (III) sind zum Beispiel in Martell et al., J. Pharm. Sci., 1963, 52(4), 331, Sternbach et al., J.A.C.S., 1952, 74, 2215, Thill et al., J. Org. Chem., 1968, 33, 4376 und EP-0 094 742 beschrieben.
Neue Verbindungen der Formeln (IVa) bis (IVe) bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung.
Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel (I) können in üblicher Weise durch Umsetzung mit der geeigneten Säure, wie oben unter Formel (I) beschrieben, hergestellt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung steigern die Acetylcholinwirkung über eine Wirkung auf Muscarin-Rezeptoren innerhalb des Zentralnervensystems und sind deshalb von potentiellem Nutzen bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Dementia.
Die vorliegende Erfindung liefert auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
Die Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Pastillen, Suppositorien, rekonstituierbaren Pulvern oder flüssigen Präparaten vorliegen, wie orale oder sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen.
Zur Sicherung einer kontinuierlichen Verabreichung, ist es bevorzugt, daß eine Zusammensetzung der Erfindung in Form einer Einzeldosis vorliegt.
Einzeldosisformen zur oralen Verabreichung können Tabletten und Kapseln sein und können übliche Hilfsstoffe enthalten, wie Bindemittel, zum Beispiel Sirup, Akazie, Gelatine, Sorbit, Traganth oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, zum Beispiel Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Tablettengleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat; Sprengmittel, zum Beispiel Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglykollat oder mikrokristalline Cellulose; oder pharmazeutisch verträgliche Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat.
Die festen oralen Zusammensetzungen können durch übliche Methoden des Mischens, Füllens, Tablettierens oder dergleichen hergestellt werden. Wiederholte Mischoperationen können verwendet werden, um den Wirkstoff gründlich in solchen Zusammensetzungen zu verteilen, bei denen große Mengen Füllstoffe verwendet werden. Solche Operationen sind natürlich auf dem Fachgebiet üblich. Die Tabletten können gemäß in der normalen pharmazeutischen Praxis gut bekannten Methoden überzogen werden, insbesondere mit einem Überzug zur verzögerter Freisetzung.
Orale flüssige Präparate können zum Beispiel in Form von Emulsionen, Sirups oder Elixieren vorliegen oder können als trockenes Produkt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem andere geeigneten Vehikel vor der Verwendung zur Verfügung gestellt werden. Solche flüssige Präparate können übliche Zusätze enthalten, wie Suspensionsmittel, zum Beispiel Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel, hydrierte eßbare Fette; Emulgiermittel, zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akazie; nichtwäßrige Vehikel (die eßbare Öle enthalten können), zum Beispiel Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, wie Ester des Glycerins, Propylenglykol oder Äthylalkohol; Konservierungsmittel, zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und erwünschtenfalls übliche Geschmacks- oder Färbemittel.
Für die parenterale Verabreichung werden flüssige Dosierungseinheiten hergestellt, indem man die Verbindung und ein steriles Vehikel verwendet und diese können, in Abhängigkeit von der verwendeten Konzentration, im Vehikel entweder suspendiert oder gelöst werden. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in Wasser für Injektionszwecke gelöst und vor dem Füllen in geeignete Fläschchen oder Ampullen und Verschließen durch Filtrieren sterilisiert werden. Mit Vorteil können Zusatzmittel, wie Lokalanästethika, ein Konservierungsmittel und Puffermittel im Vehikel gelöst werden. Um die Stabilität zu steigern, kann die Zusammensetzung nach dem Einfüllen in das Fläschchen gefroren und das Wasser im Vakuum entfernt werden. Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen in gleicher Weise hergestellt, mit Ausnahme, daß die Verbindung im Vehikel suspendiert statt gelöst wird und die Sterilisation nicht durch Filtration vorgenommen werden kann. Die Verbindung kann dadurch sterilisiert werden, daß man sie vor dem Suspendieren im sterilen Vehikel Äthylenoxid aussetzt. Mit Vorteil wird der Zusammensetzung ein Tensid oder Netzmittel zugesetzt, um eine gleichmäßige Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
Die Zusammensetzungen können, in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung, 0,1 bis 99 Gew.%, vorzugsweise 10-60 Gew.% Wirkstoff enthalten.
Eine Methode zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dementia in Säugern, einschließlich des Menschen, umfaßt die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Leidenden.
Die Dosierung der zur Behandlung von solchen Erkrankungen zu verwendenden Verbindung wird in üblicher Weise in Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung, dem Gewicht des Leidenden und der relativen Wirksamkeit der Verbindung schwanken.
Als allgemeine Richtlinie kann jedoch gelten, daß geeignete Einzeldosierungen 0,05 bis 100 mg, zum Beispiel 0,2 bis 50 mg, enthalten können. Solche Einzeldosisformen können mehr als einmal pro Tag, zum Beispiel zwei- oder dreimal am Tag, verabreicht werden, so daß die gesamte tägliche Dosis im Bereich von etwa 0,01 bis 10 mg/kg liegt; und eine derartige Therapie kann sich über mehrere Wochen oder Monate erstrecken.
Innerhalb des oben angegebenen Dosisbereichs lassen sich keine toxikologischen Wirkungen bezüglich der Verbindungen der Erfindung erkennen.
In einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als therapeutischen Wirkstoff.
Die Erfindung liefert außerdem eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Dementia.
Die Erfindung liefert auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzen davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dementia.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung und die folgenden Beschreibungen veranschaulichen die Herstellung von Zwischenprodukten dazu.

Beschreibung 1

(±) 3-Cyano-1-azabicyclo[2.2.2]octan (D1)

Eine Mischung von 3-Chinuclidinon (12,5 g, 0,10 mol), Tosylmethylisocyanid (25,4 g, 0,13 mol) und trockenes Äthanol (10 ml, 0,17 mol) in trockenem Dimethoxyäthan (350 ml) wurde in Eis gekühlt und portionsweise mit Kalium-t-butoxid (28,0, 0,25 mol) behandelt, wobei die Temperatur zwischen 5ºC und 10ºC gehalten wurde. Nach vollständigem Zusatz wurde das Eisbad entfernt und das Rühren weitere 30 Minuten fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann 2,5 Stunden auf 40ºC erhitzt. Nach Kühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Reinigung an neutralem Aluminiumoxid (Brockmann Typ 1) unter Verwendung von 2% Methanol in Äthylacetat als Eluens lieferte die Titelverbindung als einen Sirup (10,0 g, 74%), der nach Kühlen kristallisierte.

