DE3625251A1 - NEW APPLICATION OF DIBENZO (CD, F) INDOLES - Google Patents
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Anwendung von Dibenz[cd,f]indolen.The present invention relates to a new application of Dibenz [cd, f] indoles.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine neue pharmazeutische Anwendung für 4,5,5a,6-Tetrahydro-dibenz[cd,f]indol- Derivate mit mindestens einem Oxy-Substituenten in einem oder beiden der fusionierten Benzolringe und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze. Diese Verbindungen werden im folgenden als "Verbindungen zur Anwendung gemäss der vorliegenden Erfindung" bezeichnet.In particular, the present invention relates to a new pharmaceutical Application for 4,5,5a, 6-tetrahydro-dibenz [cd, f] indole- Derivatives with at least one oxy substituent in one or both of the fused benzene rings and their pharmaceutical acceptable acid addition salts. These connections are made in following as "compounds for use according to the present Invention ".
In Uebereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wurde nun überraschend gefunden, dass die Verbindungen zurAnwendung gemäss der vorliegenden Erfindung nützlich sind zur Vorbeugung des Alkoholabusus.In accordance with the present invention surprisingly found that the compounds for use according to of the present invention are useful in preventing the Alcohol abuse.
Alkoholabusus oder excessiver Alkoholverbrauch umfasst akute Alkoholintoxikation und chronischen Alkoholabusus, mit oder ohne Abhängigkeit, und ist ein gut bekanntes medizinisches und soziales Problem. Medizinische Komplikationen (z. B. Gastritis, Leberzirrhose, Fettlebererkrankung, usw.) umfassen nur ein Element des Alkoholabusus. Soziale, legale, finanzielle und berufliche Verschlechterung kommen häufig vor, wenn der zwangsweise Alkoholkonsum die höchste Priorität des Verbrauchers einnimmt.Alcohol abuse or excessive alcohol consumption includes acute Alcohol intoxication and chronic alcohol abuse, with or without Addiction, and is a well known medical and social problem. Medical complications (e.g. gastritis, Cirrhosis of the liver, fatty liver disease, etc.) include only one Element of alcohol abuse. Social, legal, financial and Professional deterioration often occurs when forced Alcohol consumption is the top priority of the consumer.
Der abrupte Abbruch einer chronisch hohen Alkoholdosis kann zu einer Vielfalt unerwünschter physischer Symtome führen, z. B. kankhaftes Verlangen nach Alkohol, Zittern, Schwindel, Unpässlichkeit, Angst usw. bis zum Delirium tremens und Anfällen.The abrupt termination of a chronically high dose of alcohol can lead to lead to a variety of undesirable physical symptoms, e.g. B. palpable desire for alcohol, tremors, dizziness, ailment, Fear, etc., to delirium tremens and seizures.
Schliesst man die Behandlung durch Abhaltung aus, die in der Anwendung von Substanzen die einen Patienten davon abhalten sollen, das kausative Agens (Alkohol) zu verwenden, z. B. durch Hervorrufung eines Brechreizes, so besteht ausser akuter Detoxifikation, keine feststehende Arzneimittelbehandlung zur Vorbeugung des Alkoholabusus. Nach der akuten Detoxifikation findet meistens eine psycho-soziale Behandlung statt, wobei die meisten Rehabilitationsprogramme nicht auf medikamentöse Behandlung zurückgreifen.If one excludes the treatment by holding that in the Use of substances that are intended to prevent a patient from to use the causative agent (alcohol), e.g. B. by evocation a stimulus to vomit, apart from acute detoxification, no fixed drug treatment for prevention of alcohol abuse. After the acute detoxification usually takes place psycho-social treatment taking place, most Rehabilitation programs are not based on drug treatment To fall back on.
Obwohl Aerzte häufig Arzneimittel verschreiben, insbesondere Anxiolytika und Antidepressiva, so ist dies in der Tat eine empirische Annäherung für die symptomatische Behandlung des Alkoholismus.Although doctors often prescribe medicines, especially Anxiolytics and antidepressants, so this is indeed one empirical approach for the symptomatic treatment of Alcoholism.
