DE3788195T2

DE3788195T2 - DIBENZ[b,e]OXEPINDERIVATE, SOWIE ARZNEIMITTEL, DIE DIESE ALS AKTIVE MITTEL ENTHALTEN.

Info

Publication number: DE3788195T2
Application number: DE3788195T
Authority: DE
Inventors: Mikio Kurokawa; Yoshinobu Masuda; Shunsuke Naruto; Fiminori Sato; Hitoshi Uno
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 1986-06-17
Filing date: 1987-06-17
Publication date: 1994-06-09
Anticipated expiration: 2007-06-18
Also published as: DE3788195D1; EP0269755A1; DK81888A; DK81888D0; EP0269755A4; AU7547787A; DK166540B1; AU597687B2; KR880701235A; EP0269755B1; JPH0560831B1; MX9202766A; US4889858A; WO1987007894A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Dibenz[b,e]oxepin-Derivat oder dessen physiologisch verträgliches Säureadditionssalz, das bei der Vorbeugung und Behandlung von zerebralen Erkrankungen, die durch Hypoxie hervorgerufen werden, brauchbar ist.
Das Gehirn befindet sich im Unterschied zu den anderen Organen in einer besonderen Umgebung insofern, als es in der zerebrospinalen Flüssigkeit innerhalb starrer Körper wie Hirnschale und Pachymeninx eingebettet ist, und es ist eines der Organe mit dem aktivsten Energiestoffwechsel. Die Sauerstoffverbrauchsrate des Gehirns ist die höchste von allen Organen. Die meiste Energie, die für die zum Schädel gehörenden Nervenzellen benötigt wird, wird durch Sauerstoff und Glucose geliefert. Da diese Energiequellen im Gehirn kaum vorrätig sind, werden sie immer aus dem Blut zugeführt. Deshalb ist der Mechanismus zur Steuerung des zerebralen Blutflusses im zerebralen Blutgefäß selbst gut entwickelt, um eine stabile Versorgung durch die Energiequelle für das Gehirngewebe zu bewirken und die äußere Umgebung in den zum Schädel gehörenden Nervenzellen konstant zu halten.
Wenn jedoch der homeostatische Mechanismus im Gehirn durch physikalischen Druck:, wie zerebrovaskuläre Störungen, zerebralen Tumor oder zerebrale Verletzung beschädigt ist, sind die zum Schädel gehörenden Nervenzellen einem hypoxischen Zustand (zerebrale Anoxie/zerebrale Hypoxie) ausgesetzt und können die normale Funktion nicht erfüllen. Ein solcher Zustand zerebraler Anoxie erhöht die Herstellung verschiedener toxischer aktiver Saurstoffverbindungen. Diese aktiven Sauerstoffverbindungen peroxidieren die Membranlipide der zerebralen Mitochondrien; dies führt zu einer funktionellen Störung der zum Schädel gehörenden Nervenzellen und schließlich zum Zusammenbruch der Gehirellen selbst. Das führt zu einem Circulus vitiosus, so daß die funktionelle Störung der zum Schädel gehörenden Nervenzellen und der Zusammenbruch der Gehirnzellen schließlich schwere zerebrale Anoxie verursacht. Das ist der Grund, warum die zerebrale Anoxie als ein Hauptnenner für die meisten Krankheitsbilder, die auf zerebralen Kreislaufstörungen beruhen, gilt [Eur. Neurol., 17 (Suppl. 1), 1978, 113].
Unter solchen Umständen haben wir uns fortlaufend bemüht, Verbindungen zu finden, die eine ausgezeichnete Schutzwirkung gegen zerebrale Anoxie und vorzugsweise eine hemmende Wirkung auf die Lipidperoxidierung der Gehirnmitochondrien haben. Es gelang uns schließlich ein neues Dibenz[b,e]oxepin- Derivat zu finden, das die vorliegende Erfindung betrifft.
Der Stand der Technik, der für vorliegende Erfindung relevant ist, umfaßt die Patente US-A 4 144337 und ZA-A-85/3053.
In der vorstehenden US-A 4 144337 ist eine allgemeine Reihe von Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (A) offenbart
