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DE3751367T2 - Diphenylmethan-Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung. - Google Patents

Diphenylmethan-Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung.

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DE3751367T2
DE3751367T2 DE3751367T DE3751367T DE3751367T2 DE 3751367 T2 DE3751367 T2 DE 3751367T2 DE 3751367 T DE3751367 T DE 3751367T DE 3751367 T DE3751367 T DE 3751367T DE 3751367 T2 DE3751367 T2 DE 3751367T2
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acrylamide
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Kozo Akasaka
Tohru Fujimori
Koukichi Harada
Kenji Hayashi
Hironori Ikuta
Mitsuaki Miyamato
Kouji Nakamoto
Kazuo Okano
Takeshi Suzuki
Youji Yamagishi
Isao Yamatsu
Hiroyuki Yoshimura
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Eisai Co Ltd
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Description

  • Die Erfindung betrifft ein Diphenylmethanderivat, ein Verfahren zu seiner Herstellung und seine pharmazeutische Verwendung. Insbesondere betrifft sie ein Diphenylethylenderivat.
  • Die ernstesten Krankheiten für die Menschen schließen zur Zeit akute Gefäßkrankheiten, wie Myokardinfarkt, Gehirnschlag, zerebrale Thrombose, Gehirninfarkt, Lungenembolie, tiefe Phlebothrombose und periphere Arteriothrombose, ein.
  • In jüngster Zeit haben Antigerinnungsmittel die Aufmerksamkeit der Öffentlichkeit auf sich gezogen und sind im klinischen Rahmen zur Behandlung dieser Krankheiten eingesetzt worden. Jedoch ist ihre Anwendung erst vor kurzem verwirklicht worden. So kann erwartet werden, daß in der Zukunft bessere Arzneimittel entwickelt werden.
  • Chem. Abstr., Bd. 78, Zusammenfassung Nr. 124159p, 1973, offenbart die Synthese von 1,1-Diarylallenen, welche die Formel RR¹C=C=CH&sub2; (R = R¹ = Ph, p-MeC&sub6;H&sub4;, p-MeOC&sub6;H&sub4;) haben.
  • EP-A-0 120 321 schließt Diphenylmethanderivate ein, welche eine Amidgruppe enthalten.
  • EP-A-0 124 791 schließt Verbindungen ein, welche eine ähnliche Struktur aufweisen, wie sie in EP-A-0 120 321 angegeben ist.
  • GBA-1 257 266 und Chem. Abstr., Bd. 77, Zusammenfassung Nr. loloolw, 1972 offenbaren Verbindungen der Formel
  • worin U =CXY, X Wasserstoff oder COOH und Y -R¹&sup0;-COOR³ ist, wobei R³ Wasserstoff und R¹&sup0; ein Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.
  • Die Erfindung stellt ein Diphenylmethanderivat mit der Formel (XX):
  • in welcher sowohl R¹ als auch R² Wasserstoff, Hydroxyl oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy sind, U =CXY ist, X Wasserstoff oder -COR&sup6; ist, wobei R&sup6; Hydroxyl oder Amino ist, Y -R¹&sup0;-COOR³ ist, worin R³ Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, und R¹&sup0; ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, -CH&sub2;-NHSO&sub2;-C&sub6;H&sub5; oder -C(R&sup8;)=NR&sup7; ist, wobei R&sup7; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy oder ein Aryl und R&sup8; -VR&sup9; ist, worin V Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff und R&sup9; ein Alkyl oder ein Aryl ist, was unter der Voraussetzung gilt, daß Verbindungen der Formel (xx) ausgeschlossen sind, die gleichzeitig die Bedingungen von Y = -R¹&sup0;-COOR³, R³ = -H und X = -H oder -COOH erfüllen, und ein pharmakologisch annehmbares Salz hiervon zur Verfügung.
  • In der Formel (XX) kann R¹&sup0; auch als -(CH&sub2;)n- definiert sein, in welchem n 1, 2 oder 3 ist.
  • Das Diphenylmethanderivat, wie es oben definiert ist, kann auch als Diphenylethylenderivat bezeichnet werden.
  • Zusätzlich stellt die Erfindung eine Vielzahl von Verfahren zur Herstellung des oben definierten Diphenylmethanderivats bereit. Jedes Verfahren wird im folgenden detailliert erläutert.
  • Darüber hinaus stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, welche einen pharmakologisch wirkungsvollen Anteil des oben definierten Diphenylmethanderivats oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes hiervon und einen pharmakologisch annehmbaren Trägerstoff enthält.
  • In diesem Zusammenhang schließt die Erfindung auch die Verwendung des Diphenylmethanderivats für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer durch eine Störung des Blutstroms verursachte Krankheit ein.
  • Die Erfindungsverbindung wird zusammen mit den oben gezeigten Ausführungsformen detaillierter erklärt.
  • Die angestrebte Verbindung der vorliegenden Erfindung ist ein substituiertes Diphenylethylenderivat.
