DE3785613T2

DE3785613T2 - Verfahren zur herstellung von 2-halogenierten ergolinderivaten.

Info

Publication number: DE3785613T2
Application number: DE8787305716T
Authority: DE
Inventors: Erik Bogsch; Maria Gazdag; Anna Kassai; Tibor Keve; Lajos Kovacs; Gabor Megyeri; Bela Stefko; Gabor Szepesi; Ferenc Trischler
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1986-06-27
Filing date: 1987-06-26
Publication date: 1993-08-12
Anticipated expiration: 2007-06-27
Also published as: YU119987A; JPH085879B2; FI872852L; PL266477A1; EP0251732A3; ES2054672T3; PL151562B1; CS264295B2; YU46557B; DD264430A5; US4816587A; HU196394B; BG48811A3; AU7476387A; FI89048C; EP0251732B1; UA5571A1; AU597673B2; DE3785613D1; ATE88705T1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Halogenierung von Mutterkornalkaloiden und ihren Derivaten in 2-stellung.
Diese Erfindung basiert auf der Erkenntnis, daß Mutterkornalkaloide, insbesondere jene, die den Strukturteil (IIa) enthalten,
sowie ihre Derivate (im folgenden als Ergolinderivate bezeichnet) mit hoher Ausbeute und selektiv in der 2-Stellung halogeniert werden können, wobei ein System das im wesentlichen aus Dimethylsulfoxid, einem Trialkyl- oder Triarylhalosilan und, fakultativ, einem Halogenwasserstoff besteht, verwendet wird.
In ihrem weitesten Aspekt bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von 2-halogenierten Ergolinderivaten der Formel (I)
worin
X für ein Halogen steht; und
i) R&sub1; für Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine Acylgruppe oder eine substituierte Acylgruppe steht;
R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff darstellen, oder R&sub2; zusammen mit R&sub3; bzw. R&sub3; zusammen mit R&sub4; eine zusätzliche chemische Bindung bildet, und R&sub5; für eine Hydroxymethyl-, Methoxycarbonyl- oder Carboxylgruppe oder eine -CH&sub2;-OR-Gruppe, in der R eine Acyl- oder substituierte Acylgruppe ist, oder eine -CH&sub2;X-Gruppe (worin X ein Halogen ist) oder
eine -CO-NH-(a)-Gruppe steht,
worin
R' eine Methyl- oder Isopropylgruppe ist, und
R'' eine Benzyl-, Isopropyl- oder Isobutylgruppe ist;
oder
ii) R&sub1; für eine Methylgruppe steht;
R&sub2; für eine Methoxygruppe steht;
R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff darstellen und
R&sub5; für eine Hydroxy-Methylgruppe oder eine -CH&sub2;-OR-Gruppe steht, worin R eine 5-Bromnicotinoylgruppe ist;
oder
iii) R&sub1; und R&sub2; für Wasserstoff stehen;
R&sub3; zusammen mit R&sub4; eine zusätzliche chemische Bindung bildet; und
R&sub5; für eine Methylgruppe steht,
sowie ihren Säure-Additionssalzen.
Nach einem weiteren Aspekt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel (II)
worin
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie oben definiert sind, unter der Voraussetzung, daß R&sub5; eine andere als eine -CH&sub2;X-Gruppe ist,
oder ein Säure-Additionssalz davon, oder ein Rohgemisch aus Mutterkornalkaloid-Basen, das mehrere Verbindungen der Formel (II) enthält, oder ein Salz dieses Gemisches,
a) unter Verwendung eines Systems, das im wesentlichen aus Dimethylsulfoxid, einem Trialkylhalosilan oder einem Triarylhalosilan und, fakultativ, einem Halogenwasserstoff bei Raumtemperatur besteht, halogeniert und, wenn gewünscht, wird ein so erhaltenes 2-Haloergolinderivat der Formel (I) [worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; für Wasserstoff stehen, oder R&sub2; zusammen mit R&sub3; bzw. R&sub3; zusammen mit R&sub4; eine chemische Bindung bildet und R&sub5; eine -CH&sub2;-OR-Gruppe (worin R eine Acyl- oder substituierte Acylgruppe ist) meint],
i) N-acyliert oder N-formyliert; oder
ii) wenn gewünscht, eine so erhaltene Verbindung der Formel (I) [worin R&sub1; für eine Methylgruppe steht, R&sub2; für eine Methoxygruppe, R&sub3; und R&sub4; beide Wasserstoff sind und R&sub5; eine Hydroxymethylgruppe ist] verestert wird; oder
iii) wenn gewünscht, eine so erhaltene Verbindung der Formel (I) [worin R&sub1; und R&sub4; beide Wasserstoff sind, R&sub2; zusammen mit R&sub3; eine chemische Bindung bildet und R&sub5; eine Methoxycarbonylgruppe ist] hydrolysiert wird.
In dem Fall, wo erwünscht ist, eine engere Gruppe der Formel (I), beispielsweise worin
X für ein Halogen steht;
R&sub1; für eine Acyl- oder eine substituierte Acylgruppe steht;
R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff darstellen, oder R&sub2; zusammen mit R&sub3; bzw. R&sub3; zusammen mit R&sub4; eine chemische Bindung bildet; und
R&sub5; für eine -CH&sub2;X-Gruppe, worin R ein Halogen ist, steht; herzustellen, wird eine Verbindung der Formel (II) [worin R&sub1; für Wasserstoff steht, und R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie oben definiert sind] oder ein Säure-Additionssalz davon oder ein Rohgemisch von Mutterkornalkaloid-Basen, das mehrere Verbindungen der Formel (II) enthält, oder ein Salz dieses Gemisches N-acyliert oder N-formyliert, und das so erhaltene N-Acyl- oder N-Formylderivat nach dem oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren halogeniert.
Wenn gewünscht, werden die Verbindungen der Formel (I), die in einem Schritt des oben genannten Verfahrens a) oder b) hergestellt werden, voneinander getrennt und, wenn gewünscht, in ihre Säure-Additionssalze übergeführt.
Einige der Verbindungen der Formel (I), die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, sind bekannt; andere sind neue Produkte, welche einerseits wertvolle pharmakoligische Wirkungen besitzen und andererseits Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer pharmakoligisch aktiver Substanzen sind.
So zeigen die oben definierten Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; für Wasserstoff, eine Alkyl- oder eine Acylgruppe steht, und R&sub5; eine Hydroxymethyl- oder eine -CH&sub2;-OR-Gruppe oder eine -CH&sub2;X-Gruppe (worin R und X wie oben definiert sind) steht, welche teilweise neue halogenierte Lysergol- oder Elymoclavin-Derivate sind, zeigen eine sehr vorteilhafte neuroleptische und antihypoxische Wirkung. Zur Nomenklatur: chemisch ist Lysergol 8-Hydroxymethyl-6-methyl-9-ergolen, und Elymoclavin ist 8-Hydroxymethyl-6-methyl-8-ergolen. Die pharmakologische Wirkung der bekannten Verbindungen, die zu dieser Gruppe gehören, wurde bereits früher in unserer veröffentlichten europäischen Patentanmeldung Nr. 0 208 447 beschrieben. Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; für Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine Acyl- oder substituierte Acylgruppe steht, R&sub2; zusammen mit R&sub3; bzw. R&sub3; zusammen mit R&sub4; eine chemische Bindung bildet, und R&sub5; eine Hydroxymethyl- oder -CH&sub2;-OR- oder -CH&sub2;X-Gruppe (worin R und X wie oben definiert sind) meint, sowie ihre pharmakologischen Wirkungen, wurde in unserer eigenen ungarischen Patentanmeldung Nr. 1719/86 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (I), die eine Methylgruppe als R&sub1;, Wasserstoff als R&sub3; und R&sub4;, eine Methoxygruppe als R&sub2; und eine -CH&sub2;-OR-Gruppe als R&sub5;, worin R eine 5-Bromnicotioylgruppe meint, enthalten, sind 2-halogenierte Nicergolinderivate, die die erkenntnismäßige Funktion des Gehirns verbessern und eine antihypoxische Wirkung zeigen. Die pharmakologischen Eigenschaften der halogenierten Nicergolinderivate und des neuen 2-Chlor- und 2-Jodnicergolins wurden zum ersten Mal in unserer belgischen Patentbeschreibung Nr. 904 957 beschrieben.
Unter den Verbindungen der Formel (I), die Wasserstoff als R&sub1; und R&sub4; sowie eine -CO-NH-(a)-Gruppe als R&sub5; enthalten, worin R&sub2; zusammen mit R&sub3; eine chemische Bindung bildet, ist die wertvollste Substanz 2-Brom-α-ergocryptin, welches für die Behandlung von Hyperprolactinaemie nützlich ist.
Die anderen 2-halogenierten Ergolinderivate der Formel (I), die unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt werden können, sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von pharmakologisch aktiven Substanzen, wie z. B. die 2-halogenierten Nicergoline (2-Halonicergoline), 2-Brom-α-ergocryptin und andere Verbindungen.
In den oben definierten Formeln ist
X als Halogen vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod;
R&sub1; stellt als eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe vorzugsweise gerad- oder verzweigtkettige Gruppen wie eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sekundäre Butyl- oder tertiäre Butylgruppe dar;
R&sub1; steht als eine Acylgruppe vorzugsweise für eine aliphatische Acylgruppe wie z. B. eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Hexanoylgruppe; oder für eine aromatische Acylgruppe wie z. B. eine Benzoyl- oder Naphthoylgruppe; oder für eine Aralkylacylgruppe wie eine Phenylacetyl- oder 3-Phenylpropionylgruppe; oder für eine heterocyclische Acylgruppe wie eine Picolyl-, Furoyl-, Nicotinoyl- oder Isonicotinoylgruppe;
R&sub1; stellt als substituierte Acylgruppe vorzugsweise eine ringsubstituierte aromatische oder heterocyclische Acylgruppe wie z. B. eine Trimethoxybenzoyl-, 4-Chlorbenzoyl-, 2-Chlorbenzoyl-, 5-Bromnicotinoyl- oder Pyroglutamyl-Gruppe dar;
R&sub5; enthält als eine -CH&sub2;-OR-Gruppe vorzugsweise eine Acyl- oder eine substituierte Acylgruppe, wobei R wie oben bei den Acylgruppen für R&sub1; definiert ist.
Die Verbindungen der Formel (II), die in den Verfahren der Erfindung als Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind teilweise bekannte Alkaloide pflanzlichen Ursprungs oder können nach aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt werden. So kann Lysergol der Formel (II), worin R&sub1; für Wasserstoff steht, R&sub2; zusammen mit R&sub3; eine chemische Bindung bildet, R&sub4; für Wasserstoff steht und R&sub5; eine Hydroxymethylgruppe darstellt, durch Pflanzenextraktion gemäß der britischen Patentanmeldung Nr. 1 398 997 gewonnen werden. Lysergol kann auch durch Isomerisierung von Elymoclavin [Bull. Arg. Chem. Soc. Japan 20, 95 (1956); Helv. Chim. Acta 41, 1984 (1958)] hergestellt werden. Elymoclavin der Formel (II), worin R&sub1; für Wasserstoff steht, R&sub3; zusammen mit R&sub4; eine chemische Bindung bildet, R&sub2; Wasserstoff bedeutet und R&sub5; eine Hydroxymethylgruppe darstellt, wie auch seine Herstellung durch Fermentation wurde erstmals in J. Agric. Chem. Soc. Japan, 25, 458 (1952) beschrieben. Die Derivate, die Wasserstoff als R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; enthalten, können durch Hydrierung von Lysergol bzw. Elymoclavin [Y. Yamatodani S.: Bull. Agric. Chem. Soc. Japan, 19, 940 (1955)] hergestellt werden. Agroclavin, in dem R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff bedeuten, R&sub3; zusammen mit R&sub4; eine chemische Bindung bildet und R&sub5; für eine Methylgruppe steht, ist als natürliches Alkaloid bekannt, welches Lysergol und Elymoclavin ähnlich ist, und dessen Herstellung durch Fermentation erstmals von M. Abe et al. [J. Agric. Chem. Soc. Japan, 25, 458 (1952)] beschrieben worden ist.
Die sogenannten "Peptidalkaloide", worin R&sub1; und R&sub4; beide Wasserstoff sind, R&sub2; zusammen mit R&sub3; eine chemische Bindung bildet und R&sub5; eine -CO-NH-(a)-Gruppe darstellt, sind auch als Mutterkornalkaloide bekannt (Albert Hofmann: "Die Mutterkornalkaloide", 1964). Die Dihydro-Derivate der "Peptidalkaloide", die Wasserstoff als R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; sowie eine -CO-NH-(a)-Gruppe als R&sub5; enthalten, können durch Hydrierung der natürlichen Peptidalkaloide hergestellt werden, beispielsweise nach dem in dem US-Patent Nr. 2 086 559 beschriebenen Verfahren.
Lysergsäuremethylester der Formel (II), worin R&sub1; und R&sub4; beide Wasserstoff sind, R&sub2; zusammen mit R&sub3; eine chemische Bindung bildet und R&sub5; eine Methoxycarbonylgruppe darstellt, wurde erstmals durch Veresterung von Lysergsäure mit Diazomethan hergestellt (Smith und Timmis: J. Chem. Soc. 1936, 1440). Die Herstellung des Dihydrolysergsäurederivates, das Wasserstoff als R&sub2; und R&sub3; enthält, wurde erstmals von A. Stoll und A. Hofmann [Helv. Chim. Acta 31, 635 (1946)] beschrieben.
1-Methyllumilysergol der Formel (II), worin R&sub1; für eine Methylgruppe steht, R&sub2; eine Methoxygruppe darstellt, R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff sind und R&sub5; eine Hydroxymethylgruppe bedeutet, sowie die Herstellung davon wurden in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0 004 664 beschrieben.
Nicergolin der Formel (II), das eine -CH&sub2;-OR-Gruppe als R&sub5;, worin R für eine 5-Bromnicotinoylgruppe steht, enthält, ist ein bekanntes peripher gefäßerweiterndes Mittel, das zum ersten Mal in dem US-Patent Nr. 3 228 943 beschrieben worden ist.
Die Herstellung von 1-Methyllysergol bzw. 1-Methylelymoclavin der Formel (II), das eine Methylgruppe als R&sub1; und eine Hydroxymethylgruppe als R&sub5; enthält, wurde in den folgenden Literaturstellen beschrieben: E. Eich: Archiv. Pharm. 316, 718 (1983); und J. Smidrkal und M. Semansky: Collect. Czech. Chem. Comm. 47, 6220 (1982).
