[go: up one dir, main page]

DE3784147T2 - 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carbonsaeure-derivate. - Google Patents

3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carbonsaeure-derivate.

Info

Publication number
DE3784147T2
DE3784147T2 DE8787117022T DE3784147T DE3784147T2 DE 3784147 T2 DE3784147 T2 DE 3784147T2 DE 8787117022 T DE8787117022 T DE 8787117022T DE 3784147 T DE3784147 T DE 3784147T DE 3784147 T2 DE3784147 T2 DE 3784147T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
amino
nitrobenzyloxycarbonyl
compound
salts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE8787117022T
Other languages
English (en)
Other versions
DE3784147D1 (en
Inventor
Kohji Hattori
Keiji Matsuda
Masayoshi Murata
Takashi Nakajima
Hideo Tsutsumi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB868628060A external-priority patent/GB8628060D0/en
Priority claimed from GB878715825A external-priority patent/GB8715825D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DE3784147D1 publication Critical patent/DE3784147D1/de
Publication of DE3784147T2 publication Critical patent/DE3784147T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Verbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
  • Sie betrifft insbesondere neue 3-Pyrrolidinylthio-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Verbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, die eine antimikrobielle Aktivität aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung, eine sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und die Verwendung derselben als Arzneimittel und bei der Behandlung von durch pathogene Mikroorganismen hervorgerufenen Infektionserkrankungen bei Menschen oder Tieren.
  • Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carbonsäure-Verbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze zu finden, die gegenüber einer Reihe von pathogenen Mikroorganismen hochwirksam sind und als antimikrobielle Agentien verwendbar sind.
  • Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, Verfahren zur Herstellung der neuen 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Verbindungen und ihrer Salze zu schaffen.
  • Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) die genannten 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en- 2-carbonsäure-Verbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze enthält.
  • Ein noch weiteres Ziel der vorliegendenden Erfindung besteht darin, die genannten 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Verbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze als Arzneimittel und bei der Behandlung von durch pathogene Mikroorganismen hervorgerufenen Infektionserkrankungen bei Menschen oder Tieren zu verwenden.
  • Die erfindungsgemäßen 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Verbindungen sind neu und können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:
  • worin bedeuten:
  • R¹ Carboxy oder geschütztes Carboxy
  • R² Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder geschütztes Hydroxy(C&sub1;- C&sub6;) alkyl
  • R³ Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
  • R&sup4; eine gesättigte oder ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt wird aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, wobei diese heterocyclische Gruppe einen oder mehr geeignete Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus Amino, geschütztem Amino, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, Ureido(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Carbamoyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, geschütztem Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, geschütztem Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Azido(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Halogen(C&sub1;- C&sub6;)alkyl und einer Iminoschutzgruppe und
  • R&sup5; Wasserstoff oder eine Iminoschutzgruppe,
  • und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
  • Für die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und die nachstehend genannten Zwischenprodukte gilt, daß aufgrund eines oder mehrer asymmetrischer Kohlenstoffatome ein oder mehr Stereoisomeren-Paare, wie z.B. optische Isomere, vorliegen können und daß diese Isomeren ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung gehören.
  • Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) sind konventionelle nicht- toxische Salze und sie können umfassen ein Salz mit einer Base, wie z.B. ein anorganisches Basensalz, beispielsweise ein Alkalimetallsalz (wie Natrium- oder Kaliumsalz), ein Erdalkalimetallsalz (wie Calcium- oder Magnesiumsalz), ein Ammoniumsalz, ein organisches Basensalz, wie z.B. ein organisches Aminsalz (wie Triethylamin-, Pyridin-, Picolin-, Ethanolamin-, Triethanolamin-, Dicyclohexylamin-, N,N'-Dibenzylethylendiamin- oder Dibenzylaminsalz); ein Salz mit einer Säure, wie z.B. ein anorganisches Säureadditionssalz (wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Phosphat), ein organisches Säureadditionssalz (wie ein Formiat, Acetat, Trifluoroacetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat oder Toluolsulfonat); ein Salz mit einer basischen oder sauren Aminosäure (wie Arginin, Asparaginsäure oder Glutaminsäure); oder ein intermolekulares quaternäres Salz.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung können die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze nach Verfahren hergestellt werden, wie sie durch die folgenden Reaktionsgleichungen dargestellt werden. Verfahren oder Salze davon oder ein reaktionsfähiges Derivat an ihrer Oxogruppe oder Salze davon oder Salze davon Verfahren 2 Reaktion zur Eliminierung der Carboxyschutzgruppe an R¹a oder Salze davon Verfahren 3 Reaktion zur Eliminierung der Iminoschutzgruppe von R&sup5;a oder Salze davon Verfahren 4 Reaktion zur Eliminierung der Hydroxyschutzgruppe an oder Salze davon Verfahren 5 Reaktion zur Eliminierung der Aminoschutzgruppe an oder Salze davon Verfahren 6 Reaktion zur Azidogruppe an oder Salze davon Verfahren 7 Reaktion zur Eliminierung der Iminoschutzgruppe von oder Salze davon
  • worin:
  • R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind,
  • R¹a steht für geschütztes Carboxy,
  • R²a steht für geschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
  • R²b steht für Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
  • R&sup4;a steht für eine gesättigte oder ungesättigte 3- bis 8- gliedrige heteromonocyclische Gruppe, enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, wobei die heterocyclische Gruppe geschützes Amino oder geschütztes Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl aufweist und einen oder mehr geeignete Substituenten, ausgewählt aus Amino-, geschützen Amino-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino-, Ureido(C&sub1;- C&sub6;)alkyl-, Carbamoyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Amino(C&sub1;- C&sub6;)alkyl-, geschützten Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, geschützten Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Azido(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Halogen(C&sub1;-C&sub6;)alkyl und Iminoschutzgruppen, aufweisen kann,
  • R&sup4;b steht für eine gesättigte oder ungesättigte 3- bis 8- gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefelund Sauerstoffatomen, enthält, wobei die heterocyclische Gruppe Amino- oder Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl aufweist und einen oder mehr geeignete Substituenten, ausgewählt aus Amino-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino-, Ureido(C&sub1;- C&sub6;)alkyl-, Carbamoyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Amino(C&sub1;- C&sub6;)alkyl-, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, geschützten Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Azido(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Halogen(C&sub1;- C&sub6;)alkyl- und Iminoschutzgruppen, aufweisen kann,
  • R&sup4;c eine gesättigte oder ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, enthält, wobei diese heterocyclische Gruppe Azido(C&sub1;-C&sub6;)alkyl aufweist und einen oder mehr geeignete Substituenten, ausgewählt aus Amino-, geschützten Amino-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino-, Ureido(C&sub1;- C&sub6;)alkyl-, Carbamoyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Amino(C&sub1;- C&sub6;)alkyl-, geschützten Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, geschützten Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Azido(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Halogen(C&sub1;-C&sub6;)alkyl und Iminoschutzgruppen, aufweisen kann,
  • R&sup4;d eine gesättigte oder ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, enthält und wobei diese heterocyclische Gruppe Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl aufweisen kann und einen oder mehr geeignete Substituenten, ausgewählt aus Amino-, geschützten Amino-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino-, Ureido (C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Carbamoyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, geschützten Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;) alkyl-, geschützten Hydroxy(C&sub1;- C&sub6;)alkyl-, Halogen(C&sub1;-C&sub6;) alkyl- und Iminoschutzgruppen, aufweisen kann,
  • R&sup5;a für eine Iminoschutzgruppe steht und
  • R¹&sup0; für eine Iminoschutzgruppe steht.
  • Die in dem Verfahren 1 verwendete Verbindung (III) ist neu und kann beispielsweise nach den folgenden Verfahren oder auf konventionelle Weise hergestellt werden: Verfahren A oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Hydroxygruppe oder Salze davon Verfahren B Reaktion zur Eliminierung der Mercaptoschutzgruppe oder Salze davon Verfahren C Stufe Stickstoffwasserstoffsäure oder Salze davon Niedrigalkylierung Verfahren D Acetal- oder Thioacetal-Bildung oder Salze davon Verfahren E Azidierung oder Salze davon
  • worin:
  • R&sup4;, R&sup4;c und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind,
  • R&sup4;e steht für gegebenenfalls substituierte 1,3-Dioxolan- 2-yl oder 1,3-Dioxan-2-yl oder gegebenenfalls substituierte 1,3-Dithiolan-2-yl oder 1,3-Dithian-2-yl,
  • R&sup4;f steht für eine gesättigte oder ungesättigte 3- bis 8- gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefelund Sauerstoffatomen, enthält, wobei diese heterocyclische Gruppe Halogen(C&sub1;-C&sub6;)alkyl aufweist und einen oder mehr geeignete Substituenten, ausgewählt aus Amino-, geschützten Amino-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino-, Ureido(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Carbamoyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Amino(C&sub1;- C&sub6;)alkyl-, geschützten Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, geschützten Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Azido(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Halogen(C&sub1;-C&sub6;)alkyl und Iminoschutzgruppen aufweisen kann;
  • R&sup6; steht für eine Mercaptoschutzgruppe und
  • R&sup7; steht für (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl.
  • In der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung werden geeignete Beispiele und Erläuterungen der verschiedenen Definitionen, welche die vorliegende Erfindung umfaßt, wie folgt näher erläutert.
  • Ein geeignetes "geschütztes Carboxy" kann umfassen ein verestertes Carboxy, worin bezüglich des veresterten Carboxy Bezug genommen werden kann auf die Reste, wie sie nachstehend angegeben sind.
  • Geeignete Beispiele für den Esterrest eines veresterten Carboxy können beispielsweise sein ein (C&sub1;- C&sub6;) Alkylester (wie ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl- oder Hexylester), der mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisen kann, wie z.B. ein (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyloxy(C&sub1;- C&sub6;)alkylester [wie Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Valeryloxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Hexanoyloxymethyl-, 1-(oder 2-)Acetoxyethyl-, 1-(oder 2- oder 3-)Acetoxypropyl-, 1-(oder 2- oder 3- oder 4-)Acetoxybutyl-, 1-(oder 2-)Propionyloxyethyl-, 1-(oder 2- oder 3-)Propionyloxypropyl-, 1-(oder 2-)Butyryloxyethyl), 1- (oder 2-) Isobutyryloxyethyl-, 1-(oder 2-) Pivaloyloxyethyl- , 1-(oder 2-)Hexanoyloxyethyl-, Isobutyryloxymethyl-, 2- Ethylbutyryloxymethyl-, 3,3-Dimethylbutyryloxymethyl- oder 1-(oder 2-)Pentanoyloxyethylester], ein (C&sub1;-C&sub6;)Alkansulfonyl(C&sub1;&submin;C&sub6;)alkylester (wie ein 2-Mesylethylester und dgl.), ein Mono(oder Di- oder Tri)halogen(C&sub1;-C&sub6;)alkylester (wie ein 2-Jodoethyl- oder 2,2,2-Trichloroethylester), ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylester [wie ein Methoxycarbonyloxymethyl-, Ethoxycarbonyloxymethyl-, Propoxycarbonyloxymethyl-, t-Butoxycarbonyloxymethyl-, 1-(oder 2-)Methoxycarbonyloxyethyl-, 1- (oder 2-) Ethoxycarbonyloxyethyl oder 1-(oder 2-)Isopropoxycarbonyloxyethylester], ein Phthalidyliden(C&sub1;- C&sub6;)alkylester oder ein (5-(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4- yl) (C&sub1;-C&sub6;)alkylester [wie ein (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol- 4-yl)methyl-, (5-Ethyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl- oder (5-Propyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)ethylester]; ein Alkenylester mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen (wie ein Vinyl- oder Allylester); ein Alkinylester mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen (wie ein Ethinyl- oder Propinylester); ein Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkylester, der mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisen kann (wie ein Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, Phenethyl-, Trityl-, Benzhydryl-, Bis (methoxyphenyl)methyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl- oder 4-Hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylester); ein Arylester, der mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisen kann (wie ein Phenyl-, 4-Chlorophenyl-, Tolyl-, t-Butylphenyl-, Xylyl-, Mesityl- oder Cumenylester); oder ein Phtalidylester.
  • Besonders bevorzugte Beispiele für das so definierte geschützte Carboxy können sein Phenyl(C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonyl, das eine Nitrogruppe aufweisen kann, und (C&sub2;- C&sub4;)Alkenyloxycarbonyl und das am meisten bevorzugte Beispiel kann sein 4-Nitrobenzyloxycarbonyl.
  • Ein geeignetes "Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl" kann umfassen ein gerades (unverzweigtes) oder verzweigtes (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl mit einer Hydroxygruppe, wie Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, 1-(Hydroxymethyl) ethyl, 1-(Hydroxy-1-methyl)ethyl, Hydroxybutyl, Hydroxypentyl oder Hydroxyhexyl, wobei ein besonders bevorzugtes Beispiel sein kann Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl und das am meisten bevorzugte Beispiel kann sein 1-Hydroxyethyl.
  • Unter einem geeigneten "geschützten Hydroxy(C&sub1;- C&sub6;)alkyl" ist das obengenannte Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl zu verstehen, in dem die Hydroxygruppe geschützt ist durch eine konventionelle Hydroxyschutzgruppe, z.B. solche, wie sie bei der nachstehenden Erläuterung der Iminoschutzgruppe genannt sind; und außerdem Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, wie Mono- oder Di- oder Triphenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl (z.B. Benzyl, Benzhydryl oder Trityl); trisubstituiertes Silyl, wie Tri(C&sub1;- C&sub6;)alkylsilyl (z.B. Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl oder Diisopropylmethylsilyl), Triarylsilyl (z.B. Triphenylsilyl) oder Triaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkylsilyl (z.B. Tribenzylsilyl).
  • Ein besonders bevorzugtes Beispiel für "geschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl" gemäß dieser Definition kann sein Phenyl (C&sub1;-C&sub4;) alkoxycarbonyloxy(C&sub1;-C&sub4;) alkyl, das eine Nitrogruppe aufweisen kann, Triphenyl (C&sub1;-C&sub4;) alkoxy(C&sub1;- C&sub4;)alkyl und Tri(C&sub1;&submin;C&sub4;)Alkylsilyloxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl.
  • Ein geeignetes "(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl" kann umfassen einen geraden (unverzweigten) oder verzweigten Rest, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl oder Hexyl, wobei ein besonders bevorzugtes Beispiel C&sub1;- C&sub4;-Alkyl und das am meisten bevorzugte Beispiel Methyl sein kann.
  • Eine bevorzugte gesättigte oder ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, enthält, kann sein eine ungesättigte, 3- -bis 8-gliedrige, vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wie z.B Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl (wie 2-Imidazolinyl), Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Pyridinio, Dihydropyridyl, Tetrahydropyridyl [wie 1-2-3-6-Tetrahydropyridyl], Pyrimidinyl, Pyrimidinio, Pyrazinyl, Pyrazinio, Pyridazinyl, Pyridazinio, Triazinyl [wie 1,3,5-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl und 1,2,3-Triazinyl], Tetrahydrotriazinyl (wie 1,2,5,6-Tetrahydro-1,2,4- triazinyl, 1-4-5-6-Tetrahydro-1,2,4-triazinyl und dgl.], Triazinio, Triazolyl (wie 1H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3- Triazolyl oder 2H-1,2,3-Triazolyl], Triazolio, Tetrazinyl, Tetrazinio, Tetrazolyl [wie 1H-Tetrazolyl und 2H-Tetrazolyl] oder Tetrazolio]; eine ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige, insbesondere eine 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Thiazolyl, Thiazolio, Isothiazolyl, Thiadiazolyl [wie 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4- Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl], Thiadiazolio, Thiazolinyl (wie 2-Thiazolinyl) oder Dihydrothiazinyl;
  • eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, insbesondere 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Oxadiazolyl (wie 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl oder 1-2,5-Oxadiazolyl);
  • eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige, insbesondere 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Sauerstoffatome enthält, wie z.B Dioxolanyl (wie 1,3-Dioxolanyl) oder Dioxanyl (wie 1,3-Dioxanyl, 1,4-Dioxanyl);
  • eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige, insbesondere 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Schwefelatome enthält, wie z.B. Dithiolanyl (wie 1,3-Dithiolanyl) oder Dithianyl (wie 1,3-Dithianyl, 1,4-Dithianyl) und dgl.,
  • worin die heterocyclische Gruppe einen oder mehr, vorzugsweise 1 bis 3 geeignete Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus Amino; geschütztem Amino, worin die Aminoschutzgruppe die gleiche sein kann wie sie nachstehend für die Iminoschutzgruppe angegeben ist; (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino (wie Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino oder Hexylamino); Ureido (C&sub1;-C&sub6;)alkyl (wie Ureidomethyl, Ureidoethyl, Ureidopropyl oder Ureidohexyl); Carbamoyl; (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, wie vorstehend angegeben; Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl (wie Aminomethyl, Aminoethyl, Aminopropyl, Aminobutyl oder Aminohexyl); geschütztes Amino(C&sub1;- C&sub6;)alkyl, bei dem es sich um die Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkylgruppe, wie sie oben angegeben ist, handelt, worin die Aminogruppe geschützt ist durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe, z.B. eine solche, wie sie nachstehend für die Iminoschutzgruppe angegeben ist; Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl und geschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, wie vorstehend angegeben; Azido(C&sub1;- C&sub6;)alkyl (wie Azidomethyl, Azidoethyl, Azidopropyl oder Azidohexyl) oder Halogen(C&sub1;-C&sub6;)alkyl (wie Chloromethyl, Bromomethyl, Jodoethyl, Bromopropyl oder Bromohexyl). Außerdem kann diese heterocyclische Gruppe durch eine konventionelle Iminoschutzgruppe, wie nachstehend angegeben, geschützt sein.
  • Bevorzugte Beispiele für die "heterocyclische Gruppe, die einen oder mehr geeignete Substituenten aufweisen kann" können sein:
  • - Imidazolinyl (wie 2-Imidazolin-2-yl);
  • - N-geschütztes Imidazolinyl, z.B. N-Acylimidazolinyl, insbesondere N-Phenyl (oder Nitrophenyl) (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxycarbonylimidazolinyl (wie 1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2- imidazolin-2-yl];
  • - Triazolyl (z.B. 1H-1,2,4-Triazol-3-yl);
  • - Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyltriazolyl, insbesondere Amino(C&sub1;- C&sub4;)alkyltriazolyl (z.B. 3-Aminomethyl-1H-1,2,4-triazol-5- yl);
  • - geschütztes Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyltriazolyl, wie z.B. Acylamino(C&sub1;-C&sub6;)alkyltriazolyl, insbesondere Phenyl(oder Nitrophenyl) (C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonylamino(C&sub1;-C&sub4;)alkyltriazolyl [wie 3-(4-Nitrobenzyloxycarbonylaminomethyl)-1H- 1-2-4-triazol-5-yl];
  • - Tetrazolyl (z.B. 1H-Tetrazol-5-yl);
  • - (C&sub1;-C&sub6;)Alkyltetrazolyl, insbesondere (C&sub1;- C&sub4;)Alkyltetrazolyl (wie 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl, 2-Methyl-2H-tetrazol-5-yl);
  • - Thiazolyl (z.B. Thiazol-4-yl);
  • - Aminothiazolyl (z.B. 2-Aminothiazol-4-yl);
  • - (C&sub1;-C&sub6;)Alkylthiazolyl, insbesondere (C&sub1;- C&sub4;)Alkylthiazolyl (z.B. 2-Methylthiazol-4-yl);
  • - Carbamoylthiazolyl (z.B. 4-Carbamoylthiazol-2-yl);
  • - (C&sub1;-C&sub6;)Alkylaminothiazolyl, insbesondere (C&sub1;- C&sub4;)Alkylaminothiazolyl (z.B. 2-Methylaminothiazol-4-yl);
  • - Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkylthiazolyl, insbesondere Amino(C&sub1;- C&sub4;)alkylthiazolyl [wie 2-Aminomethylthiazol-4-yl, 2-(2- Aminoethyl)thiazol-4-yl];
  • - geschütztes Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkylthiazolyl, wie z.B Acylamino(C&sub1;-C&sub6;)alkylthiazolyl, insbesondere Phenyl (oder Nitrophenyl) (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxycarbonylamino(C&sub1;-C&sub4;)alkylthiazolyl [wie 2-(4-Nitrobenzyloxycarbonylaminomethyl)thiazol-4-yl, 2-[2-(4-Nitrobenzyloxycarbonylamino)ethyl]thiazol-4-yl];
  • - geschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylthiazolyl, wie z.B. Acyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylthiazolyl, insbesondere Carbamoyloxy(C&sub1;- C&sub4;)alkylthiazolyl (z.B. 2-Carbamoyloxymethylthiazol-4-yl);
  • -Thiadiazolyl (z.B. 1,2,4-Thiadiazol-5-yl);
  • - (C&sub1;-C&sub6;)Alkylaminothiadiazolyl, insbesondere (C&sub1;- C&sub4;)Alkylaminothiadiazolyl (wie 5-Methylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl);
  • - Thiazolinyl (z.B. 2-Thiazolin-2-yl);
  • - Aminooxadiazolyl (z.B. 3-Amino-1,2,4-oxadiazol-5-yl);
  • - Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyloxadiazolyl, insbesondere Amino(C&sub1;- C&sub4;)alkyloxadiazolyl (wie 3-Aminomethyl-1,2,4-oxadiazol-5- yl);
  • - Oxadiazolyl (wie 1,2,4-Oxadiazol-5-yl);
  • - Ureido(C&sub1;-C&sub6;)alkylthiazolyl, insbesondere Ureido(C&sub1;- C&sub4;)alkylthiazolyl (z.B. 2-Ureidomethylthiazol-4-yl);
  • - Azido(C&sub1;-C&sub6;)alkylthiazolyl, insbesondere Azido(C&sub1;- C&sub4;)alkylthiazolyl (z.B. 4-Azidomethylthiazol-2-yl);
  • - Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkylthiazolyl, insbesondere Amino(C&sub1;- C&sub4;)alkylthiazolyl (z.B. 4-Aminomethylthiazol-2-yl);
  • - Imidazolyl (z.B. Imidazol-2-yl);
  • - geschütztes Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyloxadiazolyl, wie z.B. Acylamino(C&sub1;-C&sub6;)alkyloxadiazolyl, insbesondere Phenyl (oder Nitrophenyl) (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxycarbonylamino(C&sub1;- C&sub4;)alkyloxadiazolyl [wie 3-(4-Nitrobenzyloxycarbonylaminomethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl);
  • - Dioxolanyl (z.B. 1,3-Dioxolan-2-yl);
  • - Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyldioxolanyl, insbesondere Amino(C&sub1;- C&sub4;)alkyldioxolanyl (z.B. 4-Aminomethyl-1,3-dioxolan-2-yl);
  • - Azido(C&sub1;-C&sub6;)alkyldioxolanyl, insbesondere Azido(C&sub1;- C&sub4;)alkyldioxolanyl (z.B. 4-Azidomethyl-1,3-dioxolan-2-yl);
  • - Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyldioxolanyl, insbesondere Hydroxy(C&sub1;- C&sub4;)alkyldioxolanyl (z.B. 4-Hydroxymethyl-1,3-dioxolan-2- yl);
  • - Aminodioxanyl (z.B. 5-Amino-1,3-dioxan-2-yl);
  • - geschütztes Aminodioxanyl, wie z.B. Acylaminodioxanyl, insbesondere Phenyl (oder Nitrophenyl) (C&sub1;- C&sub4;)Alkoxycarbonylaminodioxanyl [wie 5-(4-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-1,3-dioxan-2-yl];
  • - Dithiolanyl (z.B. 1,3-Dithiolan-2-yl); und
  • - Dithianyl (z.B. 1,3-Dithian-2-yl).
  • Wenn die vorstehend angegebene heterocyclische Gruppe beispielsweise steht für Thiazolyl mit einer Amino- oder geschützten Aminogruppe in der 2-Position oder für 1,2,4- Oxadiazolyl mit einer Amino- oder geschützten Aminogruppe in der 3-Position existieren außerdem tautomere Isomere, wie sie durch die folgenden Gleichgewichte dargestellt werden:
  • (worin R&sup8; für Amino oder geschütztes Amino und R&sup8;' für Imino oder geschütztes Imino stehen).
  • Alle obengenannten tautomeren Isomeren gehören in den Rahmen der vorliegenden Erfindung, wobei in der Erfindungsbeschreibung jedoch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Zwischenprodukt-Verbindungen, welche die Gruppe dieser tautomeren Isomeren umfassen, hier zur Vereinfachung dargestellt werden durch Verwendung nur einer der dafür geeigneten Ausdrücke, d.h. von 2-Amino(oder geschütztem Amino)thiazolyl und der Formel;
  • oder von 3-Amino (oder geschütztem Amino)-1,2,4-oxadiazolyl und der Formel:
  • Wenn die oben angegebene heterocyclische Gruppe beispielsweise steht für eine 1,2,4-Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe, existieren ferner auch tautomere Isomere, wie sie durch die folgenden Gleichgewichte dargestellt werden;
  • Alle die obengenannten tautomeren Isomeren liegen innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung und in der Beschreibung der Erfindung werden jedoch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Zwischenprodukt-Verbindungen, welche die Gruppe dieser tautomeren Isomeren umfassen, der Einfachheit halber dargestellt unter Verwendung nur einer der dafür geeigneten Ausdrücke, d.h. von 1H-1,2,4-Triazolyl und der Formel:
  • oder von 1H-Tetrazolyl und der Formel:
  • Eine geeignete "Iminoschutzgruppe" kann umfassen Acyl, wie Carbamoyl, aliphatisches Acyl, aromatisches Acyl, heterocyclisches Acyl und aliphatisches Acyl, substituiert durch eine oder mehr aromatische oder heterocyclische Gruppen, die von Carbonsäuren, Kohlensäuren, Sulfonsäuren und Carbamidsäuren abgeleitet sind.