Beschreibung 2

(±) 1-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid (D2)

Eine Lösung von (±) 3-Cyano-1-azabicyclo[2.2.2]octan (D1) (4,1 g, 0,03 mol) in Äthanol (250 ml) wurde mit Kaliumhydroxid (7,9 g, 0,12 mol) behandelt, und die Mischung wurde 30 Stunden unter Stickstoff und unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit Wasser (50 ml) verdünnt, mit Kaliumcarbonat gesättigt und in Äthylacetat (4·100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt, wodurch die Titelverbindung als kristalliner Feststoff (3,3 g, 72%) erhalten wurde. Schmp. des Oxalatsalzes 162-3º.

Beschreibung 3

(±) 1-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-N-(1-(dimethylamino)äthyliden]-carboxamid (D3)

(±) 1-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid (D2) (0,85 g, 5,5 mmol) wurde bei 120ºC 1,5 Stunden mit N,N-Dimethylacetamid-dimethylacetal (5 ml) behandelt. Abdampfen von überschüssigem Reagenz im Vakuum lieferte die Titelverbindung als Öl (1,3 g), die ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde.
IR (Film) 1560 cm&supmin;¹, 1630 cm&supmin;¹

Beschreibung 4

(±) 1-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-(N-hydroxy)-carboximidamid (D4)

Durch Zusatz von Hydroxylamin-hydrochlorid (1,0 g, 14,7 mmol) zu einer Lösung von Natriummethoxid, hergestellt aus Natrium (0,34 g, 14,7 mmol) in Methanol (40 ml), wurde eine Lösung von Hydroxylamin in Methanol hergestellt. Diese wurde zu einer Lösung von (±) 3-Cyano-1-azabicyclo[2.2.2]octan (D1) (1,0 g, 7,35 mmol) in Methanol (10 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Einengen der organischen Lösung im Vakuum, gefolgt von Kristallisation des Rückstandes aus Methanol-Äther lieferte die Titelverbindung (0,57 g, 46%), Schmp. 188,5-190ºC.

Beschreibung 5

(±) exo-3-Cyano-1-azabicyclo[3.2.1]octan (D5)

1-Azabicyclo[3,2,1]octan-3-on* (2,7 g, 0,022 mol) in trockenem 1,2-Dimethoxyäthan (300 ml) unter Stickstoff wurde bei 0ºC mit Tosylmethylisocyanid (3,5 g, 0,029 mol) und Äthanol (4,6 ml) behandelt. Portionsweise wurde Kalium-t-butoxid (6,8 g, 0,06 mol) derart rasch zugesetzt, daß die Temperatur zwischen 5ºC und 10ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung konnte sich im Verlauf von 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen und wurde dann weitere 2,5 Stunden auf 40ºC erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und filtriert und der Rückstand mit 1,2-Dimethoxyäthan gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt und der gummiartige Rückstand durch Kolonnenchromatographie an Aluminiumoxid gereinigt, wobei mit 20% Methanol in Äthylacetat eluiert wurde. Die Titelverbindung wurde als Öl (2,0 g, 66%) erhalten.
IR (CN) 2225 cm&supmin;¹
*D.P. Thill und H.S. Aaron, J. Org. Chem., 1968, 33, 4376

Beschreibung 6

(±) exo-1-Azabicyclo[3.2.1]octan-3-carboxamid (D6)

Eine Lösung von (±) exo-3-Cyano-1-azabicyclo[3.2.1]octan (D5) (1,0 g, 0,0074 mol) in Äthanol (200 ml) wurde mit Kaliumhydroxid (2,5 g, 0,029 mol) behandelt und die Mischung unter Stickstoff und unter Rückfluß 30 Stunden lang erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit Wasser (50 ml) verdünnt, mit Kaliumcarbonat gesattigt und in Äthylacetat (4·100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt, wodurch die Titelverbindung als orangefarbiger Feststoff erhalten wurde (0,36 g, 32%).

Beschreibung 7

(±) exo-1-Azabicyclo[3.2.1]octan-3-N-[1-(dimethylamino)äthyliden]-carboxamid (D7)

(±) exo-1-Azabicyclo[3.2.1]octan-3-carboxamid (D6) (0,36 g) wurde bei 120ºC 1,5 Stunden lang mit N,N-Dimethylacetamiddimethylacetal (4 ml) behandelt. Abdampfen des überschüssigen Reagenz im Vakuum lieferte die Titelverbindung als Öl, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde.

Beschreibung 8

(±) 1-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure-hydrazid (D8)

(±) Methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxylat* (0,36 g, 2,1 mmol) und Hydrazinhydrat (0,35 ml, 7,0 mmol) wurden 2 Stunden auf 120ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt, mit Kaliumcarbonat gesättigt und in Chloroform (3·15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt, wodurch man die Titelverbindung als helles Öl (0,36 g, 100%) erhält, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde.

Beschreibung 9

(±) exo-6-Cyano-1-azabicyclo[3.2.1]octan (D9)