8-Acyllysergol- bzw. 8-Acylelymoclavin-Derivate, die Wasserstoff als R&sub1; und eine -CH&sub2;-OR-Gruppe als R&sub5; enthalten, wurden in dem belgischen Patent Nr. 753 635 beschrieben.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (II), die Wasserstoff als R&sub1; und eine -CH&sub2;X-Gruppe als R&sub5; enthalten, können wie in Collect. Czech. Chem. Comm. 39, 2819 (1969) beschrieben, hergestellt werden.
Schließlich können die neuen Diacylderivate der Formel (II), die eine Acyl- oder substituierte Acylgruppe als R&sub1; und eine -CH&sub2;-OR-Gruppe als R&sub5; enthalten, durch Diacylierung von Lysergol bzw. Elymoclavin hergestellt werden. Zu diesem Zweck wird Lysergol bzw. Elymoclavin unter Verwendung eines für die Acylierung geeigneten Carbonsäurederivates wie z. B. Säureanhydrid, Acylhalogenid oder Keten, vorzugsweise unter Verwendung eines Acylhalogenids in bekannter Weise acyliert. Zur Durchführung der Acylierung mit einem Acylhalogenid wird ein apolares aprotisches Lösungsmittel wie z. B. ein chlorinierter Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Dichlormethan oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie z. B. Benzol oder Toluol bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels in Gegenwart eines säurebindenden Agenzes und eines Katalysators verwendet.
In den erfindungsgemäßen Verfahren können reine Ergolinderivate als Ausgangssubstanzen eingesetzt werden. Allerdings können die erfindungsgemäßen Verfahren auch mit sogenannten Rohalkaloid-Gemischen, die eine Anzahl von Ergolinalkaloiden oder deren Salze enthalten, als Ausgangsmaterialien durchgeführt werden.
Im Fall der Verbindungen der Formel (II), die eine -CO-NH-(a)-Gruppe oder eine Methoxycarbonylgruppe als R&sub5; enthalten, ist auch die diastereomere "inin" Form möglich. Wenn diese Verbindungen als Ausgangsmaterialien eingesetzt werden, dann werden die geeigneten halogenierten "inin" Verbindungen der Formel (I) erhalten, welche dann in die geeigneten "in"-Formen transformiert (umgewandelt) werden.
Neue pharmakologisch aktive Verbindungen der Formel (I), welche unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden können, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen oder Säure-Additionssalze davon als aktive Ingredienzien enthalten, sowie Verfahren zur Herstellung dieser pharmazeutischen Zusammensetzungen machen weitere Aspekte der Erfindung aus.
Die Halogenierung von Mutterkornalkaloiden in 2-Stellung ist erstmals von F. Toxler und A. Hofmann [Helv. Chim. Acta, 40, 2160 (1957)] beschrieben worden. Diese Autoren halogenierten die sogenannten Peptidalkaloide mit N-Halosuccinimid.
Nach dem belgischen Patent Nr. 858 633 wurden Alkaloide vom Clavintyp unter Verwendung von Thionylchlorid und einem Bortrifluorid-Etherat-Komplex chloriert.
Die Halogenierung von Clavinalkaloiden und die Herstellung von neuen 2-halogenierten Clavinderivaten wurden in unserem ungarischen Patent Nr. 190 920 und der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung Nr. 208 447 beschrieben, wonach die Chlorierung unter Verwendung von Dimethylsulfoxid, das mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt ist, oder mit tertiärem Butylhypochlorit in wasserfreiem Tetrahydrofuran durchgeführt wird; die Bromierung bzw. Jodierung wird durch elementares Brom bzw. Jod oder N-Bromsuccinimid bzw. N-Jodsuccinimid ausgeführt.
Unter den Verbindungen der Formel (I), die in 2-Stellung des Ergolingerüstes halogeniert sind, ist 2-Brom-α-ergocryptin, das eine -CO-NH-(a)- Gruppe als R&sub5; enthält, worin R' für eine Isopropylgruppe steht und R'' eine Isobutylgruppe meint, R&sub1; und R&sub4; beide Wasserstoff sind, R&sub2; und R&sub3; zusammen eine chemische Bindung bilden und X Brom ist, ein allgemein bekanntes Arzneimittel. Für die Herstellung von 2-Brom-α-ergocryptin ist eine Anzahl von Verfahren bekannt.
Die Herstellung von 2-Brom-α-ergocryptin wurde zum ersten Mal im Schweizer Patent Nr. 507 249, nach dem α-Ergocryptin bromiert worden war, beschrieben. Diese Reaktion wird unter Anwendung eines milden Bromierungsmittels, z. B. N-Bromphthalimid, N-Bromsuccinimid, N-Bromcaprolactam oder ein Dioxan-Brom-Komplex, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 10 ºC und 80 ºC durchgeführt. Geeignete inerte, apolare Lösungsmittel sind z. B. Dioxan, Acetonitril und Dichlormethan. Die Dauer der Bromierungsreaktion variiert im Bereich von 70 Minuten bis 6 Stunden. Obwohl das Bromierungsmittel in einem großen Überschuß eingesetzt wird, wurde in unseren eigenen Reproduktionsversuchen festgestellt, daß die Reaktion nicht selektiv ist und ein Teil des Ausgangsmaterials unverändert bleibt. Außerdem wird diese Bromierungsreaktion von einer großen Zahl von Zersetzungsprodukten begleitet, wodurch undefinierbare, dunkle und teilweise teerartige Produkte gebildet werden. Die unveränderte Ausgangssubstanz und die Nebenprodukte sollten durch Säulenchromatographie von 2-Brom-α-ergocryptin abgetrennt werden. Die Entfernung des großen Lösungsmittelvolumens ist ein langwieriger Arbeitsprozeß, bei dem das Produkt mehr Farbe bekommt. In dieser Patentbeschreibung ist keine Ausbeute angegeben; nach unseren eigenen Messungen variiert die Menge des unveränderten α-Ergocryptins zwischen 20 und 30%.
Nach dem deutschen Patent Nr. 2 752 532 wird α-Ergocryptin unter einem Inertgas, z. B. Stickstoff, unter Verwendung von Pyrrolidon-Dibromidhydrobromid oder N-Bromsaccharin in einem cyclischen Ether, in Anwesenheit eines radikalischen Initiators bei Raumtemperatur oder bei einer etwas höheren Temperatur bromiert. Aus dem rohen Reduktionsprodukt kann die bromierte Verbindung nur durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines spezifischen Adsorbens isoliert werden. Die Bromierung wird zwischen 55 ºC und Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktion dauert bei 50 ºC 30 Minuten, das Reaktionsgemisch sollte allerdings für zwei Tage bei Raumtemperatur gehalten werden, um die Reaktion zu vervollständigen. Gemäß den Beispielen dieser Patentbeschreibung liegen die Ausbeuten bei 78 bis 87%. Diese Ausbeuten konnten in unseren eigenen Reproduktionsexperimenten nicht erhalten werden: es werden nämlich, obgleich das Ausgangsmaterial α-Ergocryptin in der Reaktion verbraucht wird, 20 bis 30% an unbekanntem Nebenprodukt und 5 bis 10% 2-Brom-α-ergocryptinin zusätzlich zu dem gewünschten 2-Brom-α-ergocryptin gebildet. Diese Verbindungen können von 2-Brom-α-ergocryptin nur unter Verwendung der oben genannten besonderen Chromatographie abgetrennt werden.
Zusammenfassend wird festgestellt, daß ein allgemeiner Nachteil der oben aufgeführten Verfahren darin besteht, daß die offenbarten Reaktionszeiten lang sind, die Ausbeute des gewünschten bromierten Produktes nicht quantitativ ist und das erhaltene Produkt unter Anwendung der Säulenchromatographie, welche nur mit großen Schwierigkeiten in industriellem Maßstab realisiert werden kann, gereinigt werden muß.
Ein weitaus vorteilhafteres Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-α- ergocryptin wurde in unserem belgischen Patent 904 897 beschrieben, nach dem α-Ergocryptin in wasserfreiem Dimethylsulfoxid unter Verwendung von gasförmigem Bromwasserstoff bei Raumtemperatur bromiert wird. Ein Vergleich der bekannten Verfahren mit dem vorliegenden zeigt, daß diese Bromierung in viel kürzerer Zeit und selektiv in der 2-Stellung des Ergolingerüstes vor sich geht.
Der Nachteil dieses Verfahrens, welches sehr gute Ausbeuten im Labor liefert, besteht darin, daß eine Apparatur mit einer besonderen Dichtung und besonderem Material im industriellen Maßstab erforderlich ist; die Reaktion ist nämlich als Folge des streng sauren Mediums ziemlich aggressiv.
Eine weitere Schwierigkeit dieses Verfahrens besteht darin, daß die Bromierung nur mit einem definierten Wassergehalt in hohen Ausbeuten durchgeführt werden kann; in Gegenwart eines Wassergehaltes, der höher ist als dieses Limit, wird die selektive Bromierungsreaktion durch eine unerwünschte Oxidationsreaktion überschattet. Wenn die Bromierung mit großen Volumina durchgeführt wird, erfordert daher die Reaktion bei vorteilhaften Bedingungen, welche die Entfernung des in der Reaktion gebildeten Wassers wie auch des im System vorliegenden Wassers verlangen, zusätzliche Apparaturen und technologische Arbeitsgänge, die es schwierig machen, diese Reaktion, die in kleinem Maßstab einfach durchführbar ist, auszuführen.
Die vorliegende Erfindung stellt ein selektives Halogenierungsverfahren bereit, welches im Vergleich zu den Halogenierungsverfahren des Standes der Technik vorteilhafter für die Halogenierung des Ergolingerüstes in 2- Stellung verwendet werden kann.
Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung werden Ergolinderivate unter Verwendung eines neuen Halogenierungssystems, das aus Dimethylsulfoxid, einem Trialkylhalosilan oder einem Triarylhalosilan und fakultativ einem Halogenwasserstoff besteht, selektiv halogeniert. In der Literatur wurde kein Hinweis gefunden, nach dem eine Kohlenstoff-Halogen-Bindung direkt aus einer Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindung unter Verwendung einer Trialkylhalosilan- oder einer Triarylhalosilan-Verbindung gebildet wird.
Es ist bekannt, daß die oben genannten Halosilane in der Zuckerchemie zur Bildung einer Kohlenstoff-Halogen-Bindung durch Abspaltung einer vorher gebildeten Acetoxygruppe eingesetzt werden [Chem. Ber. 113, 3075 (1980)]. In dieser Literaturstelle werden auch Trimethyljodsilan und Trimethylbromsilan verwendet. In dieser Reaktion, welche mehrere Stunden dauert und eine hohe Temperatur, beispielsweise etwa 80 ºC erfordert, werden inerte Lösungsmittel, z. B. Toluol eingesetzt.
Nach dem US-Patent Nr. 3 992 422 werden Steroide unter Verwendung eines Trialkylchlorsilans bzw. eines Triarylbromsilans chloriert oder bromiert. Die Kohlenstoff-Halogen-Bindung wird aufgebaut, indem das vorher gebildete Acylderivat gespalten wird.
Nach J. W. Gillard und M. Israel (Tetrahedron Letters, 22, 513) werden anomerische Glycosylacetate mit Trimethylbromsilan bromiert. In dieser Reaktion wird die Kohlenstoff-Halogen-Bindung ebenfalls nach Spaltung einer Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindung gebildet.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Ergolinderivat selektiv in 2-Stellung halogeniert, wo die Kohlenstoff-Halogen-Bindung direkt aus einer Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindung gebildet wird. Die Halogenierung wird im allgemeinen und besonders bevorzugt unter Verwendung eines Überschusses Dimethylsulfoxid, wie er für das verwendete Trialkylhalosilan oder Triarylhalosilan berechnet wird, und fakultativ unter Verwendung von Halogenwasserstoff durchgeführt. In dieser Reaktion kann Dimethylsulfoxid nicht als ein inertes Lösungsmittel angesehen werden. Geeignete Trialkylhalosilane sind beispielsweise Trimethylchlorsilan, Triethylchlorsilan, tri(n-Propyl)chlorsilan, tri(n-Butyl)chlorsilan oder -bromsilan oder -jodsilan, vorzugsweise Trimethylchlorsilan, Trimethylbromsilan oder Trimethyljodsilan; als Triarylhalosilan kann beispielsweise Triphenylchlorsilan, Triphenylbromsilan oder Triphenyljodsilan eingesetzt werden. Wenn Halogenwasserstoffe verwendet werden, sind geeignete Beispiele Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, und wenn diese verwendet werden, werden sie vorzugsweise in Mengen von etwa 0,1 bis 1 Äquivalent, berechnet für die Mole Ausgangsalkaloid, verwendet. Bei Verwendung dieser Reagenzien ist die Selektivität der Halogenierungsreaktion höher und die Geschwindigkeit der Reaktion ist gesteigert.
Im Vergleich zu den oben beschriebenen Verfahren des Standes der Technik ist das erfindungsgemäße Verfahren außerordentlich vorteilhaft: die Halogenierung geht bei Raumtemperatur in einer sehr kurzen Zeit, beispielsweise in 5 bis 20 Minuten vonstatten; das verwendete Halogenierungssystem liefert sehr milde Reaktionsbedingungen. Es ist keine spezielle Ausstattung zur Ausführung der Reaktion notwendig. Ein weiterer großer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß es weit weniger empfindlich hinsichtlich des Wassergehaltes von Dimethylsulfoxid ist, was insbesondere unter dem Gesichtspunkt der industriellen Verwendung vorteilhaft ist.
Die Halogenierungsreaktion der Erfindung, welche hoch selektiv und frei von Nebenreaktionen ist, geht im allgemeinen mit einer Ausbeute von 90 bis 95% vonstatten; demnach ist die Aufarbeitung und Reinigung des Reaktionsgemisches einfach, und im allgemeinen ist keine chromatographische Trennung notwendig. Dies kann bei Verwendung der Verfahren des Standes der Technik nicht vermieden werden.
Nachfolgend ist das Verfahren der Erfindung im Detail beschrieben.
Im Verfahren a) der Erfindung werden geeignete Ergolinderivate der Formel (II) oder Säure-Additionssalze davon oder ein Rohalkaloidgemisch, das mehrere Ergolinderivate der Formel (II) oder Säure-Additionssalze davon enthält, als Ausgangsmaterialien verwendet und halogeniert, und nach Isolierung der so erhaltenen geeigneten halogenierten Ergolinderivate werden diese, wenn gewünscht,
i) N-acyliert oder N-formyliert; oder