  • Das aliphatische Acyl kann beispielsweise umfassen ein gesättigtes oder ungesättigtes acyclisches oder cyclisches Acyl, z.B. Alkanoyl wie (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovalery, Pivaloyl oder Hexanoyl), Alkylsulfonyl wie (C&sub1;- C&sub6;)Alkylsulfonyl (z.B. Mesyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, Pentylsulfonyl oder Hexylsulfonyl), Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl (z.B. Methylcarbamoyl oder Ethylcarbamoyl), Alkoxycarbonyl wie (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder t- Butoxycarbonyl), Alkenyloxycarbonyl wie (bis zu C&sub6;)Alkenyloxycarbonyl (z.B. Vinyloxycarbonyl oder Allyloxycarbonyl), Alkenoyl wie (bis zu C&sub6;)Alkenoyl (z.B. Acryloyl, Methacryloyl oder Crotonoyl) oder Cycloalkancarbonyl. wie Cyclo (bis zu C&sub6;)Alkancarbonyl (z.B. Cyclopropancarbonyl, Cyclopentancarbonyl oder Cyclohexancarbonyl)
  • Das aromatische Acyl kann beispielsweise umfassen Aroyl (wie Benzoyl, Toluoyl oder Xyloyl), N-Arylcarbamoyl (wie N-Phenylcarbamoyl, N-Tolylcarbamoyl, N-Naphthylcarbamoyl oder Arensulfonyl (z.B. Benzolsulfonyl oder Tosyl).
  • Das heterocyclische Acyl kann beispielsweise umfassen heterocyclisches Carbonyl (wie Furoyl, Thenoyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl, Thiazolylcarbonyl, Thiadiazolylcarbonyl, Tetrazolylcarbonyl).
  • Das aliphatische Acyl, das durch eine oder mehr aromatische Gruppen substituiert ist, kann beispielsweise umfassen Aralkanoyl wie Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkanoyl (z.B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl oder Phenylhexanoyl), Aralkoxycarbonyl wie Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl oder Phenethyloxycarbonyl), Aryloxyalkanoyl wie Phenoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkanoyl (z.B. Phenoxyacetyl oder Phenoxypropionyl).
  • Das aliphatische Acyl, das durch eine oder mehr heterocyclische Gruppen substituiert ist, kann beispielsweise umfassen heterocyclisches Alkanoyl wie heterocyclisches (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl (z.B. Thienylacetyl, Imidazolylacetyl, Furylacetyl, Tetrazolylacetyl, Thiazolylacetyl, Thiadiazolylacetyl, Thienylpropionyl oder Thiadiazolylpropionyl).
  • Diese Acylgruppen können weiter substituiert sein durch einen oder mehr geeignete Substituenten, wie z.B. (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl), Halogen (z.B. Chlor, Brom, Jod, Fluor), (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentyloxy oder Hexyloxy), (C&sub1;-C&sub6;)Alkylthio (z.B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Pentylthio oder Hexylthio) oder Nitro und vorzugsweise kann das Acyl, das einen oder mehr derartige Substituenten aufweist, sein Mono (oder Di oder Tri)halogenalkanoyl (z.B. Chloroacetyl, Bromoacetyl, Dichloroacetyl oder Trifluoroacryl), Mono(oder Di oder Tri)halogenalkoxycarbonyl (z.B. Chloromethoxycarbonyl, Dichloromethoxycarbonyl oder 2,2,2-Trichloroethoxycarbonyl), Nitro (oder Halogen oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy)aralkoxycarbonyl (z.B. Nitrobenzyloxycarbonyl, Chlorobenzyloxycarbonyl oder Methoxybenzyloxycarbonyl), Mono (oder Di oder Tri)halogen(C&sub1;-C&sub6;)alkylsulfonyl (z.B. Fluoromethylsulfonyl, Difluoromethylsulfonyl, Trifluoromethylsulfonyl oder Trichloromethylsulfonyl).
  • Ein besonders bevorzugtes Beispiel für die so definierte "Iminoschutzgruppe" kann sein (C&sub2;-C&sub4;)Alkenyloxycarbonyl und Phenyl(C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonyl, das eine Nitrogruppe aufweisen kann, und am meisten bevorzugt kann sein 4-Nitrobenzyloxycarbonyl.
  • Eine geeignete "Mercaptoschutzgruppe" kann umfassen Acyl, wie oben angegeben, Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, wie z.B. Mono- oder Di- oder Triphenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl (z.B. Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl oder Trityl), wobei ein besonders bevorzugtes Beispiel sein kann (C&sub1;-C&sub4;)Alkanoyl, Aroyl und Triphenyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl und das am meisten bevorzugte Beispiel kann sein Benzoyl.
  • Die geeigneten heterocyclischen Reste von "eine heterocyclische Gruppe, die Amino oder Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl aufweisen kann", "eine heterocyclische Gruppe, die geschütztes Amino oder geschütztes Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl aufweisen kann", "eine heterocyclische Gruppe, die Azido(C&sub1;-C&sub6;)alkyl aufweisen kann", "eine heterocyclische Gruppe, die Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl aufweisen kann" und "eine heterocyclische Gruppe, die Halogen(C&sub1;-C&sub6;)alkyl aufweisen kann" sind die gleichen wie diejenigen, wie sie für die heterocyclische Gruppe oben beispielhaft angegeben worden sind.
  • Ein geeignetes "Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl", "geschütztes Amino", "geschütztes Amino(C&sub1;-C&sub6;) alkyl", "Azido(C&sub1;- C&sub6;)alkyl" und "Halogen(C&sub1;-C&sub6;)alkyl" als Substituenten des obengenannten heterocyclischen Restes sind die gleichen, wie sie beispielhaft als Substituent für die obengenannte heterocyclische Gruppe angegeben worden sind.
  • Ein geeigneter Substituent von "gegebenenfalls substituiertem 1,3-Dioxolan-2-yl oder 1,3-Dioxan-2-yl" und "gegebenenfalls substituiertem 1,3-Dithiolan-2-yl oder 1,3-Dithian-2-yl" sind die gleichen wie sie beispielhaft als Substituenten für die obengenannte heterocyclische Gruppe angegeben worden sind.
  • Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) werden nachstehend näher erläutert.
    • 1) Verfahren 1
  • Die Verbindungen (I) oder ihre Salze können hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (II) oder eines reaktionsfähigen Derivats an der Oxogruppe derselben oder von Salzen derselben mit der Verbindung (III) oder Salzen davon.
  • Geeignete Salze der Verbindung (II) können die Salze mit Basen sein, z.B. diejenigen, wie sie für die Verbindungen (I) angegeben worden sind.
  • Das reaktionsfähige Derivat an der Oxogruppe der Verbindung (II) kann dargestellt werden durch die folgende Formel (II'), die bei dieser Reaktion vorzugsweise verwendet wird, und es kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (II) oder ihrer Salze mit einem Acylierungsmittel: Acylierungsmittel oder Salze davon
  • worin:
  • R¹, R² und R³ jeweils wie oben definiert sind und
  • R&sup9; steht für Acyl, wie beispielhaft angegeben für die Iminoschutzgruppe, und außerdem für O, O-substituiertes Phosphono, das beispielsweise abgeleitet ist von einer organischen Phosphorsäure, wie nachstehend angegeben.
  • Geeignete Acylierungsmittel können umfassen konventionelle Acylierungsmittel, welche die Acylgruppe wie oben angegeben in die Verbindung (II) einführen können, und bevorzugte Acylierungsmittel können sein eine organische Sulfonsäure oder Phosphorsäure oder ihr reaktionsfähiges Derivat, wie z.B ein Säurehalogenid oder Säureanhydrid, beispielsweise Arensulfonylhalogenid (wie Benzolsulfonylchlorid, P-Toluolsulfonylchlorid, p-Nitrobenzolsulfonylchlorid oder p-Bromobenzolsulfonylchlorid), Arensulfonsäureanhydrid (wie Benzolsulfonsäureanhydrid, p-Toluolsulfonsäureanhydrid oder p-Nitrobenzolsulfonsäureanhydrid), (C&sub1;- C&sub6;)Alkansulfonylhalogenid, das zusätzliches Halogen aufweisen kann (wie Methansulfonylchlorid, Ethansulfonylchlorid oder Trifluoromethansulfonylchlorid), (C&sub1;- C&sub6;)Alkansulfonsäureanhydrid, das Halogen aufweisen kann (wie Methansulfonsäureanhydrid, Ethansulfonsäureanhydrid oder Trifluromethansulfonsäureanhydrid, Di(C&sub1;- C&sub6;) alkylphosphorohaloridat (wie Diethylphosphorochloridat) oder Diarylphosphorohaloridat (z.B. Diphenylphosphorochloridat.
  • Diese Acylierungsreaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z.B. in Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Dichlormethan, Hexamethylphosphoramid, Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid oder Pyridin oder einer Mischung davon.
  • Wenn das Acylierungsmittel in Form einer freien Säure oder in seiner Salzform bei dieser Reaktion verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise durchgeführt in Gegenwart eines konventionellen Kondensationsmittels, wie z.B. Carbodiimidverbindung (wie N,N'-Diethylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimid, N-Cyclohexyl- N'-(4-diethylaminocyclohexyl)carbodiimid oder N-Ethyl-N'- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimid); N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Carbonylbis(2-methylimidazol); Keteniminverbindungen (wie Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin); Ethoxyacetylen; 1-Alkoxy-1-chloroethylen; Ethylpolyphosphat; Isopropylpolyphosphat; Phosphoroxychlorid; Phosphortrichlorid; Thionylchlorid; Oxalylchlorid; eine Kombination von Triphenylphosphin mit Tetrachlorkohlenstoff oder Diazendicarboxylat; 2-Ethyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalz; 2-Ethyl-5-(m-sulfophenyl)isoxazoliumhydroxid-Intramolekularsalz; 1-(p-Chlorobenzolsulfonyloxy) 6-chloro-1H-benzotriazol oder des sogenannten Vilsmeier-Reagens, hergestellt durch Umsetzung von N,N-Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosgen oder Phosphoroxychlorid.
  • Diese Acylierungsreaktion kann durchgeführt werden in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wie z.B. eines Alkalimetallbicarbonats (wie Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat), eines Alkalimetallcarbonats (wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat), eines Erdalkalimeallcarbonats (wie Magnesiumcarbonat oder Calciumcarbonat), eines Tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylamins (wie Trimethylamin, Triethylamin oder N,N-Diisopropyl-N-ethylamin), einer Pyridinverbindung [wie Pyridin, Picolin, Lutidin, N,N-Di(C&sub1;- C&sub6;)alkylaminopyridin, wie z.B. N,N-Dimethylaminopyridin, Chinolin, N-(C&sub1;-C&sub6;)Alkylmorpholin (z.B. N-Methylmorpholin), N,N-Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylbenzylamin (wie N,N-Dimethylbenzylamin) oder eines Alkalimetallalkylats (wie Natriummethylat, Natriumethylat oder Kaliumbutylat).
  • Die Temperatur dieser Acylierungsreaktion ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
  • Bezüglich der Verbindung (II) sei bemerkt, daß das 3,7-Dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-Ringsystem der folgenden Formel (IIA) bekannt dafür ist, daß es in tautomerer Beziehung steht zu dem 3-Hydroxy-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-Ringsystem der folgenden Formel (IIB) und daß demgemäß diese beiden Ringsysteme im wesentlichen die gleichen sind. Tautomerie
  • Die Verbindung (II') oder Salze davon-kann (können) mit oder ohne Isolierung für die nachfolgende Reaktion mit der Verbindung (III) oder Salzen derselben verwendet werden.
  • Geeignete Salze der Verbindung (III) können die gleichen sein, wie sie für die Verbindung (I) angegeben worden sind, und das Silbersalz.
  • Die Umsetzung der Verbindung (II) oder ihres reaktionsfähigen Derivats oder ihrer Salze mit der Verbindung (III) oder einem Salz derselben kann durchgeführt werden in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, beispielsweise solchen, wie sie bei der Erläuterung der Acylierungsreaktion oben angegeben worden sind.
  • Diese Reaktion kann in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt werden, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z.B. in solchen, wie sie bei der Erläuterung der Acylierungsreaktion oben angegeben worden sind.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
    • 2) Verfahren 2
  • Die Verbindung (I-b) oder ihre Salze kann (können) hergestellt werden, indem man die Verbindung (I-a) oder ihre Salze einer Reaktion zur Eliminierung der Carboxyschutzgruppe an R¹a unterwirft.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (I-a) und (I-b) können die gleichen sein, wie sie für die Verbindung (I) angegeben worden sind.
  • Diese Reaktion wird in der Regel durchgeführt unter Anwendung einer konventionellen Methode, beispielsweise einer Hydrolyse, Reduktion und dgl.
    • i) Hydrolyse
  • Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure durchgeführt. Eine geeignete Base kann umfassen ein Alkalimetallhydroxid (wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid), ein Erdalkalimetallhydroxid (wie Magnesiumhydroxid oder Calciumhydroxid), ein Alkalimetallhydrid (wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid), ein Erdalkalimetallhydrid (wie Calciumhydrid), ein Alkalimetallalkylat (wie Natriummethylat, Natriumethylat oder Kalium-t- butylat), ein Alkalimetallcarbonat (wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat), ein Erdalkalimetallcarbonat (wie Maesiumcarbonat oder Calciumcarbonat) oder ein Alkalimetallbicarbonat (wie Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat).
  • Eine geeignete Säure kann umfassen eine organische Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoroessigsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure) und eine anorganische Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure). Die saure Hydrolyse unter Verwendung von Trifluoroessigsäure wird in der Regel beschleunigt durch Zugabe eines Kationen-Einfangmittels (wie Phenol oder Anisol).
  • Wenn es sich bei der Hydroxyschutzgruppe um Tri(C&sub1;- C&sub6;)alkylsilyl handelt, kann die Hydrolyse in Gegenwart eines Tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylammoniumhalogenids (wie Tributylammoniumfluorid) durchgeführt werden.
  • Diese Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z.B. in Wasser, Dichlormethan, in einem Alkohol (wie Methanol oder Ethanol), in Tetrahydrofuran, Dioxan oder Aceton oder einer Mischung davon. Eine flüssige Base oder eine flüssige Säure kann auch als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen bis Erhitzen durchgeführt.
    • ii) Reduktion
  • Die für diese Eliminierungsreaktion anwendbare Reduktionsmethode kann beispielsweise umfassen die Reduktion unter Verwendung einer Kombination aus einem Metall (wie Zink, Zinkamalgam) oder eines Salzes einer Chromverbindung (wie Chrom(II)chlorid oder Chrom(II)acetat) und einer organischen oder anorganischen Säure (wie Essigsäure, Propionsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure); und eine konventionelle katalytische Reduktion in Gegenwart eines konventionellen Metallkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators (z.B. Palladiumschwamm, Palladiummoor, Palladiumoxid, Palladium auf Kohle, kolloidales Palladium, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat oder Palladiumhydroxid auf Kohle), Nickelkatalysatoren (wie reduziertes Nickel, Nickeloxid oder Raney-Nickel) oder Platinkatalysatoren (wie Platinplatte, Platinschwamm, Platinmoor, kolloidales Platin, Platinoxid oder Platindraht).
  • Wenn die katalytische Reduktion angewendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise bei etwa neutralen Bedingungen durchgeführt.
  • Diese Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z.B. in Wasser, in einem Alkohol (wie Methanol, Ethanol oder Propanol), in Dioxan, Tetrahydrofuran, Essigsäure oder in einer Pufferlösung (wie in einem Phosphatpuffer oder Acetatpuffer) oder in einer Mischung davon.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
  • Wenn die Carboxyschutzgruppe eine Allylgruppe ist, kann sie durch Hydrogenolyse unter Verwendung einer Palladiumverbindung von der Schutzgruppe befreit werden.
  • Eine geeignete Palladiumverbindung, wie sie bei dieser Reaktion verwendet wird, kann sein Palladium auf Kohle, Palladiumhydroxid auf Kohle, Palladiumchlorid, ein Palladium-Liganden-Komplex, Wie Tetrakis (triphenylphosphin)palladium(0), Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0), Di-[1,2-bis(diphenylphosphino)ethan]palladium(0), Tetrakis(triphenylphosphit)palladium(0) oder Tetrakis(triethylphosphit)palladium(0).
  • Diese Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart eines Allylgruppen-Reinigungsmittels (-Entfernungsmittels) durchgeführt werden, die in situ gebildet wird, wie z.B. eines Amins (wie Morpholin oder N-Methylanilin), einer aktivierten Methylenverbindung (wie Dimedon, Benzoylacetat oder 2-Methyl-3-oxovaleriansäure), einer Cyanohydrinverbindung (wie α-Tetrahydropyranyloxybenzylcyanid), einer (C&sub1;-C&sub6;)Alkansäure oder eines Salzes derselben (wie Ameisensäure, Essigsäure, Ammoniumformiat oder Natriumacetat) oder von N-Hydroxysuccinimid.
  • Diese Reaktion kann in Gegenwart einer Base, wie z.B. eines (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamins (wie Butylamin oder Triethylamin) oder von Pyridin durchgeführt werden.
  • Wenn bei dieser Reaktion ein Palladium-Liganden-Komplex verwendet wird, kann die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart des entsprechenden Liganden (wie z.B Triphenylphosphin, Triphenylphosphit oder Triethylphosphit) durchgeführt werden.
  • Diese Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z.B. in Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan oder Ethylacetat.
  • Die Eliminierungsreaktion kann je nach Art der zu eliminierenden Carboxyschutzgruppe ausgewählt werden.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt innerhalb seines Bereiches auch den Fall, daß während der Reaktion gleichzeitig die Hydroxy- und/oder Iininoschutzgruppe(n) für R¹ und R&sup5; und die Amino- und/oder Iminoschutzgruppe(n) an R&sup4; entfernt werden oder die Azidogruppe an R&sup4; zu einer Aminogruppe reduziert wird.
    • 3) Verfahren 3
  • Die Verbindung (I-d) oder ihre Salze kann (können) hergestellt werden, indem man die Verbindung (I-c) oder ihre Salze einer Reaktion zur Eliminierung der Iminoschutzgruppe von R&sup5;a unterwirft.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (I-c) und (I-d) können die gleichen sein, wie sie für die Verbindung (I) angegeben worden sind.
  • Diese Reaktion wird in der Regel durchgeführt unter Anwendung einer konventionellen Methode, beispielsweise einer Hydrolyse oder Reduktion.
  • Die Hydrolyse und die Reduktion und die Reaktionsbedingungen (wie z.B. die Reaktionstemperatur oder das Lösungsmittel) sind im wesentlichen die gleichen wie sie für die Reaktion zur Eliminierung der Carboxyschutzgruppe der Verbindung (I-a) in dem Verfahren 2 erläutert worden sind und deshalb wird auf diese Erläuterung Bezug genommen.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt innerhalb seines Rahmens auch den Fall, daß gleichzeitig während der Reaktion die Carboxy- und/oder Hydroxyschutzgruppe(n) für R¹ und R² und die Amino- und/oder Iminoschutzgruppe(n) an R&sup4; eliminiert werden oder die Azidogruppe an R&sup4; zu einer Aminogruppe reduziert wird.
    • 4) Verfahren 4
  • Die Verbindung (I-f) oder ihre Salze kann (können) hergestellt werden, indem man die Verbindung (I-e) oder ihre Salze einer Reaktion zur Eliminierung der Hydroxy schutzgruppe an R²a unterwirft.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (I-e) und (I-f) können die gleichen sein, wie sie für die Verbindung (I) angegeben worden sind.
  • Diese Reaktion wird in der Regel unter Anwendung einer konventionellen Methode, beispielsweise einer Hydrolyse oder einer Reduktion, durchgeführt.
  • Das Hydrolyse- und Reduktionsverfahren und die Reaktionsbedingungen (beispielsweise die Reaktionstemperatur oder das Lösungsmittel) sind im wesentlichen die gleichen wie sie für die Reaktion zur Eliminierung der Carboxyschutzgruppe der Verbindung (I-a) in dem Verfahren 2 erläutert worden sind und daher wird auf diese Erläuterung Bezug genommen.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt innerhalb seines Rahmens auch den Fall, daß gleichzeitig während der Reaktion die Carboxy- und/oder Iminoschutzgruppe(n) für R¹ und R&sup5; und die Amino- und/oder Iminoschutzgruppe(n) an R&sup4; entfernt werden oder die Azidogruppe an R&sup4; zu einer Aminogruppe reduziert wird.
    • 5) Verfahren 5
  • Die Verbindung (I-h) oder ihre Salze kann (können) hergestellt werden, indem man die Verbindung (I-g) oder ihre Salze einer Reaktion zur Eliminierung der Aminoschutzgruppe an R&sup4;a unterwirft.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (I-g) und (I-h) können die gleichen sein, wie sie für die Verbindung (I) angegeben worden sind.
  • Diese Reaktion wird in der Regel unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise einer Hydrolyse oder Reduktion, durchgeführt.
  • Das Hydrolyse- und Reduktionsverfahren und die Reaktionsbedingungen (wie z.B. die Reaktionstemperatur oder das Lösungsmittel) sind im wesentlichen die gleichen wie diejenigen, wie sie bei der Reaktion zur Eliminierung der Carboxyschutzgruppe der Verbindung (I-a) in dem Verfahren 2 erläutert worden sind und deshalb wird hier auf diese Erläuterung Bezug genommen.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt innerhalb seines Rahmens auch den Fall, daß während der Reaktion gleichzeitig die Carboxyschutzgruppe für R¹, die Hydroxyschutzgruppe für R² und/oder die Iminoschutzgruppe für R&sup5; entfernt werden.
  • Diese Reaktion kann in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt werden, beispielsweise solchen, wie sie bei der Erläuterung des Verfahrens 1 angegeben worden sind.
    • 6) Verfahren 6
  • Die Verbindung (I-j) oder ihre Salze kann (können) hergestellt werden, indem man die Verbindung (I-i) oder ihre Salze einer Reaktion zur Reduktion der Azidogruppe an R&sup4;c unterwirft.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (I-i) und (I-j) können die gleichen sein, wie sie für die Verbindung (I) angegeben worden sind.
  • Diese Reduktion wird in der Regel unter Anwendung einer konventionellen Methode, beispielsweise als katalytische Reduktion, durchgeführt.
  • Das Reduktionsverfahren und die Reaktionsbedingungen (z.B. die Reaktionstemperatur oder das Lösungsmtitel) sind im wesentlichen die gleichen wie sie für die Reaktion zur Eliminierung der Carboxyschutzgruppe der Verbindung (I-a) in dem Verfahren 2 erläutert worden sind und deshalb wird auf diese Erläuterung hier Bezug genommen.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt innerhalb seines Rahmens auch den Fall, daß während der Reaktion gleichzeitig die Carboxyschutzgruppe für R¹, die Hydroxyschutzgruppe für R² und/oder die Iminoschutzgruppe für R&sup5; entfernt werden.
    • 7) Verfahren 7
  • Die Verbindung (I-l) oder ihre Salze kann (können) hergestellt werden, indem man die Verbindung (I-k) oder ihre Salze einer Reaktion zur Eliminierung der Iminoschutzgruppe von R¹&sup0; unterwirft.
  • Geeigente Salze der Verbindungen (I-k) und (I-l) können die gleichen sein, wie sie für die Verbindungen (I) angegeben worden sind.
  • Diese Reaktion wird in der Regel durchgeführt unter Anwendung einer konventionellen Methode, beispielsweise einer Hydrolyse oder Reduktion.
  • Das Hydrolyse- und Reduktionsverfahren und die Reaktionsbedingungen (beispielsweise die Reaktionstemperatur oder das Lösungsmittel) sind im wesentlichen die gleichen wie diejenigen, wie sie für die Reaktion zur Eliminierung der Carboxyschutzgruppe der Verbindung (I-a) in dem Verfahren 2 erläutert worden sind und deshalb wird hier auf diese Erläuterung Bezug genommen.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt innerhalb seines Rahmens auch den Fall, daß während der Reaktion gleichzeitig die Carboxyschutzgruppe für R¹, die Hydroxyschutzgruppe für R² und/oder die Iminoschutzgruppe für R&sup5; entfernt werden.
  • Nachstehend werden die Verfahren A bis E zur Herstellung der neuen Ausgangsverbindung (III) oder ihrer Salze näher erläutert.
    • A) Verfahren A
  • Die Verbindung (III-a) oder ihre Salze kann (können) hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (IV) oder eines reaktionsfähigen Derivats an der Hydroxygruppe derselben oder von Salzen derselben mit der Verbindung (V) oder ihren Salzen.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (III-a), (IV) können die gleichen sein wie diejenigen, wie sie für die Verbindungen (I) angegeben worden sind.
  • Geeignete Salze der Verbindung (V) können Salze mit Basen sein, z.B. solchen, wie sie für die Verbindungen (I) angegeben worden sind.
  • Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Hydroxygruppe der Verbindung (IV) kann umfassen ein konventionelles reaktionsfähiges Derivat, wie z.B. ein Halogenid (wie ein Chlorid, Bromid oder Jodid) oder ein Sulfonat (wie ein Methansulfonat, Benzolsulfonat oder Toluolsulfonat), wobei ein besonders bevorzugtes Beispiel das Sulfonat sein kann.
  • Die Ausgangsverbindung (IV) für dieses Verfahren ist neu und kann nach Verfahren hergestellt werden, wie sie in den nachstehend beschriebenen Herstellungsbeispielen angegeben sind.
  • Ein bevorzugtes Beispiel für die Verbindung (V) kann sein Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkanthiol, wie z.B. Mono- oder Di- oder Triphenyl (C&sub1;-C&sub6;)alkanthiol (wie Phenylmethanthiol, Diphenylmethanthiol oder Triphenylmethanthiol), Thio(C&sub1;- C&sub6;)alkan S-Säure (wie Thioessig S-Säure oder Thioaren S- Säure (z.B. Thiobenzoe S-Säure), wobei ein besonders bevorzugtes Beispiel sein kann Triphenyl(C&sub1;-C&sub4;)alkanthiol, Thio(C&sub1;-C&sub4;)alkan S-Säure und Thio(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aren S-Säure, und das am meisten bevorzugte Beispiel kann sein Triphenylmethanthiol, Thioessig S-Säure und Thiobenzoe S-Säure.
  • Für den Fall, daß die Verbindung (V) ein Ar(C&sub1;- C&sub6;)alkanthiol sein kann, wird die Ausgangsverbindung (IV) dieser Reaktion vorzugsweise in Form seines reaktionsfähigen Derivats an der Hydroxygruppe verwendet, und in einem solchen Falle wird diese Reaktion in der Regel in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, beispielsweise derjenigen, wie sie bei der Erläuterung des Verfahrens 1 beispielhaft angegeben worden sind, durchgeführt.
  • Für den Fall, daß ein geeignetes Beispiel für die Verbindung (V) die Thio(C&sub1;-C&sub6;)alkan S-Säure oder die Thioaren S-Säure sein kann, wird diese Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines konventionellen Kondensationsmittels durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart einer Kombination von Triarylphosphin (wie Triphenylphosphin) und Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylazodicarboxylat (wie Diethylazodicarboxylat).