Eine Lösung von (±) 1-Azabicyclo[3.2.1]octan-6-on** (10 g, 0,08 mol), das im Vakuum getrocknet worden war, in trockenem 1,2-Dimethoxyäthan (400 ml) wurde bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit p-Tosylmethylisocyanid (23,4 g, 0,12 mol) und absolutem Alkohol (6 g, 0,13 mol) behandelt. Kalium-t-butoxid (22,6 g, 0,2 mol) wurde dann mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur unterhalb von 5ºC blieb. Nach vollständigem Zusatz konnte sich die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen, wobei das Rühren fortgesetzt wurde, und nach weiteren 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung 30 Minuten auf 40ºC erwärmt.
*C.A. Grob und E Renk, Helv. Chim. Acta, 1954, 37, 1689
**L.H. Sternbach und S. Kaiser, J.A.C.S., 1952, 74, 2215
Die Reaktionsmischung wurde dann auf 10ºC abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wobei ein Gummi erhalten wurde, der mehrmals mit Äther extrahiert wurde. Der Ätherextrakt wurde abgetrennt und im Vakuum zu einem gelben Öl eingeengt. Dieses wurde an Aluminiumoxid mit einem Gradient von 3-15% Methanol in Äthylacetat chromatographiert. Die erste Fraktion, die mit 10% Methanol in Äthylacetat eluiert wurde, wurde in einem Kugelrohr bei etwa 120ºC und 0,1 mm Hg destilliert, wodurch (±) exo-6-Cyano-1-azabicyclo[3.2.1]octan (D9) (4,3 g, 40%) als farbloses Öl erhalten wurde.
¹H NMR (CDCl&sub3;), δ: 1,38-1,80 (4H, m, 3-C &sub2;, 4-C &sub2;, 2,62 (1H, m, s-C ), 2,80-3,0 (5H, m, 2-C &sub2;, 8-C &sub2;,6-C ),3,16 (1H, d, d, J=14Hz, 5Hz, 7-C ), 3,36 (1H, d, d, d, J=14Hz, 8Hz, 2Hz, 7-CH).
¹³C NMR (CDCl&sub3;), δ: 19,0, 29,8, 32,4, 41,5, 54,4, 57,5, 60, 0, 122,7.
IR max 2225 cm&supmin;¹.
Die zweite Fraktion, die mit 12% Methanol in Äthylacetat eluiert wurde, wurde im Kugelrohr bei 130ºC und 0,1 mm Hg destilliert, wodurch ein halbfester Gummi (4,1 g, 38%) erhalten wurde, der aus Pentan umkristallisiert wurde, wodurch (±) endo-6-Cyano-1-azabicyclo[3.2.1]octan (1,6 g) erhalten wurde, Schmp. 92-95ºC.
¹H NMR (CDCl&sub3;), δ: (1,42-1,52 (1H, m) und 1,76-2,0 (3H, m) (zusammen 3-CH&sub2;, 4-CH&sub2;), 2,48 (1H, m, 5-CH), 2,64-2,70 (1H, m) und 2,82-3,02 (4H, m) (zusammen 2-CH&sub2;, 8-CH&sub2;, 6-CH), 3,13 (1H, d, d, d, J=2Hz, 4Hz, 13Hz, 7-CH), 3,37 (1H, d, d, J=11Hz, 13 Hz 7-CH).
¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ: 18,6, 27,56, 32,1, 37,9, 55,0, 55,7, 60,8, 120,48.
IR max 2225 cm&supmin;¹.

Beschreibung 10

(±) exo-1-Benzyl-6-cyano-1-azoniabicyclo[3.2.1]octan-bromid (D10)

Eine Lösung von (±) exo-6-Cyan-1-azabicyclo[3.2.1]octan (D9) (2 g, 0,015 mol) in Äther (50 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht mit Benzylbromid (2,5 g, 0,015 mol) behandelt. Die Lösung wurde filtriert, wobei (±) exo-1-Benzyl-6-cyano-1- azoniabicyclo[3.2.1]octan-bromid (D10) (4,5 g, 99%) erhalten wurde, Schmp. 250-253ºC.
¹H NMR (CD3OD), δ: 1,7-2,0 (4H, m, 3-C &sub2; und 4-C &sub2;), 3,1 (1H, m, 5-C ), 3,3-3,7 (4H, m, 2-CH&sub2;, 8-CH&sub2;), 3,8-4 (2H, m, 6-CH, 7-CH), 4,1-4,2 (1H, m, 7-CH), 4,725 (1H, d, J=14Hz) und 4,775 (1H, d, J=14Hz) (zusammen CH&sub2;Ph), 7,6 (5H, m, Ph).

Beschreibung 11

(±) exo-1-Azabicyclo[3.2.1]octan-6-carboxamid (D11)

Eine Lösung von (±) exo-1-Benzyl-6-cyano-1-azoniabicyclo[3.2.1]octan-bromid (D10) (4,5 g, 0,015 mol) in Methanol (250 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Wasserstoffperoxid (10 ml, 100 Vol) und wäßrigem Natriumhydroxid (5 ml, 10%) behandelt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 4 gebracht und im Vakuum zu einem Gummi eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol (250 ml) aufgenommen. Es wurde 10% Palladium auf Aktivkohle (0,5 g) zugesetzt und unter einer Atmosphäre von Wasserstoff gerührt, bis die Wasserstoffaufnahme beendet war. Die Reaktionsmischung wurde dann durch Celit filtriert und im Vakuum zu einem Gummi eingeengt. Der Rückstand wurde in gesättigtem wäßrigen Kaliumcarbonat aufgenommen und gründlich mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch (±) exo-1-Azabicyclo[3.2.1]octan-6-carboxamid (D11) (1,3 g, 58%) erhalten wurde, das aus Äther umkristallisiert wurde, Schmp. 145-150ºC.
¹H NMR (CDCl&sub3;), δ: 1,3-1,8 (4H, m, 3-C &sub2;, 4-C &sub2;, 2,4 (1H, m, 5-C ), 2,6-3,0 (5H, m, 2-C &sub2;, 8-C &sub2;, 6-C ), 3,15 (2H, d, J=4Hz, 7-C &sub2;), 6,0 (2H, m, N &sub2;).

Beschreibung 12

(±) exo-3-Cyano-1-azabicyclo[3.3.1]nonan (D12)

Eine Lösung von 1-Azabicyclo[3.3.1]nonan-3-on* (4,7 g, 0,034 mol) und Tosylmethylisocyanid (7,2 g, 0,037 mol) in trockenem Dimethoxyäthan (150 ml) wurde bei 0ºC mit Äthanol (3 ml) behandelt, gefolgt von portionsweisem Zusatz im Verlaufe von 0,5 Stunden von Kalium-t-butoxid (8,3 g, 0,075 mol). Die Mischung wurde eine weitere Stunde bei 0ºC und dann 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser (25 ml) behandelt, dann wurde festes Kaliumcarbonat bis zur Sättigung zugesetzt und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (K&sub2;CO&sub3;), filtriert und im Vakuum zu einem dunkelroten Öl eingeengt. Dieses wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei zuerst mit Chloroform unter Steigerung auf 8% Methanol/Chloroform eluiert wurde, wodurch die Titelverbindung (D12) als rotes Öl (2,64 g, 52%) erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) Δ: 1,30-2,40 (7H, m, 3·CH&sub2;, CH), 2,80-3,50 (7H,
*Hergestellt und beschrieben von M.J. Martell Jnr. und T.O. Soine, J. Pharm. Sci., 1963, 52(4), 331
m, 3·CH&sub2;N, CHCN).
IR (CN) 2225 cm&supmin;¹.

