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DE3787688T2 - Diamin-Verbindungen. - Google Patents

Diamin-Verbindungen.

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DE3787688T2
DE3787688T2 DE87306463T DE3787688T DE3787688T2 DE 3787688 T2 DE3787688 T2 DE 3787688T2 DE 87306463 T DE87306463 T DE 87306463T DE 3787688 T DE3787688 T DE 3787688T DE 3787688 T2 DE3787688 T2 DE 3787688T2
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DE
Germany
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compound
group
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alkyl
compound according
Prior art date
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DE87306463T
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Gerard Francis Costello
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Imperial Chemical Industries Ltd
Original Assignee
Imperial Chemical Industries Ltd
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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf 1,2-Ethylendiamin-Verbindungen und die Salze davon, auf Verfahren zu ihrer Herstellung und auf pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die genannten Verbindungen und die pharmazeutisch zulässigen Salze davon enthalten. Die Verbindungen und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze besitzen eine analgesische Aktivität.
  • Die US-PS 4 145 435 beschreibt cis- und trans-N-(2-Aminocycloaliphatische)-2-arylacetamid-Derivate mit einer kräftigen analgesischen Aktivität. Die europäische Patentveröffentlichung 110 869 beschreibt trans-N-(2-Aminocyclohexyl)-2- thienylacetamid-Derivate, und die Europäische Patentveröffentlichung 126 612 beschreibt cis- und trans-N-[2-(2,5-Dihydro- 1H-pyrrol-1-yl)cycloaliphatische]-2-benzolacetamid-Derivate, die alle eine analgesische Aktivität besitzen.
  • Die vorliegende Erfindung basiert auf der Feststellung, daß der cycloaliphatische Ring, der in den oben erwähnten Verbindungen vorliegt, für die Aktivität nicht wesentlich ist, und weiterhin auf der Feststellung, daß - vorausgesetzt, das stereochemische Zentrum an dem Kohlenstoffatom, welches dem amidischen Stickstoffatom benachbart ist, wird beibehalten - die offenkettige Ethylendiaminstruktur der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Einführung einer großen Reihe von Substituenten ermöglicht, was ansonsten nicht möglich wäre, wodurch Verbindungen mit einer gegenüber bekannten Verbindungen wesentlich verbesserten analgesischen Wirkung erhalten werden.
  • Gemäß einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I (siehe weiter unten)
  • worin
  • R¹ für eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-Gruppe steht, die gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Trifluoromethyl, Cyano, Nitro, Amino, Aminocarbonyl, Carboxy, Sulfonsäure, (C&sub1;&submin;&sub6;Alkoxy)carbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfid, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylsulfoxid, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfon, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyloxy, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Acylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Acylmethylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Monoalkylamino, (C&sub1;&submin;&sub6;-Monoalkylamino)carbonyl und Gruppen der Formel II, (siehe weiter unten)
  • worin
  • A für -CO- oder eine einfache Bindung steht und R&sup6; und R&sup7;, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe stehen oder R&sup6; und R&sup7; zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom ein cyclisches Amin mit 4 bis 7 Ringatomen oder, sofern zweckmäßig, ein Oxyd davon bilden, oder
  • R¹ für eine heterocyclische Gruppierung mit einem 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring steht, der ein oder zwei Heteroatome enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei der Ring gegebenenfalls mit einem Benzolring kondensiert ist, wobei weiterhin der heterocyclische und/oder Benzolring gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Amino, Halogen, Hydroxy (und Ketotautomeren davon), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyloxy und C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyloxy, und wobei außerdem das Stickstoffheteroatom gegebenenfalls ein Sauerstoffatom oder eine Hydroxy- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe trägt;
  • X für eine einfache Bindung, -CH&sub2;-, -OCH&sub2;-, -SCH&sub2;-, -SOCH&sub2;-, -SO&sub2;CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CH&sub2;- steht;
  • R² für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl steht;
  • R³ für eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylmethyl-Gruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen steht, wobei der Cycloalkyl- Teil, sofern anwesend, 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und wobei die genannte Gruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Amino, Amidino, Guanidino, Aminocarbonyl, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonyl, (C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyloxy)carbonyl, (C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyloxy)carbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfid, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfoxid, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfon, C&sub1;&submin;&sub6;-(Monoalkylamino)carbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Acylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Acylmethylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Monoalkylamino und den oben definierten Gruppen der Formel II, oder
  • R³ für eine Gruppe B-R¹&sub1; steht, worin B für -CH&sub2;-, -CH(CH&sub3;)- oder eine einfache Bindung steht und R¹a für eine gegebenenfalls substituierte carbocyclische C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-Gruppe, wie sie oben für R¹ definiert ist, steht, oder
  • R³ für eine Gruppe -D-Rb steht, worin D für eine einfache Bindung -CH&sub2;-, -CH(CH&sub3;)-, -CH&sub2;-O-, -CH(CH&sub3;)-O-, -CH&sub2;-S-, -CH(CH&sub3;)-S-, -CH&sub2;-NH- oder -CH(CH&sub3;)-NH- steht und Rb für einen 4- bis 6gliedrigen heterocyclischen Ring mit bis zu 4 Heteroatomen steht, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls an Stickstoff oder Schwefel durch Sauerstoff oder an Stickstoff durch Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl substituiert ist und/oder wobei der Ring gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Amino, Hydroxy, Thio (und Tautomeren davon), Cyano, Halogen, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Monoalkylamino, C&sub1;&submin;&sub3;-Acylamino, C&sub1;&submin;&sub3;-Acylmethylamino, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio und Gruppen der oben definierten Formel II; und
  • R&sup4; und R&sup5;, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für eine C&sub3;&submin;&sub5;-Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub5;-Alkinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub4;&submin;&sub7;-Cycloalkylalkyl-Gruppe stehen oder
  • R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom für einen 4- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring stehen, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus Sauerstoff und Schwefel;
  • sowie die Racemate davon und die Salze dieser Verbindungen und Racemate.
  • Sofern nichts anderes angegeben ist, umfassen Bezugnahmen auf Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Gruppen solche Gruppen sowohl in geradkettigen als auch in verzweigten Formen.
  • Die Verbindungen der Formel I besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, nämlich dasjenige Kohlenstoffatom, das den Substituenten R³ trägt. Es wird darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung die Racemate der Verbindungen der Formel I wie auch die optisch aktiven Enantiomere umfaßt, die am substituierten R³ diejenige absolute Konfiguration aufweisen, die erhalten wird durch Synthese aus einer natürlichen L-α-Aminosäure, wie sie in Formel I angegeben ist, welche Verbindungen die nützlichen physiologischen Eigenschaften der weiter unten beschriebenen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen besitzen. Weiterhin kann jeder der Substituenten R¹ und R³ mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, und es wird darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung die racemische Form von solchen Verbindungen wie auch jedes einzelne optische Isomer davon umfaßt, welche die nützlichen phsiologischen Eigenschaften der weiter unten definierten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen besitzen. Es ist Fachleuten in der Technik allgemein bekannt, wie solche Isomere getrennt und wie ihre physiologischen Eigenschaften bestimmt werden können.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Salze der Verbindungen der Formel I oder der Racemate davon. Es wird jedoch darauf hingewiesen, daß für eine pharmazeutische Verwendung die genannten Salze pharmazeutisch zulässig sein sollten, aber andere Salze können ebenfalls Verwendung finden, beispielsweise bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch zulässigen Salze. Die erfindungsgemäßen Salze umfassen die Säureadditionssalze mit beispielsweise Mineralsäuren, z. B. Salzsäure, und organischen Säuren, z. B. Malein- und Fumarsäure.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen bei einem pH von 7,4 im allgemeinen einen Verteilungskoeffizienten zwischen Octanol und einem wässerigen Puffer von 1 oder mehr. Der Verteilungskoeffizient einer erfindungsgemäßen Verbindung kann so bestimmt werden, wie es weiter unten beschrieben ist.
  • Wenn R¹ und/oder R³ eine Gruppierung darstellen, die eine Gruppe der Formel II enthält, worin R&sup6; und R&sup7; zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom für ein cyclisches Amin mit 4 bis 7 Ringatomen stehen, dann sind spezielle Werte für das cyclische Amin die Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperazinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder 1,4-Thiazinyl-Gruppe oder, sofern zweckmäßig, ein Oxid davon.
  • Wenn R³ für die Gruppe -D-Rb steht und D für -CH&sub2;-O-, -CH(CH&sub3;)-O-, -CH&sub2;-S-, -CH(CH&sub3;)-S-, -CH&sub2;-NH- oder -CH(CH&sub3;)-NH- steht, dann ist darauf hinzuweisen, daß die Methylen-Gruppe davon an das asymmetrische Kohlenstoffatom der Verbindung der Formel I gebunden ist, während das Heteroatom (O, S oder N) an Rb gebunden ist.
  • Wenn R³ für die Gruppe -D-Rb steht, dann ist Rb vorzugsweise Pyridin, Pyrimidin, Triazin, Triazol, Oxazol, Morpholin, Isoxazol, Thiazol, Pyrazin oder Pyridazin, das gegebenenfalls substituiert ist, wie es oben für Rb definiert wurde.
  • Wenn R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom für einen 4- bis 7gliedrigen Ring stehen, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, dann sind spezielle Werte für den Ring die Pyrrolidinyl-, Pyrrolinyl-, Morpholinyl- oder Piperidinyl-Gruppe.
  • In den Verbindungen der Formel I sind spezielle Werte für R¹ eine Phenyl- oder Naphthyl-Gruppe, die gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Substituenten, insbesondere einen oder zwei Substituenten,substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen (z. B. Chlor, Brom oder Fluor), Trifluoromethyl, Cyano, Nitro, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy. Weitere spezielle Werte für R¹ sind 5- oder 6gliedrige heterocyclische Ringe mit einem oder zwei Heteroatomen, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls mit einem Benzolring kondensiert ist und der heterocyclische Ring gegebenenfalls durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert ist und an den Rest der Verbindung der Formel I entweder direkt oder über den kondensierten Benzolring gebunden ist. Weitere spezielle Werte für R¹ sind Phenyl- und Naphthyl-Gruppen, die durch einen oder zwei Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen (z. B. Chlor, Brom oder Fluor), Trifluoromethyl, Cyano, Nitro, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy. R¹ kann auch ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring mit einem oder zwei Heteroatomen sein, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind, wobei der heterocyclische Ring mit einem Benzolring kondensiert ist und der heterocyclische und/oder Benzolring gegebenenfalls durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert ist, wobei die Bindung an den Rest der Verbindung der Formel I über den heterocyclischen Ring erfolgt.
  • Spezielle Werte für X sind -CH&sub2;-,-OCH&sub2;-, -SCH&sub2;- oder -CH&sub2;-CH&sub2;-, insbesondere -CH&sub2;-.
  • Spezielle Werte für R² sind Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Isopropyl, insbesondere Methyl.
  • Spezielle Werte für R³ sind Alkyl- (insbesondere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-), Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl- (insbesondere Alkyl-)-Gruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, in denen der Cycloalkyl-Teil, sofern anwesend, 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wobei die Gruppe gegebenenfalls durch Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfid, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylsulfinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und/oder, was weniger bevorzugt wird, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy substituiert ist. Wenn R³ für eine aliphatische Gruppierung steht, dann ist R³ vorzugsweise Alkyl (vorteilhafterweise C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), das gegebenenfalls substituiert ist, wie dies bei den oben angegebenen speziellen Werten ausgeführt wurde. Weitere spezielle Werte für R³ sind Phenyl, das gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Substituenten, insbesondere einen oder zwei Substituenten, substituiert ist, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Nitro, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfid, C&sub1;&submin;&sub6;Alkylsulfinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino und C&sub1;&submin;&sub6;-Acylamino. Weitere spezielle Werte für R³ sind Gruppen der Formel D-Rb, worin D für eine einfache Bindung oder eine Gruppe -CH(CH&sub3;)- steht und Rb für einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring steht, der ein oder zwei Heteroatome enthält, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind. Ein weiterer spezieller Wert für R³ ist Benzyl.
  • Spezielle Werte für R&sup4; und R&sup5;, welche gleich oder verschieden sein können, sind jeweils eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe oder eine C&sub3;&submin;&sub5;-Alkenyl-Gruppe. Spezielle Werte für R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom sind 5- und 6gliedrige heterocyclische Ringe, insbesondere wenn das Stickstoffatom das einzige Heteroatom ist.
  • Besondere Werte für R¹ sind Halogenophenyl (z. B. Chlorophenyl, beispielsweise 2-Chlorophenyl, 3-Chlorophenyl und 4-Chlorophenyl, Bromophenyl, beispielsweise 4-Bromophenyl, und Fluorophenyl, beispielsweise 3-Fluorophenyl und 4-Fluorophenyl), Dihalogenophenyl (z. B. Dichlorophenyl, beispielsweise 3,4-Dichlorophenyl, und Difluorophenyl, beispielsweise 3,4-Difluorophenyl), Trifluoromethylphenyl, beispielsweise 4-(Trifluoromethyl)phenyl, Methoxyphenyl, beispielsweise 4-Methoxyphenyl, Methylphenyl beispielsweise 4-Methylphenyl, Nitrophenyl, beispielsweise 4-Nitrophenyl, und Cyanophenyl, beispielsweise 4-Cyanophenyl; Naphthyl, beispielsweise 2-Naphthyl, Benzothienyl, beispielsweise 3-Benzothienyl, Benzofuranyl, beispielsweise 3-Benzofuranyl, Benzoxazolyl, beispielsweise 2-Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, das gegebenenfalls durch Halogen, wie Fluor, substituiert ist, beispielsweise 3-Benzisoxazolyl, 3-(5-Fluoro)benzisoxazolyl und 3-(6-Fluoro)benzisoxazolyl, Benzimidazolyl, das gegebenenfalls durch Halogen,wie Fluor, substituiert ist, beispielsweise 2-Benzimidazolyl und 2-(5-Fluoro)benzimidazolyl, 2-(1,3-Dioxoisoindolinyl) und Chloropyridyl, wie z. B. 2-Chloro-5-pyridyl.
  • Ein ganz besonderer Wert für R² ist Methyl.