  • Diese Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z.B. in Dichlormethan, Methanol, Ethanol, Propanol, Pyridin, N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran oder einer Mischung davon.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
  • Bei diesem Verfahren wird bei der Verbindung (IV) die Konfiguration an dem Kohlenstoffatom, das durch die Hydroxygruppe substituiert ist, in diejenige der Verbindung (III-a) umgekehrt.
    • B) Verfahren B
  • Die Verbindung (III) oder ihre Salze kann (können) hergestellt werden, indem man die Verbindung (III-a) oder ihre Salze einer Reaktion zur Eliminierung der Mercaptoschutzgruppe unterwirft.
  • Diese Eliminierungsreaktion kann nach einer konventionellen Methode durchgeführt werden, wie sie nachstehend beschrieben wird, die je nach Art der zu eliminierenden Mercapto-Schutzgruppe ausgewählt werden kann.
  • Wenn die Schutzgruppe eine Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkylgruppe sein kann, kann sie im allgemeinen eliminiert werden durch Behandeln mit beispielsweise einer Silberverbindung (wie Silbernitrat oder Silbercarbonat).
  • Die Reaktion mit der Silberverbindung, wie vorstehend angegeben, wird vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base (wie Pyridin) durchgeführt.
  • Das resultierende Silbersalz der Verbindung (III) kann erforderlichenfalls in ein Alkalimetallsalz überführt werden, indem man es mit einem Alkalimetallhalogenid (wie Natriumjodid oder Kaliumjodid) umsetzt.
  • Wenn die Schutzgruppe eine Acylgruppe ist, kann sie ferner im allgemeinen eliminiert werden durch Solvolyse, beispielsweise durch Hydrolyse, unter Verwendung einer Säure oder Base, oder durch Alkoholyse unter Verwendung einer Base.
  • Eine geeignete Säure oder Base, wie sie bei diesen Reaktionen verwendet wird, kann die gleiche sein, wie sie oben bei der Erläuterung der Hydrolyse des Verfahrens 2 angegeben worden sind.
  • Die Hydrolyse wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z.B. in Wasser, in einem Alkohol (wie Methanol oder Ethanol), in Pyridin oder N,N-Dimethylformamid oder einer Mischung davon und außerdem kann für den Fall, daß die verwendete Base oder Säure flüssig ist, diese auch als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die Alkoholyse wird in der Regel in einem konventionellen Alkohol, z.B. in Methanol oder Ethanol, durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
    • C) Verfahren C Stufe 1
  • Die Verbindung (III-b) oder ihre Salze kann (können) hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (VI) oder ihrer Salze mit Stickstoffwasserstoffsäure oder ihren Salzen.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (III-b) und (VI) können die gleichen sein, wie sie für die Verbindung (V) angegeben worden sind.
  • Geeignete Salze der Stickstoffwasserstoffsäure können sein ein Alkalimetallsalz, wie das Natriumsalz und das Kaliumsalz.
  • Diese Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z.B. in N,N-Dimethylformamid.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Erwärmen bis Erhitzen duchgeführt.
    • Stufe 2
  • Die Verbindung (III-c) oder ihre Salze kann (können) hergestellt werden, indem man die Verbindung (III-b) oder ihre Salze einer (C&sub1;-C&sub6;)Alkylierung unterwirft.
  • Geeigente Salze der Verbindung (III-c) können die gleichen sein, wie sie für die Verbindung (III-b) angegeben worden sind.
  • Das bei dieser Reaktion verwendete (C&sub1;-C&sub6;)Alkylierungsmittel ist ein konventionelles Alkylierungsmittel, das in der Lage ist, eine Tetrazolgruppe einer (C&sub1;- C&sub6;)Alkylierung zu unterziehen, wie z.B. ein (C&sub1;- C&sub6;)Alkylhalogenid (wie Methyljodid).
  • Diese Reaktion kann in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, wie sie beispielhaft in dem Verfahren 1 angegeben worden ist.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
    • D) Verfahren D
  • Die Verbindung (III-d) oder ihre Salze kann (können) hergestellt werden, indem man die Verbindung (VII) oder ihre Salze einer Acetal- oder Thioacetal-Bildungsreaktion unterwirft.
  • Geeignete Salze der Verbindung (III-d) können die gleichen sein, wie sie für die Verbindung (I) angegeben worden sind.
  • Geeignete Salze der Verbindung (VII) können die gleichen sein, wie sie für die Verbindung (III-b) angegeben worden sind.
  • Der für diese Reaktion verwendete Acetal- oder Thioacetal-Bildner kann sein ein gegebenenfalls substituiertes 1,2-Ethandiol oder 1,3-Propandiol oder ein gegebenenfalls substituiertes 1,2-Ethandithiol oder 1,3-Propandithiol.
  • Diese Reaktion kann auch in Gegenwart einer Säure, wie z.B. Toluolsulfonsäure und Bortrifluoridetherat, durchgeführt werden.
  • Ferner wird diese Reaktion in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinfluß, z.B. in Benzol, Toluol oder Dichlormethan.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel von Raumtemepratur bis Erhitzen durchgeführt.
    • E) Verfahren E
  • Die Verbindung (III-f) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (III-e) einer Azidierung unterwirft.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (III-e) und (III-f) können die gleichen sein, wie sie für die Verbindung (III- b) angegeben worden sind.
  • Das bei dieser Reaktion verwendete Azidierungsmittel ist Stickstoffwasserstoffsäure oder ihre Alkalimetallsalze, wie in dem Verfahren C erläutert.
  • Diese Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmtitel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z.B. in N,N-Dimethylformamid.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel bei Raumtemperatur bis Erhitzen durchgeführt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I), (I-b), (I-d), (I-f), (I-h), (I-j) und (I-l) und die Verbindungen (III) und (III-a) bis (III-f), die nach den Verfahren 1 bis 7 und nach den Verfahren A bis E, wie vorstehend erläutert, erhalten werden, können auf konventionelle Weise isoliert und gereinigt werden, beispielsweise durch Extraktion, Ausfällung, fraktionierte Kristallisation, Umkristallisation oder Chromatographie.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze sind neu und weisen eine hohe antimikrobielle Aktivität auf, sie inhibieren (hemmen) das Wachstum einer großen Vielzahl von pathogenen Mikroorganismen und sie sind außerdem sehr beständig gegenüber Dehydropeptidase und ergeben eine hohe Urinausscheidung, weshalb sie eine hohe Aktivität für die Behandlung verschiedener Infektionserkrankungen aufweisen.
  • Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können diejenigen, die eine noch stärkere antimikrobielle Aktivität aufweisen, durch die folgende Formel dargestellt werden:
  • worin R²b, R³ und R&sup4; jeweils wie oben definiert sind, und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
  • Die Verbindungen (I), welche die höchste antimikrobille Aktivität aufweisen, können insbesondere durch die folgende Formel dargestellt werden:
  • worin R&sup4; wie oben definiert ist, und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
  • Um die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) zu zeigen, werden nachstehend Testdaten in bezug auf die antimikrobielle Aktivität eines repräsentativen Vertreters der erfindungsgemäßen Verbindung (I) angegeben.
    • Antimikrobielle in vitro-Aktivität Testverbindung
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3- [(2S,4S)-2-(1H-1,2-4-triazol-3-yl)pyrrolidin-4-ylthio]-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure
    • Testverfahren
  • Die antimikrobielle in vitro-Aktivität wurde bestimmt nach der nachstehend beschriebenen Zweifach-Agar-Platten- Vedünnungsmethode.
  • Eine Ösenfüllung einer Übernachtkultur jedes Teststammes in Tryptikase-Soja-Brühe (10&sup6; lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf einem Herz-Infusionsagar (HI-Agar) ausgestrichen, der abgestufte Konzentrationen der Testverbindung enthielt, und es wurde die minimale Hemmkonzentration (MIC), ausgedrückt in ug/ml, nach 20-stündiger Inkubation bei 37ºC bestimmt.
    • Testergebnis
  • Teststämme MIC (ug/ml)
  • Proteus vulgaris 49 0,05
  • Für die therapeutische Verabreichung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze in Form eines konventionellen pharmazeutischen Präparats verwendet, das diese Verbindung als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) im Gemisch mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern, wie z.B. einem organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Exzipienten, der für die orale, parenterale und externale Verabreichung geeignet ist, enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, beispielsweise als Tablette, Körnchen, Pulver, Kapsel, oder in flüssiger Form, beispielsweise als Lösung, Suspension, Sirup, Emulsion oder Limonade, vorliegen.
  • Erforderlichenfalls können in den obengenannten Präparaten Hilfssubstanzen, Stabilisierungsmtitel, Netzmittel und andere üblicherweise verwendete Zusätze, wie Lactose, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Terra alba, Saccharose, Maisstärke, Talk, Gelatine, Agar, Pectin, Erdnußöl, Olivenöl, Kakaobutter, Ethylenglycol, Weinsäure, Citronensäure oder Fumarsäure, enthalten sein.
  • Obgleich die Dosierung der Verbindung (I) variieren kann und auch abhängen kann vom Alter, dem Zustand des Patienten, der Art der Erkrankung, der Art der verabreichten Verbindungen (I) und dgl., kann die Menge, die an einen Patienten verabreicht werden kann, im allgemeinen zwischen 1 mg und etwa 400 mg oder sogar mehr pro Tag liegen. Es kann eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg, 2000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung (I) zur Behandlung von Infektionserkrankungen, die durch pathogene Mikroorganismen hervorgerufen werden, verwendet werden.
  • Die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele dienen der näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
    • Herstellungsbeispiel 1
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-2-Acetyl-4-methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (2,5 g) in Tetrahydrofuran (80 ml) wurde Pyridiniumbromidperbromid (2,59 g) bei 5 bis 10ºC dzugegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung in Wasser (80 ml) und Ethylacetat (160 ml) gegossen. Die abgetrennte organische Schicht wurde nacheinander mit 1 N Chlorwsserstoffsäure, einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde einer Säulenchromatogaphie an Silicagel (60 g) unterworfen, wobei mit einem Gemisch aus Aceton und Dichlormethan (Volumenverhältnis 1:20) eluiert wurde, wobei man (2S-4R)-2-Bromoacetyl-4-methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (2,98 g) erhielt.
  • F.: 52-55ºC
  • IR (Nujol) : 1730, 1705, 1610, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.1-2.9 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.29-4.31 (4H, m), 4.87 (1H, t, J=7.5Hz), 5.1-5.5 (3H, m), 7.33-7.61 (2H, m), 8.25 (2H, d, J=9Hz)
    • Herstellungsbeispiel 2
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-2-Carbamoyl-4-methan-sulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (7 g) in Tetrahydrofuran (210 ml) wurde 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)- 1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid (3,65 g) zugegeben und die Lösung wurde 2 h lang unter Rückfluß gerührt. Nachdem das Lösungsmtitel entfernt worden war, wurde der resultierende ölige Rückstand einer Säulenchromatographie an Silicagel (150 g) unterworfen, wobei mit einem Gemisch von n-Hexan und Ethylacetat (Volumenverhältnis 2:3) eluiert wurde, unter Bildung von (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-thiocarbamoylpyrrolidin (5,55 g).
  • F. 123-124ºC
  • IR (rein) : 3200, 3400, 1690-1740, 1600, 1535 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl³, δ) : 2.5-3.0 (2H, m), 3.08 (3H, s) 4.7-5.1 (1H, m), 5.2-5.5 (3H, m), 7.51 (2H, d, J=9Hz), 0.23 (2H, d, J=9Hz)
    • Herstellungsbeispiel 3-(1)
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-2-Bromoacetyl-4-methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (660 mg) in einem Gemisch von Methanol (20 ml) und Dichlormethan (20 ml) wurde Thioharnstoff (165 mg) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde die Mischung in Ethylacetat gegossen, nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete organische Schicht wurde eingedampft und das resultierende Öl wurde aus einem Gemisch von n-Hexan und Methanol (Volumenverhältnis 100:1) umkristallisiert, wobei man (2S,4R)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-methansulfonyloxy-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (550 mg) erhielt.
  • F. : 186-189ºC
  • IR (Nujol) 3380, 3500, 1690, 1610, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 3.31 (3H, s), 3.5-4.1 (2H, m), 4.6-5.0 (1H, m), 5.0-5.6 (3H, m), 6.40 (1H, s), 7.00 (2H, m), 7.2-7.8 (2H, m), 8.1-8.4 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 3-(2)
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-2-Bromoacetyl-4-methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1,15 g) in einem Gemisch von Methanol (20 ml) und Dichlormethan (15 ml) wurde Thioacetamid (388 mg) bei Raumtemepratur zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde die Mischung in Ethylacetat gegossen und nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösun und mit einer Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete organische Schicht wurde eingedampft und das resultierende Öl wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel (50 g) unterworfen, wobei mit einem Gemisch von Aceton und Dichlormethan (Volumenverhältnis 1:20) eluiert wurde, unter Bildung von (2S, 4R) 4-Methansulfonyloxy-2-(2-methylthiazol-4-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (810 mg)
  • F. : 135-139ºC
  • Masse: 441 (M&spplus;)
  • IR (rein) : 3400-3600, 1710, 1610, 1525 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.62 (3H, s), 2.1-2.8 (2H, m) 3.03 (3H, s), 3.9-4.1 (2H, m), 5.1-5.6 (4H, m), 6.7-7.7 (3H, m), 8.0-8.4 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 3-(3)
  • Zu einer Mischung von (25,4R)-2-Bromoacetyl-4-methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1,15 g) in einem Gemisch aus Methanol (20 ml) und Dichlormethan (15 ml) wurde Thioformamid (453 mg) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde die Mischung in Ethylacetat gegossen und nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete organische Schicht wurde eingedampft und das resultierende Öl wurde in einem Gemisch von n-Hexan und Dichlormethan (Volumenverhältnis 100:1) kristallisiert, wobei man (2S-4R)-4-Methansulfonyloxy-2-(thiazol-4-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (930 mg) erhielt.
  • F. : 117-119ºC
  • IR (Nujol) : 1695, 1610, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.4-2.7 (2H, m), 3.01 (3H, s), 3.8-4.2 (2H, m), 5.0-5.7 (4H, m), 7.0-7.7 (3H, m), 8.0-8,3 (2H, m), 6.79 (1H, d, J=2Hz)
    • Herstellungsbeispiel 3-(4)
  • Zu einer Lösung von (25,4R)-2-Bromoacetyl-4-methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (840 mg) in einem Gemisch von Methanol (30 ml) und Dichlormethan (20 ml) wurde 2-(4-Nitrobenzyloxycarbonylamino)thioacetamid (700 mg) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei 60ºC wurde die Mischung in Ethylacetat gegossen und nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete organische Schicht wurde eingedampft und das resultierende Öl wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel (30 g) unterworfen, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, unter Bildung von (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[2-{N-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)aminomethyl}-thiazol-4-yl]- pyrrolidin (540 mg).
  • IR (rein) : 3350, 1690-1740, 1610, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, δ) : 3.01 (3H, s), 3.6-4.2 (2H, m), 4.61 (3H, d, J=6Hz), 4.9-5.6 (5H, m), 5.7-6.1 (1H, m), 6.9-7,3 (1H, m) 7.3-7.7 (4H, m), 8.0-8.3 (4H, m)
    • Herstellungsbeispiel 4
  • Zu (2S,4R)-2-Carbamoyl-4-methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (3 g) wurde N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (3 ml) zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang bei 120ºC gerührt. Die Mischung wurde in ein Gemisch von Ethylacetat und Dichlormethan gegossen, nacheinander mit Wasser und einer Kochsalzlösung gewaschen und im Vakuum eingedampft, wobei man (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-2-[N-(N-N-dimethylaminomethylen)carbamoyl]-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin erhielt. Die oben erhaltene Verbindung wurde in Essigsäure (30 ml) gelöst und zu dieser Lösung wurde Hydrazinhydrat (0,36 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde die Mischung in Wasser und Ethylacetat gegossen. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit einer Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel (90 g) unterworfen, wobei mit einem Gemisch von Methanol und Dichlormethan (Volumenverhältnis 1:20) eluiert wurde, unter Bildung von (2S-4R)-4-Methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)-pyrrolidin (1,5 g).
  • IR (CHCl&sub3;) : 1710, 1610, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, δ) 3.09 (3H, s), 4.00 (2H, m), 5.0-5.6 (4H, m), 7.2-7.7 (2H, m), 8.0-8.4 (3H, m)
    • Herstellungsbeispiel 5
  • Zu (2S,4R) -4-Methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)2-thiocarbamoylpyrrolidin (1,5 g) wurde N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (1,5 ml) zugegeben und die Mischung wurde 1,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Dichlormethan (30 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde O- (Mesitylensulfonyl)hydroxylamin (1,5 g) in Dichlormethan (20 ml) bei 0ºC zugetropft. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete organische Schicht wurde eingedampft und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel (30 g) unterworfen, wobei mit einem Gemisch von n-Hexan und Ethylacetat (Volumenverhältnis 1:2) eluiert wurde, wobei man (2S,4R)- 4-Methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(1,2,4- thiadiazol-5-yl)pyrrolidin (850 mg) erhielt.
  • IR (CHCl&sub3;) : 1705, 1605, 1510 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.6-3.0 (2H, m), 3.09 (3H, s), 5.1-5.6 (3H, m), 5.68 (1H, t, J=6Hz), 7.2-7.7 (2H, m), 8.0-8.3 (2H, d, J=8Hz) 8.62 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 6-(1)
  • Zu einer Suspension von Natriumhydrid (62,8 %ige Dispersion in Mineralöl, 285 mg) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde Thioessig S-Säure (0,54 ml) bei 0 bis 5ºC unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung wurde die Mischung bei Raumtemepra tur gerührt und es wurde (2S-4R)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 4-methansulfonyloxy (1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1,6 g) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 5 h lang bei 90ºC gerührt und in ein Gemisch von Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) gegossen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und zweimal mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden miteinander vereinigt, mit einer Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen Sirup erhielt. Der Sirup wurde einer Säulenchromatogaphie an Silicagel (60 g) unterworfen, wobei mit einem Gemisch von Aceton und Dichlormethan (Volumenverhältnis 1:5) eluiert wurde, unter Bildung von (2S,4S)-4-Acetylthio-2-(2- aminothiazol-4-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1,26 g)
  • IR (rein) : 3100-3500, 1650-1720, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 2.0-2.9 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.2-4.3 (3H, m), 4.86 (1H, t, J=7Hz) 4.9-5.5 (4H, m), 6.22 (1H, br s), 7.2-7.7 (2H, m), 8.0-8.3 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 6-(2)
  • (2S,4S)-4-Acetylthio-2(2-methylthiazol-4-yl)-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin (630 mg) wurde erhalten durch Umsetzung von (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (800 mg) mit Thioessig S-Säure (0,26 ml) auf praktisch die gleiche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 6-(1) angegeben.
  • IR (rein) : 1680-1720, 1610, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, 6) : 2.31 (3H, s), 2.69 (3H, s), 3.3-3.7 (1H, m), 3.9-4.4 (2H, m), 4.9-5.4 (3H, m), 6.88 (1H, br s), 7.0-7.7 (2H, m), 8.0-8.3 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 6-(3)
  • (2S-4S)-4-Acetylthio-2-(thiazol-4-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (856 mg) wurde erhalten durch Umsetzung von (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-2-(thiazol-4- yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (920 mg) mit Thioessig S-Säure (0,30 ml) auf praktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 6-(1) beschrieben.
  • IR (rein) : 1670-1720, 1610, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.30 (3H, s), 3.3-3.7 (1H, m), 3.8-4.4 (2H, m), 5.0-5.4 (3H, m), 7.0-7.7 (3H, m), 7.9-8.4 (2H, m), 8.79 (1H, d, J=2Hz)
    • Herstellungsbeispiel 6-(4)
  • (2S,4S)-4-Acetylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2- [2-{N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)aminomethyl}thiazol-4-yl]- pyrrolidin (460 mg) wurde erhalten durch Umsetzung von (2S, 4R)-4-Methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- 2-[2-{N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)aminomethyl}thiazol-4- yl]-pyrrolidin (540 mg) mit Thioessig S-Säure (0,26 ml) auf praktisch die gleiche Weise in dem Herstellungsbeispiel 6-(1) beschrieben.
  • IR (rein) : 3350, 1680-1740, 1610, 1510-1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.29 (3H, s), 3.2-3.7 (1H, m), 3.8-4.3 (2H, m), 4.67 (2H, d, J=6Hz), 4.9-5.4 (4H, m), 5.4-5.8 (1H, m), 6.9-7.7 (3H, m), 8.1-8.4 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 6-(5)
  • (2S,4S)-4-Acetylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2- (1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyrrolidin (1,14 g) wurde erhalten durch Umsetzung von(2S, 4R)-4-Methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-5-yl) pyrrolidin (1,5 g) mit Thioessig S-säure (0,52 ml) auf praktisch die gleiche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 6-(1) beschrieben.
  • IR (rein) : 1660-1730, 1610, 1525 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.30 (3H, s), 3.3-3.7 (1H, m), 3.8-4.4 (2H, m), 5.1-5.4 (3H, m), 7.2-7.7 (2H, m), 7.9-8.4 (3H, m)
    • Herstellungsbeispiel 6-(6)
  • (2S,4S)-4-Acetylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2- (1,2,4-thiadiazol-5-yl)pyrrolidin (580 mg) wurde erhalten durch Umsetzung von (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)-pyrrolidin (850 mg) mit Thioessig S-Säure (0,28 ml) auf praktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 6-(1) beschrieben.
  • IR(CH&sub2;Cl&sub2;) : 1700, 1605, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 2.27 (3H, s), 3.3-3.7 (1H, m), 3.9-4.4 (2H, m), 5.23 (2H, br s), 5.41 (1H, dd, J=5, 8Hz), 7.3-7.7 (2H, m), 8.1-8.4 (2H, m), 8.60 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 7-(1)
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-4-Acetylthio-2-(2-aminothiazol-4-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1,26 g) in einem Gemisch von Methanol (20 ml) und Dichlormethan (10 ml) wurde Natriummethylat (28 %ige Lösung in Methanol, 1,2 ml) bei -30 bis -20ºC unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei 0ºC wurde Essigsäure (0,36 ml) zu der Mischung zugegeben. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, dann wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst und nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete organische Schicht wurde eingedampft, wobei man (2S,4S)-2-(2- Aminothiazol-4-yl)-4-mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1,13 g) erhielt.
  • IR (rein) : 3100-3500, 1680-1750, 1610, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.5-3.0 (3H, m), 3.2-4.0 (2H, m), 4.78 (1H, t, J=7Hz), 4.8-5.5 (4H, m), 6.22 (1H, br s), 7.1-7.7 (2H, m), 8.0-8.4 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 7-(2)
  • (2S,4S)-4-Mercapto-2-(2-methylthiazol-4-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (566 mg) wurde erhalten durch Umsetzung von (2S,4S)-4-Acetylthio-2-(2-methylthiazol-4-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin 8630 mg) mit Natriummethylat (28 %ige Lösung in Methanol, 0,6 ml) auf paktisch die gleiche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 7-(1) beschrieben.
  • IR (CHCl&sub3;) : 1710, 1610, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.70 (3H, s), 3.0-4.3 (3H, m), 4.9-5.4 (3H, m), 6.89 (1H, m), 7.0-7.8 (2H, m), 8.0-8.3 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 7-(3)
  • (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2- (thiazol-4-yl)pyrrolidin (700 mg) wurde erhalten durch Umsetzung von (2S,4S)-4-Acetylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(thiazol-4-yl)pyrrolidon (850 mg) mit Natriummethylat (28 %ige Lösung in Methanol, 0,9 ml) auf praktisch die gleiche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 7-(1) beschrieben.
  • IR (rein) : 1680-1740, 1610, 1520-1540 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.2-3.9 (2H, m), 3.9-4.4 (1H, m), 4.9-5.4 (3H, m), 7.0-7.7 (3H, m), 8.0-8.4 (2H, m), 8.81 (1H, d, J=2Hz)
    • Herstellungsbeispiel 7-(4)
  • (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[2- {N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)aminomethyl}thiazol-4- yl]pyrrolidin (500 mg) wurde erhalten durch Umsetzung von (2S-4S)-4-Acetylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[2-{N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) aminomethylithiazol-4-yl]-pyrrolidin (460 mg) mit Natriummethylat (28 %ige Lösung in Methanol, 0,4 ml) auf praktisch die gleiche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 7-(1) beschrieben.
  • IR (rein) : 3300, 1630-1740, 1610, 1510-1530 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.2-4.3 (3H, m), 4.68 (2H, d, J=6Hz), 4.9-5.4 (4H, m), 5.4-5.7 (1H, m), 6.9-7.7 (3H, m), 8.0-8.4 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 7-(5)
  • (2S,4S) 4-Mercapto-1- (4-nitroenzyloxycarbonyl)-2-(1H- 1,2,4-triazol-3-yl)pyrrolidin (1,06 g) wurde erhalten durch Umsetzung von (2S,4S)-4-Acetylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)-pyrrolidin (1,14 g) mit Natriummethylat (28 %ige Lösung in Methanol, 1,2 ml) auf praktisch die gleiche Weise wie in dem Herstellungs beispiel 7-(1) beschrieben.
  • IR (rein) : 3100-3300, 1670-1730, 1610, 1525 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.2-3.8 (2H, m), 3.8-4.3 (2H, m), 4.9-5.4 (3H, m), 7.2-7.7 (2H, m), 7.9-8.4 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 7-(6)
  • (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2- (1,2,4-thiadiazol-5-yl)pyrrolidin (460 mg) wurde erhalten durch Umsetzung von (2S,4S)-4-Acetylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)-pyrrolidin (580 mg) mit Natriummethylat (28 %ige Lösung in Methanol, 0,6 ml) auf praktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 7-(1) beschrieben.