Beschreibung 13

(±) exo-1-Azabicyclo[3.3.1]nonan-3-carboxamid (D13)

Eine Lösung von (±) exo-3-Cyano-1-azabicyclo[3.3.1]nonan (D12) (1,20 g, 0,008 mol) in konzentrierter Salzsäure (10 ml) wurde 3 Stunden auf 100ºC erhitzt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und über Nacht im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in Thionylchlorid (12 ml) gelöst, es wurde ein Tropfen DMF zugesetzt und die Mischung unter Rückfluß und Rühren 5 Stunden erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck abgedampft und Toluol (2·20 ml) verwendet, um die letzten Spuren azeotrop zu entfernen. Das erhaltene Säurechlorid wurde bei 0ºC in Dichlormethan (20 ml) gelöst, und eine Lösung von Ammoniakgas in Dichlormethan (50 ml) wurde unter Rühren zugesetzt. Die organische Suspension wurde dann mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung (10 ml) gewaschen und die wäßrige Schicht mit Chloroform (2·50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Kolonnenchromatographie an basischem Aluminiumoxid mit Eluierung durch Chloroform/Methanol (0-10%) lieferte (±) exo-1- Azabicyclo[3.3.1]nonan-3-carboxamid (D13) (0,77 g, 55%), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Beschreibung 14

(±) cis-4-Benzyl-2-oxo-2a,3,4,5,6,6a-hexahydro-7H- furo[3,4-c]pyridin (D14)

Eine Lösung des Hydrochloridsalzes von 2-Oxo-7H- furo[3,4-c]pyridin* (9,43 g, 0,055 mol) in einer Mischung von Äthanol (150 ml), Wasser (30 ml) und 5M Salzsäure (5 ml) wurde bei 45ºC und 150 psi 15 Stunden lang über 5% Pt/C (400 mg) hydriert. Der Katalysator wurde durch eine Schicht von Kieselgur filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung basisch gestellt und mit Chloroform (3·70 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum zu einem braunen Öl (8,5 g) eingeengt, das in trockenem Aceton (200 ml) gelöst und mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (16,5 g) und Benzylbromid (7,2 ml) behandelt wurde. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, dann mit Wasser (400 ml) verdünnt und mit Äthylacetat (3·150 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum zu einem braunen Öl eingeengt, das an Kieselgel chromatographiert wurde, wobei mit Äther eluiert wurde, wodurch die Titelverbindung (D14) als schwach gelbes Öl (3,15 g, 25%) erhalten wurde.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,52-1,65 (1H, m, 5ax), 1,77-1,86 (1H, m, 5eq), 1,95 (1H, dt, 6ax, J=2,5Hz und J=13,5Hz), 2,31 (1H, dd, 2ax, J=5Hz und J=13,5Hz), 2,42-2,52 (1H, in, 4ax), 2,59- 2,65 (1H, m, 3eq), 2,66-2,73 (1H, m, 6eq), 3,21-3,28 (1H, m, 2eq), 3,45-3,62 (2H, m, C &sub2;Ph), 3,96-4,02 (1H, m, 1 x
*J Kuthan, L. Musil, V. Jehlicka, Collections Czechoslov. Chem. Comm., 1977, 42, 283.
CH&sub2;OCO), 4,18-4,25 (1H, m, 1·CH&sub2;OCO), 7,20-7,34 (5H, m, P CH&sub2;).

Beschreibung 15

(±) exo-Äthyl-1-benzyl-1-azoniabicyclo[2.2.1]heptan-3- carboxylat-bromid (D15)

(±) cis-4-Benzyl-2-oxo-2a,3,4,5,6,6a-hexahydro-7H- furo[3,4-c]pyridin (D14) (2,80 g, 0,012 mol) wurde mit einer gesättigten Lösung von Bromwasserstoffin Äthanol (150 ml) behandelt, und die Mischung wurde 9 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung basisch gestellt und dann mit Chloroform (3·80 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch die Titelverbindung (D15) als gelber Gummi (4,0 g, 98%) erhalten wurde, das ohne Reinigung verwendet wurde.

Beschreibung 16

(±) exo-Methyl-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-carboxylat (D16)

Eine Lösung von (±) exo-Äthyl-1-benzyl-1-azoniabicyclo[2.2.1]heptan-3-carboxylat-bromid (D15) (4,0 g, 0,012 mol) in Äthanol (150 ml) plus Eisessig (2 ml) wurde bei 40ºC und Atmosphärendruck über 10% Pd/C (500 mg) hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet war. Der Katalysator wurde durch eine Schicht von Kieselgur abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zu einem hellgelben halbfesten Material eingeengt, das mit 8M Salzsäure (70 ml) behandelt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Die Lösung wurde im Vakuum zu einem hellgelben Feststoff eingeengt, der mit methanolischer Salzsäure (100 ml) behandelt und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann 2 Tagen bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gestellt und dann mit Chloroform (3·60 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem orangefarbigen Öl eingeengt, das im Kugelrohr destilliert wurde (Sdp. etwa 110-120ºC bei 0,4 mm), wodurch die Titelverbindung (D16) (1,3 g, 70%) als farbloses Öl erhalten wurde. Ein Teil wurde in das Oxalatsalz umgewandelt und aus Methanol/Äther umkristallisiert, Schmp. 134-136ºC.
Oxalat: ¹H NMR (d&sub6; DMSO) δ: 1,65-1,76 (1H, m), 1,90-2,05 (1H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 2,95-3,15 (4H, m), 3,22-3,32 (1H, m), 3,35-3,50 (2H, m), 3,68 (3H, s, COOCH&sub3;).
Analyse: C&sub8;H&sub1;&sub3;NO&sub2;·C&sub2;H&sub2;O&sub4;
Ber. C: 48,98; H: 6,12; N: 5,71%
Gef. C: 48,97; H: 6,17; N: 5,51%
MS: Ber. Masse für C&sub8;H&sub1;&sub3;NO&sub2; = 155,0946
Gef. Masse = 155,0946

Beschreibung 17

Acetamidoxim (D17)

Eine Lösung von Natriummethoxid (hergestellt aus 2,90 g, 0,126 mol Natrium) in Methanol (50 ml) wurde tropfenweise im Verlaufe von 10 Minuten zu einer gerührten Lösung von Hydroxylamin-hydrochlorid (8,7 g, 0,126 mol) in Methanol (100 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat mit Acetonitril (6,8 ml, 0,13 mol) behandelt und dann unter Rückfluß erhitzt. Nach 6 Stunden wurden zusätzlich 6,8 ml Acetonitril zugesetzt und das Erhitzen unter Rückfluß weitere 16 Stunden fortgesetzt. Die Lösung wurde dann im Vakuum eingeengt, wodurch die Titelverbindung (D17) als weißer Feststoff (7,7 g, 83%) erhalten wurde, Schmp. 123-127ºC.