  • In der oben gegebenen Definition der Formel (XX) schließt eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, wie sie bezüglich R³ erwähnt worden ist, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen ein, welche 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben, beispielsweise Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, l-Methylpropyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, 1-Ethylpropyl-, Isoamyl- und n-Hexylgruppen. Eine Alkoxygruppe, wie sie bezüglich R¹ und R² erwähnt worden ist, schließt irgendeine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe ein, welche von den oben zitierten C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen abgeleitet ist. Unter diesen Gruppen sind Methyl- und Ethylgruppen die am meisten erwünschten C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, während ein Methoxygruppe die am meisten erwünschte C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe ist.
  • Ein pharmazeutisch annehmbares Salz der angestrebten Verbindung, worin R³ ein Wasserstoffatom ist, schließt Metallsalze, wie Na-, K-, Ca- und Mg-Salze, ein.
    • Herstellungsverfahren
  • Es gibt verschiedenartige Verfahren zur Herstellung der Verbindung (XX) der vorliegenden Erfindung. Typische Beispiele hiervon sind die folgenden.
  • (1) Die angestrebte Verbindung der Formel (XX), worin Y ein Gruppe der Formel -CH&sub2;-NHSO&sub2;- ist.
  • Ein Amin der allgemeinen Formel (IV):
  • worin R¹, R² und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, wird mit einem Sulfonylhalogenid der allgemeinen Formel (V):
  • worin Hal ein Halogenatom darstellt, in einer üblichen Art und Weise zur Reaktion gebracht, wobei ohne weiteres die angestrebte Verbindung (I") in Form eines Sulfonamids erhalten wird:
  • Diese Reaktion kann wie üblich in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Jedes Lösungsmittel kann verwendet werden, solange es keine ungünstige Wirkung auf die Reaktion ausübt. Beispiele eines solchen Lösungsmittels sind Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Ethylether, Fyridin, Tetrahydrofuryn, Dioxan, Ethylenglykoldimethylether, Benzol, Tuluol und Mischungen hiervon.
  • Die Temperatur, bei der diese Reaktion durchgeführt wird, ist nicht besonders eingegrenzt. Üblicherweise wird eine Temperatur von - 50 bis 150ºC bevorzugt. Nach dem Reaktionsabschluß kann die angestrebte Verbindung in üblicher Art und Weise isoliert werden.
  • Die Erfindungsverbindung schließt definitionsgemäß eine Verbindung ein, welche die Formel (I) hat, in welcher Y -C(R&sup8;)=NR&sup7;, d. h. -C(VR&sup9;)=NR&sup7; ist, welche innerhalb des Bereichs der ersten Ausführungsform fällt. R&sup9; ist ein Alkyl, ein substituiertes Alkyl, ein Alkenyl oder ein Aryl.
  • Die Verbindung wird mittels der unten angegebenen Vorgehensweisen hergestellt.
  • (2) Eine Verbindung der Formel (XX), in welcher Y -CONHR&sup7; ist, wird mit einer Verbindung der Formel HVR&sup9; mittels eines Halogenierungsmittel, wie Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid und Thionylchlorid, in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Tuluol und Chloroform, zur Reaktion gebracht, wobei eine Verbindung mit der Formel (XX) erhalten wird, in welcher Y -C(R&sup8;)-NR&sup7; ist. Die Reaktion kann in Gegenwart einer organischen Base, wie Dimethylanilin, Triethylamin und Pyridin, oder einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat, durchgeführt werden.
  • (3) Dieselbe Ausgangsverbindung, wie sie bei der Herstellung von (2) verwendet worden ist, wird mit einem schwefeleinführenden Mittel, wie Phosphorpentasulfid, in einem Lösungsmittel, wie Benzol und Tuluol, zur Reaktion gebracht, wobei ein entsprechendes Thioamid mit der Formel (XX) erhalten wird, in welcher Y -C(=S)-NH-R&sup7; ist. Dann wird das Thioamid mit einem Halogenid zur Reaktion gebracht, welches die Formel R&sup9;-Hal hat, wobei eine Verbindung mit der Formel (XX) erhalten wird, in welcher Y -C(SR&sup9;)=NR&sup7; ist. Ein Lösungsmittel und eine Base können dabei in der gleichen Weise eingesetzt werden, wie es bei der Herstellung (2) gezeigt worden ist.
  • (4) Eine Verbindung mit der Formel (XX), in welcher Y -C(VR&sup9;)=NR&sup7;, R&sup9; ein Alkyl oder ein substituiertes Alkyl und R&sup7; ein niedriges Alkoxy ist, wird unten erhalten. Eine Verbindung mit der Formel (xx), in welcher Y -CO-VR&sup9; ist, wird mit H&sub2;N-R&sup7; zur Reaktion gebracht, wobei die oben angegebene beabsichtigte Verbindung erhalten wird.
  • Die oben gezeigten Verfahren werden im folgenden erläutert.
  • Um die vorliegende Erfindung weiter zu erläutern, und nicht um sie zu begrenzen, werden typische Beispiele der Verbindung der vorliegenden Erfindung angegeben. Jede Verbindung wird in der freien Form angegeben werden.