Andererseits kann aus Ergebnissen kürzlich gemachter klinischer Versuche entnommen werden, dass Apomorphin und Bromocriptin sowohl die Alkoholabhängigkeit reduzieren als auch Angstzustände, Schlafstörungen und depressive Symptome verbessern können [V Borg et al., Curr. Ther. Res. 27, 170-177 (1980)]. Jedoch verursachen diese Verbindungen eine gleichzeitige Reduktion der festen und flüssigen Nahrungsaufnahme, was zu einem Gewichtsverlust führt. On the other hand, results from recent clinical Experiments suggest that apomorphine and bromocriptine reduce alcohol addiction as well as anxiety, May improve sleep disorders and depressive symptoms [V Borg et al., Curr. Ther. Res. 27: 170-177 (1980)]. However these compounds cause a simultaneous reduction in the solid and liquid food intake, leading to weight loss leads.
In der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, das dem Alkoholabusus vorgebeugt werden kann, indem man einem Alkoholmissbraucher eine therapeutisch wirksame Dosis einer Verbindung zur Anwendung gemäss der vorliegenden Erfindung verabreicht.In the present invention, it was found that alcohol abuse can be prevented by becoming an alcohol abuser a therapeutically effective dose of a compound for Application administered according to the present invention.
Ausserdem wurde überraschenderweise gefunden, dass diese Verbindungen nicht eine gleichzeitige Reduktion der festen und flüssigen Nahrungsaufnahme bewirken.In addition, it has surprisingly been found that these compounds not a simultaneous reduction in fixed and cause liquid food intake.
Der(die) Oxy-Substituent(en) in den Verbindungen zur Anwendung gemäss der vorliegenden Erfindung kann z. B. Hydroxy oder eine Gruppe, die unter physiologischen Bedingungen zu einer Hydroxygruppe hydrolysierbar ist, z. B. eine Acyloxygruppe sein. Im anderen Fall kann es eine Aethergruppe sein. Zweckmässig ist die 4-Stellung substituiert, z. B. durch eine Cycloalkyl- oder ein Alkylradikal.The oxy substituent (s) in the compounds for use According to the present invention, e.g. B. hydroxy or a Group that forms a hydroxy group under physiological conditions is hydrolyzable, e.g. B. be an acyloxy group. in the otherwise it can be an ether group. The is expedient 4-position substituted, e.g. B. by a cycloalkyl or Alkyl radical.
Zweckmässig enthalten die Verbindungen zur Anwendung gemäss der vorliegenden Erfindung bis zu 4, vorzugsweise 2 Oxy-Substituenten.The compounds for use according to the present invention up to 4, preferably 2 oxy substituents.
Zweckmässig befinden sich die Oxy-Substituenten in Stellung 9 und/oder 10.The oxy substituents are expediently in position 9 and / or 10.
Die bevorzugten Verbindungen zur Anwendung gemäss der vorliegenden
Erfindung besitzen die Formel I,
worin
R1 Wasserstoff, (C1-10)Alkyl, (C3-7)Cycloalkyl oder
(C3-7)Cycloalkyl-(C1-4)alkyl,
R2 (C1-5)Alkyl,
R3 (C1-4)Alkyl bedeuten und
die R4-Substituenten die gleiche Bedeutung haben und für Hydroxy-
oder Acyloxyradikale stehen,
in Form der freien Base oder als pharmazeutisch akzeptable
Säureadditionssalze.The preferred compounds for use according to the present invention have the formula I wherein
R 1 is hydrogen, (C 1-10 ) alkyl, (C 3-7 ) cycloalkyl or (C 3-7 ) cycloalkyl- (C 1-4 ) alkyl,
R 2 (C 1-5 ) alkyl,
R 3 is (C 1-4 ) alkyl and
the R 4 substituents have the same meaning and represent hydroxy or acyloxy radicals,
in the form of the free base or as pharmaceutically acceptable acid addition salts.