  • IR (rein) : 1700-1710, 1610, 1525 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.2-3.8 (2H, m), 3.9-4.5 (2H, m), 5.21 (2H, br s), 5.34 (1H, t, J=7Hz), 7.2-7.7 (2H, m), 8.1-8.4 (2H, m), 8.60 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 8
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-2-Cyano-4-methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (2g) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde 2-Aminoethanthiol (630 mg) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Nach 24-stündigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde die Mischung eingedampft. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan extrahiert, nacheinander mit Wasser und einer Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde eingedampft und dann wurde das erhaltene Öl einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen und mit einem Gemisch von Dichlormethan und Aceton (Volumenverhältnis 4:1) eluiert, wobei man (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(2-thiazolin-2-yl)-pyrrolidin (0,96 g) erhielt.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) 1720, 1635, 1615 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.06 (3H, s), 3.0-3.5 (2H, m), 3.5-4.5 (4H, m), 4.5-5.1 (1H, m), 5.1-5.4 (3H, m), 7.48 (2H, d, J=9Hz), 8.18 (2H, d, J=9Hz)
    • Herstellungsbeispiel 9
  • Zu einer Mischung von Dimethylformamid (2,9 ml) und Tetrahydrofuran (6 ml) wurde Phosphoroxychlorid (2,8 ml) bei -5 bis +5ºC zugetropft und die Mischung wurde 30 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Mischung wurde eine Lösung von (2S,4R)-2-Carboxy-4-methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (9,65 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) bei -5 bis +5ºC zugetropft, dann wurde 30 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Mischung wurde zu einer Lösung von 4-Methylthiosemicarbazid (25 g) in einem Gemisch von Wasser (200 ml) und Tetrahydrofuran (200 ml) bei 0 bis 10ºC unter Rühren zugetropft, wobei der pH-Wert mit wäßrigem 1N Natriumhydroxid zwischen 8 und 9 gehalten wurde.
  • Die Mischung wurde 2 h lang unter den gleichen Bedingungen gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man Niederschläge erhielt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, nacheinander mit Wasser und Diisopropyläther gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei man (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-2-(4-methylthiosemicarbazidocarbonyl)-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (9,61 g) erhielt.
  • F. : 187-189ºC
  • IR (Nujol) : 3300, 1700, 1675 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.86 (3H, d, J=3Hz), 3.30 (3H, s)
    • Herstellungsbeispiel 10
  • Eine Suspension von (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-2-(4- methylsemicarbazidocarbonyl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- pyrrolidin (2,00 g) in konzentrierter Schwefelsäure (20 ml) wurde 3 h bei 0 bis 5ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser (200 ml) gegossen, mit konzentriertem Ainmoniakwasser auf pH 9 eingestellt, mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen Sirup erhielt. Der Sirup wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel (20 g) unterworfen und mit einem Gemisch von Methanol und Chloroform (Volumenverhältnis 1:99) eluiert, wobei man (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-2-5-(methylamino)1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1,94 g) erhielt.
  • IR (CHCl&sub3;) : 1707 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.01 (3H, s), 3.06 (3H, s) MS: 361 (M&spplus;-96), 304 (M&spplus;-153)
    • Herstellungsbeispiel 11
  • (2S,4R)-4-Butyldimethylsilyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-thiocarbamoylpyrrolidin (1,85 g) wurde erhalten durch Umsetzung von (2S, 4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy- 2-carbamoyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (2,0 g) mit 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan- 2,4-disulfid (1,15 g) auf praktisch die gliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 2 beschrieben.
  • IR (rein) : 3300, 1700, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.98 (6H, s), 0.85 (9H, s), 2.0-2.6 (2H, m), 3.4-3.8 (2H, m), 4.3-4.6 (1H, m), 4.6-5.1 (1H, m), 5.24 (2H, s), 7.49 (2H, d, J=8Hz), 8.25 (2H, d, J=8Hz)
    • Herstellungsbeispiel 12
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-thiocarbamoylpyrrolidin (1,5 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde Ethylendiamin (1,25 ml) bei 0ºC zugegeben. Nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung eingedampft, mit Ethylacetat extrahiert und nacheinander mit Wasser und einer Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete organische Schicht wurde eingedampft und das erhaltene Öl wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen und mit einem Gemisch von Dichlormethan, Methanol und Triethylamin (Volumenverhältnis 90:10:1) eluiert, wobei man (2S,4R)-4- t-Butyldimethylsilyloxy-2-(2-imidazolin-2-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidin (1,2 g) erhielt.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) 1700, 1620, 1600, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 0.08 (6H, s), 0.89 (9H, s), 3.6 (4H, br s), 4.3-4.9 (2H, m), 5.2-5.4 (2H, m), 7.52 (2H, d, J=9Hz), 8.28 (2H, d, J=9Hz)
    • Herstellungsbeispiel 13
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2-(2-imidazolin-2-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- pyrrolidin (930 mg) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde Natriumhydrid (62,8 %ige Suspension in Öl, 103 mg) zugegeben und diese Mischung wurde zu einer Lösung von 4-Nitrobenzyloxycarbonylchlorid (531 ing) in Dichlormethan (15 ml) bei 0ºC zugetropft. Nach 1,5-stündigem Rühren bei 0ºC wurde Essigsäure (0,18 ml) zugegeben. Die Mischung wurde eingedampft, mit Ethylacetat extrahiert und nacheinander mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete organische Schicht wurde eingedampft, das erhaltene Öl wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen und mit einem Gemisch von Dichlormethan und Aceton (Volumenverhältnis 9:1) eluiert, wobei man (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-imidazolin-2-yl]pyrrolidin (1,4 g) erhielt.
  • IR (rein) : 1700-1720, 1645, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.02 (6H, s), 0.82 (9H, s), 3.6-4.0 (4H, m), 5.0-5.5 (5H, m), 7.51 (4H, m), 8.28 (4H, m)
    • Herstellungsbeispiel 14
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-imidazolin-2-yl]pyrrolidin (1,4 g) in Methanol wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,4 ml) zugegeben. Nach 20-stündigem Rühren bei Umgebungstemepratur wurde eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung (3 ml) zugegeben. Die Mischung wurde eingedampft, mit Ethylacetat extrahiert und nacheinander mit Wasser und einer Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete organische Schicht wurde eingedampft, das erhaltene Öl wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen und mit einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 20:1) eluiert, wobei man (2S,4R)-4-Hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-imidazolin-2-yl]pyrrolidin (660 mg) erhielt.
  • F.:= 55-62ºC
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1710, 1640, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.5-4.0 (6H, m), 4.4-4.7 (1H, m), 5.1-5.4 (4H, m), 5.5 (1H, t, J=7Hz) 7.3-7.8 (4H, m), 8.1-8.4 (4H, m)
    • Herstellungsbeispiel 15
  • Zu einer Mischung von 4-Hydroxymethyl-2,2-dimethyl- 1,3-dioxolan (5,35 g) und Pyridin (15,65 g) in Dichlormethan (200 ml) wurde Essigsäureanhydrid (20,56 g) zugegeben und die Mischung wurde 12 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde in ein Gemisch von Wasser und Ethylacetat gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit einer Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 4-Acetoxymethyl-2-2-dimethyl-1,3-dioxolan (6.02 g) erhielt.
  • NMR (CDCl3, δ) 1.39 (3H, s), 1.44 (3H, s), 2.10 (3H, s), 3.57-4.50 (5H, m)
    • Herstellungsbeispiel 16
  • Zu einer gerührten Lösung von L-Serin (3,5 g) und Natriumhydrogencarbonat (7,5 g) in Wasser (46 ml) wurden 4- Nitrobenzyloxycarbonylchlorid (6,4 g) in Diethyläther (10 ml) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren wurden zu der Lösung zugegeben 4-Nitrobenzyloxycarbonylchlorid (6,4 g) in Diethyläther (10 ml) und Natriumhydrogencarbonat (3,6 g). Nach 3-stündigem Rühren wurde die wäßrige Schicht abgetrennt und mit Ethylacetat gewaschen. Nach der Einstellung des pH-Wertes auf 2 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde die wäßrige Lösung zweimal mit Ethylacetat extrahiert, über Mgnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Zu dem Rückstand wurden Methanol (40 ml) und konzentrierte Schwefelsäure (0,7 ml) Zugegeben und die Lösung wurde 2,5 h lang bei 50 bis 55ºC gerührt. Zu der Mischung wurde Triethylamin (4,2 ml) zugegeben und die Mischung wurde im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde in ein Gemisch von Ethylacetat und Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit einer Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel (300 ml) chromatographiert und mit einem Gemisch von Aceton und Dichlormethan (Volumenverhältnis 8:92) eluiert, wobei man Methyl (2S)-3-hydroxy-2-[(4- nitrobenzyloxycarbonyl)amino]propionat (2.14 g). erhielt.
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.66 (3H, s), 3.70 (2H, t, J=6Hz), 4.03-4.40 (1H, m), 4.97 (1H, t, J=6Hz), 5.23 (2H, s), 7.66 (2H, d, J=8Hz), 8.25 (2H, d, J=8Hz)
    • Herstellungsbeispiel 17
  • Zu einer Lösung von Methyl (2S)-3-hydroxy-2-[(4-nitrobenzyloxycarbonyl)amino)propionat (2.12 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) und Ethanol (20 ml) wurde Natriumborhydrid (0,54 g) bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach 5-stündigem Rühren bei 0ºC wurde zu der Mischung ein Gemisch von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (1,7 ml), Wasser (40 ml) und Ethylacetat (40 ml) zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer 10 %igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und danach mit einer Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel (160 ml) chromatographiert, wobei mit einem Gemisch von Aceton und Dichlormethan (Volumenverhältnis 1:9) eluiert wurde, wobei man
  • 2-[(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)amino]-1,3-propan-diol (1.32 g) erhielt.
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.27-3.60 (5H, m), 4.43-4.70 (2H, m), 5.20 (2H, s), 7.63 (2H, d, J=9Hz), 8.32 (2H, d, J=9Hz)
    • Herstellungsbeispiel 18
  • Zu einer Suspension von (2S,4S)-4-Acetylthio-2-cyano-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (2.60 g) in einem Gemisch von Methanol (26 ml) und Tetrahydrofuran (52 ml) wurde eine 28 %ige Lösung von Natriumethylat in Methanol (1,8 ml) bei -10 bis -5ºC zugegeben und die Mischung wurde 30 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Mischung wurde Tritylchlorid (2,20 g) bei -10 bis -5ºC zugegeben, danach wurde 1 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen Sirup erhielt. Der Sirup wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel (40 g) unterworfen und mit Dichlormethan eluiert, wobei man (2S,4S)-2-Cyano-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-4-tritylthiopyrrolidin (2.45 g) erhielt.
  • IR (Nujol) : 1710 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3; , δ) : 4.27 (1H, t, J=15Hz), 5.51 (2H, s), 8.24 (2H, d, J=8.5Hz)
    • Herstellungsbeispiel 19
  • Eine Mischung von (2S,4S)-2-Cyano-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-tritylthiopyrrolidin (2.00 g) und Natriumazid (0,30 g) in Dimethylformamid (20 ml) wurde in Gegenwart von Ammoniumchlorid (0,05 g) 9 h lang bei 110 bis 120ºC gerührt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatogaphie an Silicagel (20 g) unterworfen und mit einem Gemisch von Aceton und Chloroform (Volumenverhältnis 10:90) eluiert, wobei man (2S,4S)-1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4-tritylthiopyrrolidin (1.86 g) erhielt.
  • IR (rein) : 1705, 1675-1655 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 5.00 (2H, s)
    • Herstellungsbeispiel 20
  • Eine Mischung von (2S,4S)-1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)- 2-(1H-tetrazol-5-yl)-4-tritylthiopyrrolidin (1.75 g), Methyljodid (0,25 ml) und Kaliumbutylat (0,36 g) wurde 18 h lang bei Umgebungstemepratur gerührt. Die Mischung wurde in Wasser (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen Sirup erhielt. Der Sirup wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel (20 g) unterworfen und mit Chloroform eluiert, wobei man erhielt ein Gemisch von (2S,4S)-2-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-tritylthiopyrrolidin und (2S,4S)-2-(2- Methyl-2H-tetrazol-5-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- 4-tritylthiopyrrolidin (1.33 g).
  • F. : 62-66ºC
  • IR (Nujol) : 1705 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 21-(1)
  • (2S,4S)-4-Acetylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- 2-(2-thiazolin-2-yl)pyrrolidin (996 mg) wurde erhalten durch Umsetzung von (2S, 4R)-4-Methanesulfonyloxy-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(2-thiazolin-2-yl)pyrrolidin (1.28 g) mit Thioessig S-Säure (0.43 ml) auf praktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 6 beschrieben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1720, 1630, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.32 (3H, s), 3.1-3.8 (3H, m), 3.8-4.5 (4H, m), 4.8-5.0 (1H, m), 5.1-5.4 (2H, m), 7.52 (2H, d, J=9Hz), 8.29 (2H, d, J=9Hz)
    • Herstellungsbeispiel 21-(2)
  • (2S,4S)-4-Acetylthio-2-[5-(methylamino)-1,3,4- thiadiazol-2-yl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin- (1.10 g) wurde erhalten durch Umsetzung von (25,4R)-4-Methan - sulfonyloxy-2-[5-(methylamino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]- 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1.92 g) auf praktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 6 beschrieben.
  • F.: 72-78ºC
  • IR (CHCl&sub3;) : 1700 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.32 (3H, s), 3.01 (3H, s)
  • EI-MS : 436 (M&spplus;-1), 402 (M&spplus;-35), 393 (M&spplus;-44), 362 (M&spplus;-75)
    • Herstellungsbeispiel 22
  • (2S,4R)-4-Hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2- [1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-imidazolin-2-yl]- pyrrolidin (655 mg) und Triphenylphosphin (0,51 g) wurden in Tetrahydrofuran (20 ml) bei 0ºC gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von Diethylazodicarboxylat (0,30 ml) in Tetrahydrofuran (5 ml) innerhalb von 30 min unter Rühren zugetropft, danach wurde eine Lösung von Thioessig S-Säure (0,14 ml) zugegeben. Das Rühren wurde 2 h lang bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen und mit einem Gemisch von Dichlormethan und Aceton (Volumenverhältnis 20:1) eluiert, wobei man erhielt (2S,4S)-4-Acetylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2- [1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-imidazolin-2-yl]- pyrrolidin (1,2 g).
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1690-1730, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.30 (3H1 s), 3.7-4.1 (4H, m), 5.0-5.5 (5H, m)
    • Herstellungsbeispiel 23-(1)
  • Eine Lösung von 4-Acetoxymethyl-2,2-dimethyl-1,3- dioxolan (1.23 g) in wäßriger 4N Chlorwasserstoffsäure (5 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) wurde 14 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt und die Mischung wurde im Vakuum eingedampft. Das Wasser in dem Lösungsmittel wurde als Toluol-Azeotrop entfernt und zu dem Rückstand wurden (2S,4S)- 4-Acetylthio-2-formyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- pyrrolidin (1.00 g) und 4-Toluolsulfonsäure (0,20 g) in Toluol zugegeben. Die Mischung wurde 3 h lang unter Rückfluß erhitzt unter Entfernung des Wassers unter azeotropen Bedingungen, wobei man erhielt (2S, 4S)-2-(4-Acetoxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-acetylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (0.50 g).
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1700 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.70-2.70 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.03 (9H, m), 4.97-5.60 (1H, m), 5.23 (2H, s), 7.53 (2H, d, J=9Hz), 8.20 (2H, d, J=9Hz)
    • Herstellungsbeispiel 23-(2)
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-4-Acetylthio-2-formyl-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1.00 g) und 1,2-Ethandithiol (0,36 ml) in Dichlormethan (20 ml) wurde Bortrifluoridetherat (0,1 ml) zugegeben und die Lösung wurde 14 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Mischung wurde eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt und mit einer Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel (50 ml) chromatographiert und mit einem Gemisch von Aceton und Dichlormethan (Volumenverhältnis 2:98) eluiert, wobei man erhielt (2S,4S)-4-Acetylthio-2-(1,3-dithiolan-2- yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1.14 g).
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1715, 1705 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.33 (3H, s), 1.90-4.53 (6H, m), 3.22 (4H, s), 5.20-5.53 (1H, m), 5.25 (2H, s), 7.53 (2H, d, J=9Hz), 8.25 (2H, d, J=9Hz)
    • Herstellungsbeispiel 23-(3)
  • (2S-4S)-4-Acetylthio-2-(4-bromomethyl-1,3-dioxolan 2-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (4.50 g) wurde erhalten durch Umsetzung von (2S,4S)-4-Acetylthio-2- formyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (3.00 g) mit 3-Bromo-1,2-propandiol (2,66 g) auf praktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 23-(2) beschrieben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.70-2.67 (2H, m), 2.32 (3H, s), 3.03-4.53 (9H, m), 5.13-5.47 (1H, m), 5.23 (2H, s), 7.53 (2H, d, J=9Hz), 8.24 (2H, d, J=9Hz)
    • Herstellungsbeispiel 23-(4)
  • (2S,4S)-4-Acetylthio-2-(1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1.55 g) wurde erhalten durch Umsetzung von (2S,4S)-4-Acetylthio-2-formyl-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1.50 g) mit Ethylenglycol (0,52 g) auf praktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 23-(2) beschrieben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 3000-2800, 1710, 1700 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.73-2.67 (2H, m), 2.65 (3H, s), 3.03-3.30 (1H, m), 3.37-4.40 (7H, m), 5.07-5.33 (1H, m), 5.23 (2H, s), 7.53 (2H, d, J=9Hz), 8.23 (2H, d, J=9Hz)
    • Herstellungsbeispiel 23-(5)
  • (2S,4S)-4-Acetylthio-2-(1,3-dithian-2-yl)-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1.88 g) wurde erhalten durch Umsetzung von
  • (2S,4S)-4-Acetylthio-2-formyl-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1.53 g) mit 1,3-Propandithiol (0,97 g) auf praktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 23-(2) beschrieben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1705, 1700 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.67-5.10 (16H, m), 2.30 (3H, s), 5.23 (2H, s), 7.53 (2H, d, J=9Hz), 8.21 (2H, d, J=9Hz)
    • Herstellungsbeispiel 23-(6)
  • Eine Lösung von 2-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)amino-1,3- propan-diol (1.42 g), (2S-4S)-4-Acetylthio-2-formyl-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1.00 g) und 4-Toluolsulfonsäure (0.30 g) in Toluol wurde 2 h lang unter Rückfluß erhitzt, wobei das Wasser unter azeotropen Bedingungen entfernt wurde. Die Reaktionsmischung wude in ein Gemisch von Wasser und Ethylacetat gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel (80 ml) chromatographiert und mit einem Gemisch von Aceton und Dichlormethan (Volumenverhältnis 1=9) eluiert, wobei man erhielt (2S,4S)-4-Acetylthio- 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[5-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-1,3-dioxan-2-yl]pyrrolidin (1.47 g).
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1720, 1700, 1605, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.93-2.70 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.98-4.33 (8H, m), 4.78-5.33 (2H, m), 5.23 (4H, s), 7.53 (2H, d, J=6Hz), 7.56 (2H, d, J=6Hz), 8.92 (4H, d, J=6Hz)
    • Herstellungsbeispiel 24-(1)
  • (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2- (2-thiazolin-2-yl)pyrrolidin (840 mg) wurde erhalten durch Umsetzung von (2S,4S)-4-Acetylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(2-thiazolin-2-yl)pyrrolidin (996 mg) mit 28 %igem Natriummethylat in Methanol (0,8 ml) auf praktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 7-(1) beschrieben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 3200-3400, 1690-1720, 1625, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 4.7-5.1 (1H, m), 5.1-5.4 (2H, m), 7.62 (2H, d, J=9Hz), 8.30 (2H, d, J=9Hz)
    • Herstellungsbeispiel 24-(2)
  • (2S,4S)-4-Mercapto-2-{5-(methylamino)-1,3,4- thiadiazol-2-yl}-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (0.85 g) wurde erhalten durch Umsetzung von (2S,4S)-4-Acetylthio- 2-[5-(methylamino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1.08 g) mit 28 %igem Natriummethylat in Methanol auf praktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 7-(1) beschrieben.
  • IR (CHCl³) : 1705 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.00 (3H, s)
  • MS : 395 (M&spplus;), 362 (M&spplus;-33), 318 (M&spplus;-77)
    • Herstellungsbeispiel 24-(3)
  • (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2- [1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-imidazolin-2-yl]- pyrrolidin (630 mg) wurde erhalten durch Umsetzung von (2S,4S)- 4-Acetylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-2-imidazolin-2-yl]pyrrolidin (1.2 g) mit 28 %igem Natriummethylat in Methanol (0,53 ml) auf praktisch die gleiche Weise im Herstellungsbeispiel 7-(1) beschrieben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 3400, 1710-1720, 1645, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.7-4.0 (4H, m), 5.1-5.5 (5H, m), 8.1-8.4 (4H, m)
    • Herstellungsbeispiel 24-(4)
  • (2S,4S)-2-(4-Hydroxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4- mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1.42 g) wurde erhalten durch Umsetzung von (2S,4S)-2-(4-Acetoxymethyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-4-acetylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1.85 g) mit einer 28 %igen Lösung von Natriummethylat in Methanol (1,6 ml) auf praktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispel 7-(1) beschrieben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 3550-3300, 1700 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.57-2.90 (4H, m), 2,93-4.40 (9H, m), 4.87-5.63 (1H, m), 5.23 (2H, s), 7.53 (2H, d, J=9Hz), 8.23 (2H, d, J=9Hz)
    • Herstellungsbeispiel 24-(5)
  • (2S,4S)-2-(1,3-Dithiolan-2-yl)-4-mercapto-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (0.98 g) wurde erhalten duch Umsetzaung von (2S,4S)-4-Acetylthio-2-(1,3-dithiolan-2-yl)- 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1.10 g) mit 28 %igem Natriummethylat in Methanol auf praktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 7-(1) beschrieben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.62-4.53 (7H, m), 3.28 (4H, s) 5.27-5.63 (1H, m), 7.58 (2H, d, J=9Hz) 8.27 (2H, d, J=9Hz)
    • Herstellungsbeispiel 24-(6)
  • Eine Lösung von (2S,4S)-4-Acetylthio-2-(4-bromomethyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1.67 g)
  • und Natriumazid (0,24 g) in N,N-Dimethylformamid (25 ml) wurde 1,5 h lang bei 60ºC gerührt und die Mischung wurde in ein Gemisch von Wasser (250 ml) und Ethylacetat (200 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von Methanol (8 ml) und Tetrahydrofuran (8 ml) gelöst und dann durch Umsetzung des resultierenden Produkts mit einer 28 %igen Lösung von Natriummethylat in Methanol (0,7 ml) deacetyliert, wobei man (2S,4S)-2-(4-Azidomethyl-1,3-dioxolan- 2-yl)-4-mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (0.99 g)erhielt auf praktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 7-(1) beschrieben.
  • IR (rein) : 2200, 1760-1630 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.57-4.50 (12H, m), 5.00-5.50 (1H, m), 5.21 (2H, s), 7.53 (2H, d, J=9Hz), 8.23 (2H, d, J=9Hz)
    • Herstellungsbeispiel 24-(7)
  • (2S,4S)-2-(1,3-Dioxolan-2-yl)-4-mercapto-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin (1.23 wurde erhalten durch Umsetzung von (2S,4S)-4-Acetylthio-2-(1,3-dioxolan-2-yl)- 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1.55 g) mit 28 %igem Natriummethylat in Methanol auf praktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 7-(1) beschrieben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.66-2.66 (3H, m), 3.10-3.33 (1H, m), 3.87-4.40 (7H, m), 5.03-5.37 (1H, m) 5.24 (2H, s), 7.56 (2H, d, J=9Hz), 8.25 (2H, d, J=9Hz)
    • Herstellungsbeispiel 24-(8)
  • (2S,4S)-2-(1,3-Dithian-2-yl)-4-mercapto-1-(4nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin (1.54 g) wurde erhalten durch Umsetzung von (2S,4S)-4-Acetylthio-2-(1,3-dithian-2-yl)-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1.51 g) mit 28 %igem Natriummethylat in Methanol auf praktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 7-(1) beschrieben.
  • IR (CH2Cl&sub2;) : 1710 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.22-5.13 (14H, m), 5.24 (2H, s), 7.22 (2H, d, J=9Hz), 8.25 (2H, d, J=9Hz)
    • Herstellungsbeispiel 24-(9)
  • (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2- [5-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-1,3-dioxan-2-yl]- pyrrolidin (0.97 g) wurde erhalten durch Umsetzung von (2S,4S)-4- Acetylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[5-(4- nitrobenzyloxycarbonylamino)-1,3-dioxan-2-yl]pyrrolidin (1.46 g), mit 28%igem Natriuinmethylat in Methanol auf praktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 7- (1) beschrieben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1720, 1705 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.57-1.85 (1H, m), 1.94-2.73 (3H, m), 2.90-4.35 (8H, m), 4.73-5.77 (2H, m), 5.22 (4H, s), 7.48 (2H, d, J=6Hz), 7.51 (2H, d, J=6Hz), 8.15 (4H, d, J=6Hz)
    • Herstellungsbeispiel 24-(10)
  • Eine Mischung von(2S,4S)-2-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)- 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(tritylthio)pyrrolidin und (2S,4S)-2-(2-Methyl-2H-tetrazol-5-yl)-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(tritylthio)pyrrolidin (1.30 g)wurde in einem Gemisch von Pyridin (0,36 ml) und Methanol (25 ml) gelöst und es wurde eine Lösung von Silbernitrat (0,73 g) in einem Gemisch von Wasser (5 ml) und Methanol (50 ml) unter Rühren bei Umgebungstemperatur zu der Mischung zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurden die resultierenden Niederschläge durch Filtrieren gesammelt und mit Diisopropyläther gewaschen. Zu einer Suspension dieser Niederschläge in Dimethylformamid (30 ml) wurde Kaliumjodid (3,56 g) zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang bei Umgebungstemeperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in ein Gemisch von Wasser (150 ml) und Ethylacetat (150 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Die resultierenden Niederschläge wurden abfiltriert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen Sirup erhielt. Der Sirup wurde einer Säulenchromatogaphie an Silicagel (20 g) unterworfen und mit einem Gemisch von Methanol und Chloroform (Volumenverhältnis 1:99) eluiert, wobei man eine Mischung von (2S,4S)- 4-Mercapto-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin und (2S,4S)-4- Mercapto-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-1-(4-nitrobenzoyloxycarbonyl)pyrrolidin (0.55 g) erhielt.
  • IR (CHCl&sub3;) : 1705 cm&supmin;¹
  • EI-MS : 364 (M&spplus;), 331 (M&spplus;-33), 287 (M&spplus;-77)
    • Herstellungsbeispiel 24-(11)
  • (2S,4S)-4-Mercapto-2-(1H-tetrazol-5-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (0.58 g) wurde erhalten durch Umsetzung von (2S,4S)-2-(1H-Tetrazol-5-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(tritylthio)pyrrolidin (1.85 g) mit Silbernitrat und danach mit Kaliumjodid auf praktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 24-(10) beschrieben.