  • N-Benzyl-3,3-bis(4-methoxyphenyl)acrylamid,
  • N-(2-Chlorbenzyl)-3,3-bis(4-methoxyphenyl)acrylamid,
  • N-(3-Chlorbenzyl)-3,3-bis(4-methoxyphenyl)acrylamid,
  • N-(4-Chlorbenzyl)-3,3-bis(4-methoxyphenyl)acrylamid,
  • N-(2-Methylbenzyl)-3,3-bis(4-methoxyphenyl)acrylamid,
  • N-(3-Methylbenzyl)-3,3-bis(4-methoxyphenyl)acrylamid,
  • N-(4-Methylbenzyl)-3,3-bis(4-methoxyphenyl)acrylamid,
  • N-(2-Methoxylphenyl)-3,3-bis(4-methoxyphenyl)acrylamid,
  • N-(3-Methoxylbenzyl)-3,3-bis(4-methoxyphenyl)acrylamid,
  • N-(4-Methoxylbenzyl)-3,3-bis(4-methoxyphenyl)acrylamid,
  • N-(2-Picolyl)-3,3-bis(4-methoxyphenyl)acrylamid,
  • N-(3-Picolyl)-3,3-bis(4-methoxyphenyl)acrylamid,
  • N-(4-Picolyl)-3,3-bis(4-methoxyphenyl)acrylamid,
  • N-[3,3-Bis(4-methoxyphenyl)-allyl]-benzolsulfonamid,
  • N-[3,3-Bis(4-methoxyphenyl)-allyl]-p-tuluolsulfonamid.
  • N-Phenyl-3,3-bis(4-methoxyphenyl)-acrylamid, in welchem das Phenyl in der 2-, 3- oder 4-Position durch Chlor substituiert sein kann,
  • N-(2-,3-oder4-pyridyl)-3,3-bis(4-methoxyphenyl)- acrylamid,
  • N-(2-,3-oder4-Pyridyl)-methyl-3,3-bis(4-methoxyphenyl)- acrylamid,
  • N-Phenyl-N-methyl-oderisopropyl-3,3-bis(4-methoxyphenyl)- acrylamid,
  • N-(2-,3-oder4-Pyridyl)-N-methyl-3,3-bis(4-methoxyphenyl)acrylamid, N-(2-,3-oder4-Pyridyl)-N-isopropyl-3,3-bis(4- methoxyphenyl)-acrylamid,
  • N-(2-(N,N-Dialkylamino)-ethyl)-3,3-bis(4-methoxyphenyl)- acrylamid, wobei das Alkyl Methyl oder Ethyl ist,
  • N-(3-(N,N-Dialkylamino)-propyl)-3,3-bis(4-methoxyphenyl)- acrylamid, wobei das Alkyl Methyl oder Ethyl ist,
  • N,N-Bis(2-(N,N-Dimethylamino)-ethyl)-3,3-bis(4- methoxyphenyl)-acrylamid,
  • N-(2-(N,N-Dimethylamino)-ethyl)-N-benzyl-3,3-bis(4- methoxyphenyl)-acrylamid,
  • N-Phenyl-3,3-bis(4-ethoxyphenyl)-acrylamid, in welchem das Phenyl durch 2-Chlorphenyl, 3-Pyridyl, Benzyl, 2-Chlorbenzyl oder (3-Pyridyl)-methyl ersetzt sein kann,
  • N-Phenyl-N-methyl-3,3-bis(4-ethoxyphenyl)-acrylamid, in welchem das Phenyl durch 3-Pyridyl oder Benzyl ersetzt sein kann,
  • N-Benzyl-N-isopropyl-3,3-bis(4-ethoxyphenyl)-acrylamid,
  • N-(2-(N,N-Dimethylamino)-ethyl)-3,3-bis(4-ethoxyphenyl)- acrylamid,
  • N-(2-(N,N-Diethylamino))-ethyl)-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)- ethyl)-3,3-bis(4-ethoxyphenyl)-acrylamid,
  • N-Benzyl-3 ,3-bis (4-hydroxyphenyl-acrylamid,
  • N-Benzyl-3-(4-methoxyphenyl)-3-(4-ethoxyphenyl)-acrylamid,
  • N-Benzyl-N-methyl-3-(4-methoxyphenyl)-3-(4-ethoxyphenyl)- acrylamid,
  • N-(2-(N,N-Dimethylamino)-ethyl)-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)- ethyl)-3-(4-methoxyphenyl)-3-(4-ethoxyphenyl)-acrylamid,
  • 3,3-Bis(4-methoxy-,4-ethoxy-oder4-hydroxyphenyl)-N- phenylacryliminosäureethylester,
  • 3-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-ethoxyphenyl)-N- phenylacryliminosäureethylester,
  • 3,3-Bis(4-methoxyphenyl)-N-benzylacryliminosäureethylester,
  • 3,3-Bis(4-methoxyphenyl)-N-(3-pyridyl)- acryliminosäureethylester,
  • 3,3-Bis(4-methoxy-,4-ethoxy-oder4-hydroxyphenyl)-N,N'- diphenylacrylamidin,
  • 3-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-ethoxyphenyl)-N,N- diphenylacrylamidin,
  • 3,3-Bis(4-methoxy-oder4-ethoxyphenyl)-N,N'- dibenzylacrylamidin,
  • 3,3-Bis(4-methoxyphenyl)-N-phenyl-N'-benzylacrylamidin,
  • 3,3-Bis(4-methoxy-,4-ethoxy-oder4-hydroxyphenyl)-N- phenylacrylthioiminosäureallylester,
  • 3-(4-Methoxylphenyl)-3-(4-ethoxyphenyl)-N- phenylacrylthioiminosäureallylester,
  • 3,3-Bis(4-methoxyphenyl)-N- benzylacrylthioiminosäureallylester,
  • 3,3-Bis(4-methoxyphenyl)-N-(3-pyridyl)- acrylthioiminosäureethylester, Methyl-3-methoxyimino-5,5-bis(4-ethoxyphenyl)-4-pentenoat,
