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Die vorliegende Erfindung betrifft ein antimikrobielles,
topisches Präparat, welches als Wirkstoff Ofloxacin enthält.
Hintergrund der Erfindung
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Ofloxacin, (d.h, (±)-9-Fluor-3-methyl-10-(4-methyl-1-
piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de]
[1,4]benzoxazin-6-carbonsäure] ist ein hervorragendes
antimikrobielles Mittel, wie im U.S. Patent 4,382,892
beschrieben ist, und es wurde hauptsächlich als Oralpräparat
verabreicht, wie z.B. in der japanischen Patentanmeldung (OPI)
Nr. 46986/82 beschrieben ist (der hier verwendete Ausdruck
"OPI" bedeutet "ungeprüfte, veröffentlichte japanische
Patentanmeldung"). Insbesondere weist eines der in der EP-A-
206283 beschriebenen optischen Isomere des Ofloxacins, S-(-)-9-
Fluoro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxazin-6-carbonsäure (im folgenden
als S-Verbindung bezeichnet), starke antimikrobielle Wirkung
auf und seiner Anwendung in Form verschiedener Arzneimittel
wird entgegengesehen, wie in Antimicrobial Agent &
Chemotherapy, Vol 29, 163-164 (1986) berichtet wird..
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EP-A-142 426 offenbart ophthalmische Formulierungen die unter
anderem Oflaxin enthalten. Diese ophthalmischen Formulierungen
liegen in Form einer Lösung oder in Form eines festen Inserts
vor. Ein spezielles Beispiel, worin Ofloxacin als Wirkstoff
verwendet wird, ist nicht offenbart.
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Als Ergebnis intensiver Untersuchungen hat man jetzt
herausgefunden, daß Ofloxacin, bzw. dessen optische Isomere,
als topisches Präparat verwendet werden können und ist somit
zur vorliegenden Erfindung gelangt.
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Diese Erfindung betrifft ein topisches Präparat in Form eines
Hydrogels, das als Wirkstoff 9-Fluor-3-methyl-10-(4-
methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de]
[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz davon, und als
gelbildendes Mittel Carboxymethylcellulose enthält.
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Der Ausdruck "Salz", wie er hier für den Wirkstoff verwendet
wird, bedeutet ein pharmazeutisch akzeptables Salz und umfaßt
z.B. ein Hydrochlorid, Acetat, Laktat, Citrat, Nitrat,
Tartrat, Natriumsalz, Kaliumsalz, Ammoniumsalz und dergleichen.
Diese Salze können in zu den freien Verbindungen äquimolarer
Menge angewendet werden.
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Gemäß der vorliegenden Erfindung können die topischen Präparate
in verschiedenen Dosierungsformen und Grundlagen vorliegen.
Hydrogele und Cremes besitzen überlegene Absorptionsfähigkeit
und insbesondere Hydrogele mit Carboxymethylcellulose (CMC) als
Grundlage und Cremes vom Typ Oel-in-Wasser (O/W) werden
besonders bevorzugt.
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Die vorliegende Erfindung wird anhand typischer
Formulierungsbeispiele beschrieben.
(1) Natrium-CMC-Hydrogel:
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(a) Ofloxacin 1 bis 50 mg
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(bei S-Verbindung) (0.5 bis 25 mg)
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(b) Natrium CMC 10 bis 100 mg
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(c) Polyalkohol 50 bis 500 mg
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(d) Säure 0,25 bis 0,28mg
pro mg Ofloxacin
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(e) Natriumhydroxid 0.10 bis 0.12mg
pro mg Ofloxacin
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(f) Antiseptikum 0.1 bis 1.0 mg
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(g) Wasser auf 1 g
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Brauchbare Natrium-CMC hat ein Molekulargewicht von 10,000 bis
500,000 und einen Verätherungsgrad von 0.3 bis 3.0. Als Säure
verwendbar sind Chlorwasserstoffsäure, Milchsäure,
Citronensäure, Essigsäure und Weinsäure.
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Als Polyalkohol allgemein anwendbar sind Glycerin,
Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol und Sorbit.
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Das verwendete Antiseptikum kann unter den für topische
Präparate üblicherweise verwendeten ausgewählt werden.
Spezielle Beispiele für brauchbare Antiseptika sind der
Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylester der
p-Hydroxybenzosäure oder eine Mischung davon und
4-Chlor-m-kresol.
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Das Hydrogel lässt sich herstellen, indem man Oflaxacin, bzw.
die S-Verindung in den Bestandteilen (a), (d), (e) und einem
Teil des Bestandteiles (g) löst, um eine hochkonzentrierte
Lösung herzustellen und die Lösung gleichmäßig mit einem
Hydrogel vermischt, das getrennt aus den Bestandteilen (b),
(c) und (f) und dem Rest des Wirkstoffes (g) hergestellt wurde.