ii) verestert; oder
iii) hydrolisiert.
Im Verfahren b) der Erfindung werden geeignete Ergolinderivate der Formel (II) oder die Säure-Additionssalze davon oder ein Rohalkaloidgemisch, das mehrere Ergolinderivate der Formel (II) oder die Säure-Additionssalze davon als Ausgangsmaterialien verwendet, diese N-acyliert oder N-formyliert, worauf die so erhaltenen N-Acyl- oder N-Formylderivate wie unter a) beschrieben halogeniert werden und, wenn gewünscht, werden die in irgendeinem Schritt der obigen Verfahren a) oder b) erhaltenen Verbindungen der Formel (I) in ihre Säure-Additionssalze umgewandelt.
In den erfindungsgemäßen Verfahren kann die Halogenierung bei Raumtemperatur auf folgendem Weg durchgeführt werden.
Zu dem Dimethylsulfoxid werden 6 bis 12 Äquivalente einer der oben genannten Trialkylhalosilan- oder Triarylhalosilan-Verbindungen gegeben, berechnet für die Anzahl der Mole an Ausgangsalkaloid oder Alkaloidgemisch. Das Reaktionsgemisch wird unter einem Inertgas, z. B. unter Stickstoff oder Argon, 5 bis 15 Minuten gerührt. Dann wird die Lösung des Ausgangsmaterials in Dimethylsulfoxid zu dem obigen Gemisch gegeben und 5 bis 20 Minuten gerührt. Wenn in dem Halogenierungsprozeß auch ein Halogenwasserstoff eingesetzt wird, wird eine Menge von etwa 0,1 bis 1 Äquivalenten des geeigneten gasförmigen Halogenwasserstoffs, berechnet für die Anzahl der Mol an Ausgangsalkaloid oder Alkaloidgemisch, in Dimethylsulfoxid absorbiert, und die so erhaltene Lösung wird vor Zugabe des Trialkylhalosilans oder Triarylhalosilans der Lösung zugesetzt. Nach Beendigung der Reaktion, welche durch Dünnschichtchromatographie kontrolliert wird, wird das Gemisch in Wasser gegossen, der pH-Wert des Gemisches durch Zusatz einer Base, z. B. Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat oder Ammoniumhydroxid, vorzugsweise Ammoniumhydroxid auf 8 bis 9 eingestellt, und dann wird das Produkt mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel wie z. B. einem chlorierten Kohlenwasserstoff oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natrium- oder Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Wenn notwendig, wird der Rückstand durch Umkristallisieren oder durch Chromatographie gereinigt.
Die N-Acylierung kann unter Verwendung eines Säureanhydrids, Acylhalogenids oder Ketens, vorzugsweise eines Acylhalogenids durchgeführt werden.
Bei Einsatz eines Säureanhydrids zur N-Acylierung wird die Reaktion bei einer Temperatur, die höher als Raumtemperatur ist, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 40 ºC und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, durchgeführt. Als Lösungsmittel kann ein Überschuß des Säureanhydrids oder ein Gemisch aus Säureanhydrid und der entsprechenden Säure verwendet werden. Als Katalysatoren können anorganische Salze, die üblicherweise für die Acylierung von Indolderivaten, vorzugsweise Magnesiumperchlorat, eingesetzt werden, verwendet werden.
Bei Verwendung eines Acylhalogenids für die N-Acylierung wird die Reaktion in einem apolaren aprotischen Lösungsmittel, wie es üblicherweise für die Acylierung mit Acylhalogeniden verwendet wird, durchgeführt. Geeignete apolare aprotische Lösungsmittel sind z. B. chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform. Tetrachlorkohlenstoff oder Dichlormethan; oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie z. B. Benzol oder Toluol. Vorzugsweise wird Dichlormethan verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Als säurebindendes Agens wird eine Base, z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Diethylamin oder Triethylamin, vorzugsweise Kaliumhydroxid verwendet. Geeignete Katalysatoren sind die Tetraalkylammoniumsalze, vorzugsweise Tetrabutylammoniumhydrogensulfat.
Die N-Acylierung unter Verwendung von Keten wird in bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise wie in Helv. Chim. Acta 40, 1706 (1957) beschrieben.
Eine Verbindung der Formel (I), die Wasserstoff als R&sub1; enthält, kann in das entsprechende Derivat, das eine Formylgruppe als R&sub1; enthält, durch Reaktion mit einem formylierenden Agens übergeführt werden. Diese Formylierung kann in einer bekannten Art durchgeführt werden, beispielsweise durch Anwendung der Vilsmeier-Formylierung, nach der ein Formamidderivat wie z. B. N-Methylformanilid oder Dimethylformamid zusammen mit Phosgen oder Phosphoroxichlorid verwendet wird; Dimethylformamid und Phosphoroxichlorid werden bevorzugt eingesetzt. Als Lösungsmittel wird eine apolare aprotische Flüssigkeit, beispielsweise Benzol oder Chlorbenzol oder bevorzugt ein Überschuß an Dimethylformamid verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 60 ºC und 80 ºC durchgeführt.
Die Derivate, die eine Hydroxymethylgruppe als R&sub5; enthalten, die nach dem Verfahren a) ii) hergestellt werden, werden in zwei Schritten verestert. Im ersten Schritt wird ein aktiver Ester hergestellt, worauf die Veresterung unter Verwendung dieses aktiven Esters im zweiten Schritt durchgeführt wird.
Der aktive Ester wird derart hergestellt, daß N-Hydroxysuccinimid in einem aprotischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran oder Ethylacetat gelöst wird, und zunächst die entsprechende Säure im Überschuß und dann N,N- Dicyclohexylcarbodiimid in einer molaren äquivalenten Menge, berechnet für N-Hydroxysuccinimid, zugegeben wird. Der nach Rühren bei Raumtemperatur erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, dann wird die Mutterflüssigkeit unter reduziertem Druck eingedampft. Der so erhaltene aktive Ester ist ein weißes, amorphes Produkt, welches, wenn notwendig, aus Ethanol umkristallisiert wird.
In dem zweiten Schritt wird die Veresterung mit dem aktiven Ester bei 20 bis 60 ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur in einem aprotischen Lösungsmittel wie z. B. Tetrahydrofuran, Benzol oder Acetonitril, vorzugsweise in Tetrahydrofuran in Gegenwart einer organischen Base, z. B. Triethylamin oder Pyridin, vorzugsweise in Gegenwart von Pyridin, durchgeführt. Ein Überschuß der organischen Säure, die bei der Veresterung verwendet wird, kann auch als Lösungsmittel dienen. Das zu veresternde Ergolinderivat wird in dem geeigneten Lösungsmittel oder in der reinen organischen Base gelöst, und dann wird der aktive Ester, der wie oben beschrieben hergestellt wurde, zugegeben. Die Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach Beendigung der Veresterung wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, das Produkt wird durch Extraktion von der organischen Base abgetrennt, und nach Trocknen und Verdampfen unter reduziertem Druck wird das Produkt aus Diethylether umkristallisiert.
Bei Verwendung von 1-Methyllumilysergol als Ausgangssubstanz und 5-Bromnicotinsäure bei der Herstellung des aktiven Esters wird Nicergolin erhalten.
Die Hydrolyse eines Derivates, das gemäß dem Verfahren a) ii) erhalten wurde, und beispielsweise eine Methoxycarbonylgruppe als R&sub5; enthält, wird auf bekanntem Wege durchgeführt, und zwar in einer wäßrig-alkoholischen Alkalilösung, vorzugsweise in einer wäßrig-ethanolischen Lösung von Kaliumhydroxid bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Die Verbindungen der Formel (I), die bei Anwendung des Verfahrens a) oder b) der Erfindüng erhalten werden, können getrennt werden, indem der Katalysator aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert wird, die so erhaltene Lösung verdampft wird, der Rückstand mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel wie z. B. Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Benzol oder Toluol vermischt wird und dann, wenn gewünscht alkalisch gemacht wird, vorzugsweise durch Anwendung einer 5%-igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung, die organische Phase abgetrennt wird, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft wird. Wenn gewünscht, wird das als Verdampfungsrückstand erhaltene erhaltene Rohprodukt durch Umkristallisierung gereinigt.
Im Fall von Ausgangssubstanzen der Formel (II), worin R&sub5; für eine -CO-NH-(a)-Gruppe oder eine Carboxylgruppe steht, kann eine diastereomere "inin"-Form (jene, in der R&sub5; in der α-Position ist) auftreten. Wenn im Verfahren a) eine diastereomere "inin" Form oder ein Rohalkaloidgemisch, das möglicherweise die "inin"-Form zusätzlich zu der "in"-Form (jene, in der R&sub5; in der β-Position ist) enthält, als Ausgangsmaterial verwendet wird, dann können die halogenierten "inin"-Derivate wie folgt durch Epimerisierung in einem sauren Medium in die therapeutisch wirksame "in"-Form umgewandelt werden.
Dsa Gemisch aus den 2-halogenierten in- und inin-Basen oder ein Gemisch aus verschiedenen 2-halogenierten inin-Basen wird in einer Mischung, die Aceton und Methanol enthält, gelöst, dann werden Eisessig und Phosphorsäure zu dieser homogenen Lösung gegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch erwärmt und nach Stehen über Nacht werden die ausgefallenen "2-Halo-in"-Kristalle abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Die Mutterflüssigkeit wird zusammen mit de Aceton-Waschlösung unter reduziertem Druck verdampft, der Rückstand in 5%-iger Weinsäurelösung gelöst, mit Aktivkohle geklärt, filtriert und der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von Ammoniumhydroxid auf 8 bis 9 eingestellt. Die ausgefallene "2-Halo-inin"-Base oder das Basengemisch wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und einer zweiten Epimerisierung wir oben beschrieben unterworfen. Diese Epimerisierung kann mehrere Male wiederholt werden, und natürlich kann sie auch vor der Halogenierung durchgeführt werden.
Die Baser wird aus dem Phosphatsalz der "2-Halo-in"-Form wie folgt freigesetzt. Das Salz wird in einem Gemisch aus Essigsäure, Aceton und Wasser gelöst, und der pH-Wert der Lösung wird auf 8 bis 9 durch Zugabe von Kaliumhydroxidlösung eingestellt. Die 2-Halo-in-Base wird durch Extraktion mit Dichlormethan isoliert.
Wenn als Ausgangsmaterial ein Rohalkaloidgemisch oder ein Salz davon verwendet wird, wird das erhaltene Gemisch der 2-halogenierten Alkaloide in der Baseform isoliert. Das gewünschte 2-halogenierte Alkaloid wird von den anderen begleitenden 2-halogenierten Alkaloidderivaten durch Chromatographie abgetrennt.
Die Verbindungen der Formel (I), die in einem Reaktionsschritt der obigen Prozesse a) oder b) bemäß der Erfindung erhalten werden, können, wenn gewünscht, in ihre Säure-Additionssalze übergeführt werden. Diese Salzbildung kann in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in einem aliphatischen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkohol oder in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel beispielsweise Ether oder Aceton so durchgeführt werden, daß die Base der Formel (I) in dem Lösungsmittel gelöst ist und die entsprechende Säure oder eine Lösung dieser Säure in dem gleichen Lösungsmittel zu der obigen Lösung gegeben wird, bis der pH-Wert des Gemisches leicht sauer wird. Das ausgefallene Säure-Additionssalz wird in geeigneter Weise, beispielsweise durch Filtration aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt.
Die neuen aktiven Ingredienzien der Formel (I), worin R&sub1; für eine Methyl- oder Acylgruppe steht, R&sub2; zusammen mit R&sub3; eine chemische Bindung bildet und R&sub4; Wasserstoff ist, oder R&sub3; zusammen mit R&sub4; eine chemische Bindung bildet, R&sub2; für Wasserstoff steht und R&sub5; eine -CH&sub2;-OR- oder -CH&sub2;X-Gruppe darstellt, können in pharmazeutische Zusammensetzungen übergeführt werden, indem sie mit den üblichen nichttoxischen, inerten, festen oder flüssigen Trägern und/oder Hilfsmitteln, welche üblicherweise in Zusammensetzungen zur enteralen oder parenteralen Verabreichung verwendet werden, vermischt werden. Als Träger können beispielsweise Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talg und pflanzliche Öle wie z. B. Erdnußöl oder Olivenöl oder dergleichen verwendet werden. Das aktive Ingredienz kann zu den üblichen pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert werden, insbesondere zu festen Formen wie z. B. runden oder winkligen Tabletten, Dragees, Kapseln, z. B. Gelatinekapseln, Pillen, Suppositorien oder dergleichen. Die Menge an Festmaterialien kann in weiten Grenzen variieren, vorzugsweise werden sie in einer Menge zwischen etwa 25 mg und 1 g verwendet. Die Zusammensetzungen können wahlweise die üblicherweise verwendeten pharmazeutischen Zusatzstoffe z. B. Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, emulgierende Agenzien oder dergleichen enthalten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können nach üblichen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise im Fall der festen Zusammensetzungen durch Sieben, Vermischen, Granulieren und Pressen der Komponenten. Die Zusammensetzungen können weiteren Arbeitsverfahren, beispielsweise der Sterilisierung, die üblicherweise in der pharmazeutischen Industrie angewendet werden, unterworfen werden.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden nicht beschränkenden Beispiele näher erläutert.