Beispiel 1

(±) 3-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-azabicyclo- [2.2.2]octan (E1)

(±) 1-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-N-[1-(dimethylamino)äthyliden]-carboxamid (D3) (1,28 g, 6,0 mmol) wurde mit einer Lösung von Hydroxylamin-hydrochlorid (0,53 g, 7,5 mmol) in wäßrigem Natriumhydroxid (7,5 ml, 1M NaOH) behandelt und dann mit Dioxan (7,5 ml), gefolgt von Eisessig (10 ml) verdünnt. Nach Rühren während 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Mischung 1 Stunde auf 90ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Kaliumcarbonat gesättigt. Nach Extraktion in Chloroform (4·20 ml) wurden die organischen Schichten getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum zu einem rohen Öl eingeengt. Entfernung polarer Verunreinigungen durch Extraktion des Produkts in Äther und Filtration lieferte die Titelverbindung als Öl (0,85 g, 72%), das in das Oxalatsalz umgewandelt wurde, Schmp. 112-115ºC (Aceton/Methanol/Äther).
Oxalat: IR (KBr) (C=N) 1580 cm&supmin;¹
¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 1,55-1,85 (2H, m), 1,85-2,10 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,43 (1H, m), 3,15-3,30 (4H, m), 3,50-3,83 (3H, m);
¹³C NMR (CD&sub3;OD + d&sub6;-DMSO) δ: 12,08, 20,04, 23,90, 25,63, 33,52, 46,90, 47,22, 49,92, 166,40, 168,34, 180,10.
Analyse: C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub5;N&sub3;O·C&sub2;H&sub2;O&sub4;
Ber. C: 50,88; H: 6,05; N: 14,83
Gef. C: 50,69; H: 6,37; N: 14,73.

Beispiel 2

(±) 3-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-azabicyclo- [2.2.2]octan (E2)

(±) 1-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-(N-hydroxy)-carboximidamid (D4) (0,37 g, 2,2 mmol) wurde 2 Stunden mit Acetanhydrid (5 ml) auf 120ºC erhitzt. Überschüssiges Reagenz wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (15 ml) behandelt und dann mit Kaliumcarbonat gesättigt. Nach Extraktion in Äthylacetat (4·20 ml) wurden die vereinigten organischen Schichten getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Entfernung von polaren Verunreinigungen durch Extraktion des Produkts in Äther lieferte die Titelverbindung als farblosen Gummi, der als Oxalatsalz gereinigt wurde.
Oxalat: IR (KBr) (C=N) 1580 cm&supmin;¹;
¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 1,66-1,82 (2H, m), 1,85-2,15 (2H, m), 2,34 (1H, m), 2,60 (3H, s), 3,16-3,38 (4H, m), 3,40-3,70 (3H, m);
¹³C NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 11,99, 18,51, 22,82, 23,98, 31,30, 45,13, 45,44, 47,90, 164,70, 170,12, 177,50.

Beispiel 3

(±) exo-3-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-azabicyclo- [3.2.1]octan (E3)

(±) 1-Azabicyclo[3.2.1]octan-3-N-[1-(dimethylamino)äthyliden]-carboxamid, hergestellt wie in der Herstellung 7 angegeben, wurde mit einer Lösung von Hydroxylamin-hydrochlorid (0,22 g, 3,1 mmol) in wäßrigem Natriumhydroxid (3,1 ml, 1M NaOH) behandelt und dann mit Dioxan (5 ml) verdünnt, gefolgt von Eisessig (10 ml). Nach Rühren bei Raumtemperatur während 30 Minuten wurde die Mischung 1 Stunde auf 90ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Kaliumcarbonat gesättigt. Nach Extraktion in Chloroform (4·50 ml) wurden die organischen Schichten getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum zu einem rohen Öl eingeengt. Entfernung von polaren Verunreinigungen durch Extraktion des Produkts in Äther und Filtration lieferte die Titelverbindung als Öl, das in das Oxalatsalz umgewandelt wurde; Schmp. 149-152º (Aceton).
Oxalat: IR (C=N) 1570 cm&supmin;¹
MS: Ber. Masse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub5;N3tO = 193,1206
Gef. Masse = 193,1216
¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 1,84-2,04 (2H, m), 2,06-2,2 (2H, m), 2,44 (3H, s), 2,71 (1H, m), 3,1-3,15 (1H, m), 3,4-3,5 (4H, m), 3,6-3,65 (1H, m), 3,86 (1H, Heptett).
¹³C NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 11,02, 26,69, 27,17, 32,18, 32,63, 48,88, 52,71, 57,26, 164,54, 166,68, 178, 26.

Beispiel 4

(±) 3-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-azabicyclo- [2.2.2]octan (E4)

(±) 1-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäurehydrazid (D8) (0,36 g, 2,1 mmol) und Triäthylorthoacetat (3 ml) wurden 2 Stunden auf 120ºC erhitzt. Überschüssiges Triäthylorthoacetat wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand weitere zwei Stunden auf 140ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt, mit Kaliumcarbonat gesättigt und in Äther (3·15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt, wodurch die Titelverbindung als Öl (0,29 g, 72%) erhalten wurde, das als Oxalatsalz gereinigt wurde, Schmp. 147-8º (Aceton-Methanol).
Oxalat: IR (KBr) (C=N) 1590, 1560 cm&supmin;¹
¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 1,60-1,80 (2H, m), 1,80-2,08 (2H, m), 2,38 (1H, m), 2,48 (3H, s), 3,15-3,32 (4H, m), 3,52-3,73 (3H, m).
¹³H NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 10,5, 18,6, 22,5, 23,6, 30,8, 45,1, 45,3, 47,6, 164,3, 164,5, 166,0.

Beispiel 5

(±) 3-(1,3-Oxazol-2-yl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan (E5)

Eine gerührte Mischung von (±) 1-Azabicyclo[2.2.2]octan- 3-carboxamid (D2) (2,3 g, 0,015 mol) und Vinylcarbonat (1,33 g, 0,016 mol) in Polyphosphorsäure (50 g) wurde in ein Ölbad von 120º gebracht und die Temperatur im Verlaufe von 45 Minuten auf 180º erhöht. Nach Kühlen wurde die Reaktionsmischung mit Eis behandelt und mit Äther (100 ml) gewaschen. Der pH der wäßrigen Lösung wurde mit 40%igem Natriumhydroxid auf 9 eingestellt und Kaliumcarbonat wurde dann bis zur Sättigung zugesetzt. Extraktion mit Äther (4·100 ml), gefolgt von Trocknung (Na&sub2;SO&sub4;) und Einengen im Vakuum lieferte ein rohes Öl (1,45 g). Reinigung an neutralem Aluminiumoxid (Brockmann Typ 1) unter Verwendung einer Gradientelution von 2-6% Methanol in Äthylacetat lieferte die Titelverbindung als schwach gelbes Öl (0,74 g, 28%), das in das Oxalatsalz übergeführt wurde, Schmp. 98-101ºC (Aceton-Methanol).
Oxalat: IR (KBr) (C=N) 1560 cm&supmin;¹
¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 1,55 (1H, m), 1,73 (1H, m), 1,88-2,10 (2H, m), 2,37 (1H, m), 3,12-3,35 (4H, m), 3,55-3,72 (3H, m), 7,24 (1H, s), 8,14 (1H, s).
¹³C NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 18,73, 22,48, 24,24, 32,89, 45,06, 45,38, 48,12, 126,79, 140,47, 163,50, 164,82.
Analyse: C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub2;O·C&sub2;H&sub2;O&sub4;
Ber. C: 53,73; H: 6,01; N: 10,44
Gef. C: 53,52; H: 6,11; N: 10,30