R1 ist vorzugsweise ein Alkylradikal. Wenn R1 ein Alkylradikal ist, so enhält dieses zweckmässig 1 bis 6 Kohlenstoffatome und kann beispielsweise Methyl bedeuten.R 1 is preferably an alkyl radical. If R 1 is an alkyl radical, it expediently contains 1 to 6 carbon atoms and can mean, for example, methyl.
Zweckmässig ist R2 ein Alkylradikal, enthaltend 1 bis 4 Kohlenstoffatome.R 2 is expediently an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms.
R3 ist vorzugsweise Methyl.R 3 is preferably methyl.
Die R4-Substituenten sind vorzugsweise Hydroxyradikale. Wenn die R4-Substituenten Acyloxyradikale sind, so können dies Radikale der FormelThe R 4 substituents are preferably hydroxy radicals. If the R 4 substituents are acyloxy radicals, this can be radicals of the formula
sein, in welcher Ra unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl; (C3-7)Cycloalkyl; ein unsubstituiertes oder substituiertes Phenylradikal, oder einen 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen Ring bedeutet. be in which R a is unsubstituted or substituted alkyl; (C 3-7 ) cycloalkyl; is an unsubstituted or substituted phenyl radical, or a 5- or 6-membered heterocyclic ring.
Vorzugsweise ist Ra (C1-7)Alkyl; (C3-6)Cycloalkyl; unsubstituiertes Phenyl; Phenyl mono- oder disubstituiert durch Chlor, Fluor, Trifluormethyl, (C1-4)Alkyl oder (C1-4)Alkoxy; substituiertes Benzyl; oder Benzyl mono- ider disubstituiert durch Chlor, Fluor, (C1-4)Alkyl oder (C1-4)Alkoxy.Preferably R a is (C 1-7 ) alkyl; (C 3-6 ) cycloalkyl; unsubstituted phenyl; Phenyl mono- or disubstituted by chlorine, fluorine, trifluoromethyl, (C 1-4 ) alkyl or (C 1-4 ) alkoxy; substituted benzyl; or benzyl mono- disubstituted by chlorine, fluorine, (C 1-4 ) alkyl or (C 1-4 ) alkoxy.
Besonders bevorzugt sind das (-)-4S,5aR)-5-Aethyl-4,5,5a,6- tetrahydro-9,10-dihydroxy-4-n-propyl-dibenz[cd,f]indol und das (-)-(4S,5aR)-5-Aethyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroxy- 2-methyl-4-n-propyl-dibenz[cd,f]indol in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes.The (-) - 4S, 5aR) -5-ethyl-4,5,5a, 6- are particularly preferred tetrahydro-9,10-dihydroxy-4-n-propyl-dibenz [cd, f] indole and that (-) - (4S, 5aR) -5-ethyl-4,5,5a, 6-tetrahydro-9,10-dihydroxy- 2-methyl-4-n-propyl-dibenz [cd, f] indole in the form of the free base or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
Die Verbindungen zur Anwendung gemäss der vorliegenden Erfindung und ihre Herstellung sind z. B. in den Britischen Patentanmeldungen Serial Nrs 79 21 344, 81 19 500 und 83 09 728 beschrieben. Es ist bekannt, dass sie eine zentrale, dopaminerge Wirkung zeigen und deshalb z. B. zur Behandlung der Parkinson-Krankheit indiziert sind.The compounds for use according to the present invention and their manufacture are e.g. B. in the British patent applications Serial numbers 79 21 344, 81 19 500 and 83 09 728. It is known to have a central, dopaminergic effect show and therefore z. B. for the treatment of Parkinson's disease are indicated.
Die verabreichte Menge der Verbindung zur Anwendung gemäss der vorliegenden Erfindung wird vom verwendeten Wirkstoff und von dem sich einer Behandlung unterziehenden Patienten abhängen. Im allgemeinen wird die therapeutisch wirksame Menge der Verbindung zur Anwendung der vorliegenden Erfindung zwischen 0,05 und 50 mg täglich liegen.The administered amount of the compound for use according to the The present invention is based on the active ingredient used and the depend on patients undergoing treatment. In general the therapeutically effective amount of the compound becomes Application of the present invention between 0.05 and 50 mg daily.