  • IR (CHCl&sub3;) : 1720-1660 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.8-2.0 (1H, m), 2.8-3.05 (2H, m), 3.2-3.7 (2H, m), 3.9-4.25 (1H, m), 5.0-5.3 (1H, m), 5.24 (2H, s), 7.45 (2H, d, J=8.5Hz), 8.17 (2H, d, J=8.5Hz)
    • Herstellungsbeispiel 25
  • (2S,4R)-4-Methan-sulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[2-{2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethyl}- thiazol-4-yl]pyrrolidin (1.04 g) wurde erhalten durch Umsetzung von (2S,4R)-2-Bromoacetyl-4-methanesulfonyloxy-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1.5 g) mit 3-(4-(Nitrobenzyloxycarbonylamino)propionthioamid (0,92 g) auf praktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 3-(1) beschrieben.
  • IR(rein) : 3350, 1700-1720, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.08 (3H, s), 5.1-5.7 (6H, m), 7.52 (4H, d, J=9Hz), 8.25 (4H, d, J=9Hz)
    • Herstellungsbeispiel 26
  • (2S,4R)-4-Methan-sulfonyloxy-2-[2-(methylamino) -thiazol-4-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (2.0 g) wurde erhalten durch Umsetzung von (2S,4R)-2-Bromoacetyl- 4-methanesulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- pyrrolidin (2.0 g) mit N-Methylthioharnstoff (0,8 g) auf praktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 3- (1) beschrieben.
    • Herstellungsbeispiel 27
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-2-Bromoacetyl-4-methan - sulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (4.0 g) in einem Gemisch von N,N-Dimethylacetamid (10 ml) und Dichlormethan (5 ml) wurde 2,2-Dimethoxythioacetamid (1,28 g) bei Raumtemperatur zugegeben.
  • Nach 12-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung in Ethylacetat gegossen. die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Öl wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen und mit einem Gemisch von Dichlormethan und Aceton (Volumenverhältnis 20:1) eluiert, wobei man (2S,4R)-2-[2-(Dimethoxymethyl)thiazol-4-yl]-4- methan-sulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (2.6 g) erhielt.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1700, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.5-2.8 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.41 (6H, s), 3.9-4.1 (2H, m), 5.1-5.6 (5H, m), 7.0-7.7 (3H, m), 8.0-8.3 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 28
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-2-[2-(Dimethoxymethyl)- thiazol-4-yl]-4-methan-sulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (2.6 g) in Aceton (100 ml) wurde p-Toluolsulfonsäure (0,49 g) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren unter Rückfluß wurde die Mischung eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, nacheinander mit einer geästtigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde eingedampft, wobei man (2S,4R)-2-(2-Formylthiazol- 4-yl)-4-methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- pyrrolidin (2.26 g) erhielt.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1710, 1615 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.10 (3H, s)1 5.1-5.7 (4H, s), 7.0-7.8 (3H, m), 8.1-8.4 (2H, m), 10.01 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 29
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-2-(2-Formylthiazol-4-yl)-4- methan-sulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (2.26 g) in einem Gemisch von Methanol (30 ml) und Tetrahydrofuran (30 ml) wurde Natriumborhydrid (94 mg) bei 0ºC zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei 0ºC wurde Essigsäure (0,6 ml) zu der Lösung zugegeben. Nachdem die Mischung eingedampft worden war, wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst, nacheinander mit Wasser, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete organische Schicht wurde eingedampft, wobei man erhielt (2S,4R)-2-[2-(Hydroxymethyl)thiazol-4-yl)-4-(methan-sulfonyloxy)-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (2.09 g)
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 3600, 1705, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.5-2.8 (2H, m), 3.11 (3H, s), 4.90 (2H, s), 5.1-5.6 (4H, m), 7.0-7.7 (3H, m), 8.1-8.4 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 30
  • Zu einer Lösung von(2S,4R)-2-[2-(Hydroxymethyl)- thiazol-4-yl]-4-methan-sulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (2.1 g)in Acetonitril (50 ml) wurde Chlorosulfonylisocyanat (0,48 ml) bei 0 bis 5ºC zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Lösung wurde bei der gleichen Temperatur Wasser (3 ml) zugegeben und die Mischung wurde 20 h lang gerührt. Nachdem das Lösungsmittel entfernt worden war, wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst und nacheinander mit Wasser, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete organische Schicht wurde eingedampft, wobei man erhielt (2S,4R)- 2-[2-(Carbamoyloxymethyl)thiazol-4-yl]-4-methan-sulfonyloxy- 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (2.2 g).
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 3550, 3440, 1740, 1710, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.5-2.8 (2H, m), 3.11 (3H, s), 4.9-5.6 (6H, m), 7.0-7.7 (3H, m), 8.1-8.4 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 31
  • Zu einer Lösung von S-Methylisothioharnstoffsulfat (2 g) in 2N Natriumhydroxid (20 ml) wurde eine Lösung von (2S,4R)-2-Chloroformyl-4-methanesulfonyloxy-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin (3 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) und Dichlormethan (20 ml) bei 0 bis 5ºC zugetropft. Nach 30-minütigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde die Mischung eingedampft zur Entfernung des organischen Lösungsmittels, mit Ethylacetat extrahiert und mit Wasser und danach mit einer Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete organische Schicht wurde eingedampft und der resultierende Rückstand wurde in Eisessig (30 ml) und 1,4-Dioxan (20 ml) gelöst. Es wurde Natriumacetat (1 g) und Hydroxylaminhydrochlorid (770 mg) zu der Lösung zugegeben und die Mischung wurde 2 h lang bei 90ºC gerührt. Nachdem die Mischung eingedampft worden war, wurde der ölige Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die organische Schicht wurde mit Wasser und danach mit einer Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Sirup wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen und mit einem Gemisch von Aceton und Dichlormethan (Volumenverhältnis 1:5) eluiert, wobei man erhielt (2S,4R)-4-Methan-sulfonyloxyl-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(3-amino-1,2,4-oxadiazol-5-yl)pyrrolidin (500 mg).
  • IR (Nujol) : 1690-1710, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, δ) 3.18 (3H, s), 3.9-4.1 (2H, m), 5.0-5.6 (4H, m), 7.3-7.7 (2H, m), 8.1-8.4 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 32
  • Zu einer Lösung von Ethyl 2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)acetintidat -hydrochlorid (1.6 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurden Triethylamin (0,7 ml) und eine Lösung von (2S,4R)-2-Chloroformyl-4-methan-slufonyloxy- 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1.8 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) bei -30ºC zugetropft. Nach 3- stündigem Rühren bei 0ºC wurde die Mischung eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und nacheinander mit Wasser und einer Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete organische Schicht wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Eisessig (30 ml) und 1,4-Dioxan (20 ml) gelöst. Zu der Lösung wurden Natriumacetat (550 mg) und Hydroxylaminhydrochlorid (470 mg) zugegeben und die Lösung wurde 1 h lang bei 90ºC gerührt. Nachdem das Lösungsmittel entfernt worden war, wurde der ölige Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit Wasser und einer Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Sirup wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen und mit einem Gemisch von Aceton und Dichlormethan (Volumenverhältnis 1:9) eluiert, wobei man erhielt
  • (2S,4R)-4-Methan-sulfonyloxy-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[3-{N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)aminomethyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl] pyrrolidin (1.8 g).
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 3480, 1740, 1620, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.08 (3H, s), 3.8-4.1 (2H, m), 4.3-4.6 (2H, m), 4.9-5.7 (6H, m), 7.1-7.6 (4H, m), 8.0-8.3 (4H, m)
    • Herstellungsbeispiel 33
  • Zu einer Lösung von Ethyl 2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino) acetimidat- hydrochlorid (1.4 g) in Dichlormethan (30 ml) wurden Triethylamin (0,66 ml) und eine Lösung von (2S,4R) -2-Chloroformyl-4- methan-sulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1.5 g) in Dichlormethan (30 ml) bei 0ºC zugetropft. Nach 1-stündigem Rühren bei 0ºC wurde die Mischung eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und nacheinander mit Wasser und einer Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete organische Schicht wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Essigsäure (20 ml) gelöst. Es wurden Hydrazinhydrat (0,22 ml) und Natriumacetat (360 mg) zu der Lösung zugegeben und die Mischung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Lösungsmittel entfernt worden war, wurde der ölige Rückstand in Ethylacetat gelöst, mit Wasser und einer Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen und mit einem Gemisch von Aceton und Dichlormethan (Volumenverhältnis 1:9) eluiert, wobei man erhielt
  • (2S,4R)-4-Methan-sulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[3-{N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)aminomethyl}- 1H-1,2,4-triazol-5-yl]pyrrolidin (1.5 g).
  • IR(CH&sub2;Cl&sub2;) : 3400-3450, 1710, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.02 (3H, s), 4.44 (2H, d, J=7Hz), 5.0-5.6 (6H, m), 5.7-6.1 (1H, m), 7.4-7.7 (4H, m), 8.1-8.4 (4H, m)
    • Herstellungsbeispiel 34
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-4-Methan-sulfonyloxy-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-2-thiocarbamoylpyrrolidin (2.0 g) in Dichlormethan (40 ml) wurde eine Lösung von Ethylbromopyruvat (1,04 ml) in absolutem Ethanol (10 ml) bei 0ºC zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und danach mit einer Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete organische Schicht wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (15 ml) und 1 N Natriumhydroxid (15 ml) gelöst. Nach 1-stündigem Rühren bei 35 bis 45ºC wurde die Mischung eingedampft und in Ethylacetat gegossen. Zu dieser Mischung wurde 1 N Chlorwasserstoffsäure (20 ml) zugegeben und dann wurde die organische Schicht abgetrennt und mit einer Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete organische Schicht wurde eingedampft, wobei man erhielt (2S,4R)- 2-(4-Carboxythiazol-2-yl)-4-methan-sulfonyloxy-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1.54 g).
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 3500, 3380, 1700, 1670, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.09 (3H, s), 5.1-5.5 (4H, m), 6.50 (1H, br s), 7.0-7.8 (3H, m), 7.9-8.3 (3H, m)
    • Herstellungsbeispiel 35
  • Zu einer Mischung Dimethylformamid (0,45 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurde Phosphoroxychlorid (0,46 ml) bei -5 bis +5ºC zugetropft und die Mischung wurde 30 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Mischung wurde eine Lösung von (2S,4R)-2-(4-Carboxythiazol-2-yl)-4-methan-sulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1.54 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) bei -5 bis +5ºC zugegeben, danach wurde 30 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Mischung wurde zu konzentriertem Ammoniakwasser (15 ml) bei 0 bis 10ºC unter Rühren zugetropft. Die Mischung wurde weitere 2 h lang unter den gleichen Bedingungen gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei man einen Rückstand erhielt, der mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man erhielt (2S,4R) -2- (4-Carbamoylthiazol- 2-yl)-4-methan-sulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- pyrrolidin. (1.4 g).
  • IR (CHCl&sub3;) : 1760, 1700, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.11 (3H, s), 5.1-5.6 (4H, m), 7.2-8.3 (5H, m)
    • Herstellungsbeispiel 36-(1)
  • (2S,4S)-4-Acetylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- 2-[2-{2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethyl}thiazol-4- yl]pyrrolidin (640 mg) wurde erhalten durch Umsetzung von (2S,4R)- 4-Methan-sulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2- [2-{2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethyl}thiazol-4-yl]- pyrrolidin (1.04 g) mit Thioessig S-Säure (0,23 ml) auf praktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 6 beschrieben.
  • IR (rein ) : 3350, 1690-1720, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.30 (3H, s), 5.0-5.4 (5H, m), 5.4-5.7 (1H, m), 6.98 (1H, br s), 7.2-7.7 (4H, m), 8.0-8.4 (4H, m)
    • Herstellungsbeispiel 36-(2)
  • (2S,4S)-4-Acetylthio-2-[2-(methylamino)thiazol-4- yl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1.07 g) wurde erhalten durch Umsetzung von(2S ,4R)-4-Methan-sulfonyloxy- 2-[2-(methylamino)thlazol-4-yl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (2.0 g) mit Thioessig S-Säure (0,61 ml) auf praktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 6 beschrieben.
  • IR (rein ) : 1670-1740, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.31 (3H, s), 2.98 (3H, s), 4.8-5.6 (4H, m), 6.28 (1H, br s), 7.2-7.8 (2H, m), 8.0-8.4 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 36-(3)
  • (2S,4S)-4-Acetylthio-2-[2-(carbamoyloxymethyl)thiazol-4-yl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1.5 g) wurde erhalten durch Umsetzung von(2S,4R)-2-[2-(Carbamoyloxymethyl)thiazol-4-yl]-4-methan-sulfonyloxy-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (2.2 g) mit Thioessig S-Säure (0,66 ml) auf praktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 6 beschrieben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 3540, 3420, 1740, 1700, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.29 (3H, s), 3.8-4.4 (2H, m), 4.8-5.4 (5H, m), 6.9-7.7 (3H, m), 8.0-8.3 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 36-(4)
  • (2S,4S)-4-Acetylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- 2-(3-amino-1,2,4-oxadiazol-5-yl)pyrrolidin (420 mg) wurde erhalten durch Umsetzung von(2S,4R)-4-Methan-sulfonyloxy- 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(3-amino-1,2,4- oxadiazol-5-yl)pyrrolidin (930 mg) mit Thioessig S-Säure (0,31 ml) auf praktisch die gleiche Weise wie im Merstellungsbeispiel 6 beschrieben.
  • IR (Nujol) 1695, 1635, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.32 (3H, s), 3.9-4.2 (2H, m), 5.0-5.4 (3H, m), 6.32 (2H, br s), 7.3-7.8 (2H, m), 8.2-8.5 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 36-(5)
  • (2S,4S)-4-Acetylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- 2-[3-{N-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)methyl}-1,2,4- oxadiazol-5-yl]pyrrolidin (1.5 g) wurde erhalten durch Umsetzung von (2S,4R)-4-Methan-sulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[3-{N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)aminomethyl}- 1,2,4-oxadiazol-5-yl]pyrrolidin (1.8 g) mit Thioessig S-Säure (0,42 ml) auf praktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 6 beschrieben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1720, 1705, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.32 (3H, s), 3.9-4.4 (2H, m), 4.6-4.8 (2H, m), 5.1-5.7 (5H, m), 7.3-7.7 (4H, m), 8.1-8.4 (4H, m)
    • Herstellungsbeispiel 36-(6)
  • (2S,4S)-4-Acetylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- 2-[3-{N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)aminomethyl}-1H-1,2,4- triazol-5-yl]pyrrolidin (800 mg) wurde erhalten durch Umsetzung von (2S,4R)-4-Methan-sulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- 2-[3-{N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)aminomethyl}-1H-1,2,4- triazol-5-yl]pyrrolidin (1.5 g) mit Thioessig S-Säure (0,35 ml) auf praktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 6 beschrieben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1710, 1615 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, δ) : 2.31 (3H, s), 4.42 (2H, d, J=6Hz), 4.9-5.4 (5H, m), 7.0-7.8 (4H, m), 8.0-8.3 (4H, m)
    • Herstellungsbeispiel 36-(7)
  • (2S,4S)-4-Acetylthio-2-(4-carbamoylthiazol-2-yl)-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1.1 g) wurde erhalten durch Umsetzung von (2S,4R)-2-(4-Carbamoylthiazol-2-yl)- 4-methan-sulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- pyrrolidin (1.4 g) mit Thioessig S-Säure (0,43 ml) auf praktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 6 beschrieben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) 3500, 3400, 1700, 1690 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.31 (3H, s), 3.4-3.7 (1H, m), 3.9-4.4 (2H, m), 5.2-5.4 (3H, m), 6.1 (1H, br s), 6.9-7.7 (3H, m), 8.0-8.3 (3H, m)
    • Herstellungsbeispiel 37-(1)
  • (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2- [2-{2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethyl}thiazol-4- yl]pyrrolidin (630 mg) wurde erhalten durch Umsetzung von (2S,4S)-4-Acetylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2- [2-{2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethyl}thiazol-4-yl]- pyrrolidin (640 mg) mit 28 %igem Natriummethylat in Methanol auf praktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 7-(1) beschrieben.
  • IR (rein ) : 3350, 1690-1740, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 4.9-5.3 (5H, m), 5.3-5.6 (1H, m), 7.50 (4H, d, J=9Hz), 8.28 (4H, d, J=9Hz)
    • Herstellungsbeispiel 37-(2)
  • (2S,4S)-4-Mercapto-2-[2-(methylamino)thiazol-4-yl)- 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (0.91 g) wurde erhalten durch Umsetzung von (2S,4S)-4-Acetylthio-2-[2-(methylamino)thiazo1-4-yl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1.07 g) mit 28 %igem Natriummethylat in Methanollösung (1,2 ml) auf praktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 7-(1) beschrieben.
  • IR (rein) : 3350, 1690-1710, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.98 (3H, s), 4.7-5.5 (4H, m), 6.2-6.4 (1H, m), 7.2-7.7 (2H, m), 8.0-8.3 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 37-(3)
  • (2S,4S)-2-[2-(Carbamoyloxymethyl)thiazo1-4-yl]- 4-mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1.2 g) wurde erhalten durch Umsetzung von(2S,4S)-4-Acetylthio- 2-[2-(carbamoyloxymethyl)thiazol-4-yl]-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1.53 g) mit 28 %igem Natriummethylat in Methanollösung (1,5 ml) 30 auf paktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 7-(1) beschrieben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) 3550, 3450, 1740, 1710, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 4.8-5.4 (5H, m), 7.0-7.7 (3H, m), 8.0-8.3 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 37-(4)
  • (2S,4S)-2-(3-Amino-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin. (400 mg) wurde erhalten durch Umsetzung (2S,4S)-4-Acetylthio-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(3-amino-1,2,4-oxadiazol-5-yl)- Pyrrodidin (420 mg) mit einer 28 %igen Lösung von Natriummethylat in Methanol (0,4 ml) auf praktisch die gleiche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 7-(1) beschrieben.
  • IR (rein ) : 1705, 1630, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 4.3-4.7 (2H, m), 4.9-5.5 (3H, m), 7.2-7.7 (2H, m), 8.1-8.4 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 37-(5)
  • (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2- [3-{N-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)methyl)-1,2,4- oxadiazol-5-yl]pyrrolidin (1.4 g) wurde erhalten durch Umsetzung von (2S,4S)-4-Acetylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- 2-[3-{N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)aminomethyl}-1,2,4- oxadiazol-5-yl]pyrrolidin (1.5 g) mit einer 28 %igen Lösung von Natriummethylat in Methanol (1,0 ml) auf praktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 7-(1) beschrieben.
  • IR (rein) : 3300-3450, 1705-1720, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.9-4.3 (2H, m), 4.5-4.7 (2H, m), 5.1-5.6 (5H, m), 7.4-7.7 (4H, m), 8.1-8.4 (4H, m)
    • Herstellungsbeispiel 37-(6)
  • (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- 2-[3-{N-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)methyl}-1H-1,2,4- thiazol-5-yl]pyrrolidin (780 mg) wurde erhalten durch Umsetzung von (2S,4S)-4-Acetylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- 2-[3-{N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)aminomethyl}-1H-1,2,4- thiazol-5-yl]pyrrolidin (800 mg)
  • mit einer 28 %igen Lösung von Natriummethylat in Methanol 35 (0,54 ml) auf praktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 7-(1) beschrieben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 3690, 1700, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 4.48 (2H, d, J=6Hz), 5.1-5.6 (5H, m), 7.3-7.7 (4H, m), 8.1-8.4 (4H, m)
    • Herstellungsbeispiel 37-(7)
  • (2S,4S)-2-(4-Carbamoylthiazol-2-yl)-4-mercapto- 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (860 mg) wurde erhalten durch Umsetzung von (2S,4S)-4-Acetylthio-2-(4- carbamoylthiazol-2-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- pyrrolidin (1.1 g) mit einer 28 %igen Natriummethylatlösung in Methanol (1,2 ml) auf praktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 7-(1) beschrieben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 3600, 3430, 3300, 1710, 1695 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 5.1-5.4 (3H, m), 5.9 (1H, br s), 6.9-7.7 (3H, m), 8.1 (1H, s), 8.22 (2H, d, J=9Hz)
    • Herstellungsbeispiel 38
  • (2S,4S)-4-Acetylthio-2-carbamoyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (2 g) wurde erhalten durch Umsetzung von (2A,4R)-2-Carbamoyl-4-methan-sulfonyloxy-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (2.5 g) mit Thioessig S-Säure (0,69 ml) auf praktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 6-(1) beschrieben.
    • Herstellungsbeispiel 39
  • (2S,4S)-2-Carbamoyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4- (tritylthio)pyrrolidin (2.8 g) wurde erhalten durch Umsetzung von (2S,4S)-4-Acetylthio-2-carbamoyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (2.0 g) mit 28 %igem Natriummethylat in Methanol (1,4 ml) und Titylchlorid (2,3 g) auf praktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 18 beschrieben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1700, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.6-3.2 (2H, m), 4.03 (1H, t, J=7Hz), 5.08, 5.19 (2H, ABq, J=13Hz), 5.8-6.3 (2H, m), 7.1-7.7 (17H, m), 8.21 (2H, d, J=8Hz)
    • Herstellungsbeispiel 40
  • Zu (2S,4R)-2-Carbamoyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- 4-(tritylthio)pyrrolidin (2 g) wurde N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (1 ml) zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang bei 70ºC gerührt und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in Essigsäure (20 ml) gelöst und zu dieser Lösung wurden Natriumacetat (0,43 g) und Hydroxylaminhydrochlorid (0,37 g) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei 70ºC wurde die Mischung in Wasser und Ethylacetat gegossen. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und danach mit einer Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen und mit einem Gemisch von Aceton und Dichlormethan (Volumenverhältnis 1:20) eluiert, wobei man erhielt (2S,4S)-1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)- 2-(1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-(tritylthio)pyrrolidin (1.16 g).
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1710, 1610, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 4.8-5.3 (3H, m), 7.1-7.7 (17H, m), 8.0-8.4 (3H, m)
    • Herstellungsbeispiel 41
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-2-Bromoacetyl-4-methan - sulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (20 g) in einem Gemisch von Methanol (200 ml) und Dichlormethan (200 ml) wurde 2-(N-t-Butoxycarbonylamino)thioacetamid (20 g) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 12-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung in Ethylacetat gegossen, nacheinander mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete organische Schicht wurde eingedampft und das erhaltene Öl wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen und mit einem Gemisch von Aceton und Dichlormethan (Volumenverhältnis 1:5) eluiert, wobei man erhielt (2S,4R)-2-[2-(N-t- Butoxycarbonylamino)methylthiazol-4-yl]-4-methan - sulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (9.7 g).
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1705, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.42 (9H, s), 2.4-2.7 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.6-4.2 (2H, m), 4.52 (2H, d, J=7Hz), 5.0-5.6 (3H, m), 6.9-7.8 (3H, m), 8.0-8.3 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 42
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-2-[2-(N-t-Butoxycarbonylamino)methylthiazol-4-yl]-4-methan-sulfonyloxy-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (2.85 g) in Dichlormethan wurde Trifluoressigsäure (30 ml) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von Tetrahydrofuran (30 ml) und Wasser (10 ml) gelöst und es wurde eine Lösung von Kaliumcyanat (2,2 g) in Wasser (10 ml) zu der Lösung zugetropft, wobei der pH-Wert mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei 50ºC zwischen 3 und 4 gehalten wurde. Nach 2-stündigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde das Lösungsmittel eingedampft und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man einen Sirup erhielt. Der Sirup wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen und mit einem Gemisch von Methanol und Dichlormethan (Volumenverhältnis 1:20) eluiert, wobei man erhielt (2S,4R)-4-Methan-sulfonyloxy-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[2-(ureidomethyl)thiazol-4-yl)- pyrrolidin (1.5 g).
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 3200-3300, 1670-1690, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.4-2.7 (2H, m), 3.09 (3H, s) 3.9-4.1 (2H, m), 4.52 (2H, d, J=6Hz) 6.9-7.6 (3H, m), 8.1-8.4 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 43
  • (2S,4S)-4-Acetylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- 2-[2-(ureidomethyl)thiazol-4-yl]pyrrolidin (1.4 g) wurde erhalten durch Umsetzung von (2S,4R)-4-Methan-sulfonyloxy-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[2-(ureidomethyl)thiazol- 4-yl) pyrrolidin mit Thioessig S-Säure auf praktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 6-(1) beschrieben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 3300-3400, 1660-1700, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.19 (3H, s), 3.3-3.7 (1H, m), 3.8-4.4 (2H, m), 4.56 (2H, d, J=6Hz) 4.9-5.4 (5H, m), 6.0-6.3 (1H, m), 6.92 (1H, s), 7.1-7.7 (2H, m), 8.0-8.4 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 44
  • Zu einer Lösung von Natriumborhydrid (0,74 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde Bortrifluoridätherat (etwa 47 %, 9 ml) bei 0ºC zugetropft. Nach 30-minütigem Rühren bei der gleichen Temperatur wude eine Lösung von (2S,4R)-2-(4-Carboxythiazol-2-yl)-4- methan-sulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (2.8 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) bei 0ºC zugetropft und die Mischung wurde 12 h lang bei Umgebungstemepratur gerührt. Zu der Mischung wurden 10 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser und danach mit einer Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen und mit einem Gemisch von Aceton und Dichlormethan (Volumenverhältnis 1:5) eluiert, wobei man erhielt (2S,4R)-2-(4-Hydroxymethylthiazol-2-yl)-2- methan-sulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- pyrrolidin (860 mg)
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 3300-3400, 1700-1710, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.07 (3H, s), 3.7-4.3 (2H, m), 4.69 (2H, s), 5.1-5.6 (4H, m), 7.1-7.7 (3H, m), 8.0-8.4 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 45
  • (2S,4S)-4-Acetylthio-2-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)- 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (620 mg) wurde erhalten durch Umsetzung von (2S,4R)-2-(4-Hydroxymethylthiazol- 2-yl)-4-methan-sulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- pyrrolidin (860 mg) mit Thioessig S-Säure (0,27 ml) auf praktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 6(1) beschrieben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 3300-3400, 1690-1710, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.30 (3H, s), 3.3-3.7 (1H, m), 4.0-4.5 (3H, m), 4.71 (2H, s), 5.1-5.6 (3H, m), 7.19 (1H, s), 7.2-7.8 (2H, m), 8.0-8.4 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 46
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-4-Acetylthio-2-(4- hydroxymethylthiazol-2-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (2.24 g) in Dichlormethan (40 ml) wurden Triethylamin (2,1 ml) und Methansulfonylchlorid (1,2 ml) bei 0ºC zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde Wasser (40 ml) zugegeben. Die organische Schicht wurde mit einer Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man erhielt (2S,4S)-4- Acetylthio-2-[4-(methan-sulfonyloxymethyl)thiazol-2-yl]- 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1.6 g).