Beispiel 6

(±) exo-6-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-azabicyclo- [3.2.1]octan (E6)

Eine Lösung von (±) exo-1-Azabicyclo[3.2.1]octan-6- carboxamid (D11) (0,4 g, 0,0026 mol) in N,N-Dimethylacetamiddimethylacetal (2,5 g) wurde 1,5 Stunden auf 120ºC erhitzt. Das überschüssige Reagenz wurde dann im Vakuum abgedampft und das rohe Äthyliden-carboxamid mit einer Lösung von Hydroxylamin-hydrochlorid (0,226 g, 0,0033 mol) in wäßrigem Natriumhydroxid (3,2 ml, 1M) behandelt. Zur gerührten Reaktionsmischung wurde direkt Essigsäure (5 ml) und Dioxan (5 ml) zugesetzt. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Temperatur 1 Stunde auf 90ºC erhöht. Die Reaktionsmischung wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand in wäßrigem gesättigtem Kaliumcarbonat aufgenommen. Die wäßrige Lösung wurde mit Chloroform (4·20 ml) extrahiert und der organische Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Gummi eingeengt. Chromatographie an Aluminiumoxid mit Gradientelution mit 3-10% Methanol in Äthylacetat lieferte zwei Fraktionen. Die größere zweite Fraktion lieferte (±) exo-6- (3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan (220 mg, 44%) als farbloses Öl. Das Oxalatsalz wurde durch Behandeln des Öls (200 mg) in Äther mit Oxalsäure (100 mg) in Methanol (1 ml) hergestellt. Das Oxalatsalz (270 mg) wurde aus Methanol/Äther umkristallisiert, Schmp. 137-138ºC.
Gef. C: 50,63; H: 6,15; N: 15,05% C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub5; benötigt: C: 50,88; H: 6,05; N: 14,83%.
¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 1,7-2,1 (4H, m, 3-C &sub2;, 4-C &sub2;), 2,325 (3H, s, C &sub3;), 2,82 (1H, m, 5-C ), 3,2-3,35 (4H, m, 2-C &sub2;, 8-C &sub2;), 3,6-3,7 (1H, m, 6- ), 3,8-3,95 (2H, m, 7-C &sub2;), 4,6 (2H, br, OH).

Beispiel 7

(±) 3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-1-azabicyclo- [2.2.2]octan (E7)

Die Verbindung E7 wird in Analogie zur Verbindung E1 aus dem Nitril D1 hergestellt. Das Nitril wird zuerst über das Carboxamid durch Behandlung mit entweder Phosphorpentasulfid oder mit Lawesson-Reagenz (S. Scheibye, B.S. Pederson und S.O. Lawesson, Bull. Soc. Chim. Belg., 1978, 87(3), 229) in das Thioamid übergeführt. Das Thioamid wird bei Raumtemperatur mit N,N-Dimethylacetamid-dimethylacetal behandelt, um das Thioacyl-amidin D18 zu ergeben:
das durch Behandlung mit einem geeigneten Hydroxylaminderivat, wie Hydroxylamin-O-sulfonsäure in Gegenwart von Pyridin, in einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, bei Raumtemperatur, oder O-(Mesytilen-sulfonyl)hydroxylamin in Dichlormethan bei einer Temperatur von 0-25ºC, cyclisiert wird.

Beispiel 8

(±) 3-(1,3,4-Oxadiazol-2-yl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan (E8)

Eine Mischung von (±) 1-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäurehydrazid (D8) (0,5 g, 3,0 mmol) und Triäthylorthoformat (5 ml) wurde unter Stickstoff 8 Stunden auf 120º erhitzt. Überschüssiges Triäthylorthoformat wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand unter Stickstoff 2,5 Stunden auf 140º erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Kaliumcarbonat gesättigt. Extraktion in Äther (4·10 ml), gefolgt von Trocknen (Na&sub2;SO&sub4;) und Einengen im Vakuum lieferte die Titelverbindung (E8) als gelbes Öl (0,13 g, 25%), das als Oxalatsalz gereinigt wurde, Schmp. 146-148ºC (aus Aceton-Methanol).
Oxalat: IR (KBr) (C=N) 1565 cm&supmin;¹
¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 1,50-1,85 (2H, m), 1,85-2,10 (2H, m), 2,40 (1H, m), 3,12-3,35 (4H, m), 3,55-3,85 (3H, m), 9,28 (1H, s).
¹³C NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 18,72, 22,53, 23,75, 30,92, 45,10, 45,42, 47,79, 155,10, 164,76, 166,03.

Beispiel 9

(±) exo-3-(1,3-Oxazol-2-yl)-1-azabicyclo[3.3.1]nonan (E9)