  • Besondere Werte für R³ sind Methyl, Ethyl Isopropyl, n-Propyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Methylthiomethyl, 1-Methylthioethyl, 2-(Methylthio)ethyl, 1-Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkoxymethyl (beispielsweise Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl und Butoxymethyl, insbesondere t-Butoxymethyl), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxymehtyl (beispielsweise 1-Ethoxyethyl, 1-Propoxyethyl und 1-Butoxyethyl, insbesondere 1-t-Butoxyethyl aber ganz besonders 1-Methoxyethyl), Cyclohexylmethyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, Phenyl, Hydroxyphenyl, beispielsweise 4-Hydroxyphenyl und 3-Hydroxyphenyl, Nitrophenyl, beispielsweise 3-Nitrophenyl, Methylthiophenyl, beispielsweise 4-Methylthiophenyl, Methylsulfonyl, beispielsweise 4-(Methylsulfonyl)phenyl, Methylsulfinylphenyl, beispielsweise 4-(Methylsulfinyl)phenyl, Hydroxymethylphenyl, beispielsweise 4-(Hydroxymethyl)phenyl, Methoxyphenyl, beispielsweise 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl und 3,4-Dimethoxyphenyl, Propoxyphenyl, beispielsweise 3-Propoxyphenyl und 3-(1-Propoxy)phenyl, Aminophenyl, beispielsweise 3-Aminophenyl, Methylaminophenyl, beispielsweise 3-Methylaminophenyl, Acetamidophenyl, beispielsweise 3-Acetamidophenyl, und Pyridyl, beispielsweise 3-Pyridyl, 1-Morpholinoethyl und Benzyl.
  • Ganz besondere Werte für R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom sind Pyrrolidino, Dimethylamino, Diethylamino, N-Allyl-N-methylamino, N-Isopropyl-N-methylamino, Δ³-pyrrolino, Piperidino und insbesondere Pyrrolidino.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I und Salze, insbesondere pharmazeutische Salze, davon sind wegen ihrer kräftigen analgesischen Aktivität diejenigen, worin R¹ für eine Halogenophenyl-, Dihalogenophenyl-, Nitrophenyl-, Cyanophenyl- oder Trifluoromethylphenyl-Gruppe, insbesondere eine 3 ,4-Dichlorophenyl- oder 4-Trifluoromethylphenyl-Gruppe, steht. Weitere ähnlich bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin X für eine Methylen-Gruppe steht. Ähnliche bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R³ für Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, 1-(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy)ethyl (beispielsweise 1-(t-Butoxy)ethyl und insbesondere 1-Methoxyethyl), Phenyl, Hydroxyphenyl, insbesondere 4-Hydroxyphenyl und 3-Hydroxyphenyl, 1-Methylthioethyl, 1-Morpholinoethyl, Dimethoxyphenyl, insbesondere 3,4-Dimethoxyphenyl, Hydroxymethylphenyl, insbesondere 4-Hydroxymethylphenyl, Aminophenyl, insbesondere 3-Aminophenyl, Acetamidophenyl, insbesondere 3-Acetamidophenyl oder Methylamidophenyl, insbesondere 3-Methylaminophenyl, steht. Ähnliche bevorzugte Verbindungen der Formel I sind auch solche, worin R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom für eine Pyrrolidino, Δ³-Pyrrolino- oder N-Isopropyl-N-methylamino-Gruppe steht. Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen der folgenden Beispiele 19, 28, 54 und 94. Diese sind:
  • (2S)-N-E2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-2-phenylethyl]pyrrolidin,
  • (2S)-N-[2-(N-Methyl-4-trifluoromethylphenylacetamido)-2-phenylethyl]pyrrolidin,
  • (2R,3R)-N-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-3-methoxybutyl]pyrrolidin und
  • (2S)-N-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-2-phenylethyl]Δ³-pyrrolin
  • sowie die Salze davon, insbesondere die pharmazeutisch zulässigen Salze davon.
  • Besondere Untergruppen von interessanten erfindungegemäßen Verbindungen werden dadurch erhalten, daß man einen der oben erwähnten speziellen oder bevorzugten allgemeinen Definitionen für R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; oder X einzeln nimmt oder mit irgendwelchen anderen besonderen oder bevorzugten allgemeinen Definitionen für R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; oder X kombiniert.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, bei welchem eine Verbindung der Formel IV, (siehe weiter unten)
  • worin R¹ und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y für eine Säuregruppe oder ein aktiviertes Derivat davon steht, mit einer Verbindung der Formel V, (siehe weiter unten)
  • worin R², R³, R&sup4; und R&sup5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder einem Racemat davon, gegebenenfalls in geschützter Form, umgesetzt wird und nötigenfalls die so erhaltene Verbindung von Schutzgruppen befreit wird, um eine Verbindung der Formel I oder ein Racemat davon herzustellen, und gegebenenfalls diese Verbindung oder dieses Racemat mit einer Säure unter Bildung eines Salzes umgesetzt wird.
  • Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel IV verwendet werden, worin Y für eine Ester- oder Säurehalogenid-Gruppe, beispielsweise eine Säurechlorid-, Säureanhydrid- oder Acylimidazol-Gruppe, steht.
  • Wenn die verwendete Verbindung der Formel IV ein Ester ist, dann kann die Reaktion vorteilhafter Weise in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden. Eine solche Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs ausgeführt, aber wenn kein Lösungsmittel verwendet wird, dann erfolgt die Reaktion vorzugsweise bei einer Temperatur von nicht mehr als 150ºC.
  • Wenn die verwendete Verbindung der Formel IV ein Säurechlorid, ein Säureanhydrid oder ein Acylimidazol ist, dann wird die Rekation vorzugsweise in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 60ºC, ausgeführt.
  • Die Verbindung der Formel V kann beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel VI (worin P für ein Wasserstoffatom oder eine Amin-Schutzgruppe steht und R³, R&sup4; und R&sup5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) so umgesetzt wird, daß die genannte Verbindung in eine Verbindung der Formel V umgewandelt wird.
  • Solche Umwandlungen können auf verschiedenen Wegen durchgeführt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel V, worin R² für Wasserstoff steht, dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel VI reduziert. Wenn P in der Verbindung der Formel VI für eine Amin-Schutzgruppe steht, dann kann die erhaltene reduzierte Verbindung einer Schutzgruppenabspaltung unterworfen werden. Wenn alternativ eine Verbindung der Formel VI verwendet wird, worin P für eine Amin-Schutzgruppe steht, dann kann die Verbindung der Formel VI vor der Reduktion einer Schutzgruppenabspaltung unterworfen werden.
  • Wenn es erwünscht ist, eine Verbindung der Formel V herzustellen, worin R² für eine Alkyl-Gruppe steht, dann kann diese Verbindung beispielsweise hergestellt werden durch Reduktion vor oder nach Alkylierung oder, wenn eine Alkylierung erfolgt, durch reduktive Alkanoylierung gleichzeitig mit der Reduktion. Wenn alternativ eine Verbindung der Formel VI verwendet wird, worin P für eine geeignete Amin-Schutzgruppe steht, dann kann diese Verbindung so umgesetzt werden, daß die Schutzgruppe in die gewünschte Alkyl-Gruppe umgewandelt wird.
  • Wenn es beispielsweise erwünscht ist, eine Verbindung der Formel V herzustellen, worin R² für Methyl steht, dann kann eine Verbindung der Formel V, worin R² für Wasserstoff steht, einer Methylierung unterworfen werden, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wird. Eine solche Verbindung der Formel V, worin R² für Methyl steht, kann auch dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel VI, worin P für eine geeignete Amin-Schutzgruppe steht, in der Weise umgesetzt wird, daß die genannte Amin-Schutzgruppe in eine Methylgruppe umgewandelt wird. Eine solche Reaktion kann beispielsweise unter Verwendung einer Verbindung der Formel VI ausgeführt werden, worin P für eine Benzyloxycarbonyl-Gruppe steht, wobei die Umsetzung unter Verwendung eines komplexen Aluminiumhydrids als Reduktionsmittel, wie z. B. Lithium-aluminium-hydrid, erfolgt.
  • Wenn es erwünscht ist, eine Verbindung der Formel V herzustellen, worin R² für Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl steht, dann kann eine Verbindung der Formel V, worin R² für Wasserstoff steht, mit Essig- oder Propionsäure oder einem reaktiven Derivat davon oder mit Aceton umgesetzt werden, wobei die Reduktion so ausgeführt wird, daß die gewünschte Verbindung der Formel V erhalten wird, worin R² für Ethyl, N-Propyl oder Isopropyl steht.
  • Die Verbindung der Formel VI kann beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel VII, (siehe weiter unten)
  • worin P, Y und R³ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen mit einer Verbindung der Formel VIII, (siehe weiter unten)
  • worin R&sup4; und R&sup5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt wird.
  • Eine Verbindung der Formel V kann auch dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel IX, worin R², R³, R&sup4; und R&sup5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert wird, wobei vorzugsweise als Reduktionsmittel ein komplexes Aluminiumhydrid, wie z. B. Lithium-aluminium-hydrid, verwendet wird. Die Verbindung der Formel IX wird zweckmäßig dadurch hergestellt, daß eine Verbindung der Formel X (worin P¹ für eine Amin-Schutzgruppe steht und R², R³, R&sup4; und R&sup5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) durch ein an sich bekanntes Verfahren einer Schutzgruppenabspaltung unterworfen wird. Die Verbindung der Formel X kann dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel XI (worin R¹, R², R³ und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) mit einer Verbindung der Formel VIII umgesetzt wird. Die Verbindung der Formel IX kann dadurch erhalten werden, daß bei einer Verbindung der Formel XII das Amin geschützt wird.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung, worin R² für Wasserstoff steht, bei welchem eine Verbindung der Formel III, (siehe weiter unten)
  • worin R¹, R³, R&sup4;, R&sup5; und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ein Racemat davon, gegebenenfalls in geschützter Form, selektiv reduziert wird und nötigenfalls die so erhaltene Verbindung einer Schutzgruppenabspaltung unterworfen wird, um eine Verbindung der Formel I oder ein Racemat davon herzustellen, und gegebenenfalls die Verbindung der Formel I oder das Racemat davon mit einer Säure unter Bildung eines Salzes davon umgesetzt wird.
  • Die Reduktion kann beispielsweise durch die Verwendung eines Borhydrid-Reduktionsmittels, wie z. B. Diboran, ausgeführt werden. Die Reduktion wird zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z. B. Tetrahydrofuran,durchgeführt.
  • Die oben definierte Verbindung der Formel III kann beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel IV (siehe weiter unten)
  • mit einer Verbindung der Formel VI, (siehe weiter unten)
  • worin P für Wasserstoff steht und R³, R&sup4; und R&sup5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt wird.
  • Die Verbindung der Formel VI kann beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel VIII umgesetzt wird und, wenn P in der Verbindung der Formel VII für eine Amin-Schutzgruppe steht, die erhaltene Verbindung der Formel VI einer Schutzgruppenabspaltung unterworfen wird, um eine Verbindung der Formel VI zu bilden, worin P für Wasserstoff steht.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung, worin R³ für eine Gruppierung steht, die eine freie Hydroxy-Gruppe oder eine freie Amino-Gruppe enthält, bei welchem eine entsprechende Verbindung, worin R³ für eine Gruppierung steht, die eine Acyloxy- oder Acylamino-Gruppe enthält, hydrolysiert wird, wobei eine erfindungsgemäße Verbindung erhalten wird, worin R³ für eine Gruppierung steht, die eine freie Hydroxy-Gruppe oder freie Amino-Gruppe enthält.
  • Das verwendete Ausgangsmaterial kann beispielsweise einer erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen, außer daß R³ für eine Gruppierung steht, welche die Gruppe R¹-X-CO-O- oder R¹ -X-CO-NH- enthält. Die Gruppe R¹-X-CO-O- oder R¹-X-CO-NH- kann beispielsweise eingeführt werden, wenn eine Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V umgesetzt wird, worin R³ für eine Gruppierung steht, die eine freie Hydroxy- oder freie Amino-Gruppe enthält, wobei die Reaktion zu einer Diacylierung Anlaß gibt.
  • Gegebenenfalls kann eine erfindungsgemäße Verbindung durch an sich bekannte Verfahren in eine andere erfindungsgemäße Verbindung umgewandelt werden.
  • So betrifft gemäß einem weiteren Aspekt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung, worin R³ für eine Gruppierung steht, die eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy- Gruppe enthält, bei welchem eine entsprechende erfindungsgemäße Verbindung, worin R³ für eine Gruppierung steht, die eine Hydroxy-Gruppe enthält, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylierung unterworfen wird.
  • Die Alkanoylierung wird zweckmäßig durch an sich bekannte Verfahren ausgeführt, wie z. B. durch die Verwendung eines aktivierten Alkanoyl-Derivats, wie z. B. einem Alkanoylhalogenid oder Ester, beispielsweise einem Säurechlorid, Säureanhydrid oder Acylimidazol, wobei die Alkanoylierung vorteilhaft in ähnlicher Weise ausgeführt wird, wie es oben für die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V beschrieben wurde.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, worin X, R¹ und/oder R³ eine Gruppierung -SO&sub2;- enthält, bei welchem eine entsprechende erfindungsgemäße Verbindung, worin X, R¹ und/oder R³ eine Gruppierung -S- oder -SO- enthält, oxidiert wird.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen vorgeschlagen, worin X, R¹ und/oder R³ eine Gruppierung -SO- enthält, bei welchem eine entsprechende erfindungsgemäße Verbindung, worin X, R¹ und/oder R³ eine Gruppierung -S- enthält, oxidiert wird.
  • Die Oxidation von -S- oder -SO- in -SO&sub2;- und die Oxidation von -S- in -SO- wird zweckmäßig durch an sich bekannte Verfahren ausgeführt, beispielsweise durch die Verwendung von Wasserstoffperoxyd, vorteilhaft in Gegenwart von Essigsäure oder einer Halogenessigsäure, z. B. Trifluoroessigsäure, oder einer Peroxysäure, z. B. 2-Chloroperbenzoesäure, und auch vorteilhaft in Gegenwart eines geeigneten chlorierten Lösungsmittels, wie z. B. Dichloromethan.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R¹ und/oder R³ eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyloxy- oder C&sub3;&submin;&sub6;- Alkinyloxy-Gruppe enthält, bei welchem eine entsprechende erfindungsgemäße Verbindung, worin R¹ und/oder R³ eine Hydroxy- Gruppe enthält, alkyliert, alkenyliert oder alkinyliert wird. Die Alkylierung, Alkenylierung oder Alkinylierung wird zweckmäßig durch an sich bekannte Verfahren ausgeführt, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Halogenoalkan, Halogenoalken oder Halogenoalkin.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R¹ und/oder R³ für eine Gruppierung steht, die eine Acylamino- Gruppe enthält, bei welchem eine entsprechende erfindungsgemäße Verbindung, worin R¹ und/oder R³ für eine Gruppierung steht, die eine Amino-Gruppe enthält, acyliert wird. Die Acylierung wird zweckmäßig durch an sich bekannte Verfahren ausgeführt, beispielsweise durch die Verwendung eines aktivierten Acylderivats, wie z. B. eines Acylhalogenids oder eines Esters, z. B. eines Acylchlorids, Anhydrids oder Imidazols, wobei die Acylierung vorteilhaft in einer ähnlichen Weise ausgeführt wird, wie es oben für die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V beschrieben wurde.