BEISPIEL 1

Herstellung von 2-Bromlysergol (2-Brom-8-hydroxymethyl-6-methyl-9-ergolen)

2 g Trimethylbromsilan werden portionsweise zu 20 ml Dimethylsulfoxid gegeben, und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt, dann wird eine Lösung, die 1 g Lysergol in 15 ml Dimethylsulfoxid enthält, zugesetzt. Nach 20minütigem Rühren wird das Gemisch in 150 ml Eiswasser geschüttet, und der pH wird durch Zugabe von wäßrigem Ammoniak auf 8 - 9 eingestellt. Das Gemisch wird dreimal mit je 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die kombinierte organische Phase wird dreimal mit je 20 ml 10%iger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wird unter reduziertem Druck eingedampft, wobei die in der Überschrift genannte Verbindung in einer Ausbeute von 0,8 g (0,00277 Mol, 70,5%) erhalten wird.
Schmelzpunkt: 193 ºC
UV (MeOH) λmax = 310 nm
¹H-NMR (DMSO + CDCl&sub3;, δppm): 2,48 (s, 3H; N-CH&sub3;), 3,60 (d, 2H; CH&sub2;-CH), 6,30 (s, 1H; olefin), 6,95 (s, 3H; arom. H)
IR (KBr), cm&supmin;¹: 3160 (Indol-NH): 780 (arom. deform.).