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1690-1710, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.31 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.4-3.7 (1H, m), 5.2-5.5 (5H, m), 7.41 (1H, s), 7.0-7.7 (2H, m), 8.2-8.4 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 47
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-4-Acetylthio-2-[4-(methan - sulfonyloxymethyl)thiazol-2-yl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin: (1.5 g) in Dimethylformamid (20 ml) wurde Natriumazid (0,15 g) bei Umgebungstemepratur zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei 70ºC wurde die Mischung zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und danach mit einer Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man einen Sirup erhielt. Der Sirup wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen und mit einem Gemisch von Aceton und Dichlormethan (Volumenverhältnis 1:9) eluiert, wobei man erhielt (2S,4S)-4-Acetylthio-2-(4-azidomethylthiazol- 2-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (500 mg).
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 2200, 1690-1710, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.24 (3H, s), 4.41 (2H, s), 5.1-5.5 (3H, m), 7.18 (1H, s), 7.1-7.7 (2H, m) 8.1-8.4 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 48
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy- 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-thiocarbamoylpyrrolidin (3.7 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde Methyljodid (5 ml) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Nach 24-stündigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde die Mischung eingedampft und in Methanol (50 ml) gelöst. Es wurde Aminoacetaldehyddimethylaceta1 (0,93 ml) zu der Lösung bei Umgebungstemperatur zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Lösungsmittel entfernt und dann wurde das erhaltene Öl einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen und mit einem Gemisch von Methanol und Dichlormethan (VolumenVerhältnis 1:5) eluiert, wobei man erhielt (2S,4R)-4-t-Butyldiinethylsilyloxy-2-[N¹-(2,2- dimethoxyethyl)amidino]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- pyrrolidin-hydrojodjd (5.4 g).
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1680, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.05 (6H, s), 0.81 (9H, s), 3.41 (3H, s), 3.43 (3H, s), 5.30 (2H, s), 7.62 (2H, d, J=9Hz), 8.26 (2H, d, J=9Hz)
    • Herstellungsbeispiel 49
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy- 2-[N¹-(2,2-dimethoxyethyl)amidino]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin- hydrojodid (3.4 g) in Tetrahydrofuran (60 ml) wurde p-Toluolsulfonsäure (10 mg) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren unter Rückfluß wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und danach mit einer Kochsalzlösung gewaschen. Due getrocknete organische Schicht wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Nethanol (20 ml) gelöst und zu dieser Lösung wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,7 ml) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und dann mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und danach mit einer Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete organische Schicht wurde eingedampft und das erhaltene Öl wurde in Isopropyläther kristallisiert, wobei man erhielt (2S,4R)-4-Hydroxy-2-(imidazol-2-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1.0 g).
  • F. : 95-97ºC
  • IR (Nujol) 1680-1690, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 3.3-4.0 (3H, m), 4.3-4.6 (1H, m), 4.8-5.4 (4H, m), 6.99 (2H, s), 7.0-7.8 (2H, m), 35 8.0-8.4 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 50
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-2-(Imidazol-2-yl)-4- hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1.0 g) in einem Gemisch von Wasser (10 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) wurde eine Lösung von 4-Nitrobenzyloxycarbonylchlorid (0,85 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) unter Eiskühlung und unter Rühren zugetropft, wobei der pH-Wert mit wäßrigem 4N Natriumhydroxid zwischen 9 und 10 gehalten wurde. Die Mischung wurde unter den gleichen Bedingungen 1 h lang gerührt, mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man erhielt (2S,4R)4-Hydroxy-2-[N-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)imidazol-2-yl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (970 mg).
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1760, 1710, 1605 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 51
  • (2S,4R)-4-Methan-sulfonyloxy-2-[N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)imidazol-2-yl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- pyrrolidin (1.36 g)wurde erhalten durch Umsetzung von (2S,4R)- 4-Hydroxy-2-[N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)imidazol-2-yl]- 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (970 mg) mit Methansulfonylchlorid (0,28 ml) auf paktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 46 beschrieben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1760, 1710, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.06 (3H, s), 4.0-4.2 (2H, m), 5.1-5.6 (5H, m) , 5.7-6.0 (1H, m) , 6.9-7.7 (6H, m) , 8.0-8.4 (4H, m)
    • Herstellungsbeispiel 52
  • (2S,4S)-4-Acetylthio-2-(imidazol-2-yl)-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin (750 mg) wurde erhalten durch Umsetzung von (2S,4R)-4-Methan-sulfonyloxy-2-[N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)imidazol-2-yl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin mit Thioessig S-Säure auf praktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 6-(1) beschrieben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1690-1710, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.30 (3H, s), 3.8-4.3 (2H, m), 4.8-5.4 (3H, m), 6.98 (2H, br s), 7.42 (2H, d, J=8Hz), 8.17 (2H. d, J=8Hz)
    • Herstellungsbeispiel 53-(1)
  • (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- 2-(1,2,4-oxadiazol-5-yl)pyrrolidin (960 mg) wurde erhalten durch Umsetzung von (2S,4S)-1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)- 2-(1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-(tritylthio)pyrrolidin mit Silbernitrat und danach mit Kaliumjodid auf praktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 24-(10) beschrieben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) :1705, 1605, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.7-3.1 (1H, m), 3.2-3.7 (2H, m), 4.9-5.4 (3H, m), 7.2-7.8 (2H, m), 8.1-8.3 (2H, m), 8.37 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 53-(2)
  • (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2- [2-(ureidomethyl)thiazol-4-yl]pyrrolidin (1.2) wurde erhalten durch Umsetzung von (2S,4S)-4-Acetylthio-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[2-(ureidomethyl)thiazol-4-yl]pyrrolidin mit einer 28 %igen Lösung von Natriummethylat in Methanol auf praktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 7-(1) beschrieben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 3300-3400, 1670-1700, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 4.51 (2H, d, J=6Hz), 4.6-5.4 (5H, m), 5.6-5.9 (1H, m), 6.9-7.7 (3H, m), 8.0-8.3 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 53-(3)
  • (2S,4S)-2-(4-Azidomethylthiazol-2-yl)-4-mercapto- 1-(4-nitrobenzylocarbonyl)pyrrolidin (430 mg) wurde erhalten durch Umsetzung von (2S,4S)-4-Acetylthio-2-(4- azidomethylthiazol-2-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- pyrrolidin mit einer 28 %igen Lösung von Natriummethylat in Methanol auf praktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 7(1) angegeben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 2200, 1710, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 4.48 (2H, s), 5.1-5.4 (3H, m), 7.20 (1H, s), 7.1-7.7 (2H, m), 8.1-8.4 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 53-(4)
  • (2S,4S)-2-(Imidazol-2-yl)-4-mercapto-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (570 mg) wurde erhalten durch Umsetzung von (2S,4S)-4-Acetylthio-2- (imidazol-2-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin mit einer 28 %igen Lösung von Natriummethylat in Methanol auf paktisch die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 7-(1) beschrieben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1690-1710, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (THF-d&sub6;, δ) : 3.8-4.3 (2H, m), 4.9-5.4 (3H, m), 6.97 (2H, s) , 7.0-7.8 (2H, m), 8.0-8.4 (2H, m) Beispiel 1
  • Zu einer Lösung von 4-Nitrobenzyl (2R,5R,6S)-6-[(1R)- 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyloxy)ethyl]-3,7-dioxo-1- azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat (1.92 g) in Dichlormethan (50 ml) wurden N,N-Diisopropyl-N-ethylamin (0,76 ml) und Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,73 ml) bei -30ºC zugegeben und die Lösung wurde 30 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu dieser Lösung wurde (2S,4S)-2-(2-Iminothiazol-4-yl)-4- mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrodidin (1.13 g) in Dichlormethan (20 ml) bei -30ºC zugegeben und die Lösung wurde 3 h lang bei 0ºC gerührt. Die Mischung wurde nacheinander mit Wasser und einer Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde an Silicagel (60 g) chromatographiert, wobei mit einem Gemisch von Dichlormethan und Aceton (Volumenverhältnis 5:1) eluiert wurde, wobei man erhielt 4-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[(2S,4S)-2- (2-aminothiazol-4-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(1R)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyloxy)ethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carboxylat (1.85 g).
  • IR (Nujol) : 3300-3500, 1780, 1720, 1690-1720, 1610, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.41 (3H, d, J=7Hz), 2.0-3.02 (2H, m), 3.0-4.0 (6H, m), 4.0-4.4 (2H, m), 4.7-5.7 (9H, m), 6.22 (1H, br s), 7.2-7.8 (6H, m), 8.0-8.3 (6H, m) Beispiel 2-(1)
  • Zu einer Lösung von 4-Nitrobenzyl-(4R)-2-diazo-4-[(2R, 3S)-3-{(1R)-1-hydroxyethyl}-4-oxoazetidin-2-yl]-3- oxopentanoat (1.0 g) in Dichlorethan (50 ml) wurden Rhodium(II)acetat (2 mg) unter Rückfluß zugegeben. Nach 1- stündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft unter Bildung eines Rückstandes. Der Rückstand wurde in wasserfreiem Benzol (10 ml) gelöst und dann eingedampft. Dieser Vorgang wurde einmal wiederholt, wobei man erhielt 4-Nitrobenzyl-(4R,5R,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 4-methyl-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2- carboxylat.
  • Die oben erhaltene Verbindung wurde in wasserfreiem Acetonitril (20 ml) gelöst und unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0ºC abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden N,N-Diiospropyl-N-ethylamin (0,59 ml) und danach Diphenylphosphorochloridat (0,61 ml) zugegeben und die Lösung wurde 40 min lang bei 0 bis 5ºC gerührt. Zu der resultierenden Lösung wurde eine Lösung von (2S,4S)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-mercapto-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin (1.07 g) in Acetonitril und N,N-Diisorpoypl-N-ethylamin (0,59 ml) zugegeben und das Rühren wurde 2 h lang bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat (60 ml) gegossen und nacheinander mit 0,1 N Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete organische Schicht wurde eingedampft und der ölige Rückstand wurde an Silicagel (60 g) chromatographiert, wobei mit einem Gemisch von Dichlormethan und Aceton (Volumenverhältnis 5:2) eluiert wurde, wobei man erhielt 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)- 3-[(2S,4S)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl)- 4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carboxylat (900 mg).
  • IR (CHCl&sub3;) : 3500, 3400, 1765, 1705, 1600, 1510 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.27 (3H, d, J=6Hz), 1.36 (3H, d, J=7Hz) , 2.15 (3H, s), 3.2-4.5 (8H, m) 4.7-5.7 (8H, m), 6.24 (1H, m), 7.1-8.4 (8H, m)
    • Beispiel 2-(2)
  • 4-Nitrobenzyl(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 4-methyl-3-[(2S,4S)-2-(2-methylthiazol-4-yl)-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (790 mg) wurde erhalten durch Umsetzung von 4-Nitrobenzyl (4R)-2-diazo-4- [(2R,3S)-3-{(1R)-1-hydroxyethyl)-4-oxoazetidin-2-yl)- 3-oxopentanoat (583 mg) mit einer katalytischen Menge von Rhodium(II)acetat und dann mit (2S,4S)-4-Mercapto- 2-(2-methylthiazol-4-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- pyrrolidin (566 mg) auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 2-(1) beschrieben.
  • IR (CHCl&sub3;) : 3200-3600, 1765, 1710, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.2-1.7 (6H, m), 2.68 (3H, s) 3.0-4.5(7H, m), 4.8-5.7 (6H, m), 6.8-8.6 (9H, m) Beispiel 2-(3)
  • 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 4-methyl-3-[(2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2- (thiazol-4-yl)pyrrolidin-4-ylthio]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (760 mg) wurde erhalten duch Umsetzung von 4-Nitrobenzyl (4R)-2-diazo-4-[(2R,3S)-3- {(1R)-1-hydroxyethyl)-4-oxoazetidin-2-yl)-3-oxopentanoat (820 mg) mit einer katalytischen Menge von Rhodium(II)acetat und dann mit (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(thiazol-4-yl)pyrrolidin (850 mg) auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 2-(1) beschrieben.
  • IR (rein) : 3300-3600, 1770, 1680-1720, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.1-1.6 (6H, m), 3.8-4.4 (3H, m), 4.8-5.7 (6H, m), 8.0-8.3 (4H, m), 8.8 (1H, br s) Beispiel 2-(4)
  • 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 4-methyl-3-[(2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[2- {N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)aminomethyl}thiazol-4-yl)- pyrrolidin-4-ylthio]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2- en -2-carboxylat (400 mg), wurde erhalten durch Umsetzung von 4-Nitrobenzyl(4R)-2-diazo-4-[(2R,3S)-3-{(1R)-1- hydroxyethyl}-4-oxoazetidin-2-yl)-3-oxopentanoat (300 mg) mit einer katalytischen Menge von Rhodium(II)acetat und dann mit (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- 2-[2-{N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)aminomethyl}thiazol- 4-yl)pyrrolidin (500 mg), auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 2-(1) beschrieben.
  • IR (CHCl&sub3;) : 3450, 1760, 1700, 1600, 1500 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.1-1.4 (6H, m), 3.2-3.8 (4H, m), 3.8-4.5 (3H, m), 4.63 (2H, d, J=7Hz), 4.8-5.9 (7H, m), 6.8-7.8 (7H, m), 7.9-8.3 (6H, m) Beispiel 2-(5)
  • 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 4-methyl-3-[(2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2- (1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyrrolidin-4-ylthio]-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (1.02 g) wurde erhalten durch Umsetzung von 4-Nitrobenzyl (4R)-2-diazo- 4-[(2R,3S)-3-{(1R)-1-hydroxyethyl}-4-oxoazetidin-2-yl)- 3-oxopentanoat (1.0 g) mit einer katalytischen Menge von Rhodium(II)acetat und dann mit (2S,4S)-4-Mercapto- 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)- pyrrolidin (1.06 g) auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 2-(1) beschrieben.
  • IR (Nujol) : 1760-1780, 1700, 1603, 1515 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.1-1.4 (6H, m), 3.1-4.4 (8H, m) 5.0-5.6 (5H, m), 7.0-7.8 (5H, m), 7.9-8.3 (4H, m) Beispiel 2-(6)
  • 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 4-methyl-3-[(2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2- (1,2,4-thiadiazol-5-yl)pyrrolidin-4-ylthio]-7-oxo- 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2-carboxylat (630 mg) wurde erhalten durch Umsetzung von 4-Nitrobenzyl (4R)-2-diazo- 4-[(2R,3S)-3-{(1R)-1-hydroxyethyl}-4-oxoazetidin-2-yl]- 3-oxopentoanat (556 mg) mit einer katalytischen Menge von Rhodium(II) acetat und dann mit (2S,4S)-4-Mercapto-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)- pyrrolidin (460 mg) auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 2-(1) beschrieben.
  • IR (Nujol) : 1765, 1685-1715, 1608, 1515 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.1-1.5 (6H, m), 4.0-4.4 (3H, m), 5.0-5.6 (6H, m), 7.2-7.7 (4H, m), 8.0-8.3 (4H, d, J=9Hz), 8.56 (1H, s) Beispiel 3
  • Eine Mischung von 4-Nitrobenzyl (5R,6S)-3-[(2S,4S)-2- (2-aminothiazol-4-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(1R)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyloxy)ethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2- en -2-carboxylat (1.85 g),20 % Palladiumhydroxid auf Kohle (500 mg), 0,05 M Phosphatpuffer (pH 6,5, 30 ml) und Tetrahydrofuran (50 ml) wurde unter einem Wasserstoff-Atmospharendruck 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde der Katalysator abfiltriert, das Filtrat wurde eingeengt, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat gewaschen, mit einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung auf pH 6,2 eingestellt und eingeengt zur Entfernung des organischen Lösungsmittels. Der Rückstand wurde an einem nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical lndustries) (60 ml) chromatographiert, wobei nacheinander mit Wasser (300 ml) und 5 %igem wäßrigem 5 %igem wäßrigem Aceton (200 ml) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und lyophilisiert, wobei man erhielt
  • (5R,6S)-3-[(2S,4S)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)- pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl)-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0)hept-2-en -2-carbonsäure (540 mg).
  • Masse : 397 (M&spplus;+1)
  • IR (KBr) : 3100-3600, 1740-1760, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 2.27 (3H, d, J=7Hz), 2.1-2.3 (2H, m), 2.8-4.3 (12H, m) Beispiel 4-(1)
  • Eine Mischung von 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl)-4-methyl- 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2-carboxylat (900 mg), 20 % Palladiumhydroxid auf Kohle (350 mg), 0,05 M Phosphatpuffer (pH 6,5, 20 ml) und Tetrahydrofuran (30 ml) wurde 3 h lang unter einem Wasserstoff-Atmosphärendruck bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde der Katalysator abfiltriert, das Filtrat wurde eingeengt, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat gewaschen, mit einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung auf pH 6,2 eingestellt und im Vakuum eingeengt, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde an einem nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries) (60 ml) chromatographiert, wobei nacheinander mit Wasser (250 ml) und 5 bis 7 %igem wäßrigem Aceton (200 ml) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und lyophilisiert, wobei man erhielt (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)- pyrrolidin-4-ylthio)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl)-4-methyl- 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (233 mg)
  • Masse : 411 (M&spplus;+1)
  • IR (KBr) : 3100-3600, 1730-1760, 1510-1600 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.22 (3H, d, J=8Hz), 1.28 (3H, d, J=7Hz), 1.6-2.3 (2H, m), 2.8-3.0 (1H, m), 3.3-3.6 (3H, m), 3.7-3.9 (1H, m) 4.0-4.3 (2H, m), 6.80 (1H, s) Beispiel 4-(2)
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-3- (2S,4S)-2-(2-methylthiazol-4-yl)pyrrolidin-4-ylthio]- 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (143 mg) wurde erhalten durch Hydrieren von 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3- [(2S,4S)-2-(2-methylthiazol-4-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio)-7-oxo-1-azabicyclo- [3.2.0]hept-2-en -2-carboxylat (790 mg) auf praktisch die gleiche Weise wie im Beispiel 4-(1) beschrieben.
  • F.: = 185-196ºC
  • Masse = 410 (M&spplus;+1)
  • IR (KBr) : 3000-3500, 1730-1760, 1570-1590 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.22 (3H, d, J=7Hz), 1.31 (3H, d, J=7Hz) 2.2-2.5 (1H, m), 2.71 (3H, s), 2.8-3.2 (1H, m), 3.3-4.4 (5H, m), 7.53 (1H, s) Beispiel 4-(3)
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo- 3-[(2S,4S)-2-(thiazol-4-yl)pyrrolidin-4-ylthio]-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2-carbonsäure (169 mg) wurde erhalten durch Hydrieren von 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)- 6-[(1R)-1-hydroxyethyl)-4-methyl-3-[(2S,4S)-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(thiazol-4-yl)pyrrolidin-4- ylthio)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2-carboxylat (760 mg) auf praktsich die gleiche Weise wie im Beispiel 4-(1) beschrieben.
  • F. : 175-179ºC
  • Masse : 396 (M&spplus;+1)
  • IR (KBr) : 3000-3400, 1730-1760, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.22 (3H, d, J=7Hz), 1.32 (3H, d, J=6Hz), 2.2-2.6 (1H, m), 2.7-4.4 (8H, m), 7.8 (1H, d, J=2Hz), 9.09 (1H, d, J=2Hz) Beispiel 4-(4)
  • (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-{2-(Aminomethyl)thiazol-4- yl}pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4- methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2-carbonsäure (50 mg) wurde erhalten durch Hydrieren von 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl- 3-[(2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[2-{N-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)aminomethyl}thiazol-4-yl]- pyrrolidin-4-ylthio]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]- hept-2-en -2-carboxylat (400 mg) auf praktisch die gleiche Weise wie im Beispiel 4-(1) beschrieben.
  • Masse : 425 (M&spplus;+1)
  • IR (KBr) : 2900-3500, 1730-1760, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.21 (3H, d, J=7Hz), 1.26 (3H, d, J=6Hz), 2.2-2.5 (1H, m), 2.5-3.1 (2H, m), 7.61 (1H, s) Beispiel 4-(5)
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl)-4-methyl- 7-oxo-3-[(2S,4S)-2-(1H-1,2,4-triazol-3-yl) pyrrolidin- 4-ylthio)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2-carbonsäure (344 mg) wurde erhalten durch Hydrieren von 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(2S,4S)- 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)- pyrrolidin-4-ylthio)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2- en -2-carboxylat (1.02 g) auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 4-(1) beschrieben.
  • Masse : 380 (M&spplus;+1)
  • IR (KBr) : 3100-3500, 1730-1760, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.19 (3H, d, J=7Hz), 1.28 (3H, d, J=6Hz), 2.1-2.5 (2H, m), 8.50 (1H, s) Beispiel 4-(6)
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl)-4-methyl-7- oxo-3-[(2S,4S)-2-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)pyrrolidin-4- ylthio)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2-carbonsäure (160 mg) wurde erhalten durch Hydrieren von 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(2S, 4S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(1,2,4-thiadiazol- 5-yl)pyrrolidin-4-ylthio]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]- hept-2-en -2-carboxylat (630 mg) auf praktisch die gleiche Weise wie im Beispiel 4-(1) beschrieben.
  • IR (KBr) : 3500-3300, 1745-1725, 1640, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.21 (3H, d, J=7Hz), 1.27 (3H, d, J=6Hz) , 1.8-2.2 (1H, m), 2.8-3.2 (3H, m), 3.2-3.7 (4H, m), 8.71 (1H, s) Beispiel 5-(1)
  • 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 4-methyl-3-[(2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(2- thiazolin-2-yl)pyrrolidin-4-ylthio]-7-oxo-1-azabicyclo- [3.2.0]hept-2-en -2-carboxylat (480 mg) wurde erhalten durch Umsetzung von 4-Nitrobenzyl (4R)-2-diazo-4-[(2R,3S)-3- {(1R)-1-hydroxyethyl}-4-oxoazetidin-2-yl]-3-oxopentanoat (950 mg) mit einer katalytischen Menge an Rhodium(II)acetat und danach mit (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(2-thiazolin-2-yl)pyrrolidin (840 mg) auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 2-(1) beschrieben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 3400, 1770, 1710, 1630, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.1-1.4 (6H, m), 4.87 (1H, t, J=7Hz), 5.1-5.6 (4H, m), 7.3-7.8 (4H, m), 8.1-8.4 (4H, m) Beispiel 5-(2)
  • 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl)- 4-methyl-3-[(2S,4S)-2-{5-(methylamino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl}-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl] thio- 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2-carboxylat (0.97 g) wurde erhalten durch Umsetzung von,4-Nitrobenzyl (4R)-2- diazo-4-[(2R,3S)-3-{(1R)-1-hydroxyethyl}-4-oxoazetidin- 2-yl]-3-oxopentanoat (0.80 g) mit einer katalytischen Menge an Rhodium(II)acetat und danach mit (2S,4S)-4- Mercapto-2-{5-(methylamino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl}-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (0.83 g) auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 2-(1) beschrieben.
  • F. : 94-97ºC
  • IR (Nujol) : 3400-3200, 1765, 1705 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.28 (3H, d, J=6.5Hz), 1.37 (3H, d, J=7Hz), 3.00 (3H, s) Beispiel 5-(3)
  • 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 4-methyl-3-[(2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2- {1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-imidazolin-2-yl}- pyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2- en -2-carboxylat (345 mg) wurde erhalten durch Umsetzung von 4-Nitrobenzyl (4R)-2-diazo-4-[(2R,3S)-3-{(1R)-1-hydroxyethyl}-4-oxoazetidin-2-yl]-3-oxopentanoat (460 mg) mit einer katalytischen Menge von Rhodium(II)acetat und danach mit (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2- [1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-imidazolin-2-yl]- pyrrolidin (650 mg) auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 2-(1) beschrieben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1765, 1710, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.1-1.6 (6H, m), 5.1-5.6 (7H, m), 8.1-8.4 (6H, m) Beispiel 5-(4)
  • 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-3- [(2S,4S)-2-(4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl]-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-4-methyl- 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2-carboxylat (0.68 g),wurde erhalten durch Umsetzung von 4-Nitrobenzyl (4R)-2-diazo- 4-[(2R,3S)-3-{(1R)-1-hydroxyethyl}-4-oxoazetidin-2-yl]-3- oxopentanoat (0.43 g) mit einer katalytischen Menge von Rhodium(II)acetat und danach mit(2S,4S)-2-(4- Hydroxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-mercapto-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (0.46 g) auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 2-(1) beschrieben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1770, 1705 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.33 (6H, t, J=6Hz), 1.80-2.67 (3H, m), 3.10-4.40 (13H, m), 5.03-5.63 (2H, m), 5.22 (4H, s), 7.52 (2H, d, J=9Hz), 7.63 (2H, 25 d, J=9Hz), 8.21 (4H, d, J=9Hz) Beispiel 5-(5)
  • 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(1,3-dithiolan- 2-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio- 6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo- [3.2.0]hept-2-en -2-carboxylat (1.60 g) wurde erhalten durch Umsetzüng von 4-Nitrobenzyl (4R)-2-diazo-4-[(2R,3S)-3- {(1R)-1-hydroxyethyl}-4-oxoazetidin-2-yl]-3-oxopentanoat (0.82 g) mit einer katalytischen Menge von Rhodium(II)acetat und danach mit (2S,4S)-2-(1,3-Dithiolan-2-yl)-4- mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (0.97 g), auf praktisch die gleiche Weise wie im Beispiel 2-(1) beschrieben.