  • Es wird darauf hingewiesen, daß gegebenenfalls eine Gruppe R³ zu irgendeinem Zeitpunkt während der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen in eine andere Gruppe R³ umgewandelt werden kann. Wenn beispielsweise Asparaginsäure als Ausgangsmaterial verwendet wird, dann kann die R³ entsprechende Gruppe gegebenenfalls zu irgendeinem Zeitpunkt während der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen reduziert werden, um das entsprechende Homoserin-Derivat herzustellen. Wenn in ähnlicher Weise ein Nitrophenylglycin als Ausgangsmaterial verwendet wird, dann kann die Nitrophenyl-Gruppierung gegebenenfalls zu irgendeinem Zeitpunkt während der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen in die entsprechende Aminophenyl-Gruppierung reduziert werden.
  • Die in den oben erwähnten Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien können Radikale erhalten, die mit zumindest gewissen der beschriebenen Verfahren nicht kompatibel sind, wie dies Fachleuten auf diesem Gebiet leicht klar wird, und in solchen Fällen ist es erwünscht, das oder die Ausgangsmaterialien durch die Verwendung einer entsprechenden Schutzgruppe vor der betreffenden Reaktion zu schützen. Nach Beendigung der Reaktion kann die Schutzgruppe gegebenenfalls entfernt oder auch gegebenenfalls intakt gelassen werden, um später nach der Bildung der Verbindung der Formel I oder des Racemats in geschützter Form entfernt zu werden.
  • Das entsprechende Ausgangsmaterial kann in racemischer Form oder in der gewünschten optisch aktiven Form vorliegen. Wenn ein Racemat der Verbindung der Formel I erhalten wird, dann kann das gewünschte optisch aktive Enantiomer durch Trennung unter Anwendung einer herkömmlichen Technik erhalten werden. Wenn ein optisch aktives Enantiomer der Verbindungen der Formel I erhalten wird, dann kann gegebenenfalls ein Racemat durch Racemisierung unter Anwendung einer herkömmlichen Technik erhalten werden.
  • Salze der Verbindungen der Formel I oder Racemate davon können gegebenenfalls dadurch hergestellt werden, daß die Verbindung der Formel I oder das Racemat davon mit einer geeigneten Säure umgesetzt wird, vorzugsweise mit einer Säure, die ein pharmazeutisch zulässiges Anion liefert, beispielsweise einer Mineralsäure, z. B. Salzsäure, oder einer organischen Säure, z. B. Fumar- oder Maleinsäure.
  • Salze der Verbindung der Formel I oder des Racemats davon können durch an sich bekannte Techniken, beispielsweise Ionenaustausch, in Verbindungen der Formel I oder Racemate davon umgewandelt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine analgesische Aktivität, die durch den Krümmungstest demonstriert wurde, der wie folgt ausgeführt wird:
  • Gruppen von 10 Mäusen erhalten eine subcutane (s.c.) Injektion der Testverbindung (0,2 ml/20 g Körpergewicht) und zwar 30 min vor einer intraperitonealen (i.p.) Injektion einer 0,4%igen Essigsäurelösung (0,4 ml je Maus). Die Mäuse werden dann in einzelne Beobachtungskästen gebracht und auf das Vorliegen eines abdominalen Krümmungsansprechens beobachtet, wobei die Krümmungen während eines Zeitraums von 15 min beobachtet werden, und zwar beginnend 2 min nach der Injektion der Essigsäure.
  • Vier Dosen sind für die Berechnung der ED&sub5;&sub0;-Dosis (Dosis, die das Krümmungsansprechen um 50% inhibiert) erforderlich, sofern nicht die Ansprechkurve sehr steil ist, wobei dann drei Dosen akzeptabel sind. Wenn die obere Konfidenzgrenze größer als ED&sub5;&sub0; · 2 ist, dann wird der Versuch wiederholt. Verbindungen, die weniger als eine 50%ige Inhibierung des Krümmungsansprechens bei 10 mg/kg erzeugen, werden als inaktiv angesehen.
  • Verbindungen mit einem ED&sub5;&sub0; < 3 mg/kg werden im allgemeinen in Gegenwart von Naloxone getestet. Naloxone wird gleichzeitig mit der Testverbindung (3 mg/kg s.c., 0,2 ml/20 g Körpergewicht) verabreicht, d. h. 30 min vor der Essigsäure. Damit eine Verbindung beim Krümmungstest als aktiv angesehen werden kann, sollte der ED&sub5;&sub0; < 3 mg/kg s.c. und der Antagonismus durch Naloxone (3 mg/kg) > 50% sein.
  • Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine diuretische und eine antiinflammatorische Aktivität besitzen.
  • Die Wirksamkeit einer bestimmten erfindungsgemäßen Verbindung hängt von ihrer jeweiligen chemischen Struktur ab, aber ganz allgemein kann gesagt werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Wirkung im Bereich von 0,001 bis 10 mg/kg beim Krümmungstest besitzen.
  • Demgemäß betrifft ein weiterer Aspekt der Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung der Formel I oder ein Racemat davon oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz der Verbindung oder des Racemats gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger- oder Verdünnungsmittel enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können eine für orale parenterale, topische oder rectale Verabreichung geeignete Form aufweisen. So können sie beispielsweise in einer oral verabreichbaren Einheitsdosierungsform, wie z. B. Tabletten oder Kapseln, die gegebenenfalls für eine verzögerte Wirkstoffabgabe eingerichtet sein können, oder eine injizierbare Form, wie z. B. eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension, oder die Form von Suppositorien für rectale Verabreichung oder eine topisch verabreichbare Form für antiinflammatorische In- Indikationen, beispielsweise eine Salbe oder ein Nasenspray, aufweisen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können durch herkömmliche Verfahren erzeugt werden, wobei übliche Verdünnungs- oder Trägermittel verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können sowohl eine veterinäre als auch eine humane Anwendung besitzen. Wenn die erfindungsgemäße Verbindung klinisch an Menschen verabreicht werden, dann wird empfohlen, Dosen von 10 ug bis 300 mg, beispielsweise 0,1 bis 50 mg, einmal bis dreimal am Tag zu verabreichen, wobei ein solcher Dosisbereich alle Verabreichungswege umfaßt. Bei physiologisch aktiven Dosen werden keine offensichtlichen Gifteffekte beobachtet.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Verringerung von Schmerzen bei Warmblütern, bei welchem an einem solchen Warmblüter eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines Racemats oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes dieser Verbindung oder dieses Racemats verabreicht wird.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, worin die Temperaturen in ºC ausgedrückt sind.
    • Beispiel 1 (2S)-N-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)propyl]pyrrolidin-hydrochlorid
  • Eine Lösung von 3,4-Dichlorophenylacetylchlorid (1,73 g) in trockenem Dichloromethan (15 ml) wurde zu einer Lösung von (2S)-N-(2-Methylaminopropyl)pyrrolidin (1,0 g) in trockenem Dichloromethan (10 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 4h bei Raumtemperatur gehalten und dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein blaßgelbes Öl erhalten wurde. Triturierung mit Ether ergab 2,219 g eines weißen Feststoffs, Fp 167-169º, der abfiltriert und aus Ethylacetat (6,5 ml)/Methanol (1,4 ml) umkristallisiert wurde. Dies ergab 1,463 g einer ersten Ernte der gewünschten Verbindung in Form des hydratisierten Hydrochlorids, Fp 173-175º, und 0,407 g einer zweiten Ernte, Fp 171-173º, bei weiterem Stehen.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete (2S)-N-(2-Methylaminopropyl)pyrrolidin wurde wie folgt erhalten:
    • a) N-Benzyloxycarbonyl-(S)-alanin-pyrrolidid
  • 1-Hydroxybenzotriazol (33,22 g) wurde zu einer Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-(S)-alanin (50,0 g) in trockenem Dichloromethan (400 ml), die unter Argon in einem Eisbad gerührt wurde, zugegeben. N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid (50,89 g) in trockenem Dichloromethan (150 ml) wurde zum Gemisch zugegeben, und das Ganze wurde 1 h gerührt. Pyrrolidin (17,46 g) wurde dann zugegeben, das Eisbad wurde weggenommen, und das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das Gemisch wurde zur Entfernung von Dicyclohexylharnstoff filtriert, und der erhaltene Feststoff wurde mit etwas Dichloromethan gewaschen. Eine langsamere Trennung eines weißen Feststoffs erfolgte im Filtrat, und 32,3 g dieses Materials, Fp 127-130º, wurden gesammelt. Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat (1400 ml) aufgenommen. Dieses wurde aufeinanderfolgend mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (2 · 300 ml), Wasser (300 ml) und Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen der erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck ergab einen weißen Feststoff, der aus Ethylacetat (150 ml) umkristallisiert wurde. Dabei wurden 18,69 g eines Materials, Fp 126-128º, erhalten. Dieses wurde mit dem vorher isolierten Feststoff vereinigt, und das Ganze wurde noch einmal aus Ethylacetat (250 ml) umkristallisiert, wobei in zwei Ernten 41,97 g N-Benzyloxycarbonyl-(S)-alanin-pyrrolidid, Fp 128-131º, erhalten wurden.
    • =b) (2S)-N-(2-Methylaminopropyl)pyrrolidin
  • Eine Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-(S)-alanin-pyrrolidid (20,70g) in frisch destilliertem Tetrahydrofuran (400 ml) wurde tropfenweise während eines Zeitraums von 30 min zu einer gerührten eisgekühlten Suspension von Lithium-aluminium-hydrid (5,013 g) in frisch destilliertem Tetrahydrofuran (100 ml) unter Argon zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad weggenommen, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt.
  • Gesättigte Natriumbicarbonat-Lösung wurde tropfenweise zum Gemisch zugegeben, bis das Schäumen aufgehört hatte. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert, und der Filterkuchen wurde sorgfältig mit Ether gewaschen. Eindampfung des Filtrats ergab ein Öl, das in Ether (300 ml) aufgelöst und mit 2N Salzsäure (3 · 150 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten wässerigen Extrakte wurden mit Ether (2 · 200 ml) gewaschen, und dann mit festem Natriumhydroxid auf > pH 11 alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wurde mit Ether (3 · 150 ml) extrahiert,und die vereinigten Extrakte wurden über Kaliumcarbonat getrocknet.
  • Abdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab 5,40 g (2S)-N-(2-Methylaminopropyl)-pyrrolidin als klares Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet werden konnte.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,4-Dichlorophenylacetylchlorid wurde wie folgt erhalten:
    • 3,4-Dichlorophenylacetylchlorid
  • 3,4-Dichlorophenylessigsäure (76,8 g) wurde in trockenem Dichloromethan (300 ml) aufgelöst, und Oxalylchlorid (52 g, 36 ml) wurde zur erhaltenen Lösung in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde vor atmosphärischer Feuchtigkeit mit einem Calciumclorid-Rohr geschützt und mechanisch gerührt, währenddessen Dimethylformamid (3 Tropfen) zugegeben wurde. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Destillation im Vacuum ergab 80,0 g, 3,4-Dichlorophenylacetylchlorid, Kp 97-100º/0,6 mm, als viskoses blaßgelbes Öl.
    • Beispiele 2 bis 69
  • Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I (worin R² für Methyl, X für -CH&sub2;-, -NR&sup4;R&sup5; für Pyrrolidinyl stehen und R¹ und R³ die weiter unten angegebenen Bedeutungen besitzen) wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt. So wurden, außer wie es weiter unten bezüglich der Beispiele 51, 59 bis 62 und 66 für die Herstellung der Verbindung der Formel V und bezügliche der Beispiele 55, 57 und 58 für die Herstellung der Verbindungen der Formel VI beschrieben ist, Verbindungen der Formel VII (worin Y für COOH und P für eine Benzyloxycarbonyl-Gruppe steht und R³ die unten angegebene Bedeutung besitzt) mit Pyrrolidin umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel VI erhalten wurde (worin NR&sup4;R&sup5; für eine Pyrrolidinyl-Gruppe steht und R³ die unten angegebene Bedeutung besitzt). Die erhaltene Verbindung der Formel VI wurde mit Lithium-aluminium-hydrid reduziert, wobei eine Verbindung der Formel V erhalten wurde (worin R² für Methyl und -NR&sup4;R&sup5; für eine Pyrrolidinyl-Gruppe steht und R³ die unten angegebene Bedeutung besitzt. Die angegebene Verbindung der Formel I in einem jeden der Beispiele 2 bis 69 wurde erhalten durch Umsetzung der Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel R¹-X-COCl (worin X für -CH&sub2;- steht und R¹ die unten angegebene Bedeutung besitzt). Verbindung Nr. Salz 4-(Trifluoromethyl)phenyl Methyl 3,4-Dichlorophenyl Benzyl Isopropyl 4-Methoxyphenyl 2-(Methylthio)ethyl t-Butoxymethyl 4-Bromophenyl sec-Butyl Verbindung Nr. Salz 3,4-Dichlorophenyl 1(R)-(t-Butoxy)ethyl Phenyl 4-Hydroxyphenyl 4-Methylphenyl Isopropyl 4-(t-Butoxy)benzyl Cyclohexylmethyl 4-Nitrophenyl 3-Hydroxyphenyl 4-(Trifluoromethyl)phenyl 4-Aminophenyl Methyl 3-Nitrophenyl 4-Methylthiophenyl t-Butyl Verbindung Nr. Salz 4-Bromophenyl Isopropyl 2-Chlorophenyl 3-Chlorophenyl 4-Chlorophenyl 3,4-Dichlorophenyl n-Propyl Ethyl Maleat 3-Fluorophenyl 4-Fluorophenyl 4-Cyanophenyl 2-Naphthyl 3-Quinolinyl Fumarat 3-Benzothienyl 3-Benzofuranyl 6-Benzoxazolyl 2-(1,3-Dioxoisoindolinyl) freie Base 2-Chloro-3-pyridyl *3-Qunolinyl-essigsäure, die in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde gemäß Acta. Chem. Scand. Ser. B. 1968, 22, Seite 2422-, hergestellt. **3-Benzofuranyl-essigsäure, die als Ausgangsmaterial in diesem Beispiel verwendet wurde, wurde gemäß Chem. Pharm. Bull. 1982, 30, Seite 552-, hergestellt. 2-Chloro-5-pyridyl Isopropyl 3,4-Dichlorophenyl 3-Pyridyl Dioxalat 3-Methoxyphenyl 4-Methoxyphenyl 1(R)-Methoxyethyl 1(S)-Methoxyethyl Methylthiomethyl 1(R)-Methylthioethyl 1(R)-Morpholinoethyl 4-Nitrophenyl 3,4-Dimethoxyphenyl 3,4-Difluorophenyl 4-Hydroxymethylphenyl 3-Benzisoxazolyl 2-Benzoxazolyl Maleat 2-Benzimidazolyl 2-(5-Fluoro)benzimidazolyl Fumarat 3-(5-Fluoro)benzisoxazolyl 3-(6-Fluoro)benzisoxazolyl
  • Die Verbindungen der Beispiele 6, 20, 26, 27, 30, 31, 32 51 bis 53 , 60 61, 62 und 69 wurden in racemischer Form erhalten. Die Verbindungen der Beispiele 8, 18 und 54 bis 58 wurden in der stereoisomeren R-Form erhalten. Die Verbindungen der übrigen Beispiele wurden in der stereoisomeren S- Form erhalten. (D) nach einem Schmelzpunkt bedeutet, daß sich die Verbindung zersetzte. Die Verbindung der Formel V, die als Ausgangsmaterial bei der Herstellung der Verbindungen der Beispiele 51 und 59 bis 62 sowie 66 verwendet wurde, wurde gemäß nachstehender Vorschrift hergestellt, was auch für die Verbindung der Formel VI gilt, die als Ausgangsmaterial bei der Herstellung der Verbindungen der Beispiele 55, 57 und 58 verwendet wurde. 2-(3-Methoxyphenyl)glycin, das als Ausgangsmaterial in Beispiel 52 verwendet wurde, wurde gemäß Synthesis (1979), Seite 26, erhalten. 2-Chloro-3-pyridyl-essigsäure, die als Ausgangsmaterial in Beispiel 59 verwendet wurde, wurde gemäß Journal of the American Chemical Society 1959, 81, Seite 740 bis 743, erhalten.