in der R&sub1; und R&sub4;, die gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom der Ordnungszahl 9 bis 35, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein können, R&sub2; und R&sub3; entweder jeweils ein Wasserstoffatom ist oder R&sub2; und R&sub3; zusammen ein Sauerstoffatom sind, B und D entweder zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen Benzolring bilden, oder B ein Schwefelatom ist und B und D zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen Thiophenring bilden, der in α-Stellung zum Schwefelarom mit einem Halogenatom der Ordnungszahl 9 bis 35 oder einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und wenn B und D zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen Benzolring bilden, ist A ein Sauerstoff-, Schwefelatom, -CH&sub2;-O- oder -CH&sub2;-S- in jeder Anordnung, oder eine Gruppe der Formel
in der R&sub5; und R&sub6;, gleich oder verschieden, jeweils ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein können, oder wenn B ein Schwefelatom ist und B und D zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen substituierten oder unsubstituierten Thbiophenring bilden, ist A eine Gruppe der Formel
in der R&sub7; und R&sub8;, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein können und entweder sind E und F jeweils ein Wasserstoffatom oder E und F erzeugen zusammen eine Bindung.
Obwohl die vorstehende allgemeine Formel (A) Dibenz[b,e]oxepin-Derivate umfaßt, gibt es keine spezielle Offenbarung einer solchen Verbindung. Außerdem sollen die Verbindungen, die darin speziell offenbart sind, psychostimulierende und die Vigilanz erhöhende Wirkungen haben; diese Wirksamkeiten sind völlig verschieden von denen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
Die vorstehende ZA-A-85/3053 offenbart eine allgemeine Reihe von Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (B)
in der X ein Wasserstoff-, Halogenatorn, ein niederer Alkoxy-, niederer Alkylthio-, niederer Alkylsulfonyl-, oder Trifluormethylrest ist, R ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkyl-, Cinnamyl-, niederer Alkoxycinnamyl-, Cinnamoyl-, niederer Alkoxycinnamoyl-, niederer Hydroxyxalkyl- oder Carbalkoxyrest ist, Z eine gesättigte oder ungesättigte 2-3 atomige Kette ist, in der nicht mehr als ein Kettenatom von Kohlenstoff verschieden ist und die gegebenenfalls mit 1 oder 2 Halogenatomen substituiert ist.
Die vorstehende allgemeine Formel (B) umfaßt Dibenz[b,e]oxepin-Derivate, von denen eines speziell offenbart ist, nämlich 1-(2-Isopropoxy-6,11-dihydrobenz[b,e]oxepin- 11-yl)-4-(n-butyl)piperazin. Die Verbindungen, die speziell offenbart sind, sollen als Inhibitoren der calziuminduzierten Kontraktion der glatten Gefäßmuskulatur wirksam und deshalb als Blocker der Calziumzufuhr zur Behandlung von Herzgefäßstörungen geeignet sein. Diese Wirkung und diese Verwendung sind jedoch völlig verschieden von denen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
So liefert die vorliegende Erfindung, nach verschiedenen Aspekten, (I) eine Verbindung der Formel (I)
oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz davon;
(2) eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz davon zur Verwendung als Arzneimittel besonders zur Vorbeugung und/oder Behandlung von zerebralen Erkrankungen, die durch Hypoxie verursacht werden;
(3) ein Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger in Form von Tabletten oder Kapseln;
(4) Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung zerebraler Erkrankungen, die durch Hypoxie verursacht werden; und
(5) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
oder eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, das umfaßt
(a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
in der
Y ein reaktiver Esterrest eines Alkohols ist, mit einer Verbindung der Formel (III)
oder
(b) Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV)
mit einer Verbindung der Formel (V)
in der
Z ein reaktiver Esterrest eines Alkohols ist und
(c) gegebenenfalls Behandlung der erhaltenen freien Base mit einer Säure zur Umwandlung in das entsprechende Säureadditionssalz oder Behandlung des erhaltenen Säureadditionssalzes mit einer Base zur Umwandlung in die entsprechende freie Base.