  • IR (rein) : 1775, 1700, 1665 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.33 (6H, t, J=6.8Hz), 1.83-4.47 (10H, m), 3.23 (4H, s), 5.10-5.50 (2H, m), 5.23 (2H, s), 5.30 (2H, s), 7.52 (2H, d, J=9Hz), 7.65 (2H, d, J=9Hz), 8.22 (2H, d, J=9Hz) Beispiel 5-(6)
  • 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(4- azidomethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2- carboxylat (0.92 g) wurde erhalten durch Umsetzung von 4- Nitrobenzyl (4R)-2-diazo-4-[(2R,3S)-3-{(1R)-1- hydroxyethyl}-4-oxoazetidin-2-yl]-3-oxopentanoat (1.67 g) mit einer katalytischen Menge von Rhodium(II)acetat und danach mit (2S,4S)-2-(4-Azidomethyl-1,3-dioxolan- 2-yl)-4-mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (0.94 g) auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 2-(1) beschrieben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 2100, 1770, 1705 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.25 (3H, t, J=7.SHz), 2.31 (3H, t, J=7.2Hz), 1.73-2.67 (3H, m) 2.87-4.63 (12H, m), 5.00-5.63 (2H, m), 5.22 (4H, s), 7.51 (2H, d, J=9Hz), 7.64 (2H, d, J=9Hz), 8.20 (4H, d, J=9Hz) Beispiel 5-(7)
  • 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(1,3- dioxolan-2-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin- 4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2-carboxylat (1.68 g) wurde erhalten durch Umsetzung 4-Nitrobenzyl-(4R)-2-diazo- 4-[(2R,3S)-3-{(1R)-1-hydroxyethyl}-4-oxoazetidin-2-yl]- 3-oxopentanoat (1.10 g) mit einer katalytischen Menge von Rhodium(II)acetat und danach mit (2S,4S)-2-(1,3- Dioxolan-2-yl)-4-mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- pyrrolidin (1.20 g) auf praktisch die gleiche Weise wie im Beispiel 2-(1) beschrieben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1775, 1710 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.32 (3H, t, J=7Hz), 1.33 (3H, t, J=6Hz), 1.80-2.67 (3H, m), 3.07-4.40 (11H, m), 5.07-5.63 (2H, m), 5.22 (4H, s), 7.50 (2H, d, J=9Hz) , 7.64 (2H, d, J=9Hz), 8.20 (4H, d, J=9Hz) Beispiel 5-(8)
  • 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(1,3- dithian-2-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin- 4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2-carboxylat (1.17 g) wurde erhalten durch Umsetzung von 4-Nitrobenzyl (4R)-2-diazo-4- [(2R,3S)-3-{(1R)-1-hydroxyethyl}-4-oxoazetidin-2-yl)- 3-oxopentanoat (1.10 g) mit einer katalytischen Menge von Rhodium(II)acetat und danach mit (2S,4S)-2-(1,3- Dithian-2-yl)-4-mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1.36 g) auf praktisch die gleiche Weise wie im Beispiel 2-(1) beschrieben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1775, 1710 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.33 (3H, t, J=7Hz) 1.34 (3H, t, J=6Hz), 1.63-5.07 (17H, m), 5.10-5.67 (5H, m), 7.20 (2H, d, J=9Hz), 7.65 (2H, d, J=9Hz), 8.22 (4H, d, J=9Hz) Beispiel 5-(9)
  • 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl)- 4-methyl-3-[(2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2- {5-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-1,3-dioxan-2-yl}- pyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0]hept-2- en -2-carboxylat (0.99 g). wurde erhalten durch Umsetzung von 4-Nitrobenzyl (4R)-2-diazo-4-[(2R,3S)-3-{(1R)-1- hydroxyethyl]-4-oxoazetidin-2-yl]-3-oxopentanoat (0.61 g), mit einer katalytischen Menge von Rhodium(II)acetat und danach mit (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[5-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-1,3- dioxan-2-yl]pyrrolidin (0.97 g) auf praktisch die gleiche Weise wie im Beispiel 2-(1) beschrieben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1770, 1720, 1705, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR((CDCl&sub3;, δ) : 1.31 (3H, t, J=9.6Hz), 1.32 (3H, t, J=8.6Hz), 2.00-2.66 (3H, m), 3.17-4.42 (12H, m), 4.80-5.80 (3H, m), 5.22 (4H, s), 5.28 (2H, s), 7.48 (2H, d, J=6Hz), 7.55 (2H, d, J=6Hz), 7.68 (2H, d, J=6Hz), 8.20 (6H, d, J=6Hz) Beispiel 5-(10) (Isomere A und B)
  • Zu einer Lösung von 4-Nitrobenzyl (4R)-2-diazo-4- [(2R,3S)-3-{(1R)-1-hydroxyethyl}-4-oxoazetidin-2-yl]- 3-oxopentanoat (0.60 g) in 1,2-Dichlorethan (15 ml) wurde Rhodium(II)acetat (2 mg) unter Rückfluß zugegeben. Die Mischung wurde 30 min lang unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man erhielt 4-Nitrobenzyl (4S,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl)- 4-methyl-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan -2- carboxylat.
  • Die oben erhaltene verbindung wurde in Acetonitril (15 ml) und N,N-Diisopropyl-N-ethylamin (0,32 ml) gelöst. Es wurde Diphenylphosphorochloridat (0,33 ml) bei -10 bis -5ºC in einem Stickstoffstrom zugegeben, danach wurde 30 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Lösung wurden N,N-Diisopropyl-N-ethylamin (0,32 ml) und eine Lösung eines Gemisches von (2S,4S)-4-Mercapto-2- (1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin und (2S,4S)-4-Mercapto-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (0.55 g) in Acetonitril (2 ml) nacheinander bei -20ºC zugegeben. die Mischung wurde 30 min lang bei der gleichen Temperatur und 3 h lang bei 0 bis 10ºC gerührt. Die Mischung wurde in Ethylacetat (150 ml) und Wasser (100 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen Sirup erhielt. Der Sirup wurde einer Säulenchro-20 matographie an Silicagel (20 g) unterworfen und mit einem Gemisch von Aceton und Dichlormethan (Volumenverhältnis 10:90) eluiert, wobei man erhielt 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(2S,4S)-2- {1(or 2)-methyl-1H(oder 2H)-tetrazol-5-yl}-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl)thio-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2-carboxylat (Isomer A) (0.32 g).
  • (Silicagelplatte, Entwicklungslösungs- TLC : Rf 0.4 mittel: Aceton: Dichlormethan = 3:7, Vol/Vol)
  • IR (CHCl&sub3;) : 1770, 1705 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 4.26 (3H, s)
  • Es wurde eine weitere Elution durchgeführt mit einem Gemisch von Aceton und Dichlormethan (Volumenverhältnis 20:80), wobei man erhielt 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 4-methyl-3-[(2S,4S)-2-{2(oder 1)-methyl-2H(oder1H)- tetrazol-5-yl}-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin- 4-yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2- carboxylat (Isomer B) (0.35 g).
  • (Silicagelplatte, Entwicklungslösungs- TLC = Rf 0.2 mittel: Aceton: Dichlormethan = 3:7, Vol/Vol)
  • IR (CHCl&sub3;) : 1765, 1705 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 4.1 (3H, br s) Beispiel 5-(11)
  • 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 4-methyl-3-[(2S,4S)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2-carboxylat (0.30 g) wurde erhalten durch Umsetzung von 4-Nitrobenzyl (4R)-2-diazo-4-[(2R,3S)-3-{(1R)-1-hydroxyethyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-3-oxopentanoat (0.60 g) mit einer katalytischen Menge von Rhodium(II)acetat und danach mit (2S,4S)-4-Mercapto-2-(1H-tetrazol- 5-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (0.54 g) auf praktisch die gleiche Weise wie im Beispiel 2-(1) beschrieben.
  • IR (Nujol) : 1775-1690 cm&supmin;¹ Beispiel 6-(1)
  • (4S,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-7- oxo-3-[(2S,4S)-2-(2-thiazolin-2-yl)pyrrolidin-4-yl]- thio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2-carbonsäure (70 mg) wurde erhalten durch Hydrieren von4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(2S,4S)- 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(2-thiazolin-2-yl)- pyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2- en-2-carboxylat (480 mg) auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 4-(1) beschrieben.
  • F. : 125-130ºC
  • IR (KBr) : 3200-3400, 1740-1760, 1580-1595 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.27 (6H, t, J=7Hz)
  • SIMS = 398 (M&spplus;+1) Beispiel 6-(2)
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl)-4-methyl-3- [(2S,4S)-2-{5-(methylamino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl}- pyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2- ene-2-carbonsäure (0.39 g) wurde erhalten durch Hydrieren von 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(2S,4S)-2-{5-(methylamino)-1,3,4- thiadiazol-2-yl}-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl)thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept- 2-ene-2-carboxylat (0.95 g) auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 4-(1) beschrieben.
  • F. : 190ºC (zers.)
  • IR (KBr) : 1760-1730 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.22 (3H, d, J=7.5Hz), 1.29 (3H, d, J=8Hz), 2.96 (3H, s)
  • SIMS = 464 (M&spplus;+K), 426 (M&spplus;+1) 369 (M&spplus;-56) Beispiel 6-(3)
  • (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(2-Imidazolin-2-yl)- pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4- methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (80 mg) wurde erhalten durch Hydrieren von 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl- 3-[2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-{1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-2-imidazolin-2-yl}pyrrolidin- 4-ylthio]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2- carboxylat (340 mg) auf praktisch die gleiche Weise wie im Beispiel 4-(1) beschrieben.
  • IR (KBr) : 3100-3400, 1730-1760 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.1-1.4 (6H, t, J=7Hz), 2.5-3.0 (2H, m), 3.92 (4H, s)
  • SIMS = 381 (M&spplus;+1) Beispiel 6-(4)
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(2S,4S)-2- (4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)pyrrolidin-4-yl]- thio-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2- carbonsäure (0.17 g) wurde erhalten durch Hydrieren von 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-3- [(2S,4S)-2-(4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-4-methyl- 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2-carboxylat (0.67 g) auf praktisch die gleiche Weise wie im Beispiel 4-(1) beschrieben.
  • IR (Nujol) : 1800-1695 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.26 (6H, t, J=6.5Hz) Beispiel 6-(5)
  • (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(1,3-Dithiolan-2-yl)- pyrrolidin-4-yl)thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4- methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2-carbonsäure (0.47 g) wurde erhalten durch Hydrieren von 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(1,3-dithiolan-2-yl)- 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-6- [(1R)-1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo- [3.2.0]hept-2-en -2-carboxylat (1.60 g) auf praktisch die gleiche Weise wie im Beispiel 4-(1) beschrieben.
  • IR (KBr) : 1800-1690 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.22 (6H, t, J=7.2Hz) Beispiel 6-(6)
  • (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(4-Aminomethyl-1,3-dioxolan- 2-yl)pyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4- methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2-carbonsäureacetat (0.25 g) wurde erhalten durch Hydrieren von 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(4-azidomethyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- pyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl- 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2-carboxylat (0.91 g) in einem 0,2 M Acetatpuffer (pH 5,8) auf prak-20 tisch die gleiche Weise wie im Beispiel 4-(1) beschrieben).
  • IR (Nujol) : 1790-1695 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.25 (6H, t, J=7.2Hz)
  • SIMS = 414 (M&spplus;-60) Beispiel 6-(7)
  • (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(1,3-Dioxolan-2-yl)- pyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl- 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2-carbonsäure (0.42 g) wurde erhalten durch Hydrieren von 4-Nitrobenzyl(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2-carboxylat (1.67 g) auf praktisch die gleiche Weise wie im Beispiel 4-(1) beschrieben.
  • IR (Nujol) : 1810-1670 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.25 (6H, t, J=6.5Hz), 5.15 (1H, d, J=3Hz)
  • SIMS = 423 (M&spplus; +K), 385 (M&spplus;+1) Beispiel 6-(8)
  • (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(1,3-Dithian-2-yl)- pyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl- 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carbonsäure (0.16 g) wurde erhalten durch Hydrieren von 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(1,3-dithian-2-yl)-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept- 2-en-2-carboxylat (1.15 g) auf praktisch die gleiche Weise wie im Beispiel 4-(1) beschrieben.
  • IR (Nujol) : 1790-1710 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.27 (6H, t, J=6.5Hz) Beispiel 6-(9)
  • (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(5-Amino-1,3-dioxan-2-yl)pyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydro xyethyl]-4-methyl- 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (0.23 g) wurde erhalten durch Hydrieren von 4-Nitrobenzyl(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(2S,4S)- 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-{5-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-1,3-dioxan-2-yl}pyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2- en-2-carboxylat (0.98 g) auf praktisch die gleiche Weise wie im Beispiel 4-(1) beschrieben.
  • IR (KBr) : 1780-1730 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.23 (3H, t, J=6.4Hz), 1.25 (3H, t, J=9.2Hz)
  • SIMS = 414 (M&spplus;), 277 (M&spplus;-137) Beispiel 6-(10) (Isomer A)
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-3- [(2S,4S)-2-{1(or 2)-methyl-1H(or 2H)-tetrazol-5-yl}- pyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2- carbonsäure (Isomer A) (0.06 g) wurde erhalten durch Hydrieren von 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-6-[(1R)- hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(2S,4S)-2-{1(or 2)-methyl- 1H (oder 2H) tetrazol-5-yl}-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- pyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2- en -2-carboxylat (Isomer A) (0.31 g) auf praktisch die gleiche Weise wie im Beispiel 4-(1) beschrieben.
  • F. : 165ºC (Zers.)
  • TLC : Rf 0.3 (Silicagelplatte, Entwicklungslösungsmittel: 5 %iges wäßriges Natriumchlorid)
  • IR (KBr) : 1760-1730 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.22 (3H, d, J=8Hz), 1.28 (3H, d, J=8Hz)
  • SIMS : 393 M&spplus;-1) Beispiel 6-(11) (Isomer B)
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-3- [(2S,4S)-2-{2(or 1)-methyl-2H(or 1H)-tetrazol-5-yl}- pyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1-azabycyclo[3.2.0]hept-2-en -2- carbonsäure (Isomer B) wurde erhalten durch Hydrieren von 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4- methyl-3-[(2S,4S)-2-{2(or 1)-methyl-2H(or 1H)- tetrazol-5-yl}-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin- 4-yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2carboxylat (Isomer B) (0.34 g) auf praktisch die gleiche Weise wie im Beispiel 4-(1) beschrieben.
  • F. : 165ºC (zers)
  • TLC : Rf 0.2 (Silicagelplatte, Entwicklungslösungs mittel: 5 %iges wäßriges Natriumchlorid)
  • IR (KBr) : 1755-1730 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.21 (3H, d, J=8Hz), 1.29 (3H, d, J=8Hz)
  • SIMS : 393 (M&spplus;-1) Beispiel 6-(12)
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo- 3-[(2S,4S)-2-(1H-tetrazol-5-yl)pyrrolidin-4-yl]thio-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carbonsäure (0.035 g) wurde erhalten durch Hydrieren von 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)- 6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(2S,4S)-2-(1H- tetrazol-5-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin- 4-yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2- carboxylat (0.30 g) auf praktisch die gleiche Weise wie im Beispiel 4-(1) beschrieben.
  • F. : 220ºC (Zers.)
  • IR (KBr) : 1755-1730 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.26 (3H, d, J=8Hz), 1.33 (2H, d, J=8Hz)
  • FD-MS : 419 (M&spplus;+K), 381 (M&spplus;+1) Beispiel 7-(1)
  • 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 4-methyl-3-[(2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2- [2-{2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino) ethyl}thiazol-4- yl]pyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept- 2-en -2-carboxylat (550 mg) wurde erhalten durch Umsetzung von 4-Nitrobenzyl, (4R)-2-diazo-4-[(2R,3S)-3-{(1R)-1- hydroxyethyl}-4-oxoazetidin-2-yl]-3-oxopentanoat (400 mg) mit einer katalytiscben Menge von Rhodium(II)acetat und danach mit
  • (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- 2-[2-{2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethyl}thiazol- 4-yl]pyrrolidin (630 mg) auf praktisch die gleiche Weise wie im Beispiel 2-(1) beschrieben.
  • IR (Nujol) : 1760, 1680-1730, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.1-1.5 (6H, m), 4.8-5.7 (8H, m), 7.3-7.8 (6H, m), 7.9-8.3 (6H, m) Beispiel 7-(2)
  • 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4- methyl-3-[(2S,4S)-2-{2-(methylamino)thiazol-4-yl}-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2-carboxylat (880 mg) wurde erhalten durch Umsetzung von 4-Nitrobenzyl (4R)-2-diazo-4- [(2R,3S)-3-{(1R)-1-hydroxyethyl}-4-oxoazetidin-2-yl]-3- oxopentanoat (960 mg) mit einer katalytischen Menge von Rhodium(II)acetat und danach mit (2S,4S)-4-Mercapto-2- [2-(methylamino)thiazol-4-yl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- pyrrolidin (910 mg) auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 2-(1) beschrieben.
  • IR (Nujol) : 1765, 1690-1710, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.1-1.5 (6H, m), 2.94 (3H, d, J=6Hz), 6.20 (1H, br s), 7.0-8.3 (8H, m) Beispiel 7-(3)
  • 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-{2-(carbamoyloxymethyl)thiazol-4-yl}-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0] hept-2-en -2- carboxylat (1.81 g) wurde erhalten durch Umsetzung von 4- Nitrobenzyl-(4R)-2-diazo-4-[(2R,3S)-3-{(1R)-1-hydroxyethyl]-4-oxoazetidin-2-yl]-3-oxopentanoat (1.2 g) mit einer katalytischen Menge von Rhodium(II)acetat und danach mit (2S,4S)-2-[2-(Carbamoyloxymethyl)thiazol-4-yl]-4-mercapto- 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1.81 g) auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 2-(1) beschrieben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 3550, 3430, 1770, 1740, 1710, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.2-1.5 (6H, m), 4.8-5.6 (7H, m) 6.9-8.4 (9H, m) Beispiel 7-(4)
  • 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(3-amino- 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- Pyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4- methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylat (360 mg) wurde erhalten durch Umsetzung von 4-Nitrobenzyl (4R)- 2-diazo-4-[(2R,3S)-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4- oxoazetidin-2-yl]-3-oxopentanoat (480 mg) mit einer katalytischen Menge von Rhodium(II)acetat und danach mit (2S,4S)-2-(3-Amino-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-mercapto-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (400 mg) auf praktisch die gleiche Weise wie im Beispiel 2-(1) beschrieben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1740-1770, 1710, 1610-1630 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.1-1.5 (6H, m), 4.9-5.6 (6H, m)7.0-7.7 (6H, m), 8.0-8.3 (4H, m) Beispiel 7-(5)
  • 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 4-methyl-3-[(2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2- [3-{N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)aminomethyl}-1,2,4- oxadiazol-5-yl]pyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo- [3.2.0]hept-2-en -2-carboxylat (1.64 g) wurde erhalten durch Umsetzung von 4-Nitrobenzyl (4R)-2-diazo-4-[(2R,3S)-3- {(1R)-1-hydroxyethyl}-4-oxoazetidin-2-yl]-3-oxopentanoat (1.2 g) mit einer katalytischen Menge von Rhodium(II)acetat und danach mit (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[3-{N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)aminomethyl}- 1,2,4-oxadiazol-5-yl]pyrrolidin (1.4 g) auf praktisch die gleiche Weise wie im Beispiel 2-(1) beschrieben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 3600, 3450, 1770, 1710, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.9-1.6 (6H, m), 4.3-4.6 (2H, m), 7.1-7.7 (6H, m), 8.0-8.3 (6H, m) Beispiel 7-(6)
  • 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 4-methyl-3-{(2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2- [3-[N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)aminomethyl}-1H-1,2,4- triazol-5-yl]pyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo- [3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (430 mg) wurde erhalten durch Umsetzung von 4-Nitrobenzyl (4R)-2-diazo-4-[(2R,3S)-3- {(1R)-1-hydroxyethyl}-4-oxoazetidin-2-yl]-3-oxopentanoat (521 mg) mit einer katalytischen Menge von Rhodium(II)acetat und danach mit (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[3-{N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)aminomethyl}- 1H-1,2,4-triazol-5-yl)pyrrolidin (780 mg) auf praktisch die gleiche Weise wie im Beispiel 2-(1) beschrieben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1700, 1720, 1615 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.1-1.5 (6H, m), 4.44 (2H, d, J=6Hz), 4.9-5.6 (7H, m), 7.1-7.7 (6H, m), 8.0-8.3 (6H, m) Beispiel 7-(7)
  • 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(4-carbamoylthiazol-2-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin- 4-yl]thio-6-[(1R)-l-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylat (1.05 g) wurde erhalten durch Umsetzung von 4-Nitrobenzyl (4R)-2-diazo-4-[(2R, 3S)-3-{(1R)-1-hydroxyethyl]-4-oxoazetidin-2-yl]-3-oxopentanoat (870 mg) mit einer katalytischen Menge von Rhodium(II)acetat und danach mit (2S,4S)-2-(4-Carbamoylthiazol-2- yl)-4-mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (860 mg) auf praktisch die gleiche Weise wie im Beispiel 2-(1) beschrieben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 3600, 3520, 3400, 1780, 1710, 1690 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.1-1.4 (6H, m), 5.0-5.7 (5H, m), 5.93 (1H, br s) , 6.9-7.7 (5H, m), 8.0-8.3 (5H, m) Beispiel 8-(1)
  • (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-{2-(2-Aminoethyl)thiazol-4-yl}pyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl- 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2-carbonsäure (205 mg), wurde erhalten durch Hyrieren von 4-Nitrobenzyl(4R-5S-6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(2S,4S)- 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[2-{2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethyl}thiazol-4-yl]pyrrolidin-4-yl]thio-7- oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2-carboxylat (1 g) auf praktisch die gleiche Weise wie im Beispiel 4-(1) beschrieben.
  • IR (KBr) : 1730-1760 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.19 (3H, d, J=7Hz), 1.28 (3H, d, J=6Hz)
  • SIMS : 439 (M&spplus;-1) Beispiel 8-(2)
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-3- [(2S,4S)-2-{2-(methylamino)thiazol-4-yl}pyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2-carbonsäure(314 mg) wurde erhalten durch Hydrieren von 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3- [(2S,4S)-2-{2-(methylamino)thiazol-4-yl}-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat, (830 mg) auf praktisch die gleiche Weise wie im Beispiel 4-(1) beschrieben.
  • IR (KBr) : 2900-3300, 1730-1760 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.20 (3H, d, J=7Hz), 1.28 (3H, d, J=6Hz), 6.78 (1H, s)
  • SIMS = 425 (M&spplus;+1) Beispiel 8-(3)
  • (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-{2-(Carbamoyloxymethyl)- thiazol-4-yl}pyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept- 2-en -2-carboxylsäure (530 mg) wurde erhalten durch Hydrieren von 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2- {2-(carbamoyloxymethyl)thiazol-4-yl}-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2- carboxylat (1.8 g) auf praktisch die gleiche Weise wie im Beispiel 4-(1) beschrieben.
  • IR (KBr) : 3100-3400, 1710-1760 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.22 (3H, d, J=6Hz), 1.30 (3H, d, J=6Hz), 2.0-2.4 (1H, m), 7.71 (1H, s)
  • SIMS = 469 (M&spplus;+1) Beispiel 8-(4)
  • (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(3-Amino-1,2,4-oxadiazol- 5-yl)pyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4- methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carbonsäure (35 mg) wurde erhalten durch Umsetzung von 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(3-amino- 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- pyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4- methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2- carboxylat (360 mg) auf praktisch die gleiche Weise wie im Beispiel 4-(1) beschrieben.
  • IR (KBr) : 3100-3400, 1730-1760 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.18 (3H, d, J=7Hz), 1.28 (3H, d, J=7Hz) Beispiel 8-(5)
  • (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(3-Aminomethyl-1,2,4- oxadiazol-5-yl)pyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept- 2-en -carbonsäure (170 mg) wurde erhalten durch Umsetzung von 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4- methyl-3-[(2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[3- {N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)aminomethyl]-1,2,4- oxadiazol-5-yl] pyrrolidin-4-yl] thio-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2-carboxylat (1.6 g) auf praktisch die gleiche Weise wie im Beispiel 4-(1) beschrieben.
  • IR (KBr) : 3200-3400, 1730-1760 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.21 (3H, d, J=7Hz), 1.29 (3H, d, J=7Hz) Beispiel 8-(6)
  • (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(3-Aminomethyl-1H-1,2,4- triazol-5-yl)pyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0]hept-2-en -2-carbonsäure (110 mg) wurde erhalten durch Hydrieren von 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1- hydroxyethyl)-4-methyl-3-[(2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[3-{N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)aminomethyl]-1H-1,2,4-triazol-5-yl]pyrrolidin-4-yl]thio 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2-carboxylat (430 mg) auf praktisch die gleiche Weise wie im Beispiel 4-(1) beschrieben.
  • IR (KBr) : 1730-1750, 1560-1590 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.19 (3H, d, J=8Hz), 1.28 (3H, d, J=7Hz)
  • SIMS : 409 (M&spplus;+1) Beispiel 8-(7)
  • (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(4-Carbamoylthiazol- 2-yl)pyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2- carbonsäure (370 mg) wurde erhalten durch Hydrieren von 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(4-carbamoylthiazol-2-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin- 4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo- 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (1.04 g) auf praktisch die gleiche Weise wie im Beispiel 4-(1) beschrieben.
