DE3611097A1 - Novel 11-substituted 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzo-diazepin-6-one, processes for its preparation and medicaments containing this compound - Google Patents
Novel 11-substituted 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzo-diazepin-6-one, processes for its preparation and medicaments containing this compoundInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft ein neues in 11-Stellung substituiertes 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, seine pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel.The invention relates to a new substituted in the 11-position 5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one, its pharmacologically acceptable salts with inorganic or organic acids, process for its preparation and drugs containing this compound.
Aus EP-A-00 39 519 und 00 57 428 sowie aus US-A 36 60 380; 36 91 159; 42 13 984; 42 13 985; 42 10 648; 44 10 527; 44 24 225; 44 24 222 und 44 24 226 sind bereits kondensierte Diazepinone mit ulkushemmenden und magensaftsekretionshemmenden Eigenschaften bekannt.From EP-A-00 39 519 and 00 57 428 and from US-A 36 60 380; 36 91 159; 42 13 984; 42 13 985; 42 10 648; 44 10 527; 44 24 225; 44 24 222 and 44 24 226 are already condensed Diazepinones with ulcer-inhibiting and gastric secretion-inhibiting Properties known.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäße Diazepinone mit neuartigen Substituenten in 11-Stellung gegenüber den Verbindungen der obengenannten Publikationen überraschenderweise völlig andersartige, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.It has now been found that the diazepinones according to the invention with novel substituents in the 11-position compared to Compounds of the above publications surprisingly completely different, valuable pharmacological properties exhibit.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist das 5,11-Dihydro-11- [1-oxo-2-methyl-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-hexinyl]-6H- pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on der Formel IThe compound of the invention is 5,11-dihydro-11- [1-oxo-2-methyl-6- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-hexinyl] -6H- pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one of formula I.
Die Verbindung der Formel I kann nach Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze vorliegen. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methylschwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Fumarsäure Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Amidosulfonsäure als geeignet erwiesen.The compound of formula I can be reacted with inorganic or organic acids also in the form of their physiological tolerated salts are present. Than have acids for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, Methyl sulfuric acid, phosphoric acid, tartaric acid, fumaric acid Citric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or amidosulfonic acid proven suitable.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindung der Formel I nach folgendem Verfahren:According to the invention, the compound of formula I is obtained following procedure:
Durch Umsetzung der Verbindung der Formel IIBy reacting the compound of formula II
mit N-Methylpiperazin oder mit dessen Salzen in Gegenwart von Formaldehyd oder Paraformaldehyd und, gegebenenfalls, in Gegenwart katalytischer Mengen von Salzen, wie Kupfer(I)- chlorid, Eisen(II)-chlorid. Als Salze des N-Methylpiperazins werden vorzugsweise dessen Halogenide, z. B. dessen Hydrochloride, oder dessen Acetate eingesetzt. with N-methylpiperazine or with its salts in the presence of formaldehyde or paraformaldehyde and, if appropriate, in Presence of catalytic amounts of salts such as copper (I) - chloride, ferric chloride. As salts of N-methylpiperazine preferably its halides, e.g. B. its hydrochloride, or its acetates used.
Die Umsetzung erfolgt bevorzugt in einem organischen Lösungsmittel und bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches, sie gelingt aber auch ohne Verwendung zusätzlicher Lösungsmittel. Als Lösungsmittel eignen sich cyclische Ether, wie Dioxan und Alkohole wie Ethylalkohol. Bei Verwendung von Dioxan empfiehlt sich der Zusatz von Essigsäure. Die Reaktion kann durch Zusatz von Salzen, wie Kupfer(I)chlorid oder Eisen(II)chlorid, beschleunigt werden. Im allgemeinen wird zuerst der Formaldehyd oder Paraformaldehyd mit dem N-Methylpiperazin bzw. dessen Salzen, z. B. dessen Hydrochloriden oder Acetaten, im Lösungsmittel vereinigt und dann erst die Verbindung der Formel II zugegeben. Nach dem Erhitzen auf Temperaturen bis zum Rückfluß wird vom Unlöslichen abfiltriert und das Endprodukt in üblicher Weise isoliert.The reaction is preferably carried out in an organic solvent and at temperatures up to the boiling point of the Reaction mixture, but it also works without use additional solvent. Are suitable as solvents cyclic ethers such as dioxane and alcohols such as ethyl alcohol. When using dioxane, the addition of Acetic acid. The reaction can be carried out by adding salts such as Copper (I) chloride or iron (II) chloride, can be accelerated. Generally the formaldehyde or paraformaldehyde is used first with the N-methylpiperazine or its salts, e.g. B. its hydrochlorides or acetates, combined in the solvent and only then added the compound of formula II. After heating to reflux temperatures from Insoluble filtered off and the end product in the usual way isolated.
Die Ausgangsverbindung der Formel II läßt sich durch Umsetzung des Dilithiumsalzes der Verbindung der Formel IIIThe starting compound of formula II can be implemented the dilithium salt of the compound of formula III
mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel IVwith an acid halide of the general formula IV
in der Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom ist, herstellen.in the Hal a halogen atom, preferably a chlorine or Is bromine, manufacture.