Eine gerührte Mischung von (±) exo-1-Azabicyclo- [3.3.1]nonan-3-carboxamid (D13) (0,77 g, 0,0046 mol) und Vinylcarbonat (0,398 g, 0,0047 mol) in Polyphosphorsäure (PPA) (17 g) wurde in einem Ölbad auf 120ºC erhitzt und die Temperatur im Verlaufe 1 Stunde auf 140ºC erhöht. Nach Kühlen wurde die Mischung mit Eis (50 ml) behandelt, 1 Stunde stehen gelassen und mit Diäthyläther (50 ml) gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit 40%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH von 9 eingestellt, und festes Kaliumcarbonat wurde bis zur Sättigung zugesetzt. Die Lösung wurde mit Diäthyläther (4·200 ml) extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wodurch ein orangefarbiges Öl (360 mg) erhalten wurde. Kolonnenchromatographie an neutralem Aluminiumoxid und Eluierung mit Methanol(1%)/Äthylacetat lieferte (±) exo-3-(1,3-Oxazol- 2-yl)-1-azabicyclo[3.3.1]nonan (E9) (160 mg, 18%), das in das Oxalatsalz umgewandelt wurde, Schmp. 137-138ºC.
Freie Base: IR (CHCl&sub3;) (C=N) 1565 cm&supmin;¹
Oxalatsalz: ¹H NMR (d&sub6;-DMSO, 400MHz) δ: 1,68-2,07 (5H, m, 2·CH&sub2;, CH); 2,15-2,30 (3H, m, CH&sub2;, CH), 3,30-3,54 (4H, m, 2·CH&sub2;N), 3,70-4,02 (2H, m, CH&sub2;N), 7,18 (1H, s, Oxazol CN), 8,10 (1H, s, Oxazol CO).
¹³C NMR (d&sub6;-DMSO, 100MHz) δ: 18,95, 24,08, 25,62, 30,00, 31,46, 50,05, 51,23, 51,50, 126,67, 139,65, 163,62 und 164,41.
Analyse: C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub2;O·C&sub2;H&sub2;O&sub4;
Ber. C: 55,31; H: 6,43; N: 9,92
Gef. C: 55,16; H: 6,27; N: 9,66.
MS Ber. Masse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub2;O = 192,1263
Gef. Masse = 192,1250

Beispiel 10

(±) exo-3-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-azabicyclo- [2.2.1]heptan (E10)

Eine Lösung von (±) exo-Methyl-1-azabicyclo- [2.2.1]heptan-3-carboxylat (D16) (950 mg, 0,0062 mol) in 8M Salzsäure (70 ml) wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum unter Bildung eines gelben halbfesten Materials eingeengt. Dieses Material wurde mit Thionylchlorid (20 ml) behandelt und 4,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in absolutem Chloroform (130 ml) gelöst, mit Acetamidoxim (D17, 550 mg, 0,0074 mol) behandelt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung alkalisch gestellt und mit Chloroform (3·70 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter Bildung eines orangefarbigen Öls eingeengt, das mit Xylol (100 ml) behandelt und 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde, wobei ein Dean-Stark-Aufsatz verwendet wurde, um das gebildete Wasser aufzufangen. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum unter Bildung eines orangefarbigen Öls eingeengt, das an Kieselgel chromatographiert wurde, wobei mit 2% Methanol/Chloroform eluiert wurde, wodurch die Titelverbindung (E10) als farbloses Öl erhalten wurde. Dieses wurde in das Oxalatsalz umgewandelt und aus Äthanol/Äther umkristallisiert, wodurch ein weißer Feststoff (190 mg, 11%) erhalten wurde, Schmp. 116-120ºC.
Oxalat: ¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 1,75-1,87 (1H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,35 (3H, s, CH&sub3;), 3,10-3,40 (5H, m), 3,53-3,70 (3H, m).
MS Ber. Masse für C&sub9;H&sub1;&sub3;N&sub3;O = 179,1059
Gef. Masse = 179,1041

Biologische Wirksamkeit

Radioligandenbindung

Cerebraler Cortex von Hooded Lister Ratten (Olac, UK) wird in 2,5 Volumina eiskaltem 50 mM Tris-Puffer pH 7,7 (bei 25ºC) homogenisiert. Nach Zentrifugieren bei 25 000·g bei 4ºC während 15 Minuten wurden die Kügelchen neuerlich in 2,5 Volumina Puffer suspendiert und das Waschen drei weitere Male wiederholt. Die Resuspension am Ende erfolgt in 2,5 Volumina, und die Homogenisate werden in aliquoten Anteilen von 1 ml bei -20ºC gelagert.
Inkubierungen (Gesamtvolumen 2 ml) werden hergestellt unter Verwendung des obigen Puffers mit Zusatz von 2 mM Magnesiumchlorid bei den 3H-Oxotremorin-M (3H-OXO-M)-Versuchen. Für 3H-Chinuclidinyl-benzilat (3H-QNB) wird 1 ml der gelagerten Membrane auf 30 ml verdünnt und 0,1 ml mit der Testverbindung und 0,27 nM (c. 25 000 cpm) 3H-QNB (Amersham International) vermischt. Für 3H-OXO-M wird 1 ml Membrane auf 6 ml verdünnt und 0,1 ml mit der Testverbindung und 2 nM (c. 250 000 cpm) 3H-OXO-M (New England Nuclear) vermischt.
Die nichtspezifische Bindung von 3H-QNB wird durch Verwendung von 1 uM Atropin-sulfat (2 uM Atropin) und von 3H-OXO-M durch Verwendung von 10 uM Oxotremorin definiert. Typische nichtspezifische Bindungswerte sind 5% bzw. 25% der Gesamtbindung. Inkubierungen werden bei 37ºC während 30 Minuten vorgenommen und die Proben unter Verwendung von Whatman GF/B-Filtern filtriert. (In den 3H-OXO-M-Versuchen werden die Filter 30 Minuten in 0,05% Polyäthylenimin in Wasser voreingeweicht). Die Filter werden mit eiskaltem Puffer (3·4 ml) gewaschen. Die Radioaktivität wird durch einen Packard BPLD- Szintilationszähler gemessen, wobei 3 ml Pico-Fluor 30 (Packard) als Szintilationsmittel verwendet wird. Dieser Test liefert einen Hinweis auf die Muscarin-Bindungswirksamkeit der Testverbindung. Die Ergebnisse werden als IC&sub5;&sub0;-Werte (d. h. die Konzentration, die die Bindung der Liganden um 50% hemmt) durch den Ersatz des Muscarin-Antagonisten 3H-OXO-M und den Muscarin-Antagonisten 3H-QNB erhalten. Das Verhältnis IC&sub5;&sub0; (3H-QNB)/IC&sub5;&sub0; (3H-OXO-M) gibt einen Hinweis auf den Agonist-Charakter der Verbindung. Agonisten zeigen typischerweise ein großes Verhältnis; Antagonisten typischerweise ein kleines Verhältnis pro Einheit.
Die Ergebnisse sind aus Tabelle 1 zu ersehen: Tabelle 1 Verbindung &spplus; Geprüft in Form ihrer Oxalatsalze