Die oben beschriebene Reihenfolge der Zugabe der Bestandteile
ist nicht einschränkend.
(2) Cremes (O/W Emulsion):
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(a) Ofloxacin 1 bis 50 mg
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(bei der S-Verbindung) 0.5 bis 25 mg
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(b) Fette und Öle 100 bis 500 mg
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(c) Polyalkohol 50 bis 500 mg
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(d) Emulgator 10 bis 50 mg
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(e) Säure 0.25 bis 0.28 mg
pro mg Ofloxacin
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(f) Natriumhydroxid 0.10 bis 0.11 mg
pro mg Oflaxacin
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(g) Antiseptikum 0.1 bis 1.0 mg
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(h) Wasser auf 1 g
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Zu verwendbaren Fetten und Ölen zählen höhere
Kohlenwasserstoffe, z.B. flüssiges Paraffin, Vaseline, Squalan etc.; höhere
Alkohole, z.B. Cetylalkohol und Stearylakohol; höhere Ester,z.B
Tristearylglycerid, Tripalmitylglycerid, Distearylglycerid,
Monostearylglycerid, Cholesterylstearat, Isopropylmyristat,
etc. und Wachse, z.B. Bienenwachs und Japanwachs.
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Als Emulgator brauchbar sind nicht-ionische oberflächen-aktive
Mittel wie Polyoxyethylenderivate von Fetten und Ölen, z.B. die
Tween -Reihe (Produkte der Atlas Powder Corp.), MYRJ -Reihe
(Produkte der Atlas Powder Corp., I.C.I. America, d.h.
Polyethylenlaurat, Polyethylenmyristat, Polyethylenpalmitat,
Polyethylenstearat und Polyethylenoleat), BRIJ -Reihe
(Produkte der Atlas Powder Corp., I.C.I. America, d.h.
Polyethylenlauryläther, Polyethylenmyristyläther und
Polyethylenoleyläther, Polyoxyethylencastorölderivate etc.),
Pluronic -Reihe (Produkte der Wyandotte Chemicals),
Polyglycerinester oder -äther von Fetten und Ölen, Zuckerester,
z.B. mono-Fettsäuresucrose-Ester, und amphotere
oberflächenaktive Mittel, z.B. Lecithin.
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Das verwendete Antiseptikum wird unter den bei der Formulierung
(1) aufgeführten ausgewählt. Die Art und Menge des Polyalkohols
und der Säure stehen in Übereinstimmung mit der Formulierung
(1).
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Cremes können erhalten werden, indem man eine hochkonzentrierte
Lösung von Ofloxacin oder der S-Verbindung aus den
Bestandteilen (a), (c) und (e) bis (h) herstellt, eine
geschmolzene Lösung aus Fetten und Ölen, hergestellt durch
Vermischen der Bestandteile (b) und (d) mit der Lösung von
Ofloxacin oder der S-Verbindung unter Erwärmen und Rühren und
unter Bildung einer W/O-Emulsion, zugibt und die Emulsion
kühlt, um eine Phasenumwandlung unter Bildung einer O/W-
Emulsion zu bewirken. Die oben beschriebene Reihenfolge der
zugegebenen Bestandteile ist nicht einschränkend. Der
Wirkstoff Ofloxacin oder die S-Verbindung können als Salze
vorliegen.
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In einigen Fällen ist die S-Verbindung aufgrund ihrer hohen
antimikrobiellen Wirkung und ihrer hohen Wasserlöslichkeit
vorteilhafter als das Ofloxacin. Wenn darüber hinaus eine
0.5%ige (Gewicht/Volumen) wäßrige Lösung der S-Verbindung bei
einem pH-Wert von 3 bis 10 während 2 Wochen konserviert und die
Restmenge der S-Verbindung bestimmt wurde, war keine Zersetzung
zu beobachten, was eine besonders hohe Stabilität der S-
Verbindung anzeigt.
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Die vorliegende Erfindung wird nun im folgenden anhand von
Beispielen und einem Testbeispiel detailliert beschrieben.
Beispiel 1
Herstellung von Natrium-CMC-Hydrogel
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200ml konzentriertes Glycerin und 50 ml 1,3-Butylenglycol
wurden in einen Becher gegeben und mit 0.6 g Ethyl-p-
hydroxybenzoat und 0.4g Propyl-p-hydroxybenzoat versetzt und
anschließend auf 60ºC erhitzt, um eine Lösung zu bilden. Zu
dieser Lösung wurden 25 g Natrium-Carboxymethylcellulose ("CMC
Disel 2200H", hergestellt von Disel Ltd.) gegeben und der
Inhalt wurde dann gründlich und gleichmäßig in einem Vacuum-
Homomixer dispergiert. Nach 10 Minuten wurde die Atmosphäre
auf einen Druck von 380 mmHg zur Entgasung evakuiert.