  • 3-Methoxyimino-5,5-bis(4-methoxy-oder4-ethoxyphenyl)-4- pentensäure,
  • 3-Methoxyimino-5-(4-methoxyphenyl)-5-(4-ethoxyphenyl)-4- pentensäure,
  • N-(3,3-Bis(4-ethoxy-oder4-hydroxyphenyl)-allyl)--
  • methansulfonamid,
  • N-(3-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-ethoxyphenyl)-allyl)- methansulfonamid,
  • N-(3,3-Bis(4-ethoxy-oder4-hydroxyphenyl)-allyl)- benzolsulfonamid,
  • N-(3-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-ethoxyphenyl)-allyl)- benzolsulfonamid,
  • N-(3,3-Bis(4-ethoxy-oder4-hydroxyphenyl)-allyl)-β- tuluolsulfonamid,
  • N-(3-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-ethoxyphenyl)-allyl)-β- tuluolsulfonamid,
  • N-(3,3-Bis(4-ethoxy-oder4-hydroxyphenyl)-allyl)-4- carboxybenzolsulfonamid,
  • N-(3-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-ethoxyphenyl)-allyl)-4- carboxybenzolsulfonamid,
  • Ethyl-4-ethoxycarbonyl-5,5-bis(4-methoxyphenyl)-4-pentenoat,
  • 4-Carboxy-5,5-bis(4-ethoxy-oder4-hydroxyphenyl)-4- pentensäure,
  • 4-Carboxy-5-(4-methoxyphenyl)-5-(4-ethoxyphenyl)-4- pentensäure,
  • Ethyl-4-carbamoyl-5,5-bis(4-methoxyphenyl)-4-pentenoat,
  • 4-Carbamoyl-5,5-bis(4-ethoxy-oder4-hydroxyphenyl)-4- pentensäure,
  • 4-Carbamoyl-5-(4-methoxyphenyl)-5-(4-ethoxyphenyl)-4- pentensäure.
  • Das Diphenylmethanderivat der Erfindung zeigt vom pharmakologischen Standpunkt aus eine ausgezeichnete Wirkung. Es verhindert wirkungsvoll die Agglutination von Blutplättchen und ist schließlich in einer Arznei als Agens mit einem die Blutgerinnung und Thrombosen hemmenden Wirkung nützlich. Insbesondere ist es nützlich zur Behandlung und/oder Verhinderung von Hirngefäßkrankheiten, wie transitorische ischämische Attacke (TIA), Gehirninfarkt (Thrombus und Embolus) und zerebrale Arteriosklerose; von postoperativem Thrombus, Embolus und postoperativen Störungen des Blutstroms, welche Gefäßoperationen und die Anwendung eines extrakorporalen Blutkreislaufs begleiten; von chronischen arteriellen Obstruktionen, wie Buergers Krankheit, obstruktive Arteriosklerose, periphere Arteriosklerose, SLE und Raynauds Krankheit; und von ischämischen Herzkrankheiten, wie stenokardie und Myokardinfarkt. Es ist darüber hinaus nützlich, um das Wiederauf treten dieser Krankheiten zu verhindern und ihre Prognose zu verbessern.
  • Die Wirkung des Erfindungsprodukts wird durch die unten angegebenen pharmakologischen Tests zunächst mit dem Diphenylethylenderivat unterstrichen.
    • Testbeispiel 1. Hemmende Wirkung auf die Agglutination von Plättchen (in vitro)
  • Das Blut wurde von einer menschlichen Ellbogenvene in der Weise gesammelt, daß es eine 3,8%-ige Lösung von Natriumcitrat in einer Menge enthielt, welche das 1,1-fache des Blutvolumens hatte. Dann wurde hiervon plättchenreiches Plasma (PRP) gemäß dem von Packham u. a. berichteten Verfahren zubereitet (s. Packham, M. A., u. a. , J. Exp. Med., 126, 171 - 189 (1967)). Zu 0,2 ml des erhaltenen PRP wurden 25 ul-Portionen von Lösungen von jeder Verbindung der vorliegenden Erfindung (A bis E) mit unterschiedlichen Konzentrationen zugefügt und bei 37ºC drei Minuten lang inkubiert. Dann wurde die Agglutination der Plättchen mit Arachidonsäure, Kollagen, ADP und PAF hebeigeführt. Die Agglutination der Plättchen wurde gemäß der von Mustard u. a. angegebenen Methode (s. Mustard, J. F., u. a., J. Lab. Clin. Med., 64, 548 - 559 (1964)) unter Verwendung eines Aggregometers durchgeführt, welches von Schenko oder Niko Bioscience Co. erhältlich ist. Mit anderen Worten: Dieser Test wird ausgeführt, um die Wirkung auf die Plättchenaggregation (in vitro) zu untersuchen.
  • Die Tabelle 1 zeigt das Ergebnis. Tabelle 1 hemmende Wirkung auf die Agglutination verursacht durch Test-vrb. Kollagen Arachidonsäure
  • Anmerkung: Die oben gezeigten Verbindungen A und B entsprechen den angestrebten Verbindungen, welche in Beispiel 1 bzw. 2 erhalten worden sind.
    • 2. Hemmende Wirkung auf die Agglutination von Plättchen (ex vivo)
  • Die Verbindungen A und B, welche typische Beispiele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung waren, wurden oral an Meerschweinchen verabreicht. Nach zwei Stunden wurde das Blut jedes Tieres unter Betäubung mit Äther aus dessen Bauchaorta entnommen. Dann wurde die Wirkung jeder Verbindung auf die Agglutination der Plättchen geprüft, welche durch Kollagen (3 ug/ml) und Arachidonsäure (50 umol/l) herbeigeführt worden war. Die Tabelle 2 zeigt die 50%-Effektivdosen, die aus den Verabreichungsverhältnissen der Lösungsmittel bestimmt worden sind. Mit anderen Worten:
  • Dieser Test wird durchgeführt, um die Wirkung auf die Plättchenaggregation (ex vivo) zu untersuchen. Tabelle 2 Hemmende Wirkung auf die Agglutination verursacht durch Test-verb. Kollagen Arachidonsäure Ticlopidin
    • 3. Akute Toxizität
  • Die akuten Toxizitäten der Verbindungen A und B, welche typische Beispiele der Verbindung der vorliegenden Erfindung waren, wurden untersucht, indem diese Verbindungen an männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300 bis 400 g verabreicht wurden. Das Ergebnis war, daß der LD&sub5;&sub0;- jeder Verbindung höher als 500 mg pro kg war.
  • Die Wirkung der Erfindung wird auch durch die Testverbindungen L bis R bekräftigt, welche jeweils den Erzeugnissen der Beispiele 8 bis 14 entsprechen.
  • Die Tests wurden in derselben Art und Weise, wie oben gezeigt, durchgeführt. Die Ergebnisse der Agglutinationshemmung werden in Tabelle 3 für den in vitro- Test und in Tabelle 4 für den ex vivo-Test gezeigt. Tabelle 3 Hemmende Wirkung auf die Agglutination verursacht durch Test-verb. Kollagen Arachidonsäure Tabelle 4 Hemmende Wirkung auf die Agglutination verursacht durch Test-verb. Kollagen Arachidonsäure Ticlopidin
  • Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung als ein Mittel eingesetzt wird, welches dem Blutgerinnen und der Thrombose entgegenwirkt, kann es oral oder parenteral, beispielsweise intramuskulär, subkutan oder intravenös verabreicht werden. Die Dosis kann hierbei abhängig beispielsweise von der Krankheit, dem Befinden und dem Alter des Patienten unterschiedlich sein. Sofern keine besondere Begrenzung gegeben ist, kann an Erwachsene eine Dosis von 0,1 bis 300 mg, bevorzugt von 0,1 bis 60 mg, besonders bevorzugt von 0,3 bis 30 mg und auch besonders bevorzugt von 0,6 bis 10 mg pro Tag verabreicht werden.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann beispielsweise in die Form von Tabletten, Körnchen, Pulvern, Kapseln, Injektionen oder Suppositorien in üblicher im Stand der Technik bekannter Art gebracht werden.
  • Wenn feste Zubereitungen für die orale Verabreichung formuliert werden sollen, werden Arzneimittelträger und, wenn erforderlich, andere Zusätze, wie Bindemittel, Desintegrationsbeschleuniger, Gleitmittel, Färbemittel und geschmacksverbessernde Zusätze zu der Basis gegeben, und die erhaltene Mischung wird dann beispielsweise in die Form von Tabletten, überzogenen Tabletten, Körnchen, Pulvern oder Kapseln in üblicher Art und Weise gebracht.
  • Beispiele der Arzneimittelträger sind Lactose, Maisstärke, Weißzucker, Glukose, Sorbitol und kristalline Cellulose. Beispiele von Bindemitteln sind Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Ethylcellulose, Methylcellulose, Gummi arabicum, Tragant, Gelatine, Schellack, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylstärke und Polyvinylpyrrolidon. Beispiele von Desintegrationsbeschleunigern sind Stärke, Agar, pulvrige Gelatine, kristalline Cellulose, Calciumcarbonat, Calciumhydrogencarbonat, Calciumcitrat, Dextrin und Pektin. Beispiele von Gleitmitteln sind Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol, Silicagel und gehärtete pflanzliche Öle. Beispiele von Färbemitteln sind solche, die als Zusätze für Arzneimittel erlaubt sind. Beispiele der geschmackverbessernden Zusätze sind Kakaopulver, Menthol, aromatische Säuren, Pfefferminzöl, Borneokampfer und Zimtpulver. Diese Tabletten und Körnchen können selbstverständlich, wenn erfoderlich, beispielsweise mit Zucker oder Gelatine überzogen sein.
  • Wenn eine Injektion zubereitet werden soll, werden mannigfaltige Zusätze, wie pH-Einsteller, Puffer, Stabilisatoren und Konservierungsmittel der Basis zugefügt, und die erhaltene Mischung wird in die Form einer Injektion für die subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung gebracht.
  • Um die vorliegende Erfindung weiter zu erläutern, und nicht um sie zu begrenzen, werden folgende Beispiele gegeben.
    • Beispiel 1: N-Benzyl-3,3-bis(4-methoxyphenyl)-acrylamid
  • 2,84 g (0,01 mol) von 3,3-Bis(4-methoxyphenyl)-acrylsäure wurden in 10 ml Dimethylformamid aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 1,2 g (0,012 mol) Triethylamin und 1,2 g Ethylchlorcarbonat unter Eiskühlung zugegeben. Nach einer Stunde wurden 1,2 g Benzylamin zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Nach dem Reaktionsabschluß wurde die Reaktionsmischung in 50 ml Ethylacetat gelöst, der Reihe nach mit 10%-iger Salzsäure, einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO&sub3; und einer Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf eine Reinigung mittels Kieselgelsäulenchromatographie folgte. Auf diese Weise wurden 3,3 g der Titelverbindung erhalten, welche folgende
  • physikalisch-chemische Eigenschaften hatte.
  • Fp. . 99 - 100ºC
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 6,7 - 7,3 (13 H), 6,3 (1 H), 5,5 (1 H), 4,3 (2 H) und 3,8 (6 H)
    • Beispiel 2: N-[3,3-Bis(4-methoxyphenyl)-allyl]-benzolsulfonamid
  • 2,69 g 3,3-Bis-(4-methoxyphenyl)-allylamin wurden in 5 ml Pyridin gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 1,9 g Benzolsulfonylchlorid unter Eiskühlung zugegeben, und die Mischung wurde fünf Stunden lang gerührt. Nach dem Reaktionsabschluß wurde die Reaktionsmischung in Ethylacetat aufgelöst und der Reihe nach mit 5%-iger Salzsäure und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Kieselgelchromatographie in üblicher Art und Weise gereinigt. So wurden 3,6 g der Titelverbindung in Form eines farblosen öligen Produkts erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,8 (2 H), 7,5 (3 H), 6,7 - 7,1 (8 H), 5,8 (1 H), 4,4 (1 H), 3,8 (6 H), 3,7 (2 H).
    • Bezugsbeispiel 1: Ethyl-4-cyano-5,5-bis(4-methoxyphenyl)-4-pentenoat
  • 2,42 g (0,01 mol) 4,4'-Dimethoxybenzophenon, 1 g Zink und 2,1 g Trimethylborat wurden in 15 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Zu der erhaltenen Suspension wurden 2,2 g Ethyl-4-brom-4-cyanobutyrat und eine katalytische Menge Iod zugefügt, und die Mischung ließ man fünf Stunden lang bei Raumtemperatur reagieren. Nach dem Reaktionsabschluß wurden 10 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid zugegeben, und die Mischung wurde eine Stunde lang gerührt. Nach dem Abfiltrieren des Zinks wurde das Filtrat mit Ethylacetat extrahiert. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, wobei 1,5 g Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden in 10 ml Benzol gelöst und zu der erhaltenen Lösung wurde 1 ml Thionylchlorid zugefügt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung im Vakuum konzentriert und in Eis/Wasser dispergiert. Dann wurde sie mit Benzol extrahiert, mit Wasser gewaschen und konzentriert. Auf diese Weise wurden 1,3 g der Titelverbindung in Form eines farblosen öligen Produkts erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 6,7 - 7,3 (8 H), 4,1 (2 H), 3,8 (6 H), 2,7 (4 H) und 1,3 (3 H).
    • Bezugsbeispiel 2: 4-Cyano-5,5-bis(4-methoxyphenyl)-4-pentensäure
  • 3,6 g Ethyl-4-cyano-5,5-bis(4-methoxyphenyl)-4-pentenoat wurden in 10 ml Dioxan aufgelöst, und 3 ml einer wässrigen 5n NaOH-Lösung wurden zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei 60ºC fünf Stunden lang gerührt. Nach dem Reaktionsabschluß wurde die Reaktionsmischung angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Auf diese Weise wurden 3,2 g der Titelverbindung mit den folgenden physikalisch-chemischen Eigenschaften erhalten. Dieses Produkt konnte darüber hinaus durch Rekristallisation aus Ethylacetat/-Hexan gereinigt werden.
  • Fp. : 124 - 125ºC
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 9,5 (1 H), 6,8 - 7,4 (8 H), 3,8 (6 H), 2,7 (4 H).
    • Beispiele 3 bis 10
  • 3. N-Phenyl-3,3-bis(4-methoxyphenyl)-acrylamid,
  • 4. N-(3-pyridyl)-3,3-bis(4-methoxyphenyl)-acrylamid,
  • 5. N-(4-Pyridyl)-3,3-bis(4-methoxyphenyl)-acrylamid,
  • 6. N-(2-Chlorbenzyl)-3,3-bis(4-methoxyphenyl)-acrylamid,
  • 7. N-(3-Pyridyl)-methyl-3,3-bis(4-methoxyphenyl)-acrylamid,
  • 8. N-Benzyl-N-methyl-3,3-bis(4-methoxyphenyl)-acrylamid,
  • 9. N-Benzyl-N-isopropyl-3,3-bis(4-methoxyphenyl)-acrylamid,
  • 10. N-(2-(N,N-dimethylamino)-ethyl)-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl-3,3-bis(4-methoxyphenyl)-acrylamid.
  • Jede der oben aufgeführten Verbindungen wurde, mit der Ausnahme, daß Benzylamin durch die entsprechenden, unten aufgeführten Verbindungen ersetzt wurde, in derselben Weise, wie es in Beispiel 1 gezeigt ist, erhalten.
  • 3. Anilin,
  • 4. 3-Aminopyridin
  • 5. 4-Aminopyridin,
  • 6. 2-Chlorbenzylamin,
  • 7. 3-Aminomethylpyridin,
  • 8. N-Methylbenzylamin,
  • 9. N-Isopropylbenzylamin, und
  • 10. N,N-Dimethyl-N'-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)- ethylendiamin.
    • Beispiel 11: Ethyl-3,3-bis(4-methoxyphenyl)-N-phenylacrylimid
  • 1 g (2,8 mmol) des in Beispiel 3 erhaltenen Amids ließ man mit 10 ml Phosphoroxychlorid bei 60ºC zwei Stunden lang reagieren. Die Produktmischung wurde kondensiert und mit 50 ml Chloroform, 5 ml Ethanol und 5 ml N,N-Dimethylanilin gemischt, worauf eine weitere zwei Stunden dauernde Reaktion bei 60ºC folgte, wobei 0,2 g der oben angegebenen Verbindung erhalten wurde.
    • Beispiel 12: 3,3-Bis(4-methoxyphenyl)-N,N-diphenylacrylamidin
  • Dieses wurde bei der Reaktion von 1 g des in Beispiel 3 erhaltenen Amids und 0,3 ml Anilin mit 0,3 ml Phosphoroxychlorid in 20 ml Tuluol erhalten, bei der drei Stunden lang am Rückfluß gekocht wurde. Die Menge betrug 80 mg.
    • Beispiel 13: Ally-3,3-bis(4-methoxyphenyl)-N-phenylacrylthioimid
  • 1 g des in Beispiel 3 erhaltenen Amids ließ man mit 1,2 g Phosphorpentasulfid in 50 ml Benzol bei 50ºC eine Stunde lang reagieren. Die Produktmischung wurde kondensiert und in Chloroform gelöst, worauf ein Waschen mit Wasser folgte. 0,6 g des Thioamids wurden aus der Produktmischung mittels Kieselgelchromatographie erhalten. 0,6 g (1,6 mmol) Thioamid ließ man mit 2,0 g (16 mmol) Allylbromid und mit 0,5 g Kaliumcarbonat in 50 ml Tetrafuran bei Raumtemperatur über eine Nacht reagieren. Die Reaktionsproduktmischung wurde kondensiert und in Chloroform gelöst, worauf ein Waschen mit Wasser folgte. 0,45 g der oben beabsichtigten Verbindung wurde mittels Kieselgelchromatographie erhalten.
    • Beispiel 14: Ethyl-3-methoxyimino-5,5-bis(4-methoxyphenyl)-4-pentenoat
  • 4,0 g (11,3 mmol) Ethyl-3-oxy-5,5-bis(4-methoxyphenyl)-4- pentenoat ließ man mit 2,0 g (24,0 mmol) des Methoxyaminsalzes von Salzsäure in 50 ml Pyridin bei 60ºC zwei Stunden lang reagieren. 3,2 g der oben beabsichtigten Verbindung wurden erhalten.
    • Beispiel 15: 3-Methoxyimino-5,5-bis(4-methoxyphenyl)-4-pentensäure
  • 2,0 g der oben beabsichtigten Verbindung wurden mittels derselben Reaktion, die in Bezugsbeispiel 2 gezeigt ist, aus dem in Beispiel 14 erhaltenen Ester erhalten.
    • Beispiel 16: N-(3,3-Bis(4-methoxyphenyl)-allyl)-methansulfonamid Beispiel 17: N-(3,3-Bis(4-methoxyphenyl)-allyl)-4-carboxybenzensulfonamid
  • Diese wurden durch dieselbe Reaktion erhalten, die in Beispiel 2 gezeigt ist, mit der Ausnahme, daß Methansulfonylchlorid bzw. 4-(Chlorsulfonyl)benzoesäure anstelle von Benzolsulfonylchlorid verwendet wurde.
    • Beispiel 18: 4-Carboxy-5,5-bis(4-methoxyphenyl)-4-pentensäure
  • Mit der Ausnahme, daß Diethyl-2-Bromglutarat anstelle von Ethyl-4-brom-4-cyanobutyrat verwendet wurde, wurde wie in Bezugsbeispiel 1 vorgegangen, und die Hydrolyse wurde in derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 2 durchgeführt.
    • Beispiel 19: 4-Carbamoyl-5,5-bis(4-methoxyphenyl)-4-pentensäure
  • 2 g der in Bezugsbeispiel 2 erhaltenen Säure wurde mit 10 ml einer wässrigen 5n NaOH-Lösung in 50 ml Ehtylenglykol bei 150ºC 12 Stunden lang erhitzt. Die Produktmischung wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde der Kieselgelchromatographie unterworfen, wobei 0,5 g der oben beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
  • Die Daten der NMR-Analyse der in den Beispielen 3 bis 19 erhaltenen Verbindungen sind nachfolgend aufgeführt. Die Analyse wurde mit CDCl&sub3;, δ durchgeführt.