  • Die als Ausgangsmaterial in Beispiel 50 verwendete 2-Chloro-5- pyridyl-essigsäure wurde gemäß Acta. Pharm. Suec. 1972, 9, Seiten 411 bis 418, erhalten.
  • (R,S)-N-[2-Methylamino-2-(3-pyridyl)ethyl]pyrrolidin, das als Ausgangsmaterial in Beispiel 51 verwendet wurde, wurde wie folgt erhalten:
    • a) (R,S)-2-Methylamino-2-(3-pyridyl)essigsäure
  • 3-Pyridin-carboxaldehyd (8,96 g) und Methylamin (10,0 ml einer 33%igen Lösung in Ethanol) wurden in Methanol (62,5 ml) bei 0 bis 5ºC aufgelöst, und die Lösung wurde tropfenweise während 20 min mit Trimethylsilylcyanid (9,9 g) behandelt. Das Gemisch wurde 2 h auf 450 erhitzt, abgekühlt und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde in konzentrierter Salzsäure (500 ml) aufgelöst und 6 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft der Rückstand wurde in Wasser (200 ml) aufgenommen, und die Lösung wurde tropfenweise durch eine Ionenaustauschkolonne (Dowex 50 W-X8, H&spplus;-Form) hindurchgeführt. Die Kolonne wurde mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeiten einen neutralen pH aufwiesen, worauf das Produkt mit 1N wässeriger Ammoniaklösung eluiert wurde. Das Eluat, welches das Produkt enthielt, wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde mit Methanol aufgeschlämmt, und der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei (R,S)-2-Methylamino-2-(3-pyridyl)essigsäure (5,4 g), Fp 283-285º, erhalten wurde.
    • b) (R,S)-N-[2-Methylamino-2-(3-pyridyl)acetyl]pyrrolidin
  • (R,S)-2-Methylamino-2-(3-pyridyl)essigsäure (2,5 g) wurde in einem Gemisch aus 1N Natriumhydroxyd-Lösung (15 ml) und 2-Methylpropan-2-ol (30 ml) bei 50ºC aufgelöst, und die Lösung wurde während 10 min mit Di-tert-butyl-dicarbonat (3,65 g) behandelt. Das Gemisch wurde 3 h auf 50º erhitzt und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde in Wasser (30 ml) aufgelöst und mit Petrolether (Kp 60-80º) (3 · 25 ml) gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit 1N Zitronensäure-Lösung (20 ml) angesäuert und mit Ethylacetat (10 · 25 ml) extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
  • Der Rückstand wurde in trockenem Dichloromethan (75 ml) bei O- 5º aufgelöst, und 1-Hydroxybenzotriazol (1,68 g) wurde zugegeben, worauf sich der Zusatz von Pyrrolidin (0,78 g) anschloß. Das Gemisch wurde dann bei 0-5º 10 min gerührt. Das Gemisch wurde mit einer Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid (2,27 g) in trockenem Dichloromethan (25 ml) bei 0-5º während 5 min behandelt. Das Gemisch wurde bei 50 während 16 h gerührt und filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (25 ml) aufgenommen, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 · 15 ml) und Wasser (1 · 15 ml) gewaschen, und die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
  • Der Rückstand wurde in trockenem Ethylacetat (7ml) aufgelöst und mit 2N Chlorwasserstoff in trockenem Ethylacetat (7,5 ml) behandelt, und die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde in 5N Natriumhydroxyd-Lösung (3 ml) aufgelöst und mit Ethylacetat (3 · 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silica (Art 9385, 230-400 Mesh; 0,040- 0,063 ml) chromatografiert, und das Produkt wurde mit 10% Methanol in Chloroform eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Cyclohexan kristallisiert. Dabei wurde (R,S)-N-[2-Methylamino-2-(3-pyridyl)acetyl]pyrrolidin (1,52 g), Fp 105-106º, erhalten.
    • c) (R,S)-N-[2-Methylamino-2-(3-pyridyl)ethyl]pyrrolidin
  • (R,S)-N-[2-Methylamino-2-(3-pyridyl)acetyl]pyrrolidin (1,0 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) aufgelöst und während 20 min zu einer Suspension von Lithium-aluminium-hydrid (0,135 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) bei 0-5º unter Argon zugegeben. Das Gemisch wurde 3 h bei 5ºC gerührt, mit Wasser (0,135 ml), 15%iger wässeriger Natriumhydroxyd-Lösung (0,405 ml) und Wasser (0,135 ml) behandelt und filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, wobei 0,7 g (R,S)-N-[2-Methylamino-2-(3- pyridyl)ethyl]pyrrolidin erhalten wurden, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • (2S,3R)-N-(2-Benzyloxycarbonylamino-3-methoxybutyryl)pyrrolidin
  • das als Ausgangsmaterial in Beispiel 55 verwendet wurde, wurde wie folgt erhalten:
  • a) Allothreonin-O-methyl-ether (0,88 g) wurde in einer Lösung von Natriumhydroxyd (0,29 g) in Wasser (10 ml) aufgelöst und bei 00 gerührt, währenddessen Benzylchloroformiat (1,03 ml) während 30 min zugegeben wurde. Während dieser Zeit wurde der pH des Reaktionsgemischs durch die Zugabe von 1N Natriumhydroxyd- Lösung zwischen 9,0 und 9,5 gehalten. Nach 2 1/2 bei 0º bildete sich eine ölige Ausfällung, die durch die Zugabe von Dimethoxyethan (10 ml) aufgelöst wurde, worauf das Rühren weitere 5h bei 00 fortgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ether (250 ml) gewaschen, und die wässerige Phase wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert und dann mit Ethylacetat (3 · 20 ml) extrahiert. Nach einer Zurückwaschung mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung (jeweils 50 ml) wurde die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Öl (1,0 g) erhalten wurde. Dieses wurde in trockenem Dichloromethan (10 ml) aufgelöst und auf 50 abgekühlt. N-Hydroxybenzotriazol (0,66 g) wurde unter Rühren zugegeben, worauf sich der Zusatz von Dicyclohexylcarbodiimid (0,885 g) während 5 min anschloß. Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 h bei 0-5º gerührt. Pyrrolidin (0,355 ml) wurde zugegeben, und das Rühren wurde weitere 24 h bei Raumtemperatur fortgeführt. Eisessig (0,5 ml) wurde zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 3 Tage stehengelassen und dann filtriert, worauf das Filtrat mit Dichloromethan (30 ml) verdünnt wurde. Die so erhaltene Lösung wurde mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonat-Lösung (2 · 20 ml), wässeriger 2N Salzsäure (2 · 20 ml) Wasser und dann Kochsalzlösung (jeweils 20 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das so erhaltene Öl wurde einer trockenen Blitzchromatografie auf einem Silica-Bett (Art. 7736 - 4 cm tief, 7 cm Durchmesser) unterworfen, wobei mit einem Gradienten von 65% Ethylacetat in 60-80 Petrol bis 100% Ethylacetat in 5% Stufen eluiert wurde. Die Elution erfolgte jeweils mit 50 ml bei jeder Konzentration. Es wurde (2S,3R)-N-(2-Benzyloxycarbonylamino- 3-methoxybutyryl)pyrrolidin (0,95 g) als Öl erhalten.
    • b) Allothreonin-O-methyl-ether
  • Natriumhydrid (8,3 g, 55%ige Dispersion in Mineralöl) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (70 ml) suspendiert und unter einer Argonatmosphäre gerührt, währenddessen eine Suspension von N-Tritylallothreonin-natriumsalz (6,61 g) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) bei -15º während 15 min zugegeben wurde. Nach einem weiteren 45 min dauerndem Rühren bei -15º wurde Methyljodid (2,4 ml) zugegeben, und das Rühren wurde 2h bei -5º fortgesetzt. Eine weitere Suspension von Natriumhydrid (8,3 g, 55%ige Dispersion in Mineralöl) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde zugegeben, worauf sich der Zusatz von Methyljodid (3,1 ml) anschloß. Das Reaktionsgemisch wurde dann 24h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (300 ml) wurde sorgfältig unter Kühlung zugegeben, und die erhaltene Lösung wurde mit Ether (2 · 100 ml) extrahiert. Die wässerige Phase wurde mit Eisessig bei weniger als 100 auf pH 6 eingestellt und dann mit Ether (6 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurde mit Wasser (20 ml) zurückgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei ein weißer Schaum (2,62 g) erhalten wurde. Dieser wurde mit einer 10%igen Lösung von Eisessig in Ethanol (20 ml) behandelt und 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft und zwischen Ether (50 ml) und Wasser (100 ml) verteilt. Eindampfung der wässerigen Phase ergab einen weiteren Feststoff, von welchem durch Dünnschichtchromatografie gezeigt wurde, daß er mit dem ersteren identisch war. Die beiden Feststoffe wurden vereinigt, wobei roher Allothreonin-O-methyl (0,94 g) erhalten wurde, der direkt in der Stufe (a) verwendet wurde.
    • c) N-Tritylallothreonin-natriumsalz
  • L-Allothreonin (21,25 g) wurde in trockenem Dichloromethan (315 ml) suspendiert, und Trimethylsilylchlorid (79,3 ml) wurde zugegeben, und das gerührte Reaktionsgemisch wurde 20 min auf Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung auf 200 wurde eine Lösung von Triethylamin (87,1 ml) in trockenem Dichloromethan (180 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 45 min auf Rückfluß erhitzt und dann auf 00 abgekühlt. Wasserfreies Methanol (10,8 ml) in trockenem Dichloromethan (45 ml) wurde dann tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde Raumtemperatur erreichen gelassen. Triethylamin (24,9 ml) und-dann Tritylchlorid (49,8 g) wurden während einer Gesamtzeit von 15 min zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Methanol (26,2 ml) und dann Triethylamin (24,9 ml) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde dann noch 1 h gerührt und schließlich 30 min auf Rückfluß erhitzt. Abdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab einen öligen Rückstand, der zwischen wässeriger 5%iger Zitronensäure (900 ml) und Ether (900 ml)/Ethylacetat (500 ml) verteilt wurde. 1N wässerige Natriumhydroxyd-Lösung (360 ml) wurde zur organischen Schicht zugegeben, und der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und im Vacuum getrocknet, wobei N-Tritylallothreonin-natriumsalz (23,2 g) erhalten wurde.
    • (2R,3R)-(2-Benzyloxycarbonylamino-3-methylthiobutyryl)pyrrolidin
  • das als Ausgangsmaterial in Beispiel 57 verwendet wurde, wurde wie folgt erhalten:
  • a) (2S,3S)-1-Benzyloxycarbonylamino-3-methyl-2-aziridincarbonsäure-pyrrolidid (500 mg) wurde in einer Lösung von Methanthiol (1,9 g) in trockenem Dichloromethan (20 ml) bei 0º aufgelöst, und Bortrifluorid-etherat (0,5 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in einem verstöpselten Behälter bei 20º stehengelassen, und überschüssiges Methanthiol wurde durch hindurchblasen von Argongas durch die Lösung und anschließendes Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde erneut in Dichlorethan (30 ml) aufgelöst, aufeinanderfolgend mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat, Wasser und Kochsalzlösung (jeweils 30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Dieses wurde einer trockenen Blitzchromatografie auf einem Silicabett (Art. 7736 - 3 cm tief, 5 cm Durchmesser) chromatografiert, wobei mit einem Gradienten von 50% 60-80 Petrol in Ethylacetat bis 100% Ethylacetat in 10 Stufen eluiert wurde, und zwar jeweils 2 · mit 20 ml Elutionen bei jeder Konzentration, was 12 Fraktionen ergab. Die Fraktionen 4-7 wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei (2R,3R)-(2-Benzyloxycarbonylamino-3-methylthiobutyryl)pyrrolidin (280 mg) als Öl erhalten wurde, das direkt bei der Herstellung der Verbindung von Beispiel 57 verwendet wurde.
    • b) (2S,3S)-1-Benzyloxycarbonylamino-3-methyl-2-aziridincarbonsäure-pyrrolidid
  • (2S,3S)-3-Methyl-2-aziridincarbonsäure-pyrrolidid (8,65 g) wurde in trockenem Chloroform (160 ml) aufgelöst und auf 50 abgekühlt. Triethylamin (11,3 ml) und dann Benzyloxycarbonylchlorid (11,8 ml) wurden während 10 min bei 0-5º unter Rühren zugegeben. Nach 3 h bei 20º wurde die Lösung mit einer 10%igen wässerigen Lösung von Zitronensäure (2 · 100 ml), Wasser und dann Kochsalzlösung (jeweils 100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfung unter vermindertem Druck ergab ein Öl, das bei Triturierung mit 60-80-Petrolether einen weißen Feststoff ergab. Umkristallisation aus Ethylacetat ergab (2S,3S)-1-Benzyloxycarbonylamino-3-methyl-2-aziridincarbonsäurepyrrolidid (11,2 g), Fp 116-117º.