Claims

1. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:

in der X ein Gruppe

darstellt, in der p für eine ganze Zahl von 2 bis 4, r für die ganze Zahl 1 oder 2 und s für 0 oder 1 stehen und A einen 3-gliedrigen, zweiwertigen Rest darstellt, der einen 5-gliedrigen aromatischen Ring vervollständigt und einen oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei irgendein Amino-Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe substituiert ist, und, falls (p,r,s) für (2,2,0) oder (2,2,1) stehen, irgendein A mit zwei Heteroatomen gegebenenfalls durch eine Methylgruppe C-substituiert ist, und, falls (p,r,s) für (2,1,0), (2,1,1) oder (3,1,0) stehen, irgendein A mit zwei Heteroatomen gegebenenfalls durch eine C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylgruppe C-substituiert ist und irgendein A mit einem Heteroatom gegebenenfalls durch eine Methylgruppe C-substituiert ist, und worin Verbindungen der Formel (I) mit zwei Asymetriezentren die stereochemische Konfiguration besitzen, in der die Gruppe X und die (CH&sub2;)r- Brücke auf der gleichen Seite der Molekülebene liegen, welche die beiden Brückenkopfatome und das mit der Gruppe X verbundene Ringkohlenstoffatom enthalten,

mit Ausnahme von 3-[3-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol)-yl]-chinuclidin-hydrochlorid, 3-[5-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol)-yl]-chinuclidin-hydrochlorid, 3-[2-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol)-yl]-chinuclidin-hydrogenoxalat mit einem Schmelzpunkt von 97-105ºC.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin irgendein mit zwei Heteroatomen in X verbundenes Ringkohlenstoffatom wie in Anspruch 1 definiert Alkyl-substituiert ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin irgendein Aminostickstoffatom gegebenenfalls durch eine C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylgruppe substituiert ist.

4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin irgendeine Alkylgruppe in X ein Methylrest ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (IA):

in der eine der Gruppen Y¹ und Z¹ ein Stickstoffatom oder die Gruppe CR&sub1; darstellt, worin R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, und die andere Gruppe CR&sub2; darstellt, worin R&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, wobei R&sub1; und R&sub2; nicht beide einen Methylrest darstellen.

6. Verbindung nach Anspruch 5, worin X 3-Methyl-1,2,4- oxadiazol-5-yl, 5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 3-Methyl- 1,2,4-thiadiazol-5-yl oder 1,3-Oxazol-2-yl ist.

7. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (IB):

in der Y² ein Stickstoffatom oder die Gruppe CH, Z² ein Sauerstoffatom oder die Gruppe NR&sub4;, worin R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist, und R&sub3; ein Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeuten, wobei R&sub3; und R&sub4; nicht beide eine Alkylgruppe darstellen.

8. Verbindung nach Anspruch 7, worin X 5-Methyl-1,2,4- oxadiazol-3-yl ist.

9. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin (p,r,s) für (2,2,0), (2,1,1), (3,1,1), (2,1,0) oder (3,1,0) stehen.

10. (±) 3-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-azabicyclo[2,2,2]octan-oxalatsalz,

(±) 3-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-azabicyclo[2,2,2]octan-oxalatsalz,

(±) exo 3-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-azabicyclo[3,2,1]octan,

(±) 3-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-azabicyclo[2,2,2]octan-oxalatsalz mit einem Schmelzpunkt von 147-8ºC,

(±) 3-(1,3-Oxazol-2-yl)-1-azabicyclo[2,2,2]octan,

(±) exo-6-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-azabicyclo[3,2,1]octan,

(±) 3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-1-azabicyclo[2,2,2]octan,

(±) 3-(1,3,4-Oxadiazol-2-yl)-1-azabicyclo[2,2,2]octan,

(±) exo-3-(1,3-Oxazol-2-yl)-1-azabicyclo[3,3,1]nonan oder

(±) exo-3-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-azabicyclo[2,2,1]heptan oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, welches Verfahren umfaßt:

(a) Cyclisation einer Verbindung der Formel (II)

in der R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom oder eine N-Schutzgruppe bedeutet und entweder C für eine, D für eine andere und E für die restliche der Gruppen -(CH&sub2;)p-, (CH&sub2;)r- und -(CH&sub2;)s-CHX'-CH&sub2;- oder in solche umwandelbare Gruppen stehen, wobei X' die Bedeutung von X hat oder eine in X umwandelbare Gruppe darstellt und L&sub1; eine austretende Gruppe bedeutet, oder C für eine und E für die andere der Gruppen -(CH&sub2;)p- oder -(CH&sub2;)r- oder in solche umwandelbare Gruppen stehen und D für -(CH&sub2;)S-CHX''-CH&sub2;- steht, wobei X'' und L¹ zusammen die Gruppe -COO- bedeuten, und danach gegebenenfalls oder falls notwendig und in irgendeiner geeigneten Reihenfolge Umwandlung von C, D und E in -(CH&sub2;)p-, -(CH&sub2;)r- und -(CH&sub2;)s-CHX'-CH&sub2;-, Entfernung irgendwelcher R&sub1;&sub0;-Schutzgruppen, Umwandlung von X' in X, Austausch von X und/oder Bildung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder

(b) Cyclisation einer Verbindung der Formel (III)

in der F für eine und G für die andere der Gruppen -(CH&sub2;)p- und -(CH&sub2;)r- oder in solche umwandelbare Gruppen stehen und eine der Gruppen Y³ und Y&sup4; für -(CH&sub2;)m-W und die andere für -(CH&sub2;)n-V oder -(CH&sub2;)nL² stehen, wobei W und V Elektronen-abziehende Gruppen darstellen, L² eine austretende Gruppe bedeutet, m für 1 oder 2 und n für 0 oder 1 stehen, mit der Maßgabe, daß dann, wenn Y&sup4; für -(CH&sub2;)n V steht, n gleich 1 ist und Y&sup4; nicht für -(CH&sub2;)nL² steht, und danach gegebenenfalls oder falls notwendig und in irgendeiner geeigneten Reihenfolge Hydrolyse und Decarboxylierung des Cyclisationsproduktes und Umwandlung der Carbonylgruppe in die Gruppe CHX', worin X' die Bedeutung von X hat oder eine in X umwandelbare Gruppe darstellt, Umwandlung von W in X' wie definiert, Umwandlung von X' in X, Umwandlung von F und G in passender Weise in -(CH&sub2;)p- und (CH&sub2;)r-, Austausch von X und/oder Bildung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, mit der Maßgabe, daß m, n und q derart sind, daß die gewünschte Verbindung der Formel (I) erhalten wird.

12. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

13. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als therapeutischen Wirkstoff.

14. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Dementia bei Säugern.

15. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dementia bei Säugern.

16. Verfahren zur Herstellung einer in Anspruch 1 definierten Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, welches Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel (V)

in der p, r und s die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, um die Cyanogruppe in eine wie in Formel (I) definierte Gruppe X umzuwandeln, und danach gegebenenfalls die Bildung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes umfaßt.