  • Beispiel Analyse
  • 3 6,8 - 7,4 (14 H), 6,4 (1 H), 3,9 (6 H)
  • 4 7,9 - 8,4 (3 H), 6,8 - 7,4 (10 H), 6,4 (1 H), 3,8 (6 H)
  • 5 8,3 (3 H), 6,7 - 7,3 (10 H), 6,3 (1 H), 3,8 (6 H)
  • 6 7,0 - 7,3 (8 H), 6,7 - 6,9 (4 H), 6,3 (1 H), 5,7 (1 H), 4,4 (2 H), 3,8 (6 H)
  • 7 8,5 (1 H), 8,3 (1 H), 7,0 - 7,5 (6 H), 6,8 (4 H), 6,3 (1 H), 5,6 (1 H), 4,3 (2 H), 3,8 (6 H)
  • 8 6,7 - 7,4 (13 H), 6,3 (1 H), 4,5 (2 H), 3,8 (6 H), 2,7 (3 H)
  • 9 6,6 - 7,5 (13 H), 6,4 (1 H), 4,8 (1 H), 4,5 (2 H), 3,8 (6 H), 1,0 (6 H)
  • 10 6,6 - 7,4 (11 H), 6,2 (1 H), 3,8 (12 H), 3,2 - 3,7 (4 H), 2,1 - 2,8 (10 H)
  • 11 6,5 - 7,6 (13 H), 5,9 (1 H), 4,0 (2 H), 3,8 (6 H), 0,9 (3 H)
  • 12 6,6 - 7,4 (19 H), 6,1 (1 H), 3,8 (6 H)
  • 13 6,5 - 7,3 (13 H), 6,2 (1 H), 5,8 (1 H), 5,1 (2 H), 3,5 - 3,8 (8 H)
  • 14 6,7 - 7,3 (8 H), 6,6 (1 H), 4,0 (2 H), 3,9 (3 H), 3,8 (6 H), 2,9 (2 H), 1,2 (3 H)
  • 15 10,0 (1 H), 6,7 - 7,3 (9 H), 3,9 (3 H), 3,8 (6 H), 2,9 (2 H)
  • 16 6,6 - 7,4 (8 H), 5,9 (1 H), 4,4 (1 H), 3,8 (8 H), 2,9 (3 H)
  • 17 10,0 (1 H), 7,6 - 8,2 (4 H), 6,5 - 7,1 (8 H), 5,7 (1 H), 4,4 (1 H), 3,4 - 3,9 (8 H)
  • 18 8,0 - 9,5 (2 H), 6,7 - 7,4 (8 H), 3,8 (6 H), 2,7 (4 H)
  • 19 8,2 (1 H), 6,6 - 7,2 (10 H), 3,7 (6 H), 2,3 (4 H)

Claims (8)

1. Ein Diphenylmethanderivat der Formel (XX):
in welcher sowohl R¹ als auch R² Wasserstoff, Hydroxyl oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy sind, U =CXY ist, X Wasserstoff oder -COR&sup6; ist, wobei R&sup6; Hydroxyl oder Amino ist, Y -R¹&sup0;-COOR³ ist, worin R³ Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, und R¹&sup0; ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, -CH&sub2;-NHSO&sub2;-C&sub6;H&sub5; oder -C(R&sup8;)=NR&sup7; ist, wobei R&sup7; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy oder ein Aryl und R&sup8; -VR&sup9; ist, worin V Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff und R&sup9; ein Alkyl oder ein Aryl ist, was unter der Voraussetzung gilt, daß Verbindungen der Formel (XX) ausgeschlossen sind, die gleichzeitig die Bedingungen von Y = -R¹&sup0;-COOR³, R³ = -H und X = -H oder -COOH erfüllen, und ein pharmakologisch annehmbares Salz hiervon.
2. Ein Diphenylmethanderivat wie in Anspruch 1 beansprucht, worin sowohl R¹ als auch R² C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
3. Ein Diphenylmethynderivat wie in Anspruch 1 beansprucht, worin Y -R¹&sup0;-COOR³ (wobei R³ und R¹&sup0; dieselben Bedeutungen wie in Anspruch 1 haben) ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
4. Ein Diphenylmethanderivat wie in Anspruch 1 beansprucht, worin Y eine Gruppe der Formel -CH&sub2;-NHSO&sub2;- ist, und ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
5. Ein Diphenylmethanderivat wie in Anspruch 1 beansprucht, worin sowohl R¹ als auch R² Methoxygruppen sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
6. Ein Diphenylmethanderivat wie in Anspruch 1 beansprucht, worin die Verbindung N-[3,3-Bis(4-methoxyphenyl)-allyl]- benzolsulfonamid ist, und ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
7. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine pharmakologisch wirksame Menge des in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 definierten Diphenylmethanderivats oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes hiervon und einen pharmakologisch annehmbaren Trägerstoff enthält.
8. Verwendung der Verbindungen nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 bei der Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung von Krankheiten, welche durch Störungen des Blutstroms verursacht sind.
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