Die Verbindung kann anhand eines Dosierungsschema verabreicht werden, z. B. alle 4 bis 6 Stunden, oder sie kann in Uebereinstimmung mit dem Erfordernis des Patienten verabreicht werden. Zweckmässig wird die Verbindung in Einheitsdosen von ca. 0,01 bis 25 Milligramm 2 bis 4 mal täglich, vorzugsweise von 0,5 bis 5 Milligramm 2 bis 3 mal täglich verabreicht. The compound can be administered using a dosing schedule be, e.g. B. every 4 to 6 hours, or it can match be administered with the patient's requirement. The compound is expedient in unit doses of approximately 0.01 to 25 milligrams 2 to 4 times a day, preferably from 0.5 to 5 milligrams administered 2 to 3 times a day.
Wenn geeignet, kann die Verbindung zur Anwendung gemäss der vorliegenden Erfindung in Form der freien Base oder in Form einer pharmazeutisch akzeptablen Salzform angewendet werden. Die Verbindungen der Formel I können z. B. in Form des Hydrochloridsalzes verwendet werden. Im allgemeinen werden die Wirkungen solcher Salzformen in der gleichen Grössenordnung liegen wie diejenigen der entsprechenden freien Form.If appropriate, the compound can be used according to the present invention in the form of the free base or in the form of a pharmaceutically acceptable salt form. The Compounds of formula I can e.g. B. in the form of the hydrochloride salt be used. In general, the effects of such Salt forms are of the same order of magnitude as those the corresponding free form.
Die Verbindungen zur Anwendung gemäss der vorliegenden Erfindung können oral oder parenteral als solche oder gemischt mit herkömmlichen, pharmazeutischen Trägern verabreicht werden. Sie können oral verabreicht werden in Form von Tabletten, dispersible Pulver, Granulaten, Kapseln, Sirupe und Elixieren, und parenteral in Form von Lösungen, z. B. einer injizierbaren wässrigen Lösung. Tabletten können die Verbindungen für eine neue Anwendung gemäss der vorliegenden Erfindung gemischt mit konvetionellen, pharmazeutisch akzeptablen Excpientia, z. B. inerte Verdünnungsmittel und granulierende, sich in seine Bestandteile auflösende und ölbildende Mittel enthalten. Die Tabletten können nicht überzogen oder nach bekannten Methoden überzogen sein, um die Auflösung und Absorption im gastrointestinalen Trakt hiauszuzögern und damit eine aufrechterhaltende Wirkung über eine längere Periode zu erzielen. Auf ähnliche Weise können Suspensionen, Sirupe und Elixiere die Verbindungen für eine neue Anwendung gemäss der vorliegenden Erfindung enthalten, gemischt mit irgendeinem der konventionellen Excipientia, die bei der Herstellung solcher Zusammensetzungen verwendet werden. Kapseln können die aktiven Bestandteile allein oder in Mischung mit einem inerten festen Verdünner enthalten. Injizierbare Zusammensetzungen werden nach an und für sich bekannten Methoden formuliert. Diese pharmazeutischen Präparate können bis zu ca. 90% an Verbindungen zur Anwendung gemäss der vorliegenden Erfindung in Kombination mit dem Träger oder Hilfsmittel enthalten. The compounds for use according to the present invention can be taken orally or parenterally as such or mixed with conventional pharmaceutical carriers can be administered. they can be administered orally in the form of tablets, dispersible Powder, granules, capsules, syrups and elixirs, and parenterally in the form of solutions, e.g. B. an injectable aqueous solution. Tablets can be used for a new application of the present invention mixed with conventional, pharmaceutical acceptable excpientia, e.g. B. inert diluents and granulating, dissolving and contain oil-forming agents. The tablets cannot be coated or coated according to known methods to dissolve and Delaying absorption in the gastrointestinal tract and thus a sustained effect over a longer period achieve. Similarly, suspensions, syrups and Elixir the compounds for a new application according to the present invention mixed with any of the conventional excipientia used in the manufacture of such Compositions are used. Capsules can be the active ones Ingredients alone or in admixture with an inert solid Thinner included. Injectable compositions are made after formulated methods known per se. This pharmaceutical Preparations can contain up to 90% of compounds for Use according to the present invention in combination with the carrier or auxiliary means.