Die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen z. B. Salze anorganischer Säuren wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat und Phosphat und Salze organischer Säuren wie Oxalat, Maleat, Fumarat, Lactat, Malat, Citrat, Tartrat, Benzoat und Methansulfonat. Die Verbindung der Formel (1) und deren Säureadditionssalze können als Hydrat oder Solvat vorliegen; diese Hydrate und Solvate sind auch Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
Da diese Verbindung der Formel (I) ein asymmetrisches Kohlenstoffatom hat und der Substituent an der 4-Position des Piperazins eine Doppelbindung hat, kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung in Form eines optischen Isomers oder eines Stereoisomers vorliegen. Diese Isomere und jedes Gemisch davon sind auch Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
Wieder auf den Stand der Technik verweisend, wird verständlich, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unter beide allgemeine Formeln (A) und (B) fallen, die in der US-A 4 144 337 bzw. der ZA-A-8513053 offenbart sind. Die vorliegende Erfindung liefert aber Verbindungen, die in keinem dieser Dokumente speziell offenbart sind und liefen eine pharmazeutische Anwendung, die von der in diesen Dokumenten beschriebenen völlig verschieden ist.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, nämlich 11-(4-Cinnamyl-1- piperazinyl)-3-fluor-6,11-dihydrodibenz-[b,e]oxepin und deren physiologisch verträglichen Säuresalze, haben eine ausgezeichnete Schutzwirkung gegen zerebrale Anoxie, und können auch eine hemmende Wirkung auf die Lipidperoxidierung der Gehirnmitochondrien und eine krampflindernde Wirkung aufweisen. Bei den Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung, ist die Konformation bezüglich der Doppelbindung bevorzugt eine trans-Form (E-Form).
Die pharmakologischen Wirkungen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung werden durch folgende pharmakologische Tests an einer Verbindung der vorliegenden Erfindung (Nr. I), den Verbindungen A und B, die außerhalb der vorliegenden Erfindung (siehe Bezugsbeispiele 2 und 3, die nachstehend beschrieben sind) liegen, und Flunarizinhydrochlorid, das ein käuflich erhältliches Medikament zur Behandlung von zerebralen Gefäßstörungen ist, erläutert.
Experiment I Schutzwirkung gegen zerebrale Anoxie
(1) Verlängernde Wirkung auf die Persistenzzeit der Schnappatmung bei vollständiger Ischämie.
Der Test wurde nach der Methode von Wauquier et al. [Japan J. Pharmacol., 38, 1985, I] durchgeführt, wobei fünf männliche ddY Mäuse mit einem Gewicht von 20-24 g in jeder Gruppe verwendet werden. Die Testverbindungen wurden in 0,5%iger Tragantlösung, suspendiert und eine bestimmte Menge dieser Suspension wurde den Mäusen in einer Menge von 0,1 ml/10 g Körpergewicht oral verabreicht, während einer Kontrollgruppe dieselbe Menge von 0,5%iger Tragantlösung oral verabreicht wurde. Zwei Stunden nach der Verabreichung der Testverbindungen wurden die Mäuse mit Messern enthauptet. Die Persistenz der Schnappatmung der isolierten Köpfe wurde gemessen und die geringste wirksame Dosis wurde durch statistischen Vergleich mit den Daten der Kontrollgruppe ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgelistet.
Wie in Tabelle 1 gezeigt, wirkt die Verbindung der vorliegenden Erfindung (Nr. 1) viel stärker als Flunarizin-hydrochlorid. Im Gegensatz dazu haben die Verbindungen A und B, die außerhalb der vorliegenden Erfindung liegen, geringere Wirkungen. Tabelle 1 Verlängernde Wirkung auf die Persistenzzeit der Schnappatmung bei vollständiger Ischämie Minimale Wirkungsdosis Nr. Maleat Oxalat Flunarizin Hydrochlorid ph: Phenyl, MeO: Methoxy, Me: Methyl