    • c) (2S,3S)-3-Methyl2-aziridincarbonsäure-pyrrolidid
  • 2S,3S-1-Trityl-3-methyl-2-aziridincarbonsäure-methylester (35,6 g), hergestellt durch das Verfahren von K. Okawa und K. Nakajuna, Biopolymers, 20, Seiten 1811-1821 (1981), wurde in einem Gemisch aus Chloroform (40 ml) und Methanol (20 ml) aufgelöst und auf -10º abgekühlt. Trifluoroessigsäure (60 ml) wurde tropfenweise unter Rühren zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde Raumtemperatur (20º) erreichen gelassen und 3 Stunden stehengelassen. Abdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab einen Rückstand, der in Wasser (100 ml) aufgelöst und mit festem Natriumbicarbonat auf pH 8 eingestellt wurde. Nach Extraktion mit Dichloromethan (6 · 100 ml) wurden die vereinigten organischen Phasen unter vermindertem Druck bei 20º auf ein kleines Volumen (40 ml) eingedampft, worauf Methanol (50 ml) zugegeben wurde. Die Lösung wurde langsam durch eine Vigreux-Kolonne (250 mm) destilliert, bis die Kopftemperatur über 64º gestiegen war. Die im Destillationstopf verbliebene methanolische Lösung wurde mit Pyrrolidin (30 ml) behandelt, mit Argon gespült und unter einer Argonatmosphäre 18 h auf Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde das restliche Öl in Ether aufgelöst, und eine kleine Menge unlösliches Material wurde abfiltriert. Eindampfung des Filtrats ergab ein Öl, das beim Stehen kristallisierte, wobei (2S,3S)-3-Methyl-2-aziridincarbonsäure-pyrrolidid (8,74 g) , Fp 49-53º, erhalten wurde.
    • (2S,3R)-(2-t-Butyloxycarbonylamino-3-morpholinobutyryl)pyrrolidin
  • das als Ausgangsmaterial in Beispiel 58 verwendet wurde wie folgt erhalten:
  • a) (2S,3S)-1-t-Butyloxycarbonylamino-3-methyl-2-aziridincarbonsäure-pyrrolidid (1 g) wurde in trockenem Chloroform (3 ml) aufgelöst, und Morpholin (3 ml) wurde zugegeben. Nach einem 24 h dauernden Stehen bei 20º wurde das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wurde 18 h auf einem Ölbad auf 70º erhitzt. Überschüssiges Morpholin wurde durch Evakuierung bei 0,5 ml Hg Druck während 4 h entfernt, und der Rückstand wurde mit Methanol (5 ml) trituiert. Der so gebildete Feststoff wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft und wiederum in heißem Ethylacetat (100 ml) aufgelöst, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat ergab (2S,3R)-2-t-Butyloxycarbonylamino-3-morpholinobutyryl)-pyrrolidin (1,2 g) als öligen Feststoff nach Eindampfung unter vermindertem Druck.
    • b) (2S,3S)-1-t-Butyloxycarbonylamino-3-methyl-2-aziridincarbonsäure-pyrrolidid
  • (2S,3S)-3-Methyl-2-aziridincarbonsäure-pyrrilidid (8,0 g) wurde in 1,2-Dimethoxyethan (160 ml) aufgelöst und auf 0-5º abgekühlt, und Di-t-butyl-dicarbonat (16,7 g) als Lösung in 1,2-Dimethoxyethan (70 ml) wurde während 10 min unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde Raumtemperatur (20º) erreichen gelassen und weitere 2,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das einer trockenen Blitzchromatografie auf einem Silica-Bett (Art. T136 - 10 cm tief, 15 cm Durchmesser) unterworfen, wobei mit einem Gradienten von 10% Ethylacetat in 60-80-Petrolether bis 100% Ethylacetat in 10% Stufen eluiert wurde, und zwar mit jeweils 100 ml bei jeder Konzentration. Dabei wurde (2S,3S)-1-t-Butyloxycarbonylamino-3-methyl-2-aziridincarbonsäure-pyrrolidid (10,0 g) als Öl erhalten, das direkt in Stufe (a) verwendet wurde.
    • (R,S)-N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-methylaminoethyl]pyrrolidin
  • das als Ausgangsmaterial in den Beispielen 59-61 verwendet wurde, wurde wie folgt erhalten:
  • a) Eine Lösung von (R,S)-N-Methoxycarbonyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)glycin-pyrrolidid (4,1 g; 0,0127 mol) in Tetrahydrofuran (33 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Lithium-aluminium-hydrid (1,44 g; 0,037 mol) in Tetrahydrofuran (33 ml) unter Kühlung in einem Eisbad zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Kühlbad weggenommen, und das Reaktionsgemisch wurde Raumtemperatur erreichen gelassen. Es wurde dann 3 h unter Verwendung eines Ölbads auf 54ºC erhitzt.
  • Nach Abkühlung wurde gesättigte wässerige Natriumhydrogencarbonat-Lösung tropfenweise zugegeben, bis sich eine weiße filtrierbare Ausfällung gebildet hatte. Die Aluminiumsalze wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) aufgelöst und die erhaltene Lösung wurde mit 2N wässeriger Salzsäure (2 · 100 ml) gewaschen. Die vereinigten wässerigen Extrakte wurden mit Ethylacetat gewaschen und dann mit (30%iger) wässeriger Natriumhydroxyd-Lösung bis zu einem pH von 11 alkalisch gemacht. Die basische wässerige Phase wurde mit Ethylacetat (2 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden aufeinanderfolgend mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und abschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfung zur Trockne ergab (R,S)- N-[2-(3,4- Dimethoxyphenyl)-2-methylaminoethyl]pyrrolidin als blaßgelbes Öl (3,5 g).
    • b) (R,S)-N-Methoxycarbonyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)glycin-pyrrolidid
  • Eine Lösung von (R,S)-N-Methoxycarbonyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)glycin (4,3 g; 0,0158 mol) in Ethylacetat (50 ml) wurde mit N,N'-Carbonyldiimidazol (3,4 g; 0,02 mol) behandelt, und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Pyrrolidin (1,7 ml; 0.02 mol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether (2 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden aufeinanderfolgend mit 2N wässeriger Salzsäure, Wasser, gesättigter wässeriger Natrium-hydrogen-carbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die Etherlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei diese Verbindung (R,S)-N-Methoxycarbonyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidid erhalten wurde.
    • c) (R,S)-N-Methoxycarbonyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)glycin
  • N-Methoxycarbonyl-2-hydroxyglycin (11,0 g; 0,06 mol) wurde zur einem Gemisch aus Eisessig (52 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (5,8 ml) zugegeben, und die erhaltene Lösung wurde unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. 1,2-Dimethoxybenzol (9,4 ml; 0.073 mol) wurde portionsweise zugegeben, wobei die Temperatur unter 25ºC gehalten wurde, und das Gemisch wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus Eis und nasser (300 ml) geschüttet und dann mit Ethylacetat (2 · 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden aufeinanderfolgend mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und abschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei ein braunes Öl erhalten wurde, das beim Stehen kristallisierte. Umkristallisation aus Ethanol ergab 2(R,S)-N-Methoxycarbonyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)glycin als weißen kristallinen Feststoff (4,6 g), Fp 134-136ºC:
    • (R,S)-N-[2-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-methylamino-ethyl]pyrrolidin
  • das als Ausgangsmaterial in Beispiel 62 verwendet wurde, wurde wie folgt erhalten:
  • a) Die Herstellung erfolgte aus (R,S)-N-Ethoxycarbonyl-2-(4- hydroxymethylphenyl)glycin-pyrrolididin ähnlicher Weise, wie es in den Beispielen 59-61 beschrieben ist, welches seinerseits aus 2(R,S)-N-Ethoxycarbonyl-2-(4-hydroxymethylphenyl)glycin ebenfalls in ähnlicher Weise wie in den Beispielen 59-61 hergestellt wurde.
    • b) (R,S)-N-Ethoxycarbonyl-2-(4-hydroxymethylphenyl)glycin
  • Eine Suspension von 2(R,S)-N-Ethoxycarbonyl-2-(4-chloromethylphenylglycin (13,0 g; 0,048 mol) in Wasser (250 ml) wurde durch Zugabe von wässeriger Natriumhydroxy-Lösung (30%; 10 ml) stark alkalisch gemacht, und die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Es fiel ein feiner weißer Feststoff aus, der durch Filtration entfernt wurde. Das Filtrat wurde mit konzentrierter wässeriger Salzsäure auf pH 3 angesäuert, und das ölige Produkt wurde in Ethylacetat (2 · 250 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden aufeinanderfolgend mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei (R,S)-N-Ethoxycarbonyl-2-(4-hydroxymethylphenyl)glycin als blaßgelbes Öl (8,8 g) erhalten wurde.
    • c) (R,S)-N-Ethoxycarbonyl-2-(4-chloromethylphenyl)glycin
  • Ein Gemisch aus N-Ethoxycarbonyl-2-hydroxyglycin (16,3 g; 0,10 mol) und Benzylchlorid (52,8 g; 0,40 mol), das in wässeriger Methansulfonsäure (100 ml) gelöst war, wurde bei Raumtemperatur 48 h gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis geschüttet und dann mit Ethylacetat (2 · 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden 3mal mit Wasser und dann mit gesättigter wässeriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Weitere Rotationseindampfung unter Hochvakuum war erforderlich, um überschüssiges Benzylchlorid zu entfernen.
  • Das rohe Produkt wurde aus Silicagel (Merck Kieselgel 9385; 200 g) chromatografiert, wobei mit Dichloromethan und dann mit Chloroform eluiert wurde. Das Eluiermittel enthielt weiteres überschüssiges Benzylchlorid. Die Kolonne wurde dann mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 49 : 1 eluiert, wobei der Anteil des Methanols auf 9 : 1 gesteigert wurde. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei (R,S)-N-Ethoxycarbonyl-2-(4-chloromethylphenyl)glycin als klares Öl (13,0 g) erhalten wurde.
  • Die in Beispiel 63 als Ausgangsmaterial verwendete 3-Benzisoxazolyl-essigsäure wurde gemäß Journal of Heterocyclic Chemistry, 1969, 6, Seite 279- erhalten. Die als Ausgangsmaterial in Beispiel 64 verwendete 2-Benzoxazolyl-essigsäure wurde gemäß Justus Liebig's Ann. Chem. 1939, 537, Seite 53- erhalten. Die als Ausgangsmaterial in Beispiel 65 verwendete 2-Benzimidazolylessigsäure wurde gemäß Journal of the American Chemical Society, 1943, 65, Seite 1072- erhalten.
    • 2-(5-Fluoro)benzimidazolyl-essigsäure
  • die als Ausgangsmaterial für die Verbindung von Beispiel 66 verwendet wurde, wurde wie folgt hergestellt:
  • a) Eine Lösung von 2-(5-Fluoro)benzimidazolylmethylcyanid (1,15 g) in konzentrierter H&sub2;SO&sub4; (5,2 ml) und Wasser (5,2 ml) wurde in einer inerten Atmosphäre 3 h auf Rückfluß erhitzt. Der pH der abgekühlten Lösung wurde dann auf ungefähr pH 5,5 eingestellt, wobei die Titelverbindung in im wesentlichen quantitativer Ausbeute kristallisierte. Fp 98-99ºC, erneute Verfestigung, erneutes Schmelzen 175-176ºC.
    • b) 2-(5-Fluoro)benzimidazolylmethylcyanid
  • Ein inniges Gemisch von 4-Fluoro-1,2-phenylendiamin (5 g) und Cyanacetamid (6,7 g) wurde in ein Ölbad mit 180ºC eingebracht, und die Temperatur wurde während 15 min auf 210ºC angehoben. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und in Ethylacetat aufgelöst. Die Ethylacetat-Lösung wurde filtriert, mit Wasser gewaschengetrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der aus wässerigem Methanol unter Verwendung von entfärbender Holzkohle umkristallisiert wurde. Der Feststoff war das obige Cyanid, Fp 162-163ºC. Die als Ausgangsmaterial in Beispiel 67 verwendete 2-(5-Fluoro)benzisoxazolyl-essigsäure wurde aus 2-Benzisoxazolyl-essigsäure gemäß dem Verfahren von Collect. Czech., Chem., Commun., 1964, 29, Seite 1035-, erhalten. Das als Ausgangsmaterial verwendete Essigsäure-Derivat von Beispiel 68 und 69 wurde in ähnlicher Weise erhalten.
    • Beispiel 70 (R,S)-N-[2-(3,4-Dichlorophenylacetamido)-2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethyl]pyrrolidin-hydrobromid
  • Die Verbindung von Beispiel 61, nämlich (R,S)-N-[2-3,4-Dichlorophenylacetamido)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]pyrrolidin-hydrobromid (2,3 g) wurde in Dichloromethan (300 ml) aufgelöst und unter einer Argonatmosphäre in einem Eisbad gerührt. Bortribromid-Lösung (1M Lösung in Dichloromethan, 9,3 ml; 0,00934 mol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei 0ºC gerührt. Es wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Methanol (50 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 1 h gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde wiederum mit Methanol (50 ml) behandelt und erneut eingedampft. Dieses Verfahren wurde 3mal wiederholt, und abschließend wurde der Rückstand aus Methanol kristallisiert. Dabei wurde (R,S)- N-[2-(3,4-Dichlorophenylacetamido)-2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethyl]pyrrolidin-hydrobromid in Form weißer Kristalle (1,5 g), Fp 234-235ºC, erhalten.
    • Beispiel 71 (2S)-N-F2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-4-hydroxybutyl]pyrrolidin-oxalat
  • (2S)-N-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-4-(3,4-di chlorophenylacetoxy)butyl]pyrrolidin-oxalat (1,73 g) [hergestellt gemäß unten stehender Vorschrift] wurde in Methanol (100 ml) aufgelöst, und eine standardisierte wässerige Lösung von 1M Natriumhydroxyd (20,2 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen gesättigter wässeriger Natriumcarbonat-Lösung (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) verteilt, und nach Abtrennung wurde die wässerige Schicht mit Ethylacetat (2 · 50 ml) gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurden die vereinigten organischen Schichten zu einem Gummi eingedampft, der mit Oxalsäure (0,71 g) in Ethylacetat (25 ml) behandelt wurde. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und aus Ethylacetat (30 ml) umkristallisiert, wobei ein weißer Feststoff (2,2 g, Fp 134-136º, erhalten wurde.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete (2S)-N-[2-(N-Methyl-3,4- dichlorophenylacetamido)-4-(3,4-dichlorophenylacetoxy)butyl]pyrrolidin-oxalat wurde wie folgt erhalten:
    • a) (2S)-(2-Methylamino-4-hydroxybutyl)-pyrrolidin
  • (2S)-N-(2-Benzyloxycarbonylamino-3-t-butyloxycarbonylpropionyl)pyrrolidin (5,36, g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (THF) (70 ml) aufgelöst und tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Lithium-aluminium-hydrid (2,37 g) in THF (30 ml) während 15 min zugegeben. Nach einem 18 h dauerndem Rühren bei Raumtemperatur wurde eine weitere Portion Lithium-aluminium-hydrid (0,8 g) zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch weitere 24 h gerührt wurde. Durchgehend wurde eine Argonatmosphäre aufrechterhalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0-5º abgekühlt und gerührt, währenddessen eine gesättigte Lösung von Natriumcarbonat in Wasser tropfenweise zugegeben wurde, um überschüssiges Reduktionsmittel zu zerstören. Nach der Zugabe von Ether (50 ml) und nach einem weiteren Rühren während 5 min wurde die so gebildete Ausfällung abfiltriert, worauf das Filtrat zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde zwischen 2N wässeriger Salzsäure (70 ml) und Ether (100 ml) verteilt, und die wässerige Schicht wurde abgetrennt, mit Ether (50 ml) zurückgewaschen, dann durch Zugabe einer 30%igen wässerigen Natriumhydroxyd-Lösung auf pH 13 alkalisch gemacht und mit Ether (4 · 50 ml) extrahiert. Die abschließend erhaltenen Etherextrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 1,8 g eines Öls erhalten wurden, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde.