In einem präklinischen Versuch wurde (-)-(4S,5aR)-5-Aethyl- 4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroxy-4-n-propyl-dibenz[cd,f]indol an Ratten, die Alkohol bevorzugen, getestet.In a preclinical trial, (-) - (4S, 5aR) -5-ethyl- 4,5,5a, 6-tetrahydro-9,10-dihydroxy-4-n-propyl-dibenz [cd, f] indole tested on rats that prefer alcohol.
Männliche und weibliche Ratten eines Alkohol bevorzugenden Stammes wurden in Einzelkäfigen gehalten, von denen jeder einen Futtermesser nach Fallon [Science 148, 977-8 (1965)] und zwei Trinkflaschen, ausgerüstet mit Doppelkugelventilen enthielt. Letztere erlauben eine gravimetrische Bestimmung der tatsächlich eingenommenen Mengen an Futter und Flüssigkeit. Die Tiere erhielten ein vitaminreiches Standardfutter, in einer Flasche destilliertes Wasser, in der anderen Flasche eine wässrige äthanolische Lösung (10% per Volumen). Unter diesen Bedingungen wurden 50 bis 97% der absorbierten Flüssigkeit von der Flasche die die äthanolische Lösung enthielt, entnommen. Dies entspricht einem täglichen Verbrauch von 4 bis 6 g reinem Aethanol pro kg Tiergewicht. Die Ratten entwickelten eine Aethanolsucht, die sich an ihrem steigenden, aufgeschreckten Verhalten beim Schütteln der Käfige während der Abstinenzperioden zeigte.Male and female rats of an alcohol preference Tribe were kept in individual cages, each one Fallon feed knife [Science 148, 977-8 (1965)] and two Contained drinking bottles equipped with double ball valves. The latter allow a gravimetric determination of the actually Amounts of food and liquid ingested. The animals received a vitamin-rich standard food, in a bottle distilled water, water in the other bottle ethanol solution (10% by volume). Under these conditions were 50 to 97% of the liquid absorbed from the bottle which contained the ethanolic solution. This matches with a daily consumption of 4 to 6 g of pure ethanol per kg of animal weight. The rats developed an ethanol addiction, who are concerned with their rising, startled behavior at Shaking the cages during abstinence showed.
Die Verbindung wurde p.o. in einer wässrigen Lösung verabreicht und der Verbrauch an Futter, Wasser und Alkohol während 12 Stunden gemessen und verglichen mit dem Durchschnittsverbrauch innerhalb einer Periode von drei Tagen vor der Verabreichung.The connection was p.o. administered in an aqueous solution and consumption of food, water and alcohol during Measured 12 hours and compared to the average consumption within a period of three days before administration.
Die folgenden Resultate wurden erhalten:
N: Anzahl und Geschlecht der Tiere (m = männlich,
f = weiblich)
ΔL: Aenderung in % des totalen Flüssigkeitsverbrauches
(+ = Steigerung, - = Abnahme)
ΔEtOH: Aenderung in % des reinen Aethanolverbrauches
(+ = Steigerung, - = Abnahme)
ΔF: Aenderung in % des Futterverbrauches (+ = Steigerung,
- = Abnahme)The following results were obtained: N: number and sex of animals (m = male, f = female)
ΔL: change in% of total fluid consumption (+ = increase, - = decrease)
ΔEtOH: change in% of pure ethanol consumption (+ = increase, - = decrease)
ΔF: change in% of feed consumption (+ = increase, - = decrease)
Die Resultate der Studie zeigen, das der Alkoholverbrauch signifikant herabgesetzt ist bei der Verabreichung des aktiven Mittels, ohne dass dabei die Futter- und Flüssigkeitseinnahmen signifikant herabgesetzt werden.The results of the study show that alcohol consumption is significantly reduced in the administration of the active Mean without losing the food and liquid intake be significantly reduced.