(2) Verlängernde Wirkung auf die Zeit bis zum Tod durch Hypoxie bei Mäusen In jeder Gruppe wurden fünf männliche STD-ddY Mäuse (20-24 g wiegend) verwendet. Eine bestimmte Menge der Testverbindung wurde in 0,5%iger Tragantlösung suspendiert und die Suspension wurde in einer Menge von 0,1 ml/10 g Körpergewicht den Mäusen oral verabreicht. Zwei Stunden nach der Verabreichung wurde jede Maus in eine 2,5 Liter Plastikkammer gesetzt, durch die ein Gasgemisch aus 4% Sauerstoff und 96% Stickstoff mit einer Geschwindigkeit von 4 Liter/Minute geleitet wurde. Es wurde die Zeit bis zum Tod (Aufhören der Atmung) der Mäuse gemessen. Einer Kontrollgruppe wurde eine 0,5%ige Tragantlösung ohne Testverbindung oral verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgelistet. Tabelle 2 Verlängernde Wirkung auf die Zeit bis zum Tod durch Hypoxie bei Mäusen Bewertung* Nr. Maleat Oxalat Flunarizin Hydrochlorid ph: Phenyl, MeO: Methoxy, Me: Methyl * Bewertung ++(100): Zeigt eine verlängernde Wirkung bei einer Dosis von 100 mg/kg -(100): Zeigt eine kürzere Überlebenszeit verglichen mit der Kontrollgruppe bei einer Dosis von 100 mg/kg 0(100): Zeigt keine verlängernde Wirkung bei einer Dosis von 100 mg/kg
Wie in Tabelle 2 gezeigt, ist die verlängernde Wirkung der Verbindung i der vorliegenden Erfindung unter hypoxischem Zustand deutlich besser als die des Flunarizin-hydrochlorids.
Experiment 2 Hemmende Wirkung auf die Lipidperoxidierung der Gehirnmitochondrien Dieser Test wurde nach den Verfahren von Kubo et al. [Arch. int. Pharmacodyn., 272, 1984, 283] durchgeführt.
Gehirnmitochondrien von Ratten wurden in 25mM Tris-HCl Pufferlösung 30 Minuten bei 37ºC in Gegenwart von Fe²&spplus;-Ionen (25 uM) und Ascorbinsäure (50uM) inkubiert; und das erzeugte peroxidierte Lipid wurde nach der Thiobarbitursäure-Methode vermessen. Es wurde eine Konzentration der Testverbindungen berechnet, die die Erzeugung von peroxidierten Lipid bei 50% (IC&sub5;&sub0;) hemmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgelistet. Tabelle 3 Hemmende Wirkung auf die Lipidperoxidierung der Gehirnmitochondrien Nr. Maleat Oxalat Flunarizin Hydrochlorid ph: Phenyl, MeO: Methoxy, Me: Methyl
Experiment 3 Krampflösende Wirkung
In jeder Gruppe wurden drei männliche ddY Mäuse mit einem Gewicht von 20- 24 g verwendet. Testverbindungen, suspendiert in einer 0,5%igen Tragantlösung, wurden den Mäusen in einer Dosis von 100mg/kg in einer Menge von 0,1 ml/10 g Körpergewicht oral verabreicht. Dieselbe Menge 0,5%iger Tragantlösung wurde einer Kontrollgruppe oral verabreicht. Zwei Stunden nach der Verabreichung der Testverbindungen, wurde die krampflösende Wirkung nach der Methode von Swinyard (Mercier, J., Ed., "Anticonvulsant Drugs", Pergamon Press, New York, 1973, S. 47-65) vermessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 aufgelistet. Tabelle 4 Krampflösende Wirkung Bewertung* Nr. Maleat Flunarizin Hydrochlorid ph: Phenyl, MeO: Methoxy, Me: Methyl * Bewertung 9: Bei allen drei Mäusen wurde krampflösende Wirkung beobachtet 1: Bei allen drei Mäusen wurde keine krampflösende Wirkung beobachtet
Experiment 4 Akute Toxizität
In jeder Gruppe wurden fünf männliche ddY Mäuse mit einem Gewicht von 20- 24 g verwendet. Die Verbindung 1 der vorliegenden Erfindung, suspendiert in 0.5%iger Tragantlösung, wurde den Mäusen in einer Dosis von 500 mg/kg in einer Menge von 0,1 ml/10 g Körpergewicht oral verabreicht. Nach der Verabreichung wurde sieben Tage lang auf den Eintritt des Todes geachtet. Das Ergebnis zeigte keinen Tod der Tiere.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird erläutert.
Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder deren physiologisch verträgliches Säureadditionssalz kann durch eines der folgenden Verfahren (a) oder (b) hergestellt werden.