    • b) (2S)-N-2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-4-(3,4- dichlorophenylacetoxy)butyl]pyrrolidin-oxalat
  • (2S)-(2-Methylamino-4-hydroxybutyl)pyrrolidin (1,73 g) wurde in trockenem Dichloromethan (25 ml) aufgelöst, und Triethylamin (1,54 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und in einem Eis/Wasser-Bad auf 0-5º abgekühlt, währenddessen 3,4-Dichlorophenylacetylchlorid (4,72 g) in Dichloromethan (5 ml) tropfenweise während 2 min zugegeben wurde. Nach weiteren 10 min wurde das Reaktionsgemisch Raumtemperatur erreichen gelassen und 2h stehengelassen, wobei durchgehend gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Wasser (20 ml) und Ethylacetat (50 ml) verteilt. Wässerige Natriumhydroxyd-Lösung wurde zugegeben, bis der pH der wässerigen Schicht pH 11,5 erreicht hatte. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter wässeriger Natriumcarbonat-Lösung (50 ml) zurückgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Gummi eingedampft. Dieser wurde einer Blitzchromatografie auf Silica (Art. 9385 230-400 Maschen; 0,040-0,063 mm) unterworfen, wobei mit wässerigem Ammoniak (spezifisches Gewicht 0,91)/Methanol/Dichloromethan (1/9/290) eluiert wurde. Es wurde ein brauner Gummi erhalten. Behandlung desselben mit Oxalsäure (0,86 g) in Ethylacetat (30 ml) ergab beim Stehen einen kristallinen weißen Feststoff, 4,75g, Fp 108,5- 109,5º.
    • Beispiel 72 (R,S)-N-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-3-(4-hydroxyphenyl)propyl]pyrrolidin-hydrochlorid
  • Die Verbindung von Beispiel 22 (1,4 g) wurde in 95%iger Trifluoroessigsäure (25 ml) suspendiert und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf ein kleines Volumen eingedampft und in eine gesättigte wässerige Lösung von Natriumbicarbonat (30 ml) geschüttet und mit Ether (3 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (30 ml) zurückgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und der eingedampfte Rückstand wurde in Ether (30 ml) aufgelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, wobei eine weiße Ausfällung erhalten wurde, die durch Filtration gesammelt wurde (0,55 g), Fp 238-240º.
    • Beispiel 73 (2R,3R)-N-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-3-hydroxybutyl]pyrrolidin
  • Die Verbindung von Beispiel 18 (0,45 g) wurde in 10%iger wässeriger Trifluoroessigsäure aufgelöst und 1 h bei Raumtemperatur gelagert. Das Reaktionsgemisch wurde auf ein kleines Volumen eingedampft und durch Zugabe von wässeriger 2N Natriumhydroxyd- Lösung (15 ml) alkalisch gemacht und anschließend mit Ether (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das beim Stehen kristallisierte. Triturierung mit n-Pentan/Ethylacetat (10 ml; 20/1) ergab die freie Titelbase als weißen kristallinen Feststoff (0,24 g), Fp 98-100º.
    • Beispiel 74 (2R,S)-N-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-4-methylsufinylbutyl]pyrrolidin-oxalat
  • Eine gerührte Lösung der Verbindung von Beispiel 6 (0,425 g) in trockenem Dichloromethan (10 ml) wurde auf -30º abgekühlt, und eine Lösung einer 85%igen m-Chloroperbenzoesäure (0,218 g) in trockenem Dichloromethan (2 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das Rühren wurde weitere 0,5 h bei -30º fortgesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach Waschung mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonat- Lösung (4 · 10 ml) wurden die wässerigen Extrakte mit Dichloromethan (3 · 10 ml) zurückgewaschen, und die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei ein farbloses viskoses Öl erhalten wurde. Dieses wurde mit Oxalsäure (0, 102 g) in Ethylacetat (10 ml) behandelt, und die gebildete ölige Abscheidung wurde mit Ethylacetat (10 ml) bei -50º trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert (0,3 g), Fp 118-121º (Zersetzung).
    • Beispiel 75 (R,S)-N-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-2-(3-aminophenyl)-ethyl]pyrrolidin-hydrochlorid
  • (R,S)-N-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-2-(3,4-dichlorophenylacetamido)phenyl-ethyl]pyrrolidin (hergestellt gemäß unten stehender Vorschrift) (34 g) wurde in einem Gemisch aus Wasser und Ethanol im Volumenverhältnis 20 : 80 (200 ml), das Natriumhydroxyd-Pellets (20 g) enthielt, über Nacht auf Rückfluß gehalten. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, um den größten Teil des Ethanols zu entfernen, und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und abschließend getrocknet (MgSO&sub4;) und zu einem Öl eingedampft. Ausbeute: 21,0 g.
  • Eine Probe mit ätherischem Chlorwasserstoff ergab einen weiteren Feststoff (Dihydrochlorid), Fp 248-9º. (Methanol/Ethylacetat).
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete (R,S)-N-[2-(N-Methyl-3,4- dichlorophenylacetamido)-2-(3,4-dichlorophenylacetamido)phenylethyl]pyrrolidin wurde wie folgt erhalten:
    • a) (R,S)-N-(2-Methoxycarbonylamino-2-(3-aminophenylacetyl)pyrrolidin
  • N-Methoxycarbonyl-(R,S)-3-nitrophenylglycin-pyrrolidid (15,0 g) [hergestellt durch Schützen von 3-Nitrophenylglycin in üblicher- Weise und anschließende Reaktion der geschützten Verbindung mit Pyrrolidin in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1a] wurde in Eisessig (200 ml) aufgelöst. 3-Nitrophenylglycin kann durch das Verfahren von Sriid und Kjaer, Acta. Chim. Scand., 1963, 17, Seite 2394, hergestellt werden.
  • Der Katalysator (10% Pd/C) (2,0 g) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, bis die Gasaufnahme zu Ende war. Die Wasserstoffatmosphäre wurde mit Argon weggespült, und das Gemisch wurde durch Celite filtriert, wobei eine klare Lösung erhalten wurde.
  • Diese wurde eingedampft und dann mehrere Male mit Toluol azeotropisiert, um die letzten Spuren Essigsäure zu entfernen. Es wurde ein Öl erhalten, das langsam kristallisierte (14,5 g), Fp 147-9º (Isopropanol).
    • b) (R,S)-N-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-2-(3,4- dichlorophenylacetamido)phenyl-ethyl]pyrrolidin
  • (R,S)-N-(2-Methoxycarbonylamino-2-(3-aminophenylacetyl)pyrrolidin (14,3 g) wurde in Dichloromethan (1200 ml) aufgelöst, und 3,4-Dichlorophenylacetylchlorid (29,2 g) wurde langsam unter Eiseskühlung zur gerührten Lösung zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mit Ether trituriert und filtriert, wobei ein nahezu weißer Feststoff (34,0 g), Fp 249-251º (Methanol/Ethylacetat) erhalten wurde.
    • Beispiel 76 (2S)-N-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-4-acetoxybutyl]pyrrolidin-hydrochlorid
  • Eine gerührte Lösung der freien Base der Verbindung von Beispiel 67 (0,5 g) in Dichloromethan (10 ml) wurde auf +5º abgekühlt und mit Acetylchlorid (111 ul) behandelt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde mit Ether trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde gesammelt und mit Ether gewaschen. Das rohe Produkt wurde mit Umkristallisation aus Ethylacetat, welches eine Spur Methanol enthielt, gereinigt. Ausbeute: 0,42 g; Fp 170-171º.
    • Beispiel 77 (R,S)-N-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-2-(4-methylsulfonylphenyl)ethyl]pyrrolidin-hydrochlorid
  • Eine gerührte Lösung der Verbindung von Beispiel 31 (0,6 g) in wasserfreier Trifluoroessigsäure (2,5 ml) wurde unter Verwendung eines Eis/Wasser-Bads auf +5º abgekühlt. Diese Lösung wurde mit Peroxytrifluoroessigsäure (0,67 ml) behandelt, die in der Weise hergestellt wurde, wie es in J. Org. Chem. 47, 3774-7, (1982) beschrieben ist, wobei 30%iges Wasserstoffperoxyd (8,6 ml) und Trifluoroessigsäure (25 ml) verwendet wurde. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der rohe Rückstand wurde unter Verwendung von Kolonnenchromatografie ("Merck Kieselgel 9385") gereinigt, wobei mit 9 : 1 Dichloromethan/Methanol, das 1% wässerige Ammoniaklösung (spezifisches Gewicht 0,880) enthielt, eluiert wurde. Eindampfung der vereinigten Fraktionen, die das reine Produkt enthielten, ergab ein Öl, das als Hydrochloridsalz in Ether durch Zugabe von etherischem Chlorwasserstoff kristallisiert wurde. (Ausbeute 0,32 g), Fp 216-218º.
    • Beispiel 78 (R,S)-N-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-2-(4-methyl sulfinylphenyl)ethyl]pyrrolidin-hydrochlorid
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 77 wurde die Verbindung von Beispiel 31 (0,6 g) mit Peroxytrifluoroessigsäure (hergestellt wie in Beispiel 60) (0,33 ml) bei +5º behandelt und 2 h gerührt. Das rohe Produkt wurde wie in Beispiel 77 gereinigt, wobei ein weißer Feststoff (0,35 g), Fp 210-212º, erhalten wurde.
    • Beispiel 79 (R,S)-N-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-2-(3-propoxyphenyl)ethyl]pyrrolidin-hydrochlorid
  • Die freie Base der in Beispiel 26 beschriebenen Verbindung (0,488 g) in 2ml Toluol und 5 ml DMF wurde 18 h bei Raumtemperatur mit 0,207 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 255 mg 1-Jodopropan und dann noch 5 h bei 60º gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Nach Waschung, Trocknung und Eindampfung wurden 0,42 g eines blaßgelben Öls erhalten. Dieses wurde in Isopropanol aufgelöst und mit etherischem HCl behandelt. Eindampfung ergab einen Feststoff, der aus Ethylacetat/Ether kristallisiert wurde; Fp 146º (Ausbeute 0,14 g).
    • Beispiel 80 (R,S)-N-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-2-(3-acetamidophenyl)ethyl]pyrrolidin-hydrochlorid
  • Eine gerührte Lösung der freien Base der Verbindung von Beispiel 75 (0,4 g) in Dichloromethan (5 ml) wurde mit einer Lösung von Acetylchlorid (0,1 ml) in Dichloromethan (2 ml) unter Eiskühlung behandelt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus Ethylacetat, das Methanol enthielt, umkristallisiert, wobei ein amorpher Feststoff (0,25 g), Fp 231-2º erhalten wurde.
    • Beispiele 81-90
  • Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, (worin R¹ für 3,4-Dichlorophenyl, R² für Methyl und X für -CH&sub2;- steht und -NR&sup4;R&sup5; und R³ die unten angegebenen Bedeutungen besitzen) wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt. So wurden Verbindungen der Formel VII (worin Y für COOH und P für eine Benzyloxycarbonyl-Gruppe steht und R³ die unten angegebene Bedeutung besitzt) mit dem Amin R&sup4;R&sup5;NH (worin -NR&sup4;R&sup5; die unten angegebene Bedeutung besitzt) umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel VI erhalten wurde (worin -NR&sup4; R&sup5; und R³ die unten angegebenen Bedeutungen besitzen). Die erhaltene Verbindung der Formel VI wurde mit Lithium-aluminium-hydrid reduziert, wobei eine Verbindung der Formel V erhalten wurde (worin R² für Methyl steht und -NR&sup4;R&sup5; und R³ die unten angegebenen Bedeutungen besitzen). Die so erhaltene Verbindung der Formel V wurde dann mit einer Verbindung der Formel R¹-X-COCl (worin X für -CH&sub2;-und R¹ für 3,4-Dichlorophenyl steht) umgesetzt, wobei die angegebene Verbindung der Formel I erhalten wurde. Verbindung Nr.: Salz Phenyl Diethylamino Piperidino Isopropyl Dimethylamino Diethylamino freie Base Methyl N-Allyl-N-methylamino N-Isopropyl-N-methylamino Fumarat
  • Das bei der Synthese von Beispiel 89 verwendete N-Isopropylamin wurde durch das Verfahren von N.A. Shaik, H. Oelschlaeger und D. Rothley; Arch, Pharm. 314, 644-646, (1981) hergestellt.
  • Die Verbindungen der Beispiele 81-90 wurden alle in der stereoisomeren S-Form erhalten.
    • Beispiele 91-94
  • Verbindungen (worin R² für Methyl, X für -CH&sub2;- und -NR&sup4;R&sup5; für delta³-Pyrrolinyl steht und R¹ und R³ die unten angegebenen Bedeutungen besitzen) wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt. So wurden Verbindungen der Formel VII (worin Y für COOH steht, P für eine Benzyloxycarbonyl-Gruppe steht und R³ die unten angegebene Bedeutung besitzt) mit delta³-Pyrrolin umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel VI erhalten wurde (worin -NR&sup4;R&sup5; für eine delta³-Pyrrolinyl-Gruppe steht und R³ die unten angegebene Bedeutung besitzt. Die erhaltene Verbindung der Formel VI wurde mit Lithium-aluminium-hydrid reduziert, wobei eine Verbindung der Formel erhalten wurde, worin R² für Methyl steht, -NR&sup4;R&sup5; für eine delta³-Pyrrolinyl-Gruppe steht und R³ die unten angegebene Bedeutung besitzt. Die so erhaltene Verbindung der Formel V wurde dann mit einer Verbindung der Formel R¹-XCOCl (worin X für -CH&sub2;- steht und R¹ die unten angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt, wobei die angegebene Verbindung der Formel I erhalten wurde. Verbindung Nr.: Salz 3,4-Dichlorophenyl Methyl 4(Trifluoromethyl)phenyl 4-Bromophenyl Phenyl
  • Alle die Verbindungen der Beispiele 91-94 wurden in der stereoisomeren S-Form erhalten.