Die vorliegende Erfindung sieht auch eine Methode zur Vorbeugung des Alkoholabusus vor. Diese Methode umfasst die Verabreichung eines 4,5,5a,6-Tetrahydro-dibenz[cd,f]indol-Derivates mit mindestens einem Oxy-Substituenten in einem oder beiden der fusionierten Benzolringe oder ein Säureadditionssalz davon, in einer Menge, die wirksam ist zur Vorbeugung des Alkoholabusus bei einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.The present invention also provides a method of prevention of alcohol abuse. This method involves administration of a 4,5,5a, 6-tetrahydro-dibenz [cd, f] indole derivative at least one oxy substituent in one or both of the fused benzene rings or an acid addition salt thereof, in an amount that is effective in preventing alcohol abuse a patient in need of such treatment.
Die vorliegende Erfindung sieht ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung vor zur Anwendung bei der Vorbeugung des Alkoholabusus, die ein 4,5,5a,6-Tetrahydro-dibenz[cd,f]indol-Derivat mit mindestens einem Oxy-Substituenten in einem oder beiden der fusionierten Benzolringe enthält oder ein Säureadditionssalz davon.The present invention also provides a pharmaceutical Composition for use in preventing alcohol abuse, which a 4,5,5a, 6-tetrahydro-dibenz [cd, f] indole derivative with at least one oxy substituent in one or both of the contains fused benzene rings or an acid addition salt from that.
Gelatinekapseln mit der nachstehenden Zusammensetzung können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden und sind geeignet zur Behandlung des Alkoholabusus: Gelatin capsules with the following composition can be produced by methods known per se and are suitable for treating alcohol abuse:
Claims (8)
R1 Wasseerstoff, (C1-10)Alkyl, (C3-7)Cycloalkyl oder (C3-7)Cycloalkyl-(C1-4)alkyl,
R2 (C1-5)Alkyl,
R3 (C1-4)Alkyl bedeuten und
die R4-Substituenten die gleiche Bedeutung haben und für Hydroxy- oder Acyloxyradikale steht,
in Form der freien Base oder als pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz.5. A pharmaceutical composition according to claim 4, in which the active agent has the formula I, wherein
R 1 hydrogen, (C 1-10 ) alkyl, (C 3-7 ) cycloalkyl or (C 3-7 ) cycloalkyl- (C 1-4 ) alkyl,
R 2 (C 1-5 ) alkyl,
R 3 is (C 1-4 ) alkyl and
the R 4 substituents have the same meaning and represent hydroxyl or acyloxy radicals,
in the form of the free base or as a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863625251 DE3625251A1 (en) | 1985-07-27 | 1986-07-25 | NEW APPLICATION OF DIBENZO (CD, F) INDOLES |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3527044 | 1985-07-27 | ||
| DE19863625251 DE3625251A1 (en) | 1985-07-27 | 1986-07-25 | NEW APPLICATION OF DIBENZO (CD, F) INDOLES |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3625251A1 true DE3625251A1 (en) | 1987-01-29 |
Family
ID=6277026
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19863625251 Withdrawn DE3625251A1 (en) | 1985-07-27 | 1986-07-25 | NEW APPLICATION OF DIBENZO (CD, F) INDOLES |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3625251A1 (en) |
| ZA (1) | ZA865578B (en) |
-
1986
- 1986-07-25 DE DE19863625251 patent/DE3625251A1/en not_active Withdrawn
- 1986-07-25 ZA ZA865578A patent/ZA865578B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA865578B (en) | 1988-03-30 |
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