BEISPIEL 2

Herstellung von 2-Bromelymoclavin (2-Brom-8-hydroxymethyl-6-methyl-8- ergolen)

Es wird dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gefolgt, außer daß 1 g Elymoclavin als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, um die in der Überschrift genannte Verbindung in einer Ausbeute von 0,76 g (0,0026388 Mol, 68,2%), zu erhalten.
Schmelzpunkt: 216 ºC
UV (MeOH) λmax = 287 nm
¹H-NMR (DMSO, δppm): 2,55 (s, 3H; N-CH&sub3;), 3,95 (s, 2H; CH&sub2;OH), 6,18 (s, 1H; olefin), 6,89 (m, 3H; arom. H)
IR (KBr), cm&supmin;¹: 3180 (Indol-NH): 780 (arom. deform.).

BEISPIEL 3

Herstellung von 2-Chlorlysergol (2-Chlor-8-hydroxymethyl-6-methyl-9- ergolen)

1 g Lysergol wird nach dem Verfahren von Beispiel 1 halogeniert, außer daß 1,7 g Trimethylchlorsilan anstelle von Trimethylbromsilan verwendet werden. Das Produkt wird wie in Beispiel 1 beschrieben isoliert. Die Ausbeute der in der Überschrift genannten Verbindung beträgt 0,73 g (0,0025347 Mol, 64,4%).
Schmelzpunkt: 207 ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;, δppm): 2,45 (s, 3H; N-CH&sub3;), 3,55 (d, 2H; CH&sub2;OR), 6,25 (s, 1H; olefin), 6,97 (s, 3H; arom.H)
IR (KBr), cm&supmin;¹: 3160 (Indol-NH): 1610 (arom. deform.).

BEISPIEL 4

Herstellung von 2-Chlorlysergolphosphat (2-Chlor-8-hydroxymethyl-6- methyl-9-ergolenphosphat)

Zu 20 ml Dimethylsulfoxid werden 6 ml einer Lösung, die Chlorwasserstoff in Dimethylsulfoxid enthält, und die durch Absorbieren von 0,6 Äquivalenten Chlorwasserstoff, berechnet für die Molzahl der zu halogenierenden Verbindung, gegeben. Dann werden 1,7 g Trimethylchlorsilan unter Rühren zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird für zusätzliche 15 Minuten gerührt. Nach der portionsweisen Zugabe von 1,4 g Lysergolphosphat wird das Gemisch 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, dann in 5 Volumen gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gegossen und durch Zusatz von wäßrigem Ammoniak bis zu einem pH-Wert von 8 - 9 alkalisch gemacht. Der Niederschlag wird abfiltriert, zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen, dann wird das so erhaltene Produkt in 50 ml 4%iger wäßriger Phosphorsäure bei 50 ºC gelöst. Nach Abkühlung der Lösung auf Raumtemperatur beginnt sich die in der Überschrift genannte Verbindung abzuscheiden. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei das in der Überschrift genannte Phosphatsalz in einer Ausbeute von 1,2 g (0,0031 Mol, 78,9%) erhalten wird.
Schmelzpunkt: 248 ºC

BEISPIEL 5

Herstellung von 2-Bromlysergol (2-Brom-8-hydroxymethyl-6-methyl-9-ergolen)

Es wird dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren bei Verwendung von 1 g Lysergolphosphat als Ausgangsmaterial gefolgt. Die Bromierung wird unter Verwendung eines Gemisches von 4 Äquivalenten Bromwasserstoff, berechnet für das Ausgangsmaterial, absorbiert in Dimethylsulfoxid, und 2,2 ml Trimethylbromsilan durchgeführt, wobei die in der Überschrift genannte Verbindung in einer Ausbeute von 1,0 g (0,00233 Mol, 82%) erhalten wird. Die physikalischen Kenndaten dieses Produktes sind identisch mit jenen des Produktes von Beispiel 1.

BEISPIEL 6

Herstellung von 2-Chlorelymoclavin (2-Chlor-8-hydroxymethyl-6-methyl- 8-ergolen)

Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wird nachvollzogen, außer daß 1 g Elvmoclavin als Ausgangsmaterial verwendet wird, wobei die in der Überschrift genannte Verbindung in einer Ausbeute von 0,61 g (0,002119 Mol, 53,79%) erhalten wird.
Schmelzpunkt 199 ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;, δppm): 2,45 (s, 3H; N-CH&sub3;), 3,95 (s, 2H; CH&sub2;-OH), 6,24 (s, 1H; olefin), 6,89 (m, 3H; arom.H)
IR (KBr), cm&supmin;¹: 3180 (Indol-NH): 780 (arom. deform.).

BEISPIEL 7

Herstellung von 2-Jodlysergol (8-Hydroxymethyl-2-Jod-6-methyl-9-ergolen)

2,3 g Trimethyljodsilan werden portionsweise zu 20 ml Dimethylsulfoxid gegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 5 Minuten lang gerührt. Dann wird eine Lösung von 1 g Lysergol in 15 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt, das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten lang gerührt, dann in Wasser geschüttet und durch Zugabe von wäßrigem Ammoniak bis zu einem pH-Wert von 8 - 9 alkalisch gemacht. Der Niederschlag wird abfiltriert, dreimal mit je 20 ml Wasser gewaschen und getrocknet, wobei die in der Überschrift genannte Verbindung in einer Ausbeute von 1,1 g (0,002913 Mol, 74%) erhalten wird.
1H-NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;, δppm): 2,65 (s, 3H; N-CH&sub3;), 3,97 (s, 2H; CH&sub2;-OH), 6,29 (s, 1H; olefin), 6,96 (m, 3H; arom.H)
IR (KBr), cm&supmin;¹: 3160 (Indol-NH): 1610 (arom. Gerüst).

BEISPIEL 8

Herstellung von 1-Methylelymoclavin (1, 6-Dimethyl-8-hydroxymethyl-8- ergolen)

Die Suspension von 0,8 g fein gepulvertem Kaliumhydroxid in 6 ml Dimethylsulfoxid wird 10 Minuten lang gerührt, dann wird portionsweise 1 g Elymoclavin zugesetzt, und das Gemisch wird bei 15 bis 20 ºC 45 Minuten gerührt. Nach der portionsweisen Zugabe von 0,25 ml Methyljodid wird das Gemisch bei 25 bis 30 ºC für weitere 45 Minuten gerührt und dann in 150 ml Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet und der Chromatographie an einer Säule, die aus einer 15fachen Menge Kieselgel hergestellt worden war, unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform und Methanol 8:2, unterworfen. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton wird die in der Überschrift genannte Verbindung in einer Ausbeute von 0,6 g (0,0022 Mol, 56%) erhalten.
Schmelzpunkt 210 - 211 ºC.

BEISPIEL 9

Herstellung von 1-Methyllysergol (1, 6-Dimethyl-8-hydroxymethyl-9-ergolen)

1 g Lysergol wird methyliert und das erhaltene Produkt unter Verwendung des in Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens isoliert, wobei die in der Überschrift genannte Verbindung in einer Ausbeute von 0,65 g (0,00236 Mol, 60%) erhalten wird.
Schmelzpunkt 216 - 217 ºC.

BEISPIEL 10

Herstellung von 2-Chlor-1-methyllysergol-maleat (2-Chlor-1,6-dimethyl-8-hydroxy-methyl-9-ergolenmaleat)

1,7 g Trimethylchlorsilan werden portionsweise zu 20 ml Dimethylsulfoxid gegeben, das Gemisch wird bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt, dann wird eine Lösung aus 1 g Methyllysergol in 15 ml Dimethylsulfoxid tropfenweise zugefügt. Nach 15minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch in 150 ml Eiswasser gegossen und durch Zugabe von wäßrigem Ammoniak bis zu einem pH-Wert von 8 bis 9 alkalisch gemacht. Der Niederschlag wird abfiltriert, dreimal mit je 20 ml Wasser gewaschen, getrocknet und durch Chromatographie an einer Säule, die mit der 15fachen Menge Kieselgel hergestellt wurde, unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol 8:2 als Elusionsmittel, gereinigt. Das in der Überschrift genannte Maleatsalz wird aus Methanol ausgefällt und in einer Ausbeute von 1,17 g (0,00280 Mol, 75,7%) erhalten.
Schmelzpunkt: 205 - 209 ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δppm): 3,05 (s, 3H; N-CH&sub3;), 3,55 (s, 2H; CH&sub2;OH), 3,72 (s, 3H; Indol N-CH&sub3;), 6,07 (s, 2H; olefin, Maleinsäure), 6,58 (s, 1H; olefin), 7,21 (m, 3H; Indol)
IR (KBr), cm&supmin;¹: 3550-3100 (OH): 2800-2800 (protonierter Stickstoff), 1700-1530 (CO&supmin;), 1582 (arom. Gerüst), 783 (arom. deform.).

BEISPIEL 11

Herstellung von 2-Chlor-1-methylelymoclavin (2-Chlor-1,6-dimethyl-8- hydroxymethyl-8-ergolen)

1 g 1-Methylelymoclavin wird nach dem Verfahren von Beispiel 10 chloriert, und das so erhaltene Produkt wird aus Methanol umkristallisiert, wobei die in der Überschrift genannte Verbindung in einer Ausbeute von 0,79 g (0,00258 Mol, 69,2%) erhalten wird.
Schmelzpunkt: 186 - 189 ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δppm): 2,31 (s, 3H; N-CH&sub3;), 3,63 (s, 3H; Indol N-CH&sub3;); 3,98 (s, 2H; CH&sub2;-OH), 6,29 (s, 1H; olefin), 7,15 (m, 3H; arom. H)
IR (KBr), cm&supmin;¹: 2820 (Indol N-CH&sub3;): 1607 (arom. Gerüst), 780 (arom. deform.).

BEISPIEL 12

Herstellung von 8-Acetyloxymethyl-6-methyl-9-ergolen

1 g Lysergol wird in 5 ml Essigsäure gelöst, und nach Zugabe von 15 ml Eisessig wird das Gemisch zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch mit dem fünffachen Volumen Wasser verdünnt und durch Zugabe von wäßrigem Ammoniak bis zu einem pH-Wert von 7 bis 7,5 unter Eiskühlung alkalisch gemacht. Das Gemisch wird dreimal mit je 20 ml Chloroform extrahiert. Die kombinierte organische Phase wird zweimal mit 20 ml Wasser extrahiert, getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft, wobei die in der Überschrift genannte Verbindung in einer Ausbeute von 1,1 g (0,00374 Mol, 95%) erhalten wird.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δppm): 2,1 (s, 3H; -C-CH&sub3;), 2,55 (s, 3H; N-CH&sub3;), 4,05 (s, 2H; CH&sub2;-O-), 6,41 (s, 1H; olefin), 7,12 (m, 4H; arom.)
IR (KBr), cm&supmin;¹: 2780 (aliphatisch benachbart zu Stickstoff); 1730 (Estercarbonyl); 1260 (Ester C-O-C); 1600-1575 (arom. Kern).