Verfahren (a)

Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann leicht durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II):
in der
Y ein reaktiver Esterrest eines Alkohols ist, mit einer Verbindung der Formel (III)
hergestellt werden.
Der reaktive Esterrest eines Alkohols, in der allgemeinen Formel (II) durch Y dargestellt, umfaßt Halogenatome wie Chlor oder Brom, niedere Alkylsulfonyloxyreste wie eine Methansulfonyloxy- oder Ethansulfonyloxygruppe, Arylsulfonyloxyreste wie eine Benzolsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder m-Nitrobenzolsulfonyloxygruppe.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) und der Verbindung der Formel (III) wird in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele für das Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid und Chloroform, Ketone wie Methylethylketon, Ether wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Acetonitril und Dimethylformamid. Diese Lösungsmittel können allein oder in einem Gemisch von zwei oder mehr davon verwendet werden. Die Umsetzung wird bevorzugt in Gegenwart einer Base durchgeführt. Beispiele für die Base sind organische Basen wie Triethylamin; Tributylamin, Diisopropylethylamin und N- Methylmorpholin. Ein Überschuß der Verbindung der allgemeinen Formel (III) wirkt auch als Base. Die Reaktionstemperatur ist normalerweise von etwa 0ºC bis etwa 80ºC.

Verfahren (b)