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In einen separaten Becher wurden 600 ml gereinigtes Wasser
gegeben, worin 2.65 g Milchsäure gelöst wurden. Eine wäßrige
Lösung von 1.1 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser wurde zu der
wäßrigen Milchsäurelösung gegeben. Die daraus
resultierende Lösung hatte einen pH-Wert von 5.85. Wenn der
pH-Wert außerhalb dieses Bereiches lag, wurde der pH-Wert der
Lösung mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung oder einer
wäßrigen Salzsäurelösung so eingestellt, daß er innerhalb
dieses Bereichs lag. In der so hergestellten Milchsäure-
Pufferlösung (pH Wert = 5.85) wurden 10 g Ofloxacin oder 5 g
der S-Verbindung gelöst. Die erhaltene Lösung wurde aufeinmal
in die Natrium-Carboxymethylcellulose-Dispersion im Vacuum-
Homomixer bei 40ºC unter Normaldruck und unter Rühren
gegossen, und es wurde gereinigtes Wasser auf 1 kg zugegeben.
Diese Mischung wurde 10 Minuten bei 40ºC und 506,6 mbar
(380 mmHg) gerührt, um die Gelbildung zu vervollständigen.
Nachdem der Druck auf 1013.2 mbar (760 mmHG) erhöht wurde,
wurde die Mischung zur Sterilisierung 30 Minuten auf 80ºC
erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und in Tuben abgefüllt.
Beispiel 2
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1. Man gab 90 g Squalan, 30 g Cetanol, 20 g Stearylalkohol,
50 g Monostearylglycerid und 10 g Poloxyethylen (7 Mol)-
Cetyläther ("Nikkol BC-7", hergestellt von Nikko Chemical
Co.,Ltd.) in einen Becher und schmolz diese Mischung bei 75ºC.
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2. In einen separaten Becher gab man 50 g 1,3-Butylenglycol,
0.3 g Ethyl-p-hydroxybenzoat, 0.2g Propyl-p-hydroxybenzoat und
40 g Polyoxyethylen (20 Mol)-Cetyläther und erhitzte die
Mischung auf 70ºC, um eine Lösung zu bilden.
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3. In 500 ml gereinigtem Wasser löste man 1,2 g Milchsäure und
0.5 g Natriumhydroxid und gab 50 ml einer 65% Gew.-%igen
wässrigen D-Sorbitlösung zu, um eine Milchsäure- Pufferlösung
herzustellen. Diese Lösung wurde mit der in 2) beschriebenen
Lösung vereinigt.
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4. 10 g Ofloxaxin oder 5 g der S-Verbindung wurden in der
in 3) beschriebenen Lösung gelöst und die Lösung wurde durch
Zugabe einer wäßrigen Lösung 0.1N Natriumhydroxidlösung oder
einer wäßrigen 0.1N Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 5.0
bis 5.5 eingestellt.
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5. Die erhaltene Lösung wurde zur Sterilisierung
30 Minuten bei 80ºC gehalten.
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6. Die unter 5) hergestellte wäßrige Lösung wurde in die
unter 1) hergestellte geschmolzene Lösung unter Rühren
gegossen, um eine W/O-Emulsion zu erhalten.
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7. Die erhaltene Emulsion wurde auf 40ºC unter intensivem
Rühren in einem Vacuum Homomixer bei 6,000 Upm gekühlt. Während
des Abkühlens erfolgte eine Phasenumwandlung von einer W/O- zu
O/W-Emulsion. Man gab eine Spur eines Geschmacksstoffes bei
40ºC und gereinigtes Wasser auf 1 kg zu der Creme. Anschließend
wurde zur Homogenisierung 10 Minuten bei 40ºC und 380 mmHg
leicht gerührt. Nachdem der Druck auf Normaldruck gebracht
wurde, wurde die Creme in Tuben gefüllt.
Testbeispiel
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Männliche Wistar-Ratten (Körpergewicht: 200 bis 300 g;
5 Ratten pro Gruppe) wurden unter Äther-Betäubung, auf dem
Rücken liegend, festgebunden und das Haar wurde mit einem
Elektrorasierer über dem Abdomen abgeschnitten. 1 g von jedem
der in den Beispielen 1 bis 3 erhaltenen topischen Präparate
(Ofloxacingehalt: 10 mg) wurde auf einen Polyethylenfilm
(4x4 cm) in einer Fläche von 2.5 x 2.5 cm aufgetragen und auf
dem zentralen Bereich des Abdomen, von dem das Haar vollständig
entfernt war, angebracht, wobei der Film mit einem Klebeband
befestigt wurde.