BEISPIEL 13

Herstellung von 8-Acetyloxymethyl-6-methyl-8-ergolen

1 g Elymoclavin wird acetyliert und das Produkt unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 12 isoliert, wobei die in der Überschrift genannte Verbindung in einer Ausbeute von 1,08 g (0,00366 Mol, 93%) erhalten wird.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δppm): 2,05 (s, 3H; O- -CH&sub3;), 2,45 (s, 3H; N-CH&sub3;), 4,55 (s, 2H; CH&sub2;-O), 7,35 (s, 4H; arom.)
IR (KBr), cm&supmin;¹: 2780 (aliphatisch benachbart zu Stickstoff); 1730 (Estercarbonyl); 1260 (Ester C-O-C); 1600-1575 (arom. Kern).

BEISPIEL 14

Herstellung von 8-Acetyloxymethyl-2-chlor-6-methyl-9-ergolen

2,0 ml Trimethylchlorsilan werden portionsweise zu 20 ml Dimethylsulfoxid unter Rühren gegeben. Nach 15minütigem Rühren wird eine Lösung aus 1 g 8-Acetyloxymethyl-6-methyl-9-ergolen in 5 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt, dann wird das Gemisch 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in 150 ml Wasser gegossen. Der pH-Wert wird durch Zugabe von wäßrigem Ammoniak auf 8 bis 9 eingestellt, und das Gemisch wird dreimal mit je 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die kombinierte organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter reduziertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselgel-Säule unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Aceton 7:3 als Elusionsmittel gereinigt. Nach Umkristallisieren des isolierten Produktes aus Diethylether wird die in der Überschrift genannte Verbindung in einer Ausbeute von 0,8 g (0,0025 Mol, 71%) erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δppm): 2,45 (s, 3H; -O-C-CH&sub3;), 2,60 (s, 3H; N-CH&sub3;); 4,05 (s, 2H; CH&sub2;-O-), 6,51 (s, 1H; olefin), 7,2 (m, 3H; arom.)
IR (KBr), cm&supmin;¹: 3160 (aliphatisch, benachbart zu N); 1720 (Estercarbonyl); 1263 (Ester C-O-C).

BEISPIEL 15

Herstellung von 8-Acetyloxymethyl-2-chlor-6-methyl-8-ergolen.

1 g 8-Acetyloxymethyl-6-methyl-8-ergolen wird halogeniert und das Produkt unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 14 isoliert, wobei die in der Überschrift genannte Verbindung in einer Ausbeute von 0,75 g (0,00234 Mol, 67%) erhalten wird.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δppm): 2,15 (s, 3H; O- -CH&sub3;), 2,6 (s, 3H; N-CH&sub3;), 4,65 (s, 2H; CH&sub2;-O-), 7,31 (m, 3H; arom.)
IR (KBr), cm&supmin;¹: 1726 (Estercarbonyl); 1256 (Ester C-O-C).

BEISPIEL 16

Herstellung von 8-Acetyloxymethyl-2-brom-6-methyl-9-ergolen

1 g 8-Acetyloxymethyl-6-methyl-9-ergolen wird mit 3,2 ml Trimethylbromsilan unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 14 umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird aufgearbeitet, und das Produkt unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 13 isoliert.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δppm): 2,2 (s, 3H; -CH&sub3;), 2,65 (s, 3H; N-CH&sub3;), 4,15 (s, 2H; CH&sub2;-), 6,60 (s, 1H; olefin); 7,2 (m, 3H; arom.).
IR (KBr), cm&supmin;¹: 1730 (Estercarbonyl); 1260 (Ester C-O-C);

BEISPIEL 17

Herstellung von 1-Acetyl-8-acetyloxymethyl-6-methyl-9-ergolen

Zu der Lösung von 1,5 g Lysergol in 300 ml wasserfreiem Dichlormethan werden zuerst 4,8 g gepulvertes Kaliumhydroxid, dann 1,28 g Tetrabutylammoniumsulfat und schließlich 6,6 ml Acetylchlorid unter Rühren gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für zusätzliche 3 Stunden gerührt, der unlösliche Teil wird abfiltriert, und die Lösung wird zweimal mit jeweils 60 ml gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die in der Überschrift genannte Verbindung wird durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung eines 7:3-Gemisches von Benzol und Aceton als Elutionsinittel in einer Ausbeute von 1,1 g (0,00325 Mol, 55%) isoliert.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δppm): 2,1 (s, 3H; O- -CH&sub3;), 2,55 (s, 3H; N-CH&sub3;), 2,8 (s, 3H; -CH&sub3;), 4,05 (s, 2H; CH&sub2;-O-), 6,41 (s, 1H; olefin), 7,15 (m, 4H; arom.).
IR (KBr), cm&supmin;¹: 2790 (aliphatisch, benachbart zu Stickstoff); 1730 (Estercarbonyl); 1690 (Säureamidcarbonyl); 1260 (Ester C-O-C);

BEISPIEL 18

Herstellung von 1-Acetyl-8-acetyloxymethyl-6-methyl-8-ergolen

Es wird dem Verfahren von Beispiel 17 gefolgt, außer daß 2 g Elymoclavin als Ausgangsmaterial verwendet werden, wobei die in der Überschrift genannte Verbindung in einer Ausbeute von 1,6 g (0,0047 Mol, 60%) erhalten wird.
Schmelzpunkt: 149 - 150 ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δppm): 2,1 (s, 3H; O- -CH&sub3;), 2,55 (s, 3H; N-CH&sub3;), 2,8 (s, 3H; -CH&sub3;), 4,05 (s, 2H; CH&sub2;-O-), 6,41 (s, 1H; olefin), 7,15 (m, 4H; arom.)
IR (KBr), cm&supmin;¹: 2790 (aliphatisch, benachbart zu Stickstoff); 1730 (Estercarbonyl); 1690 (Säureamidcarbonyl); 1260 (Ester C-O-C).

BEISPIEL 19

Herstellung von 1-Acetyl-8-acetyloxymethyl-2-chlor-6-methyl-9-ergolen

1,9 g Trimethylchlorsilan werden tropfenweise zu 20 ml Dimethylsulfoxid unter Rühren gegeben. Nach 15minütigem Rühren wird eine Lösung aus 1 g 1-Acetyl-8-acetyloxymethyl-6-methyl-9-ergolen in 5 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt, das Gemisch wird bei Raumtemperatur 25 Minuten lang gerührt und dann in 140 ml Wasser gegossen. Der pH-Wert des Gemisches wird durch Zugabe von wäßrigem Ammoniak auf 8 bis 9 eingestellt und dreimal mit je 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselgel- Säule unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Aceton 7:3 gereinigt. Nach dem Umkristallisieren des Produktes aus Diethylether wird die in der Überschrift genannte Verbindung in einer Ausbeute von 0,85 g (0,00228 Mol, 77%) erhalten.
Schmelzpunkt: 104 - 107 ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δppm): 2,1 (s, 3H; O- -CH&sub3;), 2,55 (s, 3H; N-CH&sub3;), 2,71 (s, 3H; - -CH&sub3;), 4,05 (s, 2H; -CH&sub2;-OH), 6,41 (s, 1H; olefin), 7,11 (m, 3H; arom.).
IR (KBr), cm&supmin;¹: 2780 (aliphatisch benachbart zu N); 1730 (Estercarbonyl); 1690 (Säureamid-Carbonyl); 1263 (Ester C-O-C); 1600 - 1575 (arom. Kern); 780 (arom. deform.).

BEISPIEL 20

Herstellung von 1-Acetyl-8-acetyloxymethyl-2-chlor-6-methyl-8-ergolen

1,0 g 1-Acetyl-8-acetyloxymethyl-6-methyl-8-ergolen wird chloriert, und das Produkt wird unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 19 isoliert. Die in der Überschrift genannte Verbindung wird in einer Ausbeute von 0,78 g (0,0021 Mol, 71%) erhalten.
Schmelzpunkt: 105 - 107 ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δppm): 2,05 (s, 3H; O- -CH&sub3;), 2,45 (s, 3H; N-CH&sub3;), 2,71 (s, 3H; - -CH&sub3;), 4,55 (s, 2H; -CH&sub2;-O), 7,21 (m, 3H; arom.).
IR (KBr), cm&supmin;¹: 2780 (aliphatisch benachbart zu N); 1726 (Estercarbonyl); 1690 (Säureamid-Carbonyl); 1257 (Ester C-O- C); 1598 - 1573 (arom. Kern); 780 (arom. deform.)

BEISPIEL 21

Herstellung von 1-Acetyl-8-acetyloxymethyl-2-brom-6-methyl-9-ergolen

1,0 g 1-Acetyl-8-acetyloxymethyl-6-methyl-9-ergolen wird unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 19 halogeniert, außer daß 3,2 ml Trimethylbromsilan anstelle von Trimethylchlorsilan verwendet wurden. Die in der Überschrift genannte Verbindung wird in einer Ausbeute von 0,9 g (0,0021 Mol, 73%) erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δppm): 2,15 (s, 3H; O- -CH&sub3;), 2,6 (s, 3H; N-CH&sub3;), 2,8 (s, 3H, - -CH&sub3;), 4,1 (s, 2H; -CH&sub2;-), 6,51 (s, 1H; olefin); 7,2 (m, 3H; arom.).
IR (KBr), cm&supmin;¹: 2780 (aliphatisch benachbart zu N); 1730 (Estercarbonyl); 1690 (Säureamid-Carbonyl); 1260 (Ester C-O-C); 1600 - 1570 (arom. Kern).

BEISPIEL 22

Herstellung von 8-Chlormethyl-6-methyl-9-ergolen

1,7 ml Phosphoroxychlorid werden zu einer Lösung aus 1 g Lysergol in 20 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird auf 80 ºC 10 Minuten lang erwärmt, dann abgekühlt und in eine 5fache Menge Eiswasser gegossen. Der pH-Wert der Lösung wird durch Zusatz von wäßrigem Ammoniak auf 8 eingestellt, der Niederschlag abfiltriert und getrocknet, wobei die in der Überschrift genannte Verbindung in einer Ausbeute von 0,9 g (0,0033 Mol, 84%) erhalten wird.
Schmelzpunkt 206 - 207 ºC.
[ α ]20D = +86,9º (c = 0,46, Pyridin)

BEISPIEL 23

Herstellung von 8-Chlormethyl-1-formyl-6-methyl-9-ergolen

3,4 ml (7 Äquivalente) Phosphoroxychlorid werden zu einer Lösung von 2,0 g 8-Chlormethyl-6-methyl-9-ergolen in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben, dann wird die Lösung 5 Stunden lang bei 60 ºC gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch abgekühlt, in 250 ml Eiswasser gegossen und durch Zugabe von wäßrigem Ammoniak bis zu einem pH-Wert von 7,5 alkalisch gemacht. Das Gemisch wird dreimal mit je 20 ml Chloroform extrahiert, die kombinierte organische Phase wird mit 20 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 10 ml Dichlormethan gelöst und durch eine Säule, die aus 10 g Kieselgel hergestellt wurde, geschickt. Das Eluat wird unter reduziertem Druck eingeengt, wobei die in der Überschrift genannte Verbindung in einer Ausbeute von 1,4 g (0,00466 Mol, 63%) erhalten wird.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δppm): 2,64 (s, 3H; N-CH&sub3;), 3,65 (m, 2H; CH&sub2;-), 6,54 (s, 1H; olefin), 7,2 - 8,4 (m, 4H; arom.), 9,52 (s, 1H; Formyl).
IR (KBr), cm&supmin;¹: 1680 (Säureamid-Carbonyl); 1600 - 1575 (arom. Kern).