Die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung können leicht durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V)
mit einer Verbindung der Formel (V)
in der
Z ein reaktiver Esterrest eines Alkohols ist, hergestellt werden.
In der Formel (V) umfaßt Z, der reaktive Esterrest eines Alkohols, dieselben Gruppen und Atome wie im vorstehenden Verfahren (a) erwähnt.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel (IV) mit der Verbindung der Formel (V) wird in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart desgleichen Lösungsmittels wie im Verfahren (a) erwärmt und vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Die Base umfaßt Alkalihydrogencarbonate wie Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat, und Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, zusätzlich zur im Verfahren (a) erwähnten organischen Base. Die Reaktionstemperatur ist normalerweise von etwa 0ºC bis etwa 160ºC. Bei Verwendung der Verbindung, in der Z in der allgemeinen Formel (V) Chlor oder Brom ist, verläuft die Umsetzung durch Zusatz von Alkalimetalliodiden wie Natriumiodid und Kaliumiodid glatter.
Die Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung, die durch vorstehende Verfahren gebildet wurden, werden durch herkömmliche Verfahren wie Chromatographie, Umkristallisation oder Umfallung isoliert und gereinigt.
Die Verbindungen der Formel (I) werden als freie Base oder als Säureadditionssalz erhalten, abhängig von der Auswahl der Ausgangsverbindung, den Reaktionsbedingungen oder den Aufbereitungsbedingungen. Das Säureadditionssalz kann durch eine herkömmliche Methode, z. B. durch Behandlung des Salzes mit einer Base, z. B. eines Alkalicarbonats, in die freie Base umgewandelt werden. Andererseits kann die freie Base in das Säureadditionssalz durch Behandlung der Base mit verschiedenen Säuren nach herkömmlicher Methode umgewandelt werden.
Die Ausgangsverbindungen (II) und (IV) können durch die Verfahren der folgenden Bezugsbeispiele oder in ähnlicher Weise hergestellt werden.
Da die so erhaltenen Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze eine ausgezeichnete Schutzwirkung gegen zerebrale Anoxie und auch einen hemmenden Effekt auf die Lipid-Peroxidierung der mitochondrialen Membran im Gehirn und eine krampflösende Wirkung haben können, sind sie besonders brauchbar für den Schutz und/oder die Behandlung von zerebralen Erkrankungen, die durch Hypoxie verursacht werden, wie die zerebrovaskuläre Störungen (z. B. zerebrale Infraktion, zerebraler Blutsturz, zerebrale Arteriosklerose), zerebraler Tumor und zerebrale Verletzung.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze können oral:, parenteral oder intrarektal verabreicht werden; die orale Verabreichung wird bevorzugt. Obwohl die Dosis abhängig von der Art der Verbindung, des Verabreichungsweges, des Zustands und des Alters der Patienten und dergleichen variiert wird, liegt sie gewöhnlich bei 0,005-20 mg/kg/Tag. Die Verbindungen der Formel (I) oder deren Säureadditionssalze werden gewöhnlich in Form von pharmazeutischen Präparaten verabreicht, die durch Vermischen mit einem pharmazeutischen Träger hergestellt werden. Der pharmazeutische Träger umfaßt Substanzen, die allgemein im pharmazeutischen Bereich verwendet werden und die nicht mit den Verbindungen der Formel (I) und deren Säureadditionssalzen reagieren. Beispiele dafür sind Lactose, Glucose, Mannit, Dextrin, Cyclodextin:, Stärke, Sacharose, Magnesiummetasilicataluminat, synthetisches Aluminiumsilicat, kristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Calziumcarboxymethylcellulose, Ionenaustaucherharz, Methylcellulose, Gelatine, Gummiarabikum, Pullan, Hydroxypropylcellulose, gering substituierte Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, leichtes Kieselsäureanhydrid, Magnesiumstearat, Talkum, Tragant, Bentonit, Bienenharz, Carboxyvinylpolymer, Titanoxid, Sorbitfettsäureester, Natriumlaurylsulfat, Glycerin:, Glycerinfettsäureester, gereinigtes Lanolin, Glycerin-Gelatine, Polyoxyethylensorbitanester, Polyethylenglykol, pflanzliches Öl, Wachs, Propylenglykol und Wasser.
Die Darreichungsformen umfassen Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver, Sirupe, Suspensionen, Injektionen und Zäpfchen. Diese pharmazeutischen Präparate werden nach herkömmlichen Verfahren hergestellt. Flüssige Präparate können bei der Verwendung in Wasser oder anderen geeigneten Medien gelöst oder suspendiert werden. Tabletten und Granulate können nach bekannter Methode beschichtet werden.
Diese pharmazeutischen Präparate können nicht weniger als 0,5%, vorzugsweise 1-70%, der Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes davon enthalten. Diese pharmazeutischen Präparate können andere Inhaltsstoffe, die bei der Behandlung wertvoll sind, enthalten.
Die vorliegende Erfindung wird ausführlicher in nachfolgenden Bezugsbeispielen und Beispielen erläutert. Die Identifizierung der Verbindung erfolgte mittels Elementaranalyse, Massenspektrometrie, IR-Spektrometrie und NMR-Spektrometrie.
Die Konformation bezüglich der Doppelbindung ist, wenn nicht anders angegeben, eine E-Form (trans-Form).