  • IR (KBr) : 3100-3400, 1730-1760 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.19 (3H, d, J=7Hz), 1.35 (3H, d, J=6Hz), 8.31 (1H, s)
  • SIMS = 437 (M&spplus;+1) Beispiel 9-(1)
  • 4-Nitrobenzyl-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl)- 4-methyl-3-[(2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2- (1-2,4-oxadiazol-5-yl)pyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (1.24 g) wurde erhalten durch Umsetzung von 4-Nitrobenzyl-(4R)-2-diazo-4- [(2R,3S)-3-{(1R)-1-hydroxyethyl}-4-oxoazetidin-2-yl]- 3-oxopentanoat mit einer katalytischen Menge von Rhodium(II)acetat und danach mit(2S,4S)-4-Mercapto-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(1,2,4-oxadiazol-5-yl)- pyrrolidin auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 2-(1) beschrieben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 3400, 1765, 1710, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.1-1.6 (6H, m), 5.1-5.8 (5H, m) , 7.2-7.7 (4H, m), 8.0-8.3 (4H, m) 8.32 (1H, s) Beispiel 9-(2)
  • 4-Nitrobenzyl (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 4-methyl-7-oxo-3-[(2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- 2-{2-(ureidomethyl)thiazol-4-yl}pyrrolidin-4-yl]thio-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2-carboxylat (1.3 g) wurde erhalten durch Umsetzung von 4-Nitrobenzyl (4R)-2-diazo-4-[(2R, 3S)-3-{(1R)-1-hydroxyethyl}-4-oxoazetidin-2-yl]-3- oxopentanoat mit einer katalytischen Menge von Rhodium(II)acetat und danach mit (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[2-(ureidomethyl)thiazol-4- yl]pyrrolidin auf praktisch die gleiche Weise wie im Beispiel 2-(1) beschrieben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1769, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.1-1.5 (6H, m), 6.9-7.8 (5H, m), 8.0-8.4 (4H, m) Beispiel 9-(3)
  • 4-Nitrobenzyl (4R-5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(4- azidomethylthiazol-2-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- pyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl- 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2-carboxylat (415 mg) wurde erhalten durch Umsetzung von 4-Nitrobenzyl-(4R)- 2-diazo-4-[(2R,3S)-3-{(1R)-1-hydroxyethyl]-4- oxoazetidin-2-yl] -3-oxopentanoat mit einer katalytischen Menge von Rhodium(II)acetat und danach mit(2S,4S)-2- (4-Azidomethylthiazol-2-yl)-4-mercapto-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin auf praktisch die gleiche Weise wie im Beispiel 2-(1) beschrieben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 2200, 1765, 1710, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.1-1.5 (6H, m), 4.39 (2H, s), 5.1-5.6 (5H, m), 8.1-8.4 (4H, m) Beispiel 9-(4)
  • 4-Nitrobenzyl (4R-5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 3-[(2S,4S)-2-(imidazol-2-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- pyrrolidin-4-yl]thio-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0]hept-2-en -2-carboxylat (400 mg) wurde erhalten durch Umsetzung von 4-Nitrobenzyl (4R)-2-diazo-4-[(2R,3S)- 3-{(1R)-1-hydroxyethyl}-4-oxoazetidin-2-yl]-3-oxopentanoat (870 mg) mit einer katalytischen Menge von Rhodium(II)acetat und danach mit (2S,4S)-2-(2-Imidazol-2-yl)-4- mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin auf praktisch die gleiche Weise wie im Beispiel 2-(1) beschrieben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1760, 1700, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.1-1.4 (6H, m), 6.9-7.7 (6H, m), 8.0-8.4 (4H, m) Beispiel 10-(1)
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-3- [(2S,4S)-2-(1,2,4-oxadiazol-5-yl)pyrrolidin-4-yl]thio- 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2-carbonsäure (180 mg) wurde erhalten durch Hydrieren von 4-Nitrobenzyl(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl)-4-methyl-3-[(2S,4S)- 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(1,2,4-oxadiazol-5-yl)- pyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2-carboxylat auf praktisch die gleiche Weise wie im Beispiel 4-(1) bechrieben.
  • IR (KBr) : 1730-1750 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.20 (3H, t, J=7Hz), 1.29 (3H, t, 25 J=7Hz), 1.8-2.2 (1H, m), 2.7-3.1 (1H, m), 8.19 (1H, s) Beispiel 10-(2)
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo- 3-[(2S,4S)-2-{2-(ureidomethyl)thiazol-4-yl}pyrrolidin- 4-yl]thio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2-carbonsäure (154 mg) wurde erhalten durch Hydrieren von 4-Nitrobenzyl(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3- [(2S-4S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-{2-(ureidomethyl)- thiazol-4-yl}pyrrolidin-4-yl]thio-1-azabicyclo- [3.2.0]hept-2-en -2-carboxylat auf praktisch die gleiche Weise wie im Beispiel 4-(1) beschrieben.
  • IR (KBr) : 3200-3400, 1730-1750 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.18 (3H, d, J=6Hz), 1.28 (3H, d, J=6Hz), 7.60 (1H, s)
  • SIMS = 468 (M&spplus;+1) Beispiel 10-(3)
  • (4R,5S,6S)-2-[ (4-Aminomethylthiazol-2-yl)pyrrolidin- 4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2-carbonsäure (120 mg) wurde erhalten durch Hydrieren von 4-Nitrobenzyl-(4R,5S,6S)- 3-[(2S,4S)-2-(4-azidomethylthiazol-2-yl)-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)- 1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2-carboxylat auf praktisch die gleiche Weise wie im Beispiel 4-(1) beschrieben.
  • IR (KBr) : 1730-1750 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.23 (3H, d, J=7Hz), 1.32 (3H, d, J=6Hz) , 7.61 (1H, s)
  • SIMS : 425 (M&spplus;+1) Beispiel 10-(4)
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(2S,4S)- 2-(imidazol-2-yl)pyrrolidin-4-yl]thio-4-methyl-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2-carbonsäure (68 mg) wurde erhalten durch Hydrieren von 4-Nitrobenzyl-(4R,5S,6S)- 6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-3-[(2S,4S)-2-(imidazol-2-yl)-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-4-methyl- 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat auf praktisch die gleiche Weise wie im Beispiel 4-(1) beschrieben.
  • IR (KBr) : 1730-1760 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.31 (3H, d, J=7Hz), 1.41 (3H, d, J=6Hz), 7.90 (2H, s)
  • SIMS = 379 (M&spplus;+1)

Claims (20)

1. Verbindung der Formel
worin bedeuten:
R¹ Carboxy oder geschütztes Carboxy
R² Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder geschütztes Hydroxy(C&sub1;- C&sub6;) alkyl
R³ Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
R&sup4; eine gesättigte oder ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, wobei die heterocyclische Gruppe einen oder mehr geeignete Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt werden aus einer Amino-, geschützten Amino-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino-, Ureido(C&sub1;- C&sub6;)alkyl-, Carbamoyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Amino(C&sub1;- C&sub6;)alkyl-, geschützten Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, geschützten Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Azido(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Halogen(C&sub1;-C&sub6;)alkyl- und Iminoschutzgruppe und
R&sup5; Wasserstoff oder eine Iminoschutzgruppe, sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ Carboxy, R² Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl und R&sup5; Wasserstoff bedeuten:
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin bedeuten:
R² Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;) alkyl,
R³ Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl,
R&sup4; eine ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, eine ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, eine ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Sauerstoffatome enthält, oder eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Schwefelatome enthält, wobei die heterocyclische Gruppe 1 bis 3 geeignete Substituenten, ausgewählt aus Amino, Acylamino-, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, Ureido(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Carbamoyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Amino(C&sub1;-C&sub4;) alkyl, Acylamino(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Acyloxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Azido(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Halogen(C&sub1;- C&sub4;)alkyl und Acyl, aufweisen kann.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R³ (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R&sup4; steht für Imidazolinyl, N-Phenyl (oder Nitrophenyl) (C&sub1;-C&sub4;) alkoxycarbonylimidazolinyl, (C&sub2;-C&sub4;)Alkenyloxycarbonylimidazolinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolinyl, Oxadiazolyl, Imidazolyl, Dioxolanyl, Dioxanyl, Dithiolanyl, Dithianyl, wobei die obengenannten Gruppen aufweisen können einen oder zwei geeignete Substituenten, ausgewählt aus Amino, Phenyl(oder Nitrophenyl) (C&sub1;- C&sub4;) alkoxycarbonylamino, (C&sub2;-C&sub4;)Alkenyloxycarbonylamino, (C&sub1;-C&sub4;)Alkylamino, Ureido(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl, Amino(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Phenyl(oder Nitrophenyl) (C&sub1;- C&sub4;)alkylamino(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C&sub2;-C&sub4;)Alkenyloxycarbonylaxnino(C&sub1;-C&sub4;) alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Carbamoyloxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl und Azido(C&sub1;-C&sub4;)alkyl.
6. Verbindung nach Anspruch 5, worin bedeuten:
R² 1-Hydroxyethyl,
R³ Methyl und
R&sup4; - Imidazolinyl;
- N-Phenyl (oder Nitrophenyl) (C&sub1;-C&sub4;) alkoxycarbonylimidazolinyl;
- Triazolyl;
- Amino (C&sub1;-C&sub4;) alkyltriazolyl;
- Phenyl (oder Nitrophenyl) (C&sub1;-C&sub4;) alkaxycarbonylamino(C&sub1;-C&sub4;)alkyltriazolyl;
- Tetrazolyl;
- C&sub1;-C&sub4;-Alkyltetrazolyl;
- Thiazolyl;
- Aminothiazolyl;
- C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiazolyl;
- Carbamoylthiazolyl;
- C&sub1;-C&sub4;-Alkylaminothiazolyl;
- Amino(C&sub1;-C&sub4;)alkylthiazalyl;
- Phenyl (oder Nitrophenyl) (C&sub1;-C&sub4;) alkoxycarbonylamino(C&sub1;-C&sub4;)alkylthiazolyl;
- Carbamoyloxy(C&sub1;-C&sub4;)alkylthiazolyl;
- Thiadiazolyl;
- C&sub1;-C&sub4; Alkylaminothiadiazolyl;
- Thiazolinyl;
- Aminooxadiazolyl;
- Amino(C&sub1;-C&sub4;)alkyloxadiazolyl;
- Oxadiazolyl;
- Ureido(C&sub1;-C&sub4;)alkylthiazolyl;
- Azido(C&sub1;-C&sub4;)alkylthiazolyl;
- Amino (C&sub1;-C&sub4;)alkylthiazolyl;
- Imidazolyl;
- Phenyl (oder Nitrophenyl) (C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonylamino(C&sub1;-C&sub4;)alkyloxadiazolyl;
- Dioxolanyl;
- Amino(C&sub1;-C&sub4;)alkyldioxolanyl;
- Azida(C&sub1;-C&sub4;)alkyldioxolanyl;
- Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyldioxolanyl;
- Aminodioxanyl;
- Phenyl (oder Nitrophenyl) (C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonylaminodioxanyl;
- Dithiolanyl; oder
- Dithianyl.
7. Verbindung nach Anspruch 6, worin R&sup4; steht für:
- 2-Imidazolin-2-yl;
- 1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-imidazolin-2-yl;
- 1H-1,2,4-Triazol-3-yl;
- 3-Aminomethyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl;
- 3-(4-Nitrobenzyloxycarbonylaminomethyl)-1H-1,2,4- triazol-5-yl;
- 1H-Tetrazol-5-yl;
- 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl, 2-methyl-2H-tetrazol- 5-yl;
- Thiazol-4-yl;
- 2-Aminothiazol-4-yl, 2-methylthiazol-4-yl;
- 4-Carbamoylthiazol-2-yl;
- 2-Methylaminothiazol-4-yl;
- 2-Aminomethylthiazol-4-yl, 2-(2-aminoethyl)thiazol- 4-yl;
- 2-(4-Nitrobenzyloxycarbonylaminomethyl)thiazol-4- yl, 2-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethyl]- thiazol-4-yl;
- 2-Carbamoyloxymethylthiazol-4-yl;
- 1,2,4-Thiadiazol-5-yl;
- 5-Methylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl;
- 2-Thiazolin-2-yl;
- 3-Amino-1,2,4-oxadiazol-5-yl;
- 3-Aminomethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl;
- 1,2,4-Oxadiazol-5-yl;
- 2-Ureidomethylthiazol-4-yl;
- 4-Azidomethylthiazol-2-yl;
- 4-Aminomethylthiazol-2-yl;
- Imidazol-2-yl;
- 3-(4-Nitrobenzyloxycarbonylaminomethyl)-1,2,4- oxadiazol-5-yl;
- 1,3-Dioxolan-2-yl;
- 4-Aminomethyl-1,3-dioxolan-2-yl;
- 4-Azidomethyl-1,3-dioxolan-2-yl;
- 4-Hydroxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl;
- 5-Amino-1,3-dioxan-2-yl;
- 5-(4-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-1,3-dioxan-2-yl;
- 1,3-Dithioian-2-yl; oder
- 1,3-Dithian-2-yl.
8. Verbindung nach Anspruch 7, bei der es sich handelt um (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-{2-(Aminomethyl)thiazol-4-yl}- pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl- 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2-carbonsäure (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(2-Imidazalin-2-yl)- pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4- methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carbonsäure oder (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(5-amino-1,3-dioxan-2-yl)- pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl- 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure.
9. Verbindung nach Anspruch 3, worin R³ für Wasserstoff steht.
10. Verbindung nach Anspruch 9, worin R&sup4; steht für eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatoine enthält, die eine Aminogruppe aufweisen kann.
11. Verbindung nach Anspruch 10, worin R&sup4; steht für eine ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält und die eine Aminogruppe aufweist.
12. Verbindung nach Anspruch 11, worin R² für 1-Hydroxyethyl und R&sup4; für Aminothiazolyl stehen.
13. Verbindung nach Anspruch 12, worin R&sup4; für 2-Aminothiazol-4-yl steht.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin bedeuten:
R¹ Carboxy oder geschütztes Carboxy
R² Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder geschütztes Hydroxy(C&sub1;- C&sub6;)alkyl
R³ Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
R4 eine gesättigte oder ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, wobei die heterocyclische Gruppe einen oder mehr geeignete Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt werden aus einer Amino-, geschützten Amino-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino-, Ureido(C&sub1;- C&sub6;)alkyl-, Carbamoyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Amino(C&sub1;- C&sub6;)alkyl-, geschützten Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;) alkyl-, geschützten Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Azido(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Halogen(C&sub1;-C&sub6;)alkyl- und Iminoschutzgruppe und
R&sup5; Wasserstoff oder eine Iminoschutzgruppe,
und ihrer Salze, das umfaßt
a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin R¹, R² und R³ jeweils wie oben definiert sind, oder eines reaktionsfähigen Derivats an der Oxogruppe derselben oder ihrer Salze mit einer Verbindung der Formel
worin R&sup4; und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind,
oder ihren Salzen unter Bildung einer Verbindung der Formel:
worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind,
oder ihrer Salze; und
b) die Durchführung einer Reaktion zur Eliminierung der Carboxyschutzgruppe an R¹a aus einer Verbindung der Formel
worin R², R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils wie oben definiet sind und R¹a für geschütztes Carboxy steht,
oder ihren Salzen unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R², R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind, oder ihrer Salze; und
c) die Durchführung einer Reaktion zur Eliminierung der Iminoschutzgruppe von R&sup5;a aus einer Verbindung der Formel
worin R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils wie oben definiert sind und R&sup5;a eine Iminoschutzgruppe ist,
oder ihren Salzen unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils wie oben definiert sind, oder ihrer Salze; und
d) die Durchführung einer Reaktion zur Eliminierung der Hydroxyschutzgruppe an R²a aus einer Verbindung der Formel
worin R¹, R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind und R²a für geschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl steht,
oder ihren Salzen unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R¹, R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind und R²b für Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl steht, oder ihrer Salze; und
e) die Durchführung einer Reaktion zur Eliminierung der Aminoschutzgruppe an R&sup4;a aus einer Verbindung der Formel
worin R¹, R², R³ und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind und R&sup4;a steht für eine gesättigte oder ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff- , Schwefel- und Sauerstoffatomen enthält, wobei diese heterocyclische Gruppe geschützes Amino oder geschütztes Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl aufweist und einen oder mehr geeignete Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus Amino-, geschützen Amino-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino-, Ureido(C&sub1;-C&sub6;) alkyl-, Carbamoyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, geschützten Amino(C&sub1;- C&sub6;)alkyl-, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, geschützten Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Azido(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Halogen(C&sub1;- C&sub6;)alkyl- und Iminoschutzgruppen,
oder ihren Salzen unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R¹, R², R³ und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind und
R&sup4;b steht für eine gesättigte oder ungesättigte 3- bis 8- gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, wobei diese heterocyclische Gruppe Amino- oder Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl aufweist und einen oder mehr geeignete Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus Amino-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino-, Ureido(C&sub1;-C&sub6;) alkyl-, Carbamoyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, geschützten Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Azido(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Halogen (C&sub1;-C&sub6;) alkyl- und Iminoschutzgruppen, oder ihren Salzen; und
f) eine Verbindung der Formel
worin R¹, R², R³ und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind und
R&sup4;c steht für eine gesättigte oder ungesättigte 3- bis 8- gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- -und Sauerstoffatomen, enthält, wobei diese heterocyclische Gruppe Azido(C&sub1;-C&sub6;)alkyl aufweist und einen oder mehr geeignete Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus Amino-, geschützten Amino-, C&sub1;- C&sub6;-Alkylamino-, Ureido(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Carbamoyl-, C&sub1;- C&sub6;-Alkyl-, Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, geschützten Amino(C&sub1;- C&sub6;)alkyl-, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, geschützten Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Azido(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Halogen(C&sub1;- C&sub6;)alkyl- und Iminoschutzgruppen,
oder ihre Salze einer Reaktion zur Reduktion der Azidogruppe an R&sup4;c unterwirft unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R¹, R², R³ und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind und
R&sup4;d steht für eine gesättigte oder ungesättigte 3- bis 8- gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, enthält und wobei diese heterocyclische Gruppe Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl aufweist und einen oder mehr geeignete Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus Amino-, geschützten Amino-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino-, Ureido(C&sub1;- C&sub6;)alkyl-, Carbamoyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, geschützten Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, geschützten Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Halogen(C&sub1;-C&sub6;)alkyl- und Iminoschutzgruppen,
oder ihrer Salze; und
g) eine Verbindung der Formel
worin R¹, R², R³ und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind und R¹&sup0; für eine Iminoschutzgruppe steht,
oder ihre Salze einer Reaktion zur Eliminierung der Iminoschutzgruppe von R¹&sup0; unterwirft unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R¹, R², R³ und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind, oder ihrer Salze.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) eine Verbindung nach Anspruch 1 im Gemisch mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Hilfsstoff enthält.
16. Verbindung nach Anspruch 1 für die Verwendung als Arzneimittel.
17. Verbindung nach Anspruch 1 für die Verwendung zur Behandlung von Infektionserkrankungen.
18. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Infektionserkrankungen bei Menschen oder Tieren.
19. Verbindung der Formel
worin R&sup4; und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind, oder ihre Salze.
20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin R&sup4; und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind, oder ihrer Salze, das umfaßt die Eliminierung der Mercaptoschutzgruppe von R&sup6; aus einer Verbindung der Formel
worin R&sup4; und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind und R&sup6; für eine Mercaptoschutzgruppe steht, oder ihren Salzen.
DE8787117022T 1986-11-24 1987-11-18 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carbonsaeure-derivate. Expired - Fee Related DE3784147T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868628060A GB8628060D0 (en) 1986-11-24 1986-11-24 Carboxylic acid compounds
GB878715825A GB8715825D0 (en) 1987-07-06 1987-07-06 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3 2 0)hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3784147D1 DE3784147D1 (en) 1993-03-25
DE3784147T2 true DE3784147T2 (de) 1993-06-03

Family

ID=26291578

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE8787117022T Expired - Fee Related DE3784147T2 (de) 1986-11-24 1987-11-18 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carbonsaeure-derivate.

Country Status (6)

Country Link
US (3) US4921852A (de)
EP (1) EP0272455B1 (de)
JP (1) JP2555648B2 (de)
DE (1) DE3784147T2 (de)
ES (1) ES2053508T3 (de)
GR (1) GR3007256T3 (de)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4925838A (en) * 1988-03-18 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US4963544A (en) * 1988-05-23 1990-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
AU631671B2 (en) * 1989-08-04 1992-12-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2-(2-vinylpyrrolidinylthio)carbapenem derivatives
GB8923844D0 (en) * 1989-10-23 1989-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Carbapenem compounds
DE69013131T2 (de) * 1989-12-29 1995-05-24 Banyu Pharma Co Ltd 2-(2-Cyclopropylpyrrolidin-4-ylthio)carbapenemderivate.
US5373002A (en) * 1990-03-27 1994-12-13 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2-(substituted pyrrolidinylthio) carbapenem derivatives
US5374720A (en) * 1990-03-27 1994-12-20 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2-(substituted pyrrolidinylthio)carbapenem derivatives
TW198034B (de) * 1990-03-27 1993-01-11 Manyu Seiyaku Kk
JPH0764846B2 (ja) * 1990-03-27 1995-07-12 萬有製薬株式会社 ２−（置換ピロリジニルチオ）カルバペネム誘導体
WO1993006102A1 (fr) * 1991-09-27 1993-04-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de 2-(pyrrolidinylthio substitue) carbapenem
JP3367104B2 (ja) * 1992-04-13 2003-01-14 藤沢薬品工業株式会社 抗菌剤としての置換された３−ピロリジニルチオ−カルバペネム化合物
KR940007029A (ko) * 1992-09-02 1994-04-26 손정삼 새로운 카바페넴 유도체 및 그의 제조방법
AU4912393A (en) * 1993-06-15 1994-12-22 Dong Kook Pharmaceutical Co., Ltd. 1-beta-methyl-2-thiolic carbapenem derivatives
DE4321444A1 (de) * 1993-06-28 1995-01-05 Bernd Prof Dr Clement Pharmazeutische Zubereitung
US5707987A (en) * 1994-02-25 1998-01-13 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Carbapenem derivatives
GB9507203D0 (en) * 1995-04-07 1995-05-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP1048669A1 (de) * 1997-12-16 2000-11-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Carbapenem-derivate
US6479478B1 (en) 1998-09-10 2002-11-12 Wyeth Lederle Japan, Ltd. Carbapenem compounds
KR100325375B1 (ko) * 2000-01-31 2002-03-06 박호군 이미다졸린 고리가 치환된 카바페넴 유도체
ES2273902T3 (es) * 2000-11-16 2007-05-16 Sankyo Company, Limited Derivados de 1-metilcarbapenem.
CA2584485C (en) 2004-10-20 2013-12-31 Resverlogix Corp. Stilbenes and chalcones for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
EP1909788A2 (de) 2005-07-29 2008-04-16 Resverlogix Corp. Pharmazeutische zusammensetzungen zur prävention und behandlung komplexer erkrankungen und deren freisetzung mittels einsetzbarer medizinprodukte
SI2118074T1 (sl) 2007-02-01 2014-05-30 Resverlogix Corp. Spojine za preprečevanje in zdravljenje kardiovaskularnih bolezni
CN101328179B (zh) * 2007-06-15 2011-01-12 山东轩竹医药科技有限公司 含有氧代氮杂环的巯基吡咯烷培南衍生物
AU2009262252B2 (en) 2008-06-26 2013-05-02 Resverlogix Corp. Methods of preparing quinazolinone derivatives
NZ594332A (en) 2009-01-08 2013-09-27 Resverlogix Corp Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease
CN105859639A (zh) 2009-03-18 2016-08-17 雷斯韦洛吉克斯公司 新的抗炎剂
BRPI1014956B8 (pt) 2009-04-22 2021-05-25 Resverlogix Corp agentes anti-inflamatórios
WO2013036783A2 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating intrapulmonary infections
AU2012330885B2 (en) 2011-11-01 2016-10-06 Resverlogix Corp. Oral immediate release formulations for substituted quinazolinones
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
US9765039B2 (en) 2012-11-21 2017-09-19 Zenith Epigenetics Ltd. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
CA2895905A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Zenith Epigenetics Corp. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
US20140274997A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin pharmaceutical compositions
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
EP2893929B1 (de) 2013-03-15 2025-04-16 Merck Sharp & Dohme LLC Antibiotische Ceftolozanzusammensetzungen
AU2014233637A1 (en) 2013-09-09 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US20150094293A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
JO3789B1 (ar) 2015-03-13 2021-01-31 Resverlogix Corp التراكيب والوسائل العلاجية المعتمدة لمعالجة الامراض المتعلقة بالمتممة
WO2021165927A1 (en) * 2020-02-21 2021-08-26 Wockhardt Bio Ag 2-cyanopyrroldines, -piperidines or -dazepines as hyperglycemic agents

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3766196A (en) * 1971-07-26 1973-10-16 Robins Co Inc A H 3-(2-pyridyl) pyrrolidines and pyrrolines
US4552873A (en) * 1981-08-19 1985-11-12 Sankyo Company Limited Carbapenem compounds, and compositions containing them
US4640915A (en) * 1982-03-29 1987-02-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives
JPS5916892A (ja) * 1982-07-19 1984-01-28 Sankyo Co Ltd カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法
KR900006449B1 (ko) * 1982-08-24 1990-08-31 상꾜 가부시끼가이샤 아제티디논 화합물의 제조방법
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
JPS60202886A (ja) * 1984-03-27 1985-10-14 Sankyo Co Ltd １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体
DE3579888D1 (de) * 1984-11-08 1990-10-31 Sumitomo Pharma Carbapenemverbindungen und deren herstellung.
DE3821464A1 (de) * 1988-06-25 1989-12-28 Degussa Verfahren zur herstellung substituierter organyloxysilylfunktioneller, cyclischer thioharnstoffe und diese verbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
ES2053508T3 (es) 1994-08-01
EP0272455B1 (de) 1993-02-10
US4921852A (en) 1990-05-01
JP2555648B2 (ja) 1996-11-20
EP0272455A1 (de) 1988-06-29
US5138064A (en) 1992-08-11
US5420122A (en) 1995-05-30
JPS63170379A (ja) 1988-07-14
DE3784147D1 (en) 1993-03-25
GR3007256T3 (de) 1993-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3784147T2 (de) 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carbonsaeure-derivate.
DE3786781T2 (de) 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung.
DE3587126T2 (de) Carbapenem-Derivate und sie enthaltende Zusammensetzung.
DE68925223T2 (de) 3-Alkenyl-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carbonsäure-Verbindungen
DE3780344T2 (de) Beta-lactam-verbindungen und deren herstellung.
DE69429742T2 (de) 2-[1-(1,3-Thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl]thio-carbapenem-Derivate
JP2792103B2 (ja) ３―ピロリジニルチオ―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸化合物
US4925838A (en) 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
DE69129175T2 (de) 1-Methylcarbapenemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3334937C2 (de)
DE60130916T2 (de) Neue beta-lactamverbindungen und verfahren zu deren herstellung
FR2499081A1 (fr) Derives de 7-oxo-1-azabicyclo (3-2-0) hept-2-ene, leur preparation et leur application en tant que medicaments
US5116833A (en) Antibiotic c-3 dithioacetal-substituted carbapenem compounds, compositions, and methods of use thereof
WO1992002521A1 (en) 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
CA1297110C (en) 2-aza-substituted 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
AT387574B (de) Verfahren zur herstellung neuer carbapenem-derivate
WO1994005667A1 (en) Carbapenem derivatives and processes for preparing the same
JPH09165388A (ja) カルバペネム化合物、その製造法および剤
JPH06116268A (ja) ３−置換オキシ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee