DE3741005A1 - Aminopropanol-derivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexit-nitraten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents
Aminopropanol-derivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexit-nitraten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittelInfo
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Description
In der europäischen Patentpublikation 1 67 008 wurden erstmals
1,4 : 3,6-Dianhydro-hexit-Derivate beschrieben, die eine substituierte
3-Amino-2-propanol-Seitenkette enthalten. Bekanntlich
stellt diese funktionelle Gruppe das typische
Strukturmerkmal einer Klasse sogenannter β-Rezeptorenblocker
dar. Sämtliche derzeit in der Therapie eingesetzten
Vertreter dieses Wirkstofftyps enthalten als basischen Rest
entweder eine Isopropylamino- oder eine tert.-Butylamino-Gruppe.
Nach den bisher vorliegenden Befunden scheinen beide
genannten Amine das Optimum der synthetischen Bemühungen auf
dem Gebiet der β-antagonistischen Wirkungen darzustellen.
Siehe z. B. B. G. Main and H. Tucker, Recent Advances in β-Adrenergic
Blocking Agents, in "Progress in Medicinal Chemistry
22", G. P. Ellis und G. B. West Editors, Elsevier,
1985, S. 121 ff.
Die in EP 1 67 008 vorbeschriebenen Verbindungen enthalten
als Amin Komponente geradkettige oder verzweigte Alkyl- und
Dialkylamine bzw. solche, in denen der Aminstickstoff Bestandteil
eines Purin-Ringsystems ist. Beim Austausch dieser
bekannten Amin-Reste gegen die in der vorliegenden Erfindung
geoffenbarten tritt eine in keiner Weise vorhersehbare und
somit völlig unerwartete deutlich positive qualitative und
quantitative Beeinflussung der pharmakologischen Wirkung
auf. Dieser Befund steht im Widerspruch zur vorherrschenden
Lehrmeinung, wonach die oben erwähnten, verzweigten, sekundären
Niederalkylaminreste die bevorzugte funktionelle
Gruppe bei den Aryloxypropanolaminen darstellt. Es muß deshalb
als überraschend angesehen werden, daß mit den neuen
erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl eine Steigerung, als
auch eine Modifizierung der therapeutischen Wirksamkeit
erzielt werden kann. Dies gestattet einerseits eine Verringerung
der Dosis, so daß bei vergleichbarer Toxizität
die therapeutische Breite vergrößert und damit die Arzneimittelsicherheit
erhöht wird. Andererseits erfolgt auch eine
Verschiebung der Wirkungsqualität, so daß eine Ausweitung
der Indikationsgebiete und somit der Anwendungsgebiete ermöglicht
wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aminopropanol-Derivate
von 1,4 : 3,6-Dianhydro-hexit-nitraten der allgemeinen
Formel I
worin X
- einen Benzo[1,4]dioxinyl-2-methylamin-Rest der Formel
- einen Benzo[1,4]dioxinyl-2-methylamin-Rest der Formel
- einen unsubstituierten oder substituierten Phenoxyethylamino-Rest
der Formel
worin R¹ Wasserstoff, Hydroxyl oder einen C₁-C₃-Alkoxyrest,
insbesondere einen Methoxy- oder Ethoxyrest
bedeuten und der Substituent R¹ in o-, m- oder p-Stellung
stehen kann,
- einen der folgenden Reste bedeuten kann:
- einen der folgenden Reste bedeuten kann:
worin R² für Wasserstoff oder einen unsubstituierten oder
substituierten Phenylrst steht und
worin R³
- Wasserstoff,
- einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Acylrest mit 1-8 C-Atomen, insbesondere einen Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Octanoyl-, Benzoyl-, Toluoyl- und Furoyl-Rest,
- einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 C-Atomen, insbesondere einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl, Pentyl- oder Hexyl-Rest,
- einen Benzylrest,
- einen Benzhydrylrest,
- einen Pyridylrest,
- einen Pyrimidinylrest,
- einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest der Formel
worin R³
- Wasserstoff,
- einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Acylrest mit 1-8 C-Atomen, insbesondere einen Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Octanoyl-, Benzoyl-, Toluoyl- und Furoyl-Rest,
- einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 C-Atomen, insbesondere einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl, Pentyl- oder Hexyl-Rest,
- einen Benzylrest,
- einen Benzhydrylrest,
- einen Pyridylrest,
- einen Pyrimidinylrest,
- einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest der Formel
darstellt,
in der R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sein können und jeweils stehen für
Wasserstoff,
einen Hydroxylrest,
einen Alkylrest mit 1-6 C-Atomen, insbesondere einen Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butyl-Rest,
einen Alkoxyrest mit 1-6 C-Atomen, insbesondere einen Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxyl-Rest,
Halogen (F, Cl, Br, I),
eine Nitrogruppe,
einen Trifluormethylrest,
oder in der R⁴ und R⁵ gemeinsam eine Methylendioxygruppe bilden,
sowie deren Salze mit anorganischen und organischen Säuren, vorzugsweise deren physiologisch verträgliche Salze.
in der R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sein können und jeweils stehen für
Wasserstoff,
einen Hydroxylrest,
einen Alkylrest mit 1-6 C-Atomen, insbesondere einen Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butyl-Rest,
einen Alkoxyrest mit 1-6 C-Atomen, insbesondere einen Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxyl-Rest,
Halogen (F, Cl, Br, I),
eine Nitrogruppe,
einen Trifluormethylrest,
oder in der R⁴ und R⁵ gemeinsam eine Methylendioxygruppe bilden,
sowie deren Salze mit anorganischen und organischen Säuren, vorzugsweise deren physiologisch verträgliche Salze.
Wenn R² einen substituierten Phenylrest darstellt, kann der
Substituent insbesondere eine C₁-C₃-Alkylgruppe, eine
C₁-C₃-Alkoxygruppe, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl sein.
Im allgemeinen ist der Phenylrest mono-, di- oder trisubstituiert.
Der in der Verbindung der allgemeinen Formel I enthaltene
1,4 : 3,6-Dianhydro-hexit Grundkörper, der auch als Isohexid
bezeichnet wird, kann in stereoisomeren Formen auftreten.
Deshalb betrifft die Erfindung
1,4 : 3,6-Dianhydro-D-mannit (Isomannid)-Derivate folgender Struktur (Ia),
1,4 : 3,6-Dianhydro-D-mannit (Isomannid)-Derivate folgender Struktur (Ia),
worin die beiden Substituenten in 2- und 5-Stellung in
endo-Position stehen und X die angegebene Bedeutung besitzt,
sowie deren Salze,
1,4 : 3,6-Dianhydro-L-idit (Isoidid)-Derivate folgender Sturktur (Ib),
1,4 : 3,6-Dianhydro-L-idit (Isoidid)-Derivate folgender Sturktur (Ib),
worin die beiden Substituenten in 2- und 5-Stellung in exo-Position
stehen und X die angegebene Bedeutung besitzt,
sowie deren Salze
und 1,4 : 3,6-Dianhydro-D-glucit (1,4 : 3,6-Dianhydro-D-sorbit, (Isosorbid)-Derivate folgender Struktur (Ic, Id)
und 1,4 : 3,6-Dianhydro-D-glucit (1,4 : 3,6-Dianhydro-D-sorbit, (Isosorbid)-Derivate folgender Struktur (Ic, Id)
worin der Substituent in 2-Stellung vereinbarungsgemäß jeweils
die exo-Position und der Substituent in 5-Stellung
jeweils die endo-Position einnimmt, und X die angegebene
Bedeutung besitzt, sowie deren Salze.
1,4 : 3,6-Dianhydro-hexite besitzen vier chirale Zentren,
nämlich die Kohlenstoffatome 2, 3, 4 und 5. Sie stellen deshalb
optisch aktive Verbindungen dar. Die zur Herstellung
der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzten Ausgangsprodukte
liegen in optisch reiner Form, als D-Isomannid,
L-Isoidid und D-Isosorbid vor. Die in den Verbindungen der
allgemeinen Formel I enthaltene 3-Amino-2-propanol-Seitenkette
besitzt im Kohlenstoffatom 2 ebenfalls ein Asymmetriezentrum,
was der Anlaß zur Existenz von R- und S-konfigurierter,
enantiomerer Formen dieser Seitenkette ist. Aus
diesem Grund treten die erfindungsgemäßen Verbindungen der
allgemeinen Formel I als Diastereoisomere auf. Sowohl die
Diastereoisomerengemische, als auch die getrennten, konfigurativ
einheitlichen Komponenten sind Gegenstand der vorliegenden
Erfindung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich
bekannter Weise, auf verschiedenen Wegen hergestellt werden.
Einige dieser Wege sind in dem nachfolgenden Formelschema
dargestellt.
Danach sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I, worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt,
z. B. dadurch erhältlich, daß man ein Isohexid-nitrat der
Formel II entweder direkt, durch Umsetzung mit einem 2,3-
Epoxy-1-halogen-propan, oder indirekt, durch Umsetzung mit
einem Allylhalogenid, über die Zwischenstufe III und nachfolgende
Oxidation, in ein O-(2,3-Epoxypropyl)-isohexidnitrat
der Formel IV überführt und dieses durch Reaktion mit
HX, wobei X die angegebene Bedeutung besitzt, zum gewünschten
Produkt I umsetzt.
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen besteht in der Umsetzung eines Isohexids
der Formel V zu einem O-(2,3-Epoxypropyl)-isohexid der
Formel VII, wobei diese Umsetzung sowohl direkt, mittels
eines 2,3-Epoxy-1-halogen-propans oder in 2 Stufen, durch
Reaktion von V zunächst mit einem Allylhalogenid unter
Bildung des Allylethers VI und nachfolgende Oxidation zu
VII erfolgen kann. Danach setzt man VII mit HX um, wobei X
die angegebene Bedeutung besitzt, unter Bildung eines O-(3-
Amino-2-hydroxypropyl)-isohexids VIII und überführt dieses
in die gewünschte Verbindung I durch Veresterung mit Salpetersäure.
Schließlich führt ein weiterer Syntheseweg über die O-Allylisohexide
VI, die vorstehend angeführt erhältlich sind,
indem man diese mit Salpetersäure zu den O-Allyl-isohexidnitraten
III verestert und diese dann, wie oben beschrieben,
in die Endprodukte I umwandelt.
Die hier aufgeführten Umsetzungen erfolgen ausnahmslos in
Analogie zu bekannten Methoden und können deshalb von jedem
Fachmann ohne weitere Erläuterungen nachvollzogen werden.
Deshalb erübrigen sich an dieser Stelle Angaben zu Lösungsmitteln,
Reaktionsbedingungen und -zeiten sowie zu Aufarbeitung
und Isolierung der Produkte.
Läßt man die Verbindungen II und V mit racemischen Halogenepoxypropanen
reagieren, so resultieren daraus Diastereoisomerenpaare
von IV bzw. VII. Das Gleiche ist der Fall,
wenn die entsprechenden Allylether III bzw. VI epoxydiert
werden. Setzt man hingegen enantiomerenreine Epoxide mit II
bzw. V um, so erhält man jeweils nur ein einheitliches
diastereoisomeres Produkt IV bzw. VII. Dementsprechend sind
auch alle weiteren Folgereaktionen, von IV zu I bzw. von VII
über VIII zu I sowohl mit den Diastereoisomerengemischen, als
auch mit einheitlichen Diastereoisomeren durchführbar. Außerdem
kann im Falle des Vorliegens von Diastereoisomerengemischen
sowohl auf jeder der Zwischenstufen IV, VII und VIII,
als auch auf der Stufe der erfindungsgemäßen Verbindungen I
eine Trennung in die beiden optisch einheitlichen Komponenten
erfolgen. Dabei können die üblichen Trenntechniken, wie
z. B. Kristallisation, Destillation, chromatografische Verfahren
usw., zur Anwendung kommen.
Nach beendeter Umsetzung werden die Reaktionsprodukte der
allgemeinen Formel I auf übliche Weise isoliert, gereinigt
und gegebenenfalls in das Salz einer anorganischen oder
organischen Säure, vorzugsweise in ein pharmazeutisch
akzeptables Salz überführt. Beispiele für derartige Salze
sind Hydrochloride, Hydrobromide, Nitrate, Sulfate, Phosphate,
Acetate, Oxalate, Maleate, Fumarate, Tartrate,
Lactate, Maleinate, Malonate, Citrate, Salicylate, Methansulfonate,
Benzolsulfonate, Toluolsulfonate und Naphthalinsulfonate.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B.
Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien
Basen dienen, indem man die freie Base in ein Salz überführt,
dieses abtrennt und gegebenenfalls umkristallisiert
oder anderweitig reinigt und aus dem Salz wiederum die
Base freisetzt.
Die als Ausgangsprodukte eingesetzten Verbindungen der allgemeinen
Formel II und V sind seit langem bekannt. Die
Zwischenprodukte III, IV, VI und VII finden bereits in der
EP 1 67 008 Erwähnung. Lediglich die Verbindungen VIII stellen
neue Zwischenprodukte auf dem Weg zu den erfindungsgemäßen
Strukturen der allgemeinen Formel I dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich überraschenderweise
durch ein breites pharmakologisches Wirkungsspektrum
aus und stellen deshalb wertvolle Arzneistoffe dar.
Sie besitzen insbesondere eine ausgeprägte kardiovaskuläre
Wirkung. An isolierten Venenstreifen des Hundes wirken sie
in geringerer Konzentration gegen die K⁺-induzierte Kontraktion
als an Aortenstreifen. An isolierten Meerschweinchenherzen
steigern sie den Koronarfluß dosisabhängig. An narkotisierten
Ratten verhindern sie den Lypressin-Koronarkrampf
dosisabhängig und steigern die Überlebensrate von Ratten
nach einem akuten Herzinfarkt signifikant. An normotonen,
wachen Hunden senken sie nach oraler Verabreichung den
systolischen Blutdruck für die Dauer von 6-8 Stunden. An
narkotisierten, thorakotomierten Hunden mit künstlicher Beatmung
vermindern sie den arteriellen Mitteldruck, den
linksventrikulären systolischen, den linksventrikulären enddiastolischen
Druck sowie den Druck in der Arteria pulmonalis
und reduzieren den peripheren Gefäßwiderstand. Im Gegensatz
zu den bekannten organischen Nitratestern führen die erfindungsgemäßen
Verbindungen auch an spontanhypertonen Ratten
zu einer langdauernden Senkung des systolischen Blutdrucks.
Ein derartiges Wirkungsprofil ist von keiner der vorbeschriebenen
Substanzen mit ähnlicher Struktur bekannt. Die
hier vorgestellten, neuen Verbindungen stellen deshalb eine
unerwartete Bereicherung der Pharmazie dar. Sie eignen sich
zur Vorbeugung und Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen,
insbesondere des Bluthochdrucks, und auch für
den Einsatz bei Angina pectoris und Lungenhochdruck.
Zur Erläuterung der vielfältigen pharmakologischen Wirkungen
werden nachfolgend einige der an den Beispielen 17, 19
und 20 gewonnenen Daten mitgeteilt.
Bei der Ermittlung der orientierenden Toxizität der Verbindungen
nach Beispiel 17, 19 und 20 vertrugen Mäuse
500 mg/kg peroral ohne klinische Symptome und ohne Todesfolgen.
Die Substanzen wurden
30 Minuten oder zu verschiedenen Zeiten vor der Lypressin-Injektion
p. o. verabreicht.
Lit.: M. Leitold, S. Hader, Drug Res. 36, 1454 (1986)
Lit.: M. Leitold, S. Hader, Drug Res. 36, 1454 (1986)
die Substanzen wurden oral 5 Minuten vor der
akuten Koronarligatur verabreicht.
Lit.: I. Leprán, W. Siegmund, L. Szekeres, Acta Physiologica Sci. Hungaricae 53, 190 (1979)
Lit.: I. Leprán, W. Siegmund, L. Szekeres, Acta Physiologica Sci. Hungaricae 53, 190 (1979)
Gegenstand der Erfindung ist deshalb auch die Verwendung
von Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze
als Arzneimittel, insbesondere als solche zur Behandlung
und Prophylaxe von Herz- und Kreislauferkrankungen. Dabei
können die Arzneimittel mindestens eine Verbindung der allgemeinen
Formel I, gegebenenfalls in Form eines ihrer
physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, als Wirkstoff
enthalten und allein oder vermischt mit geeigneten
Trägerstoffen verabreicht werden. Derartige Arzneimittel
dürfen die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Salze
in einem Gehalt von 0,1 bis 99,9% enthalten. Die Dosierung
kann wie gewünscht gewählt werden und im Bereich von 1 mg
bis 500 mg liegen.
Als pharmazeutische Darreichungsformen kommen alle, dem Fachmann
geläufigen Formulierungen in Frage, wie z. B. Suppositorien,
Pulver, Granulate, Tabletten, Kapseln, Suspensionen,
Liquida, Injectabilia und transdermale Systeme. Zur Herstellung
pharmazeutischer Darreichungsformen können feste,
halbfeste oder flüssige Trägermaterialien oder Verdünnungsmittel
eingesetzt werden. Darin sind eingeschlossen Corrigentien,
Bindemittel, Gleitmittel, Emulgatoren, usw. Beispiele
für derartige Mittel sind: Stärke, wie Kartoffel- und
Getreidestärke, Zucker, wie Lactose, Sucrose, Glucose,
Mannitol, Sorbitol, Cellulose, wie kristalline Cellulose,
Methyl-cellulose, Calcium-carboxymethyl-cellulose, Natriumcarboxymethyl-cellulose
und Hydroxypropyl-cellulose, anorganische
Materialien wie Kaliumphosphat, Calciumsulfat,
Calciumcarbonat und Talkum, Gelatine, Gummiarabicum, Polyvinylpyrrolidon,
oberflächenaktive Substanzen wie Fettsäureglyceride,
Fettsäure-sorbitan-ester, Fettsäureester von
Sucrose und Polyglycerol und andere.
Einige Beispiele für Arzneimittelformulierungen, unter Benutzung
der erfindungsgemäßen Verbindungen, sind nachfolgend
aufgeführt:
| Tabletten | |
| Zusammensetzung | |
| mg/Tablette | |
| erfindungsgemäße Verbindung | |
| 3 | |
| mikrokristalline Cellulose | 25 |
| Lactose | 17 |
| Carboxymethylcellulose-Calcium | 4,5 |
| Magnesiumstearat | 0,5 |
Obige Ingredienzien werden gesiebt, ausreichend und sorgfältig
gemischt und auf einer geeigneten Tablettenpresse
gepreßt.
| Kapseln | |
| Zusammensetzung | |
| mg/Kapseln | |
| erfindungsgemäße Verbindung | |
| 10 | |
| Lactose | 40 |
| mikrokristalline Cellulose | 30 |
| Talcum | 10 |
Obige Ingredienzien werden gesiebt, ausreichend und sorgfältig
gemischt und auf einer geeigneten Kapselfüllmaschine
in Hartgelatinekapseln gefüllt.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Sofern nicht anders vermerkt, handelt es sich bei
den in den Beispielen aufgeführten Verbindungen jeweils um
Diastereoisomerengemische. Die angegebenen Drehwerte
wurden bei einer Konzentration von c =1 in Methanol gemessen.
Die Herstellung der als Zwischenprodukte eingesetzten
Allyl- und Epoxypropyl-ether der Isohexide und Isohexid-nitrate
ist bereits in der EP 1 67 008 beschrieben.
0,05 Mol des entsprechenden O-(2,3-Epoxypropyl)-isohexids
VII bzw. O-(2,3-Epoxypropyl)-isohexid-nitrats IV
werden mit 0,05 Mol des entsprechenden Amins in 100 ml
Ethanol (oder 1-Propanol, oder 2-Porpanol) 15-20 Stdn.
bei Raumtemperatur gerührt oder einige Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
nimmt man den Rückstand in 50 ml 1 N Salzsäure auf und
extrahiert 3 mal mit je 30 ml Ether. Die wäßrige Phase
wird nachfolgend mit verd. Natriumhydroxidlösung alkalisiert
und 3 mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Der
nach dem Trocknen und Einengen der Chloroformlösung verbleibende
Rückstand wird entweder als Base gereinigt,
z. B. durch Umkristallisation oder Säulenchromatografie
oder in ein entsprechendes Salz überführt und als solches
aus dem angegebenen Lösungsmittel umkristallisiert.
Zu einer Mischung aus 13 g 65-proz. Salpetersäure und
45 ml Essigsäureanhydrid tropft man unter Rühren, bei
0-5°C, 0,1 Mol O-Allyl-isohexid VI. Nachdem man weitere
15 Min. bei dieser Temperatur belassen hat, gießt man in
Wasser und extrahiert das Reaktionsgewicht mit Dichlormethan.
Die organische Phase wird am Rotationsverdampfer
eingeengt. Der ölige Rückstand des O-Allyl-isohexid-nitrats
III wird ohne weitere Reinigung für die Folgestufe
eingesetzt.
Zu einer Mischung aus 13 g 65-proz. Salpetersäure und
45 ml Essigsäureanhydrid tropft man unter Rühren, bei
0-5°C, 0,05 Mol (3-Amino-2-hydroxylpropyl)-isohexid VIII.
Man läßt langsam auf Raumtemperatur erwärmen und hält
das Reaktionsgemisch danach noch 5 Stdn. bei 50°C. Anschließend
gießt man in Wasser, alkalisiert unter Kühlung
mit Natriumcarbonat und extrahiert mit Dichlormethan.
Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen
und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Reaktionsprodukt
I wird entweder als Base gereinigt, z. B. durch Umkristallisation,
Säulenchromatografie und dergl., oder
in ein geeignetes Salz überführt.
C₁₃H₂₂N₂O₇; Oxalat: Schmp. 117-120°C (Ethanol),
+83,0.
C₁₄H₂₄N₂O₇; Citrat: Schmp. 70-74°C (2-Propanol),
+63,0.
C₁₃H₂₂N₂O₈; Hydrochlorid: Schmp. 48°C (in Diethylether mit
HCl-Gas gefällt, +86,0.
C₁₃H₂₂N₂O₇S; Hydrochlorid · 0,25 H₂O: Schmp. 52°C (in
Diethylether mit HCl-Gas gefällt), +82,0.
C₁₃H₂₃N₃O₇; Dihydrochlorid · H₂O · 0,5 2-Propanol: Schmp.
71-76°C (2-Propanol), +61,0.
C₂₀H₂₈N₂O₇; Hydrochlorid: Schmp. 129°C (2-Propanol/Ether),
+73,5.
C₁₅H₂₅N₃O₈; Hydrochlorid · 0,75 H₂O: Schmp. 66°C (Ethanol/Ether),
+75,5.
C₂₀H₂₇N₃O₈; Hydrochlorid: Schmp. 169-172°C (Zers.) (Ethanol)
+65,6.
C₁₈H₂₅N₃O₉; Oxalat · 0,5 H₂O: Schmp. 105-109°C (Acetonitril),
+64,0.
C₂₀H₂₉N₃O₇; Dihydrochlorid · 0,25 H₂O: Schmp. 182°C (Zers.)
(Ethanol), +62,0.
C₂₆H₃₃N₃O₇; Dihydrochlorid · H₂O · 0,5 2-Propanol: Schmp.
123°C (2-Propanol), +54,5.
C₁₆H₂₉N₃O₇; Dihydrochlorid · 0,25 H₂O: Schmp. 191-193°C
(Ethanol), +70,0.
C₁₉H₂₇N₃O₇; Dihydrochlorid: Schmp. 178°C (Zers.) (Ethanol),
+63,0.
C₁₉H₂₇N₃O₈; Dihydrochlorid: Schmp. 188°C (Zers.) (Ethanol),
+57,5.
C₁₉H₂₆ClN₃O₇; Dihydrochlorid: Schmp. 135°C (Ethanol/Ether),
+61,0.
C₁₉H₂₆FN₃O₇; Dihydrochlorid: Schmp. 143-145°C (Zers.)
(Ethanol), +61,5.
C₂₀H₂₉N₃O₈; Dihydrochlorid: Schmp. 176-177°C (Zers.)
(Ethanol), +60,0.Hochschmelzendes Diastereoisomer: Dihydrochlorid:
Schmp. 178-182°C (Zers.) (Ethanol), +74,0.
Tiefschmelzendes Diastereoisomer: Dihydrochlorid: Schmp. 162-165°C (Zers.) [Ethanol), +50,0.
Tiefschmelzendes Diastereoisomer: Dihydrochlorid: Schmp. 162-165°C (Zers.) [Ethanol), +50,0.
C₂₀H₂₉N₃O₈; Dihydrochlorid: Schmp. 174°C (Zers.) (Ethanol),
+32,5.
C₂₀H₂₉N₃O₈; Dihydrochlorid: Schmp. 163-164°C (Zers.)
(Ethanol), +129,0.
C₂₀H₂₉N₃O₈; Dihydrochlorid: Schmp. 185°C (Ethanol)
+26,5.
C₂₀H₂₉N₃O₈; Dihydrochlorid: Schmp. 171°C (Zers.) [Ethanol),
+60,0.
C₂₀H₂₉N₃O₈; Dihydrochlorid: Schmp. 181°C (Zers.) [Ethanol),
+60,0.
C₂₁H₃₁N₃O₈; Dihydrochlorid · 0,5 H₂O: Schmp. 173°C
(Ethanol), +59,0.
C₂₁H₃₁N₃O₉; Dihydrochlorid: Schmp. 185°C (Zers.) (Ethanol),
+58,0.
C₂₀H₂₉N₃O₇; Oxalat · 0,5 H₂O: Schmp. 68-71°C (2-Propanol),
+59,5.
C₂₁H₃₁N₃O₇; Dihydrochlorid: Schmp. 155-156°C (Ethanol),
+62,0.
C₂₁H₃₁N₃O₇; Hydrochlorid: Schmp. 135-137°C (Zers.)
(Ethanol), +67,0.
C₁₉H₂₆N₄O₉; Hydrochlorid: Schmp. 133°C (Ethanol),
+60,5.
C₂₀H₂₆F₃N₃O₇; Dihydrochlorid: Schmp. 153-156°C (Zers.)
(Ethanol), +56,0.
C₂₀H₂₇N₃O₉; Dihydrochlorid: Schmp. 179-180°C (Zers.)
(Ethanol), +56.0.
C₁₈H₂₆N₄O₇; Schmp. 95-97°C (Methanol), +79,0;Dihydrochlorid · 0,25 H₂O · 0,5 2-Propanol: Schmp. 84-87°C
(2-Propanol), +56,5.
C₁₇H₂₅N₅O₇; Dihydrochlorid · 2 H₂O: Schmp. 104-105°C
(Ethanol), +51,5.
C₁₈H₂₄N₂O₉; Hydrochlorid: Schmp. 135-138°C (2-Propanol/Ether),
+71,0.
C₁₈H₂₆N₂O₉; Oxalat · 0,25 H₂O: Schmp. 135-138°C (Ethanol)
+64,0.
C₁₈H₂₆N₂O₉; Oxalat · 0,25 H₂O: Schmp. 161-163°C (Ethanol),
+65,0.
C₁₈H₂₆N₂O₉; Hydrochlorid: Schmp. 111-113°C (2-Propanol),
+70,0.
C₁₇H₂₄N₂O₉; Hydrochlorid: Schmp. 173-176°C (Ethanol),
+69,0.
C₁₇H₂₄N₂O₉; Semioxalat · H₂O: Schmp. 72°C (2-Propanol),
+61,5.
C₁₇H₂₄N₂O₉; Oxalat · 0,5 2-Propanol · 0,25 H₂O: Schmp. 51°C (2-Propanol),
+59,5.
Als Beispiel einer der neuen Zwischenprodukte VIII wird
folgendes aufgeführt:
C₂₀H₃₀N₂O₆; Oxalat: Schmp. 69-70°C (in Diethylether mit der
stöchiometrischen Menge Oxalsäure gefällt), +30,5.
Claims (10)
1. Aminopropanol-Derivate von 1,4 : 3,6-Dianhydro-hexit-
nitraten der allgemeinen Formel I
worin X
- einen Benzo[1,4]dioxinyl-2-methylamino-Rest der Formel - einen unsubstituierten oder substituierten Phenoxyethylamino-Rest der Formel worin R¹ Wasserstoff, Hydroxyl oder einen C₁-C₃- Alkoxyrest, insbesondere einen Methoxy- oder Ethoxy-Rest bedeuten und der Substituent R¹ in o-, m- oder p-Stellung stehen kann,
- einen der folgenden Reste bedeuten kann: worin R² für Wasserstoff oder einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest steht und worin R³
- Wasserstoff,
- einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Acylrest mit 1-8 C-Atomen, insbesondere einen Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Octanoyl-, Benzoyl-, Toluoyl- und Furoyl-Rest,
- einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 C-Atomen, insbesondere einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl, Pentyl- oder Hexyl-Rest,
- einen Benzylrest,
- einen Benzhydrylrest,
- einen Pyridylrest,
- einen Pyrimidinylrest,
- einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest der Formel darstellt,
in der R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sein können und jeweils stehen für
Wasserstoff,
einen Hydroxylrest,
einen Alkylrest mit 1-6 C-Atomen, insbesondere einen Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butyl-Rest,
einen Alkoxyrest mit 1-6 C-Atomen, insbesondere einen Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxy-Rest,
Halogen (F, Cl, Br, I),
eine Nitrogruppe,
einen Trifluormethylrest
oder in der R⁴ und R⁵ gemeinsam eine Methylen-dioxygruppe bilden,
sowie deren Salze mit anorganischen und organischen Säuren, vorzugsweise deren physiologisch verträgliche Salze.
- einen Benzo[1,4]dioxinyl-2-methylamino-Rest der Formel - einen unsubstituierten oder substituierten Phenoxyethylamino-Rest der Formel worin R¹ Wasserstoff, Hydroxyl oder einen C₁-C₃- Alkoxyrest, insbesondere einen Methoxy- oder Ethoxy-Rest bedeuten und der Substituent R¹ in o-, m- oder p-Stellung stehen kann,
- einen der folgenden Reste bedeuten kann: worin R² für Wasserstoff oder einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest steht und worin R³
- Wasserstoff,
- einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Acylrest mit 1-8 C-Atomen, insbesondere einen Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Octanoyl-, Benzoyl-, Toluoyl- und Furoyl-Rest,
- einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 C-Atomen, insbesondere einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl, Pentyl- oder Hexyl-Rest,
- einen Benzylrest,
- einen Benzhydrylrest,
- einen Pyridylrest,
- einen Pyrimidinylrest,
- einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest der Formel darstellt,
in der R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sein können und jeweils stehen für
Wasserstoff,
einen Hydroxylrest,
einen Alkylrest mit 1-6 C-Atomen, insbesondere einen Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butyl-Rest,
einen Alkoxyrest mit 1-6 C-Atomen, insbesondere einen Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxy-Rest,
Halogen (F, Cl, Br, I),
eine Nitrogruppe,
einen Trifluormethylrest
oder in der R⁴ und R⁵ gemeinsam eine Methylen-dioxygruppe bilden,
sowie deren Salze mit anorganischen und organischen Säuren, vorzugsweise deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Aminopropanol-Derivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß sie Derivate des 1,4 : 3,6-Dianhydro-D-mannits
(Isomannid) der allgemeinen Formel Ia sind,
worin die beiden Substituenten in 2- und 5-Stellung in
endo-Position stehen und X die angegebene Bedeutung besitzt,
sowie deren Salze.