    • Beispiel 95 (2S)-N-[2-(3,4-Dichlorophenylacetamido)-3-methylbutyl]-pyrrolidin-hydrochlorid
  • (2S)-N-[2-(3,4-Dichlorophenylacetamido)-3-methylbutyryl]pyrrolidin (Rückstand von (b) unten) wurde in trocknem Tetrahydrofuran (36 ml) aufgenommen und mit einer 1M Lösung von Boran in Tetrahydrofuran (24,0 ml) unter Argon bei Raumtemperatur während 20 min behandelt. Das Gemisch wurde 3 h auf Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Methanol (25 ml) während 5 min behandelt und 4 h auf Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde auf Aluminiumoxyd (Woelm N-32-63) chromatografiert und mit 50% Ethylacetat in Petrolether (Kp 60-80º) eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde mit ätherischer HCl behandelt und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde aus Methanol/Ethylacetat kristallisiert. Dabei wurde (2S)-N-[2-(3,4-Dichlorophenylacetamido)-3-methylbutyl]pyrrolidin-hydrochlorid, 0,25 g, Fp 189- 190º, erhalten.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete (2S)-N-[2-(3,4-Dichlorophenylacetamido)-3-methylbutyryl]pyrrolidin wurde wie folgt erhalten:
    • a) (2S)-N-(2-Amino-3-methylbutyryl)pyrrolidin-hydrochlorid
  • N-t-Butoxycarbonyl-S-valin (43,4 g) wurde in trockenem Dichloromethan (500 ml) bei 0-5º aufgelöst, und 1-Hydroxybenztriazol (33,7 g) wurde zur Lösung zugegeben. Pyrrolidin (15,6 g) wurde zugegeben,und das Gemisch wurde 10 min bei 0-5º gerührt und dann mit einer Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid (45,3 g) in trockenem Dichloromethan (250 ml) während 15 min behandelt. Das Gemisch wurde 16 h bei 50 gerührt und filtriert, und die Filtrate wurden zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (250 ml) aufgenommen, mit Wasser (1 · 150 ml), gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (2 · 150 ml), 1N Zitronensäure-Lösung (1 · 100 ml) und Wasser (1 · 200 ml) gewaschen,und die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit 2N HCl in Ethylacetat (300 ml) behandelt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus Methanol/ Ethylacetat kristallisiert, wobei (2S)-N-(2-Amino-3-methylbutyryl)pyrrolidin-hydrochlorid, 28,2 g, Fp 177-179º, erhalten wurde.
    • b) (2S)-N-[2-(3,4-Dichlorophenylacetamido)-3-methylbutyryl]pyrrolidin
  • (2S)-N-(2-Amino-3-methylbutyryl)pyrrolidin-hydrochlorid (1,61 g) und Triethylamin (1,74 g) wurden in trockenem Dichoromethan (20 ml) bei 0-5º aufgelöst. Das Gemisch wurde mit einer Lösung von 3,4-Dichlorophenylacetyl-chlorid (1,92 g) in trockenem Dichloromethan (20 ml) bei 0-5º während 10 min aufgelöst. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde in Wasser (20 ml) aufgenommen und mit Ethylacetat auf (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 1N wässeriger Salzsäure (1 · 20 ml) , Wasser (1 · 20 ml), gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (2 · 20 ml), Wasser (2 · 20 ml) und Kochsalzlösung (1 · 20 ml) gewaschen, und die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 2,6 g (2S)-N-[2-(3,4-Dichlorophenylacetamido)-3-methylbutyryl]pyrrolidin erhalten wurden.
    • Beispiel 96 (2S)-N-[2-(N-Ethyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-3-methylbutyl]pyrrolidin-oxalat
  • (2S)-N-(2-Ethylamino-3-methylbutyl)pyrrolidin (Rückst. von (a)dnten) wurde in trockenem Dichloromethan (10 ml) bei 0-5º aufgelöst und mit einer Lösung von 3,4-Dichloro-phenylacetylchlorid (0,89 g) in trockenem Dichloromethan (10 ml) während 5 min bei 0-5ºC behandelt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde in Wasser (10 ml) aufgenommen und mit Ethylacetat (3 · 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (2 · 10 ml), Wasser (2 · 10 ml) und Kochsalzlösung (1 · 10 ml) gewaschen, und die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Aluminiumoxyd (Woelm N-32-63) chromatografiert und mit 10% Ethylacetat in Petrolether (Kp 60-80º) eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde mit ätherischer Oxalsäure behandelt, und zur Trockne eingedampft,und der Rückstand wurde aus Methanol/Ethylacetat kristallisiert, wobei 0,56 g (2S)-N-[2-(N-Ethyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-3-methylbutyl]pyrrolidin-oxalat, Fp 166-167º, erhalten wurden.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete (2S)-N-(2-Ethylamino-3- methylbutyl)pyrrolidin wurde wie folgt erhalten: (2S)-N-(2-Amino-3-methylbutyryl)pyrrolidin-hydrochlorid (2,07 g) und Triethylamin (2,24 g) wurden in trockenem Dichloromethan (25 ml) bei 0-5º aufgelöst. Das Gemisch wurde mit einer Lösung von Acetylchlorid (0,86 g) in trockenem Dichloromethan (10 ml) während 10 min bei 0-5º aufgelöst. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde in Wasser (25 ml) aufgenommen und mit Ethylacetat (3 · 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 1N wässeriger Salzsäure (1 · 25 ml), Wasser (1 · 25 ml), gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (2 · 25 ml) Wasser (2 · 25 ml) und Kochsalzlösung (1 · 25 ml) gewaschen, und die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) aufgenommen und während 10 min zu einer Suspension von Lithium-aluminium-hydrid (0,3 g) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) unter Argon bei 0-5º zugegeben. Das Gemisch wurde 16 h unter Argon bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser (0,3 ml), 15%iger wässeriger Natriumhydroxyd-Lösung (0,9 ml) und Wasser (0,3 ml) behandelt und filtriert, und die Filtrate wurden zur Trockne eingedampft, wobei 0,67 g (2S)-N-(2-Ethylamino-3-methylbutyl)pyrrolidin erhalten wurden.
    • Beispiel 97 (2S)-N-[2-(N-Isopropyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-3-methylbutyl]pyrrolidin
  • (2S)-N-(2-Isopropylamino-3-methylbutyl)pyrrolidin (Rückst. von (b) unten) wurde in trockenem Dichloromethan (20 ml) bei 0-5º aufgenommen und mit einer Lösung von 3,4-Dichlorophenyl-acetylchlorid (1,75 g) in trockenem Dichloromethan (20 ml) bei 0-5º während 10 min behandelt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde in Wasser (20 ml) aufgenommen und mit Ethylacetat (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (2 · 20 ml), Wasser (2 · 20 ml) und Kochsalzlösung (1 · 20 ml) gewaschen, und die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Aluminiumoxyd (Woelm N32-63) chromatografiert und mit 5% Ethylacetat in Petroläther (Kp 60-80º) eluiert.
  • Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei 0,45 g (2S)-N-[2-(N-Isopropyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-3-methylbutyl]pyrrolidin, (M + H)&spplus; = 385, erhalten wurden.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete (2S)-N-(2-Isopropylamino-3- methylbutyl)pyrrolidin wurde wie folgt erhalten:
    • a) (2S)-N-(2-Amino-3-methylbutyl)pyrrolidin
  • (2S)-N-(2-Amino-3-methylbutyryl)pyrrolidin-hydrochlorid (41,3 g) wurde in Wasser (200 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit 5N Natriumhydroxyd-Lösung (44 ml) behandelt und mit Ethylacetat (3 · 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) aufgenommen und während 1,5 h zu einer Suspension von Lithium-aluminium-hydrid (7,5 g) in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) bei 0-5º unter Argon zugegeben. Das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser (7,5 ml), 15%iger wässeriger Natriumhydroxyd-Lösung (22,5 ml) und Wasser (7,5 ml) behandelt und filtriert, und die Filtrate wurden zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde destilliert, wobei 10,0g (2S)-N-(2-Amino-3-methylbutyl)pyrrolidin, Kp 83-85º bei 7,5 mm, erhalten wurden.
    • b) (2S)-N-(2-Isopropylamino-3-methylbutyl)pyrrolidin
  • (2S)-N-(2-Amino-3-methylbutyl)pyrrolidin (1,0 g) und trockenes Aceton (0,72 g) wurden in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) bei 0-5º aufgelöst. Die Lösung wurde mit einer 1M Lösung von Boran in Tetrahydrofuran (7,1 ml) unter Argon während 10 min bei 0-5º behandelt. Das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt und während 5 min mit Methanol (10 ml) behandelt, und das Gemisch wurde dann 16 h auf Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft, wobei 1,17 g (2S)-N-(2-Isopropylamino-3-methylbutyl)pyrrolidin als rohes Öl erhalten wurden.
    • Beispiele 98-106
  • Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I (worin R² für Methyl, R³ für Isopropyl und -NR&sup4; R&sup5; für Pyrrolidinyl steht und R¹ und X die unten angegebenen Bedeutungen besitzen) wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt. So wurden Verbindungen der Formel VII (worin Y für COOH, P für eine Benzyloxycarbonyl-Gruppe und R³ für Isopropyl steht) mit Pyrrolidin umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel VI erhalten wurde (worin -NR&sup4; R&sup5; für eine Pyrrolidinyl-Gruppe und R³ für Isopropyl steht). Die erhaltene Verbindung der Formel VI wurde mit Lithium-aluminium-hydrid reduziert, wobei eine Verbindung der Formel V erhalten wurde (worin R² für Methyl, -NR&sup4;R&sup5; für eine Pyrrolidinyl-Gruppe und R³ für Isopropyl steht). Die so erhaltene Verbindung der Formel V wurde dann mit einer Verbindung der Formel R¹-X-COCl (worin X und R¹ die unten angegebenen Bedeutungen besitzen) umgesetzt, wobei die angegebene Verbindung der Formel I erhalten wurde. Verbindung Nr.: 3,4-Dichlorophenyl 4-Bromophenyl 3-(Trifluoromethyl)phenyl 4-Nitrophenyl 4-Fluorophenyl 2-Methoxyphenyl 4-Cyanophenyl (erweicht bei 75-80) Alle Verbindungen der Beispiele 98-106 wurden in der stereoisomeren S-Form erhalten.
  • Verbindungen der Formel R¹-X-CO&sub2;H, die als Ausgangsmaterial in den Beispielen 99-101 und 104-106 verwendet wurden, wurden durch das Verfahren der folgenden Literaturstellen erhalten:
  • (99) - Coll. Czech. Chem. Comm., 1967, 32, Seite 1197.
  • (100) - Journal of the Chemical Society, 1947, 69, Seite 718.
  • (101) - Journal of the Chemical Society, 1922, 121, Seite 1591.
  • (104) - Pharmazie, 1976, 31 (8), Seiten 528-532.
  • (105) - Journal of Medicinal Chemistry, 1972, 15 (9), Seite 940.
  • (106) - Canadian Journal of Chemistry, 1960, 38, Seite 2042.
    • Beispiel 107 (R,S)-N-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-2-(3-methylaminophenyl)ethyl]pyrrolidin-hydrochlorid
  • 2(R,S)-N-[2-Methylamino-2-(3-methylaminophenyl)ethyl]pyrrolidin (1,0 g), (0,0043 M) wurde in Methylenchlorid (50 ml) aufgelöst, und 3,4-Dichlorophenylacetylchlorid (2,3 g, 2,2 Equivalente) in Methylenchlorid (50 ml) wurde tropfenweise unter Kühlung in einem Eisbad zugegeben. Das Gemisch wurde dann weitere 15 min bei 5ºC und dann 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft mit Ether trituriert und filtriert, wobei das rohe Bisaddukt (2,8 g) erhalten wurde.
  • Dieses Material wurde mit 10% Kaliumhydroxyd behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die freie Base erhalten wurde. Diese wurde durch eine Kolonne mit Merck 7734-Silica hindurchgeschickt, wobei 5% Methanol/Methylenchlorid verwendet wurde. Es wurden 1,6 g des rohen Produkts (58%) erhalten.
  • Das obige Material wurde in Wasser (10 ml)/Ethanol (40 ml), das Kaliumhydroxyd-Pellets (5,0 g) enthielt,aufgelöst. Das Gemisch wurde dann über Nacht auf Rückfluß erhitzt, abgekühlt und eingedampft. Es wurde dann mit Ethylacetat extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Gummi eingedampft. Dieser wurde in Ether aufgelöst, und ätherischer Chlorwasserstoff wurde zugegeben, wobei eine Ausfällung erhalten wurde. Diese wurde abfiltriert, verwandelte sich aber rasch in einen Gummi (hygroskopisch). Die Flüssigkeit und der Gummi wurden erneut vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde in heißem Ethylacetat/Methanol aufgelöst und filtriert. Diese Lösung wurde stehengelassen, wobei eine Abscheidung von rosa Kristallen (310 mg) erhalten wurde, Gesamtausbeute 15%, basierend auf dem Pyrrolidin-Ausgangsmaterial. Durch TLC (20% Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; + NH&sub3;, wurde die Reinheit festgestellt. Nach einer weiteren Umkristallisation, Fp 242-4º (Zersetzung), wurde die folgende Analyse bestimmt:
  • gefunden C 53,2 H 6,1 N 8,3
  • Theorie für C 53,5 H 5,9 N 8,5
  • C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;ON&sub3;Cl&sub2; · 2HCl (493)
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete (R,S)-N-[2-(3-Methylaminophenyl)-ethyl]pyrrolidin wurde wie folgt erhalten:
    • a) (R,S)-N-[Methoxycarbonyl-2-(3-methoxycarbonylaminophenyl)glycin]pyrrolidin
  • (R,S)-(3-Aminophenyl)glycin-pyrrolidid (2,9 g, 0,0104 M) wurde unter Rühren in Methylenchlorid (30 ml) aufgelöst, und Triethylamin (1,53 ml), 0,011 M) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt, und Methylchloroformiat (0,85 ml, 0,011 M) wurde zugegeben. Das Rühren wurde über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Lösung wurde eingedampft und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser, dann mit verdünnter Salzsäure und abschließend mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 1,7 g (49%) eines Schaums erhalten wurden. Dieser konnte weiter gereinigt werden, indem er durch eine Kolonne mit Merck Silica 7734 hindurchgeschickt wurde, wobei 75% Ethylacetat/25% Ethylenchlorid verwendet wurde.
    • b) (R,S)-N-[2-Methylamino-2-(3-methylaminophenyl)ethyl]pyrrolidin
  • Das Produkt von a) oben (2,0 g, 0,006 M) wurde bei Rückfluß unter Argon mit Lithium-alumiun-hydrid (1,5 g, 0,04 M) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) über Nacht gerührt. Die abgekühlte Lösung wurde dann mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung behandelt, um das überschüssige Lithium-aluminium-hydrid zu zerstören, und filtriert, und das Tetrahydrofuran wurde abgedampft, wobei das Produkt als Öl (1,0 g, 72% Ausbeute erhalten wurde. Unter Verwendung von TLC 20% Methanol/Methylenchlorid und einem Tropfen Ammoniak wurde festgestellt, daß das Produkt im wesentlichen rein war. Es wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.