BEISPIEL 24

Herstellung von 2-Chlor-8-chlormethyl-1-formyl-6-methyl-9-ergolen

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 19 wird 1 g 8-Chlorinethyl-1-formyl- 6-methyl-9-ergolen mit 2,5 ml Trimethylchlorsilan umgesetzt und das Produkt isoliert, wobei die in der Überschrift genannte Verbindung in einer Ausbeute von 0,8 g (0,0024 Mol, 72%) erhalten wird.
Schmelzpunkt: 159 - 160 ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δppm): 2,64 (s, 3H; N-CH&sub3;), 3,65 (m, 2H; CH&sub2;), 6,47 (s, 1H; olefin), 7,2-8,4 (m, 3H; arom.), 9,52 (s, 1H; Formyl).
IR (KBr), cm&supmin;¹: 1680 (Säureamid-Carbonyl); 1600 - 1575 (arom. Kern).

BEISPIEL 25

Herstellung von 2-Chlor-1-methyllumilysergol(2-Chlor-1,6-dimethyl-8- hydroxymethyl-10-methoxyergolin)

2,5 ml Trimethylchlorsilan werden portionsweise unter Rühren zu 20 ml Dimethylsulfoxid gegeben, und nach 15minütigem Rühren wird eine Lösung von 1 g 1-methyllumilysergol(1,6-dimethyl-8-hydroxymethyl-10-methoxyergolin) in 5 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 25 Minuten lang gerührt, dann in 140 ml Wasser gegossen. Der pH-Wert wird durch Zugabe von wäßrigem Ammoniak auf 8 bis 9 eingestellt, und das Gemisch wird dreimal mit je 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck verdampft. Nach Umkristallisieren das Rückstandes aus Aceton wird die in der Überschrift genannte Verbindung in einer Ausbeute von 0,87 g (0,0026 Mol, 78%) erhalten.
Schmelzpunkt: 252 ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6; + TFA, δppm): 2,50 (s, 3H; N-CH&sub3;), 2,85 (s, 3H; -OCH&sub3;), 3,55 (m, 2H; -CH&sub2;OH), 3,73 (s, 3H; Indol N-CH&sub3;), 7,13 - 7,44 (m, 3H; arom.).
IR (KBr), cm&supmin;¹: 2910 (OCH&sub3;); 2820 (Indol CH&sub3;); 780 (arom. Halogen).

BEISPIEL 26

Herstellung von 2-Chlornicergolin (8-[(5-bromnicotinoyl)oxymethyl)-2- chlor-1,6-dimethyl-10-methoxyergolin)

Nach dem Verfahren von Beispiel 25 wird 1 g Nicergolin (8-[(5-bromnicotinoyl)oxymethyl]-1,6-dimethyl-10-methoxyergolin) mit 1,6 ml Trimethylchlorsilan umgesetzt, und das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie an einer Kieselgel-Säule bei Verwendung eines 7:3-Gemisches aus Benzol und Aceton als Elutionsmittel isoliert, wobei die in der Überschrift genannte Verbindung in einer Ausbeute von 0,65 g (0,00125 Mol, 60%) erhalten wird.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δppm): 2,48 (s, 3H; N-CH&sub3;), 2,53 (s, 3H; O-CH&sub3;), 3,74 (s, 3H; Indol N-CH&sub3;), 7,0-7,28 (m, 3H; arom. Wasserstoffe, Indol), 8,45 (t, 1H; arom. H), 8,9 (d, 1H; arom. H), 9,2 (d, 1H; arom. H).

BEISPIEL 27

Herstellung von 2-Brom-agroclavin (2-Brom-6,8-dimethyl-8-ergolen)

Nach dem Verfahren von Beispiel 25 wird 1 g Agroclavin (6,8-dimethyl- 8-ergolen) mit 3,2 ml Trimethylbromsilan umgesetzt, und das Produkt wird wie in Beispiel 25 beschrieben isoliert, wobei die in der Überschrift genannte Verbindung in einer Ausbeute von 1,1 g (0,00347 Mol, 82,6%) erhalten wird.
Schmelzpunkt: 195 ºC.

BEISPIEL 28

Herstellung von 2-Bromlysergsäuremethylester

Nach dem Verfahren von Beispiel 25 wird 1 g Lysergsäuremethylester mit 2,7 ml Trimethylbromsilan umgesetzt, und das Produkt wird durch Chromatographie an einer Kieselgel-Säule unter Verwendung eines 7:3 Gemisches aus Benzol und Aceton als Elutionsmittel gereinigt. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol wird die in der Überschrift genannte Verbindung in einer Ausbeute von 0,7 g (0,0019 Mol, 55%) erhalten.
Schmelzpunkt: 177 - 178 ºC.
[ α ] 20D = +41º (c = 1, Chloroform)

BEISPIEL 29

Herstellung von 2-Bromlysergsäure

20 ml einer 20%igen wäßrigen Kaliumhydroxidlösung werden zu einer Lösung aus 1 g 2-Bromlysergsäuremethylester in 6 ml Ethanol gegeben, dann wird die Lösung in einem Bad von 80 ºC eine Stunde lang gerührt. Der pH- Wert der abgekühlten Lösung wird durch Zugabe von wäßriger Salzsäure auf 7 eingestellt. Der beim Abkühlen erhaltene kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei die in der Überschrift genannte Verbindung in einer Ausbeute von 0,5 g (0,0014 Mol, 50%) erhalten wird.

BEISPIEL 30

Herstellung von 2-Brom-α-ergocryptin

1,3 ml Trimethylbromsilan (6 Äquivalente berechnet für zu bromierendes α-ergocryptin) werden zu 40 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben, und die Lösung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 1 g (0,001739 Mol) α-ergocryptin wird das Gemisch 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, dann in 200 ml Eiswasser geschüttet und der pH-Wert durch Zugabe von wäßrigein Ammoniak auf 8 bis 9 eingestellt. Die wäßrige Lösung wird dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert, dann wird die kombinierte organische Phase dreimal mit jeweils 30 ml einer 10%igen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Dichlormethanlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf 10 ml unter reduzierten Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch eine Aluminiumoxidsäule geleitet, die mit 10 g eines 1:1-Gemisches von Dichlormethan und Ethylacetat befeuchtet ist. Die erste Fraktion mit einem Volumen von 50 ml (enthält 2-Brom-α-ergocryptin) wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird in 10 ml Dichlormethan gelöst, dann werden 30 ml Diisopropylether zu dem Rückstand gegeben und bei Umgebungsdruck auf die Hälfte seines Volumens konzentriert. Der weiße kristalline Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei die in der Überschrift genannte Verbindung in einer Ausbeute von 1,06 g (0,001617 Mol, 93%) erhalten wird.
Schmelzpunkt: 218 ºC
[ α ] = -195º (c = 1, Dichlormethan). )

BEISPIEL 31

Herstellung von 2-Brom-α-ergocryptin-methansulfonat

30 ml Methylethylketon werden zu einer Lösung aus 1,06 g (0,001617 Mol) 2-Brom-α-ergocryptinbase in 20 ml Dichlormethan gegeben. Nach Zusatz der berechneten Menge (molare äquivalente Menge) Methansulfonsäure (0,152 g) scheidet sich ein kristalliner Niederschlag ab, der mit 5 ml Methylethylketon gewaschen und dann getrocknet wird, wobei das in der Überschrift genannte Methansulfonatsalz in einer Ausbeute von 1,1 g (0,001466 Mol, 90,6%) erhalten wird.
Schmelzpunkt: 192 - 196 ºC.
[ α ] 20D = +95º (c = 1, Dichlormethan-Methanol 1:1)

BEISPIEL 32

Herstellung von 2-Brom-α-ergocryptin

Nach dem Verfahren von Beispiel 30 wird 1 g α-ergocryptinphosphat mit 2,0 ml Trimethylbromsilan bromiert. Nach der Isolierung wird die in der Überschrift genannte Base in einer Ausbeute von 0,9 g (0,001359 Mol, 91,5%) erhalten.
Schmelzpunkt: 218 ºC.
[ α ] 20D = -195º (c = 1, Dichlormethan

BEISPIEL 33

Herstellung von 2-Brom-α-ergocryptin

9,1 ml Trimethylbromsilan werden zu 1000 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben, und die Lösung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschließend werden 10 g eines Basengemisches aus α-Ergocryptin und Ergosin zugesetzt, welches 64,2% α-Ergocryptinbase, 28,46% Ergosinbase, 2,78% α-Ergocryptininbase und 1,96% Ergosininbase enthält. Nach 20minütigem Rühren wird das Gemisch in 5 l Eiswasser gegossen und der pH-Wert bis zu einem Wert von 8 bis 9 durch Zusatz von wäßrigem Ammoniak alkalisch eingestellt. Das Gemisch wird dreimal mit je 500 ml Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen werden kombiniert und dreimal mit je 200 ml 10%iger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Dichlormethanphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduzierten Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgel-Säule bei Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei die in der Überschrift genannte Verbindung in einer Ausbeute von 6,3 g (0,00967 Mol, 87%) (berechnet für das Ausgangsbasengemisch), Schmelzpunkt 218 ºC; sowie 2,9 g (0,0046 Mol, 89%) 2-Bromergosin, Schmelzpunkt 183 - 185 ºC, erhalten werden.

BEISPIEL 34

Herstellung von 2-Brom-α-ergocryptin

Nach dem Verfahren von Beispiel 33 werden 10 g eines Gemisches aus α-Ergocryptinphosphat und Ergosinphosphat (enthaltend 48,9% α-Ergocryptinbase, 1,9% α-Ergocryptininbase, 28,2% Ergosinbase und 1,3% Ergosininbase) mit 20 ml Trimethylbromsilan bromiert und die in der Überschrift genannte Verbindung wird in einer Ausbeute von 4,7 g (0,007243 Mol, 85%) isoliert.
Schmelzpunkt: 218 ºC
[ α ] 20D = -195º (c = 1, Dichlormethan)

BEISPIEL 35

Herstellung von 2-Brom-α-ergocryptinin

Nach dem Verfahren von Beispiel 30 wird 1 g α-Ergocryptininbase mit 1,4 ml Trimethylbromsilan bromiert. Die in der Überschrift genannte Verbindung wird in einer Ausbeute von 1,0 g (0,00151 Mol, 87%) isoliert.
Schmelzpunkt: 173 - 184 ºC.
[ α ] 20D = +143º (c = 1, Chloroform)

BEISPIEL 36

Herstellung von 2-Brom-α-ergocryptininoxalat

Eine Lösung von 0,14 g (1,01 Äquivalente) Oxalsäure in 4 ml Ethanol wird zu einer Lösung aus 1 g 2-Brom-α-ergocryptinin in 10 ml Ethanol unter Rühren gegeben. Der kristalline Niederschlag wird filtriert, gewaschen und getrocknet, wobei das in der Überschrift genannte Oxalat in einer Ausbeute von 0,9 g (89%) erhalten wird.
Schmelzpunkt: 183 - 195 ºC, (c = 1, Pyridin).