3. Aminopropanol-Derivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß sie Derivate des 1,4 : 3,6-Dianhydro-L-Idits
(Isoidid) der allgemeinen Formel Ib sind,
worin die beiden Substituenten in 2- und 5-Stellung in
exo-Position stehen und X die angegebene Bedeutung besitzt,
sowie deren Salze.
4. Aminopropanol-Derivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß sie Derivate des 1,4 : 3,6-Dianhydro-D-glucits
(1,4 : 3,6-Dianhydro-D-sorbit, Isosorbid) der
allgemeinen Formeln Ic und Id sind,
worin der Substituent in 2-Stellung vereinbarungsgemäß
jeweils die exo-Position und der Substituent in 5-Stellung
jeweils die endo-Position einnimmt und X die angegebene
Bedeutung besitzt, sowie deren Salze.
5. Aminopropanol-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1-4,
dadurch gekennzeichnet, daß sie als getrennte, konfigurativ
einheitliche Diastereoisomere vorliegen,
einschließlich deren Salze.
6. Aminopropanol-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1-5
als therapeutische Wirkstoffe.
7. Verfahren zur Herstellung von Aminopropanol-Derivaten
der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise
- a) ein Isohexid-nitrat der allgemeinen Formel II entweder durch Umsetzung mit einem 2,3-Epoxy-1- halogen-propan oder durch Umsetzung mit einem Allyl-halogenid, über die Zwischenstufe III und nachfolgende Oxidation, in ein O-(2,3-Epoxypropyl)-isohexid-nitrat der allgemeinen Formel IV überführt und dieses mit HX zur Reaktion bringt, wobei X die angegebene Bedeutung besitzt, oder
- b) ein Isohexid der allgemeinen Formel V entweder durch Umsetzung mit einem 2,3-Epoxy-1-halogen-propan oder durch Umsetzung mit einem Allyl-halogenid, über die Zwischenstufe VI und nachfolgende Oxidation, in ein O-(2,3-Epoxypropyl)-isohexid der allgemeinen Formel VII überführt, dieses durch Reaktion mit HX in ein O-(3- Amino-2-hydroxypropyl)-isohexid der allgemeinen Formel VIII umwandelt, wobei X jeweils die angegebene Bedeutung besitzt, und letzteres schließlich mit Salpetersäure verestert, oder
- c) ein O-Allyl-isohexid der allgemeinen Formel VI, das gemäß b) erhältlich ist, mit Salpetersäure verestert und das so gewonnene O-Allyl-isohexid-nitrat der allgemeinen Formel III, gemäß a) weiter umsetzt.
8. Verwendung der Aminopropanol-Derivate gemäß einem
der Ansprüche 1-5 als Arzneimittel zur Vorbeugung
und/oder Behandlung von Erkrankungen.
9. Verwendung der Aminopropanol-Derivate gemäß einem
der Ansprüche 1-5 zur Herstellung von Arzneimitteln
zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Herz- und
Kreislauferkrankungen.
10. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung
gemäß einem der Ansprüche 1-5 und übliche Hilfs- und/oder
Trägerstoffe.
Priority Applications (9)
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|---|---|---|---|
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| JP1500720A JPH03502689A (ja) | 1987-12-03 | 1988-12-02 | １，４：３，６‐ジアンヒドロ‐ヘキシトール硝酸エステルのアミノプロパノール誘導体、その製造方法及びその医薬品としての用途 |
| EP88120165A EP0319030A1 (de) | 1987-12-03 | 1988-12-02 | Aminopropanol-Derivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexitolnitraten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873741005 DE3741005A1 (de) | 1987-12-03 | 1987-12-03 | Aminopropanol-derivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexit-nitraten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3741005A1 true DE3741005A1 (de) | 1989-06-15 |
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ID=6341823
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19873741005 Withdrawn DE3741005A1 (de) | 1987-12-03 | 1987-12-03 | Aminopropanol-derivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexit-nitraten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
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| EP2301941B1 (de) * | 2009-09-10 | 2013-06-19 | Cognis IP Management GmbH | Isosorbid-Glyceryl-Ether-Derivate zur Verwendung in Haushaltreiningungsmittel |
| KR101272840B1 (ko) * | 2011-05-19 | 2013-06-10 | 한국생산기술연구원 | 광경화성 디안히드로헥산헥솔 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 광경화성 조성물 |
| DE102017010654A1 (de) * | 2017-11-17 | 2019-05-23 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Wasch- und Reinigungsmittel mit polymerem Wirkstoff |
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