  • Der oben erwähnte Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizient kann wie folgt bestimmt werden.
  • Die zu testende Verbindung wird (1 mg/50 ml) in Puffer (0,01 M Phosphat, pH 7,4) aufgelöst, der mit dem organischen Lösungsmittel vorgesättigt worden ist. Das UV-Spektrum wird aufgenommen, um sicherzustellen, daß die UV-Absorption für mindestens eine Bande im Spektrum, vorzugsweise bei &lambda; > 250 nm, zwischen 0,3 und 1,5 Einheiten liegt. Die Lösung wird filtriert, um überschüssiges festes Material zu entfernen, und mittels einer Pipette (5 ml) in ein verstöpseltes Testrohr überführt. Das erforderliche Volumen Octanol, welches mit Wasser bei dem entsprechenden pH vorgesättigt worden ist, wird dann wiederum durch eine Pipette in das Testrohr überführt. Idealerweise sollte das Verhältnis von wässerigen zu organischen Stoffen derart sein, daß eine Absorptionsänderung von 50% erreicht wird, obwohl ein wässeriges Mindestvolumen von 3 ml erforderlich ist. Das zugestöpselte Testrohr wird -dann heftig mehrere Minuten geschüttelt und 15 min stehengelassen. Das Gemisch wird mittels Pipette in ein Zentrifugenrohr überführt und gegenüber einem zweiten Rohr, das ein gleiches Volumen Wasser enthält, in die Zentrifuge eingebracht und 10 min 3600 U/min zentrifugiert. Das Zentrifugenrohr wird entnommen, und die obere Schicht wird sorgfältig mit einer Pasteur-Pipette entnommen. Eine zweite Zentrifugierung kann nach diesem Verfahren nötig sein, um die Schichten wieder zu trennen. Unter Verwendung einer zweiten sauberen Pasteur-Pipette, die auf den Boden des Zentrifugenrohrs unter Anwendung eines positiven Drucks gebracht wird, wird die wässerige Schicht (2-3 ml) in die Kuvette überführt, wobei darauf geachtet wird, keine Tröpfchen der organischen Schicht zu überführen. Daß UV-Spektrum dieser Lösung wird genommen und dem UV- Spektrum der wässerigen Ausgangsgrundlösung überlagert, wobei der Bezug jeweils gegenüber wässerigem Puffer erfolgt. Das Spektrum der Grundlösung sollte mit dem ursprünglichen Spektrum verglichen werden, um sicherzustellen, daß während des Experiments kein Abbau der Verbindung erfolgt ist.
  • Der Verteilungskoeffizient, D, wird unter Verwendung der folgenden Gleichung errechnet:
  • AB,w = Absorption in wässeriger Phase vor Zugabe der wässerigen Schicht
  • AA,w = Absorption in wässeriger Phase nach Zugabe der organischen Schicht
  • Vw = Volumen der wässerigen Phase
  • V&sub0; = Volumen der organischen Phase.
  • Das Resultat muß das gleiche sein, welche Wellenlänge auch immer gewählt wird. In allen Fällen wird die Messung bestätigt durch Wiederholung des Experiments, indem eine Verteilung des organischen Lösungsmittels in Wasser vorgenommen wird. Das Ergebnis des reversen Experiments kann durch den folgenden Ausdruck berechnet werden:
  • AA,o = Absorption in organischer Phase vor Zugabe von Puffer
  • AB,o = Absorption in organischer Phase nach Zugabe von Puffer
    • Beispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen Beispiel A
  • Tabletten:
  • Jede Tablette enthält:
  • (2S)-N-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-2-phenylethyl]&Delta;³pyrrolin 0,1 mg
  • Dicalcium-phosphat 42 mg
  • Methylcellulose, U.S.P (15 c.p.s) 1,6 mg
  • Lactose 6 mg
  • Calcium Stearat 0,5 mg
  • Der aktive Bestandteil und das Dicalcium-phosphat werden gut gemischt, mit einer 7,5%igen wässerigen Lösung von Methylcellulose granuliert, durch ein Sieb der Maschenweite Nr. 8 hindurchgeführt und getrocknet. Das erhaltene Granulat wird dann durch ein Sieb der Maschenweite Nr. 12 hindurchgeführt, mit den übrigen Bestandteilen (Lactose und Calciumstearat) gemischt und verdichtet, um Tabletten herzustellen, von denen jede annähernd 50 mg wiegt.
    • Beispiel B
  • Kapseln:
  • Jede Kapsel enthält:
  • erfindungsgemäße Verbindung 0,2 mg
  • Lactose U.S.P. 47 mg
  • Stärke U.S.P. 2,5 mg
  • Calciumstearat 0,35 mg
  • Die oben erwähnten Bestandteile werden in feiner Pulverform erhalten, sorgfältig gemischt und dann in Hartgelatinekapseln entsprechender Größe eingefüllt.

Claims (16)

1. Verbindung der Formel I,
worin
R¹ für eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-Gruppe steht, die gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Trifluoromethyl, Cyano, Nitro, Amino, Aminocarbonyl, Carboxy, Sulfonsäure, (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfid, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylsulfoxid, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfon, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyloxy, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyloxy, C1§-6-Acylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Acylmethylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Monoalkylamino,(C&sub1;&submin;&sub6;-Monoalkylamino)carbonyl und Gruppen der Formel II,
worin
A für -CO- oder eine einfache Bindung steht und R&sup6; und R&sup7;, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe stehen oder R&sup6; und R&sup7; zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom ein cyclisches Amin mit 4 bis 7 Ringatomen oder, sofern zweckmäßig, ein Oxyd davon bilden, oder
R¹ für eine heterocyclische Gruppierung mit einem 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring steht, der ein oder zwei Heteroatome enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei der Ring gegebenenfalls mit einem Benzolring kondensiert ist, wobei weiterhin der heterocyclische und/oder Benzolring gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Amino-, Halogen, Hydroxy (und Ketotautomeren davon), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyloxy und C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyloxy, und wobei außerdem das Stickstoffheteroatom gegebenenfalls ein Sauerstoffatom oder eine Hydroxy- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe trägt;
X für eine einfache Bindung, -CH&sub2;-, -OCH&sub2;-, -SCH&sub2;-,-SOCH&sub2;-, -SO&sub2;CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CH&sub2;- steht;
R² für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl steht;
R³ für eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylmethyl-Gruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen steht, wobei der Cycloalkyl- Teil, sofern anwesend, 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und wobei die genannte Gruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Amino, Amidino, Guanidino, Aminocarbonyl, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonyl, (C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyloxy)carbonyl, (C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyloxy)carbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfid, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfoxid, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfon, C&sub1;&submin;&sub6;-(Monoalkylamino)carbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Acylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Acylmethylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Monoalkylamino und den oben definierten Gruppen der Formel II, oder
R³ für eine Gruppe -B-R¹a steht, worin B für -CH&sub2;-, -CH(CH&sub3;)- oder eine einfache Bindung steht und R¹a für eine gegebenenfalls substituierte carbocyclische C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-Gruppe, wie sie oben für R¹ definiert ist, steht, oder
R³ für eine Gruppe -D-R¹b steht, worin D für eine einfache Bindung -CH&sub2;-, -CH(CH&sub3;)-,-CH&sub2;-O-, -CH(CH&sub3;)-O-, -CH&sub2;-S-, -CH(CH&sub3;)-S-, -CH&sub2;-NH- oder -CH(CH&sub3;)-NH- steht und Rb für einen 4- bis 6gliedrigen heterocyclischen Ring mit bis zu 4 Heteroatomen steht, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls an Stickstoff oder Schwefel durch Sauerstoff oder an Stickstoff durch Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl substituiert ist und/oder wobei der Ring gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Amino, Hydroxy, Thio (und Tautomeren davon), Cyano, Halogen, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Monoalkylamino, C&sub1;&submin;&sub3;-Acylamino, C&sub1;&submin;&sub3;-Acylmethylamino, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio und Gruppen der oben definierten Formel II; und
R&sup4; und R&sup5;, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für eine C&sub3;&submin;&sub5;-Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub5;-Alkinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub4;&submin;&sub7;-Cycloalkylalkyl-Gruppe stehen oder
R&sup4;und R&sup5; zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom für einen 4- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring stehen, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus Sauerstoff und Schwefel;
sowie die Racemate davon und die Salze dieser Verbindungen und Racemate.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ für eine Phenyl- oder Naphthyl-Gruppe steht, die durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, welche ausgewählt sind aus Halogen, Trifluoromethyl, Cyano, Nitro, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, oder R¹ für einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring steht, der ein oder zwei Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei der heterocyclische Ring mit einem Benzol-Ring kondensiert ist, wobei weiterhin der heterocyclische Ring und/oder der Benzolring gegebenenfalls durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert ist, und wobei außerdem die Verbindung mit dem Rest der Verbindung der Formel I über den heterocyclischen Ring erfolgt.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ für Halogenophenyl, Dihalogenophenyl, Trifluoromethylphenyl, Methoxyphenyl, Methylphenyl, Nitrophenyl, Cyanophenyl, Naphthyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, das gegebenenfalls durch Fluor substituiert ist, Benzimidazolyl, das gegebenenfalls durch Fluor substituiert ist, oder 2-(1,3-Dioxoisoindolinyl) steht.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R¹ für eine Halogenophenyl-, Dihalogenophenyl-, Nitrophenyl-, Cyanophenyl- oder Trifluoromethylphenyl-Gruppe steht.
5. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R¹ für eine 3,4-Dichlorophenyl- oder 4-Trifluoromethylphenyl- Gruppe steht.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, welche zwischen Octanol und einem wässerigen Puffer bei pH 7,4 einen Verteilungskoeffizienten von 1 oder mehr aufweist.
7. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin X für -CH&sub2;- steht.
8. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R² für Methyl steht.
9. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R³ für eine Alkyl-Gruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfid, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy substituiert ist, oder
R³ für eine Phenyl-Gruppe steht, die gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Nitro, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfid, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino und C&sub1;&submin;&sub6;-Acylamino, oder
R³ für eine Gruppe der Formel -D-R&sub6; steht, worin D für eine einfache Bindung oder eine Gruppe -CH(CH&sub3;)- steht und R&sup6; für einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring steht, der ein oder zwei Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, oder R³ für eine Benzyl-Gruppe steht.
10. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R³ für eine Isopropyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, t-Butyl-, 1- (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy)ethyl-, Phenyl-, Hydroxyphenyl-, 1-Methylthioethyl-, 1-Morpholinoethyl-, Dimethoxyphenyl-, Hydroxymethylphenyl-, Aminophenyl-, Acetamidophenyl- oder Methylaminophenyl- Gruppe steht.
11. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom für eine Pyrrolidino-, Pyperidino-, &Delta;³-Pyrrolino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, N-Allyl-N-methylamino- oder N-Isopropyl-N-methylamino-Gruppe stehen.
12. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom für eine Pyrrolidino-, &Delta;³-Pyrrolino- oder N-Isopropyl-N- methylamino-Gruppe stehen.
13. Verbindung oder Formel I, welche ausgewählt ist aus
(2S)-N-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-2-phenylethyl]pyrrolidin,
(2S)-N-[2-(N-Methyl-4-trifluoromethylphenylacetamido)-2-phenylethyl]pyrrolidin,
(2S,3R)-N-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-3-methoxybutyl]pyrrolidin und
(2S)-N-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-2-phenylethyl]&Delta;³-pyrrolin
sowie den Salzen davon.
14. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche die Form eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon aufweisen.
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I von Anspruch 1 oder eines Salzes davon, bei welchem
a) eine Verbindung der Formel IV,
R¹ - X - Y
worin R¹ und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y für eine Säuregruppe oder ein aktiviertes Derivat davon steht, mit einer Verbindung der Formel V,
worin R², R³, R&sup4; und R&sup5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ein Racemat davon, gegebenenfalls in einer geschützten Form, umgesetzt wird und die so erhaltene Verbindung nötigenfalls von Schutzgruppen befreit wird, um eine Verbindung der Formel I oder ein Racemat davon herzustellen;
b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R² für Wasserstoff steht, eine Verbindung der Formel III,
worin R¹, R³, R&sup4;, R&sup5; und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ein Racemat davon, gegebenenfalls in geschützter Form, selektiv reduziert wird und die so erhaltene Verbindung nötigenfalls von Schutzgruppen befreit wird, um eine Verbindung von I oder ein Racemat davon herzustellen;
c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R³ für eine Gruppierung steht, die eine oder mehrere freie Hydroxy- Gruppen oder eine freie Amino-Gruppe enthält, eine entsprechende Verbindung, worin R³ für eine Gruppierung steht, die eine oder mehrere Acyloxy - oder Alkoxy-Gruppen oder eine Acylamino- Gruppe enthält, hydrolysiert wird;
d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R³ für eine Gruppierung steht, welche eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy-Gruppe enthält, eine entsprechende erfindungsgemäße Verbindung, worin R³ für eine Gruppierung steht, die eine Hydroxy-Gruppe enthält, einer selectiven C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylierung unterworfen wird;
e) zur Herstellung einer -Verbindung der Formel I, worin X, R¹ und/oder R³ eine Gruppierung -SO&sub2;- enthält, eine entsprechende erfindungsgemäße Verbindung, worin X, R¹ und/oder R³ eine Gruppierung -S- oder -SO- enthält, oxidiert wird;
f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X, R¹ oder R³ eine Gruppierung -SO- enthält, eine entsprechende erfindungsgemäße Verbindung, worin X, R¹ und/oder R³ eine Gruppierung -S- enthält, oxidiert wird;
g) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R¹ und/ oder R³ eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyloxy- oder C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyloxy-Gruppe enthält, eine entsprechende erfindungsgemäße Verbindung, worin R¹ und/oder R³ eine Hydroxy-Gruppe enthält, alkyliert, alkenyliert oder alkinyliert wird;
h) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R¹ und/ oder R³ für eine Gruppierung steht, die eine Acylamino-Gruppe enthält, eine entsprechende erfindungsgemäße Verbindung, worin R¹ und/oder R³ für eine Gruppierung steht, die eine Amino-Gruppe enthält, acyliert wird;
worauf, wenn die Verbindung der Formel I oder das Racemat davon in Form einer Base erhalten wird und ein Salz gewünscht wird, die erhaltene Verbindung der Formel I zur Bildung eines Salzes mit einer Säure umgesetzt wird.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung der Formel I von Anspruch 1 oder ein Racemat davon oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz dieser Verbindung oder dieses Racemats gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger- oder Verdünnungsmittel enthält.
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