BEISPIEL 37

Herstellung von 2-Bromergosin

Nach dem Verfahren von Beispiel 30 wird 1 g Ergosin mit 1,4 ml Trimethylbromsilan bromiert. Die in der Überschrift genannte Verbindung wird in einer Ausbeute von 1,1 g (0,001716 Mol, 94%) isoliert.
Schmelzpunkt: 183 - 185 ºC.
[ α ] 20D = -91,6º (c = 1, Methanol)

BEISPIEL 38

Herstellung von 2-Bromergotamin

Nach dem Verfahren von Beispiel 30 wird 1 g Ergotamin mit 1,4 ml Trimethylbromsilan bromiert. Die in der Überschrift genannte Verbindung wird in einer Ausbeute von 1,03 g (0,001564 Mol, 91%) isoliert.
Schmelzpunkt: 195 - 197 ºC.
[ α ] 20D = -163º (c = 1, Chloroform)

BEISPIEL 39

Herstellung von 2-Bromergocristin

Nach dem Verfahren von Beispiel 30 wird 1 g Ergocristin mit 1,4 ml Trimethylbromsilan bromiert. Die in der Überschrift genannte Verbindung wird in einer Ausbeute von 1,0 g (0,00146 Mol, 98%) isoliert.
[ α ] 20D = -189º (c = 1, Chloroform)

BEISPIEL 40

Herstellung von 2-Bromergocornin

Nach dem Verfahren von Beispiel 30 wird 1 g Ergocornin mit 1,4 ml Trimethylbromsilan bromiert. Die in der Überschrift genannte Verbindung wird in einer Ausbeute von 1,0 g isoliert (0,001548 Mol, 87%).
Schmelzpunkt: 187 - 193 ºC.
[ α ] 20D= -215º (c = 1, Chloroform)

BEISPIEL 41

Epimerisierung von 2-Brom-α-ergocryptinin

Zu der Lösung von 2 g 2-Brom-α-ergocryptinin in 9 ml Aceton und 1,0 ml Methanol werden 0,4 ml Eisessig und 0,2 ml konzentrierter Phosphorsäure bei Raumtemperatur unter Rühren zugegeben. Nach dreistündigem Rühren bei 55 ºC und Stehenlassen bei Raumtemperatur über Nacht wird der kristalline Niederschlag filtriert, dreimal mit je 10 ml Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 2-Brom-α-ergocryptinphosphat in einer Ausbeute von 1,94 g (0,00258 Mol, 75%) erhalten wurde.
Schmelzpunkt 191 - 194 ºC.
Die Isolierung einer zweiten Ausbeute (zweite Generation) an 2-Brom-α-ergocryptinphosphat wird wie folgt ausgeführt:
Die Mutterflüssigkeit und das Waschaceton werden kombiniert und unter reduzierten Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 15 ml einer 5%igen Weinsäurelösung gelöst, mit 0,5 g Aktivkohle geklärt, filtriert, und die Kohle wird zweimal mit je 4 ml 5%iger Weinsäurelösung gewaschen. Der pH des Filtrates wird durch Zugabe von wäßrigem Ammoniak auf einen Wert von 8 bis 9 eingestellt, die abgesetzte Base wird filtriert, dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Die Epimerisierung wird wie in Beispiel 41 beschrieben ausgeführt, wobei 0,3 g (0,0004 Mol, 11,5%) 2-Brom-α-ergocryptinphosphat erhalten werden.

BEISPIEL 42

Herstellung von 2-Brom-digydroergotamin

Nach dem Verfahren von Beispiel 30 wird 1 g Dihydroergotaminbase mit Trimethylbromsilan umgesetzt. Das erhaltene Produkt wird aus Aceton umkristallisiert, wobei die in der Überschrift genannte Verbindung in einer Ausbeute von 0,95 g (0,00143 Mol, 83,6%) erhalten wird.
Schmelzpunkt: 189 - 199 ºC.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 2-halogenierten Ergolinderivaten der Formel (I)

worin

X für ein Halogen steht;

R&sub1; für Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine Acylgruppe oder eine substituierte Acylgruppe steht;

R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff darstellen, oder R&sub2; zusammen mit R&sub3; bzw. R&sub3; zusammen mit R&sub4; eine zusätzliche chemische Bindung bildet; und

R&sub5; für eine Hydroxymethyl-, Methoxycarbonyl- oder Carboxylgruppe oder eine -CH&sub2;-OR-Gruppe steht, wobei R eine Acylgruppe oder eine substituierte Acylgruppe ist, oder

R&sub5; eine -CH&sub2;X-Gruppe, in der X ein Halogen ist, oder eine -CO-NH-(a)- Gruppe ist,

worin

R' eine Methyl- oder Isopropylgruppe ist und

R'' eine Benzyl-, Isopropyl- oder Isobutylgruppe ist

oder

R&sub1; für eine Methylgruppe steht;

R&sub2; für eine Methoxygruppe steht;

R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff darstellen und

R&sub5; für eine Hydroxymethyl- oder eine -CH&sub2;-OR-Gruppe, in der R eine 5-Bromnicotinoylgruppe ist, steht;

oder

R&sub1; und R&sub2; für Wasserstoff stehen;

R&sub3; und R&sub4; zusammen eine zusätzliche chemische Bindung bilden; und

R&sub5; für eine Methylgruppe steht;

wie auch ihrer Säure-Additionssalze, wobei eine Verbindung der Formel (II)

worin

R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie oben definiert sind, unter der Voraussetzung, daß R&sub5; eine andere als eine -CH&sub2;X-Gruppe ist,

oder ein Säure-Additionssalz davon, oder ein Rohgemisch von Mutterkornalkaloid-Basen, das mehrere Verbindungen der Formel (II) enthält, oder ein Salz dieses Gemisches entweder

a) halogeniert wird, indem ein System verwendet wird, das im wesentlichen aus Dimethylsulfoxid, einem Trialkylhalosilan oder einem Triarylhalosilan und fakultativ einem Halogenwasserstoff bei Raumtemperatur besteht, und wenn gewünscht, das so erhaltene 2-Haloergolinderivat der Formel (I), worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; für Wasserstoff stehen, oder R&sub2; zusammen mit R&sub3; bzw. R&sub3; zusammen mit R&sub4; eine chemische Bindung bildet und R&sub5; eine -CH&sub2;-OR-Gruppe (worin R eine Acylgruppe oder eine substituierte Acylgruppe ist) meint,

i) N-acyliert oder N-formyliert wird; oder

ii) wenn gewünscht, die so erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R&sub1; eine Methylgruppe meint, R&sub2; für eine Methoxygruppe steht, R&sub3; wie auch R&sub4; Wasserstoff sind, und R&sub5; eine Hydroxymethylgruppe ist, verestert wird; oder

iii) wenn gewünscht, die so erhaltene Verbindung der Formel (I), worin sowohl R&sub1; als auch R&sub4; Wasserstoff ist, R&sub2; zusammen mit R&sub3; eine chemische Bindung bildet und R&sub5; eine Methoxycarbonylgruppe ist, hydrolysiert wird;

oder

b) um Verbindungen der Formel (I), worin

X für ein Halogen steht;

R&sub1; für eine Acyl- oder eine substituierte Acylgruppe steht;

R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff darstellt, oder R&sub2; zusammen mit R&sub3; bzw. R&sub3; zusammen mit R&sub4; eine chemische Bindung bildet; und

R&sub5; für eine -CH&sub2;X-Gruppe, worin X ein Halogen ist, steht, zu erhalten, eine Verbindung der Formel (II), worin R&sub1; für Wasserstoff steht und R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie oben definiert sind, oder ein Säure-Additionssalz davon oder ein Rohgemisch aus Mutterkornalkaloid- Basen, das mehrere Verbindungen der Formel (II) enthält, oder ein Salz dieses Gemisches N-acyliert oder N-formyliert wird, und das so erhaltene N-Acylderivat wie unter a) beschrieben halogeniert wird, und

wenn gewünscht, die Verbindungen der Formel (I), die in einem der oben stehenden Verfahren a) oder b) erhalten werden, voneinander getrennt werden und, wenn gewünscht, in ihre Säure-Additionssalze umgewandelt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das System des halogenierenden Agenzes im wesentlichen aus einem Überschuß an Dimethylsulfoxid, etwa 6 bis 12 Äquivalenten eines Trialkylhalosilans oder eines Triarylhalosilans und fakultativ etwa 0,1 bis 1,0 Äquivalenten Halogenwasserstoff, berechnet für die zu halogenierende Ausgangsverbindung, besteht.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, welches die Verwendung von Trimethylchlorsilan, Trimethylbromsilan oder Trimethyljodsilan als Trialkylhalosilan-Verbindung oder Triphenylchlorsilan, Triphenylbromsilan oder Triphenyljodsilan als Triarylhalosilan-Verbindung umfaßt.

4. Verfahren nach Anspruch 1a) i) oder b) oder den Ansprüchen 2 und 3, wenn diese von Anspruch 1a) i) oder b) abhängig sind, welches die Durchführung der N-Acylierung unter Verwendung eines Säureanhydrids, Acylhalogenids oder Ketens, vorzugsweise unter Verwendung eines Acylhalogenids umfaßt oder welches die Durchführung der N-Formylierung unter Verwendung eines Formamid-Derivats in Gegenwart von Phosgen oder Phosphoroxychlorid umfaßt.

5. Verfahren nach Anspruch 1a) ii) oder den Ansprüchen 2 und 3, wenn sie von Anspruch 1a) ii) abhängig sind, welches die Durchführung der Veresterung unter Verwendung eines aktiven Esters umfaßt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, welches die Herstellung des aktiven Esters durch Reaktion von N-Hydroxysuccinimid mit 5-Bromnicotinsäure umfaßt.

7. Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-α-ergocryptin und seiner Säure-Additionssalze durch die Halogenierung von α-Ergocryptin oder eines Säure-Additionssalzes davon oder durch Halogenierung eines Rohbasen-Gemisches, das andere Mutterkornalkaloide zusätzlich zu α-Ergocryptin oder Säure-Additionssalze davon enthält, wobei die Halogenierung unter Verwendung eines Systems durchgeführt wird, das im wesentlichen aus Dimethylsulfoxid, einem Trialkylbromsilan oder einem Triarylbromsilan und fakultativ Bromwasserstoff bei Raumtemperatur besteht, und, wenn gewünscht, die so erhaltenen 2-halogenierten Derivate in bekannter Weise getrennt werden und/oder sie in ihre Säure-Additionssalze umgewandelt werden.