Bezugsbeispiel 1

Herstellung von 11-Chlor-3-fluor-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin:
Zu einer Lösung von 5,2 g Natriummetall in 300 ml Ethanol werden 25 g 3- Fluorphenol hinzugefügt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand werden 25 g Isobenzofuranon hinzugefügt und die Mischung wird unter Erhitzen eine Stunde bei 200ºC gerührt. Nach dem Abkühlen auf 100ºC, werden 500 ml Wasser hinzugefügt, dazu wird 10%ige Salzsäure unter Eiskühlung hinzugefügt, um die Lösung anzusauern und ein kristallines Produkt auszufallen, das abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird; man erhält 42 g 2-[(3-Fluorphenyloxy)methyl]- Benzoesäure. Massenspektrum m/z: 246 (M&spplus;).
Zu 250 g Phosphorpentoxid werden bei Raumtemperatur 160 ml Ethanol langsam hinzugefügt. Das Gemisch wird eine Stunde unter Erhitzen auf 100ºC gerührt. Dazu werden 42 g 2-[(3-Fluorphenyioxy)methyl]-Benzoesäure hinzugefügt und das Gemisch wird eine Stunde unter Rückfluß auf 100ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden 500 ml Wasser hinzugefügt. Nach der Extraktion mit Toluol, Waschen mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung, in dieser Reihenfolge, und Trocknen über Magnesiumsulfat, wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 31 g 3-Fluor-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-on (Öl). Massenspektrum m/z: 228 (M&spplus;).
Zu einer Lösung von 2,0 g 3-Fluor-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-on in 20 ml Ethanol werden 0,5 g Natriumborhydrid unter Eiskühlung hinzugefügt; dann wird das Gemisch bei derselben Temperatur eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und das Endprodukt wird mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Toluol wird abdestilliert und man erhält 1,9g 3-Fluor-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-ol (Kristalle). Massenspektrum m/z: 230 (M&spplus;).
Zu einer Lösung von 1,5 g 3-Fluor-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-ol in 20 ml Methylenchlorid wird eine Lösung von 1.6 g Thionylchlorid in 10 ml Methylenchlorid unter Eiskühlung in 30 Minuten zugetropft; darin wird das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wird bei Raumtemperatur und vermindertem Druck eingeengt und man erhält 1,5 g 11-Chlor-3-fluor-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin (Öl). Massenspektrum m/z: 248 (M&spplus;).

Beispiel 1

Herstellung von 11-(4-Cinnamyl-1-piperazinyl)-3-fluor-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin:
(a) Zu einer Lösung von 4,0 g 1-Cinnamylpiperazin in 20 ml Chloroform wird eine Lösung von 2.0 g 11-Chlor-3-fluor-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin, hergestellt in Bezugsbeispiel 1, in 10 ml Chloroform unter Eiskühlung hinzugefügt, darin wird das Gemisch bei Raumtemperatur zwei Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 5%ige wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Danach wird der Extrakt mit Wasser gewaschen und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wird über Kieselsäuregel chromatographiert und mit Chloroform eluiert; man erhält 1,5 g der gewünschten Verbindung als Öl. Massenspektrum m/z: 414 (M&spplus;).
(b) Zu einer Lösung von 1,4 g der vorstehenden freien Base in 10 ml Ethanol werden 0,6 g Oxalsäure hinzugefügt und unter Erwärmen gelöst; danach läßt man die Lösung abkühlen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert; man erhält das gewünschte Oxalat. Schmelzpunkt: 204- 207ºC (Zersetzung).
(c) Zu einer Lösung von 1,4 g der vorstehenden freien Base in 10 ml Ethanol werden 0.8 g Maleinsäure gelöst und dann Diethylether hinzugefügt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Ethanol-Diethylether umkristallisiert; man erhält 3/2 Maleatmonohydrat der gewünschten Verbindung (Verbindung 1). Schmelzpunkt 133- 135ºC.
(d) Anstelle von 1-Cinnamylpiperazin (E-Form) im vorstehendem Verfahren (a) wird (Z)-1-Cinnamylpiperazin verwendet; die Umsetzung und die Aufarbeitung werden auf dieselbe Art wie im Verfahren (a) durchgeführt; man erhält (Z)-11-(4-Cinnamyl-1-piperazinyl)-3-fluor-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin als Öl. Massenspektrum m/z; 414 (M&spplus;). Diese freie Base wird nach dem vorstehenden Verfahren (c) behandelt und aus Ethanol-Diethylether umkristallisiert; man erhält das entsprechende Maleat. Schmelzpunkt 121-124ºC.

Bezugsbeispiel 2

Herstellung von 11-[4-(3'-Methoxycinnamyl)-1-piperazinyl-3-fluor-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin (Verbindung A):
Ausgehend von 11-Chlor-3-fluor-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin, hergestellt in Bezugsbeispiel 1, und (1-(3'-Methoxycinnamyl)-piperazin, wird das 2-Maleat der gewünschten Verbindung auf dieselbe Art wie in Beispiel 1 hergestellt. Schmelzpunkt 136-140ºC (aus Ethanol-Diethylether umkristallisiert).

Bezugsbeispiel 3

Herstellung von 11-(4-Cinnamyl-1-piperazinyl)-3-methyl-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin
(Verbindung B):
Ausgehend von 11-Chlor-3-methyl-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin, das aus 3- Methylphenol und Isobenzofuranon auf dieselbe Art wie in Bezugsbeispiel 1 hergestellt wird, und 1-Cinnamylpiperazin, wird das 2-Oxalat 1/2 Hydrat der gewünschten Verbindung auf dieselbe Art wie in Beispiel 1 hergestellt. Schmelzpunkt 195-200ºC (aus Ethanol-Diethylether umkristallisiert).

Beispiel 2

Herstellung von Tabletten: 11-(4-Cinnamyl-1-piperazinyl)-3-fluor-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin·3/2 Maleatmonohydrat (Verbindung 1) 5g
Maisstärke 33g
Lactose 75 g
Kristalline Cellulose 30g
Hydroxypropylcellulose 5g
Leichtes Kieselsäureanhydrid 1g
Magnesiumstearat 1g
Nach herkömmlichem Verfahren werden für 1000 Tablettenkerne (jeweils 150 mg) die vorstehenden Inhaltsstoffe gemischt, granuliert und gepreßt. Diese werden nach herkömmlichem Verfahren unter Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose, Talkum, Titanoxid und Sorbitmonooleat, beschichtet, so daß man filmbeschichtete Tabletten erhält.

Beispiel 3

Herstellung der Kapseln:
11-(4-Cinnamyl-1-piperazinyl)-3-fluor-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin·3/2 Maleatmonohydrat (Verbindung 1) 10g
Maisstärke 44g
Lactose 20g
Kristalline Cellulose 25 g
Talkum 0.5g
Magnesiumstearat 0.5g
Nach herkömmlichem Verfahren werden die vorstehenden Inhaltsstoffe gemischt, granuliert und zur Herstellung von Kapseln in 1000 Kapseln gefüllt (100 mg in jeder).
Wie vorstehend erwähnt können die Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze eine ausgezeichnete Schutzwirkung gegen zerebrale Anoxie, aber auch einen hemmenden Effekt auf die Lipid-Peroxidierung der mitochondrialen Membran im Gehirn und eine krampflösende Wirkung haben, und sie sind brauchbar als Mittel zur Behandlung von zerebralen Erkrankungen, die durch Hypoxie bei Säugern, einschließlich Menschen, verursacht werden.

Claims

1. Verbindung der Formel (I)

oder deren physiologisch verträgliches Säureadditionssalz.

2. Verbindung nach Anspruch 1 oder deren physiologisch verträgliches Säureadditionssalz zur Verwendung als Arzneimittel.

3. Verbindung nach Anspruch 2 zur Verhinderung und/oder Behandlung zerebraler Erkrankungen, die durch Hypoxie hervorgerufen werden.

4. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder deren physiologisch verträgliches Säureadditionssalz und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

5. Arzneimittel nach Anspruch 4 in Form von Tabletten oder Kapseln.

6. Verwendung einer Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels.

7. Verwendung nach Anspruch 6 zur Herstellung eines Mittels zur Verhinderung und/oder Behandlung zerebraler Erkrankungen, die durch Hypoxie hervorgerufen werden.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)

oder deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes, das umfaßt

(a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)

in der

Y ein reaktiver Esterrester eines Alkohols ist mit einer Verbindung der Formel (III)

oder

(b) Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV)

mit einer Verbindung der Formel (V)

in der

Z ein reaktiver Esterrest eines Alkoholes ist und

(c) gegebenenfalls Behandlung der erhaltenen freien Base mit einer Säure zur Umwandlung in das entsprechende Säureadditionssalz oder Behandlung des erhaltenen Säureadditionssalzes mit einer Base zur Umwandlung in die entsprechende freie Base.