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Nach 1, 2, 3, 4 oder 8 Stunden wurden der Karotis etwa 0.8 ml
Blut entnommen. Das Serum wurde von der Blutprobe getrennt und
die Konzentration an Ofloxacin wurde bestimmt. Weiterhin wurde
der in 8 Stunden ausgeschiedene Urin und der Urin in der Blase
nach 8 Stunden gesammelt und die Ofloxacin-Ausscheidung
(Rückgewinnung) im Urin wurde bestimmt.
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Nach gründlichem Abwischen der Reste des topischen Präparats
von der Haut mit einem Wattebausch, wurde die gesamte Haut,
auf die das topische Präparat aufgetragen war, isoliert,
homogenisiert und mit Chloroform extrahiert, um die
Rückgewinnung von Ofloxacin zu bestimmen.
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Diese quantitativen Bestimmungen wurden mit high performance
Flüssig-Chromatographie mit dem 635 Modell, hergestellt von
Hitachi, Ltd., unter folgenden Bedingungen durchgeführt:
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Säule: Nucleosil 5C&sub1;&sub8;(oder 10C&sub1;&sub8;); 150 x 4 mm
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mobile Phase: bestehend aus 150 ml Acetonitril,
50 ml Essigsäure und Wasser auf 1l
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Fließgeschwindikeit: 1.0 ml/min
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Detektion: Fluorescenz 295 nm(Anregung), 470 nm
(Emission); UV 295 nm.
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Die Ergebnisse der Bestimmungen sind in der Tabelle 1, siehe
unten, gezeigt. Die Tabelle 1 zeigt auch die Fläche unter der
Kurve der Konzentrationen im Serum (AUC), die benötigte Zeit,
um die Höchstkonzentration im Serum (T-MAX) zu erreichen und
die erreichte Höchstkonzentration im Serum (C-MAX).
Tabelle 1
CMC Gel
Creme
Vaseline Salbe
Konzentration (ug/ml) im Serum
AUC (ug.Std.ml)
T-MAX (Std.)
C-MAX (ug./ml)
Urinrückgewinnung aus (%)
Rückgewinnung aus Haut (%)
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Der Tabelle 1 kann man entnehmen, daß bezüglich der perkutanen
Absorption Gele den Cremes überlegen sind und Cremes wiederum
den Vaselinesalben überlegen sind.
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Die topischen Präparate gemäß der vorliegenden Erfindung weisen
starke antimikrobielle Wirkung auf gegen staphylococcus,
Streptococcus pyogenes, Streptococcus haemolyticus,
Enterococci, Diprococcus pneumoniae, Escherichi coli,
Gonococcus, Mikroorganismen die der Gattung Citrobacter und
Shiegella angehören, Klebsiella pneumoniae, Mikroorganismen die
der Gattung Enterobacter, Serratia und Proteus angehören,
Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae,
Mikroorganismen, die der Gattung acinetobacter und
campylobacter angehören, und lassen einen ausgezeichneten
therapeutischen Effekt bei Hautleiden, die durch die erwähnten
Mikroorganismen verursacht werden, erwarten. Beispielsweise
sind die topischen Präparate nützlich zur Behandlung von
Folliculitis, Furunkeln, Furunkulose, Karbunkel, Erysipelas,
Panaritium, Melitagra, subkutanen Abszessen, Hidradenitis,
Akne, infektiöses Atherom, circumanalen Abszessen und
sekundären infektiösen Erkrankungen nach Verletzungen,
Operationen oder Verbrennungen. Die Präparate kann man auch zur
Behandlung und Prevention im Nasen- und Ohrhöhlenbereich
verwenden. Augensalben sind zur Behandlung von Infektionsleiden
der Augen nützlich.
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Die topischen Präparate der vorliegenden Erfindung können
verabreicht werden, indem man eine geeignete Menge direkt auf
die betroffene Stelle aufträgt, oder sie auf sterilisierte Gaze
streicht, die dann auf die Haut aufgebracht wird. Augensalben
werden in die Augen gegeben und Suppositorien werden in den
Anus oder in die Vagina eingeführt.
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Die Dosis ist nicht besonders begrenzt und reicht von 0.5 bis
50 mg/cm² und üblicherweise von 1 bis 10 mg/cm², abhängig von
den jeweiligen Symptomen.
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Beim Auftragen der topischen Präparate der vorliegenden
Erfindung auf die Haut konnte keine Antigenwirkung,
Hautsensibilisierung und keine Photo-Sensibilisierung
festgestellt werden.
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Die akute Toxizität von Oflaxin bei Mäusen beträgt LD&sub5;&sub0;
5450 mg/kg und bei Ratten LD&sub5;&sub0; 3590 mg/kg. Die akute Toxizit
der S-Verbindungen bei Mäusen beträgt LD&sub5;&sub0; 244 mg/kg, i.v.