Die Überführung des 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin- 6-ons der Formel III in das Dilithiumsalz gelingt mit Lithiumalkylen, insbesondere aber mit n-Butyllithium, n-Butyllithium in Gegenwart von Tetramethylethylendiamin, tertiär-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumdicyclohexylamid oder mit Lithiumarylen, z. B. mit Lithiumphenyl. Die Überführung in das Lithiumsalz und die weitere Umsetzung zum Endprodukt erfolgt in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -60°C und +20°C, vorzugsweise aber bei -10°C. Als organische Lösungsmittel dienen solche, die für Umsetzungen mit Lithiumreagenzien gebräuchlich sind; besonders vorteilhaft ist die Verwendung von Tetrahydrofuran oder anderen Ethern, wie Diethylether, von aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Hexan, oder von Gemischen hiervon, gegebenenfalls auch in Gegenwart von Hexamethylphosphorsäuretriamid als Cosolvens. Kurze Zeit nach der Beendigung der Zugabe des Metallierungs-Reagens gibt man die stöchiometrische Menge oder einen leichten Überschuß des Säurehalogenids der allgemeinen Formel IV hinzu und läßt das Reaktionsgemisch zur Vervollständigung der Reaktion langsam, z. B. innerhalb von 2 Stunden, auf Raumtemperatur kommen. Man isoliert die gebildete Verbindung der Formel I nach üblichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch und überführt sie anschließend gewünschtenfalls in ihre Salze.Conversion of 5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine 6-ons of formula III succeed in the dilithium salt with lithium alkyls, but especially with n-butyllithium, n-butyllithium in the presence of tetramethylethylenediamine, tertiary butyllithium, lithium diisopropylamide or lithium dicyclohexylamide or with lithium arylene, e.g. B. with lithium phenyl. The conversion into the lithium salt and the further implementation to the end product takes place in an organic solvent at temperatures between -60 ° C and + 20 ° C, preferably but at -10 ° C. Serve as an organic solvent those used for reactions with lithium reagents are; the use of is particularly advantageous Tetrahydrofuran or other ethers, such as diethyl ether, of aliphatic hydrocarbons, such as hexane, or of mixtures of these, optionally also in the presence of hexamethylphosphoric triamide as a cosolvent. A short time after Completion of the addition of the metalation reagent is given stoichiometric amount or a slight excess of Acid halide of the general formula IV added and leaves that Reaction mixture to complete the reaction slowly, e.g. B. within 2 hours, come to room temperature. The compound of formula I formed is isolated in the usual way Methods from the reaction mixture and transferred then, if desired, in their salts.
Ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel IV läßt sich aus der 2-Methyl-4-pentinsäure durch Umsetzung mit einem Thionylhalogenid herstellen.An acid halide of the general formula IV can be used of 2-methyl-4-pentynoic acid by reaction with a thionyl halide produce.
Die 2-Methyl-4-pentinsäure wird nach der in Bull. Soc. Chim. France, 1954, Seiten 797 und 798, beschriebenen Methode erhalten, ausgehend von Methylmalonsäurediethylester.The 2-methyl-4-pentic acid is according to the in Bull. Soc. Chim. France, 1954, pages 797 and 798. starting from diethyl methylmalonate.
Das 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on der Formel III wird in dem US-Patent Nr. 34 06 168 beschrieben. The 5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one Formula III is described in US Patent No. 34 06 168.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die die Verbindung der Formel I bzw. ihre physiologisch verträgliche Salze enthalten.Another object of the invention are drugs that the compound of formula I or its physiologically tolerable Contain salts.
Die Verbindung der Formel I läßt sich hierzu in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z. B. in Lösungen, Suppositorien, Tabletten, Drag´es, Kapseln oder Teezubereitungen einarbeiten. Die Tagesdosis liegt im allgemeinen zwischen 0,02 und 5 mg, vorzugsweise 0,02 und 2,5 mg, insbesondere 0,05 und 1,0 mg/kg Körpergewicht, die gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten therapeutischen Wirkung verabreicht wird.For this purpose, the compound of the formula I can be known In the usual pharmaceutical forms, e.g. B. in solutions, suppositories, tablets, drages, Incorporate capsules or tea preparations. The daily dose is generally between 0.02 and 5 mg, preferably 0.02 and 2.5 mg, in particular 0.05 and 1.0 mg / kg body weight, optionally in the form of several, preferably 1 up to 3 single doses to achieve the desired therapeutic Effect is administered.
Die erhaltene Verbindung liegt aufgrund des Vorhandenseins eines Asymmetriezentrums in der Seitenkette der Formel I als racemisches Gemisch vor. Die Spaltung des. Racemats der Verbindung der Formel I kann nach bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung einer optisch aktiven Säure, wie (+)- oder (-)-Weinsäure, oder eines Derivats davon, wie (+)- oder (-)-Diacetylweinsäure, (+)- oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)-Camphersulfonsäure.The connection obtained is due to the presence an asymmetry center in the side chain of formula I as racemic mixture. The cleavage of the racemate of the compound of the formula I can be carried out by known processes be, for example using an optical active acid, such as (+) - or (-) - tartaric acid, or a derivative thereof, such as (+) - or (-) - diacetyltartaric acid, (+) - or (-) - Monomethyl tartrate or (+) - camphorsulfonic acid.
Nach einem üblichen Verfahren zur Enantiomerentrennung wird das Racemat der Verbindung der Formel I mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren in äquimolarer Menge in einem Lösungsmittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen diastereomeren Salze anschließend unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösungsmittel durchgeführt werden, solange dieses einen ausreichenden Unterschied in der Löslichkeit der Salze aufweist. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50 : 50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.According to a conventional method for enantiomer separation the racemate of the compound of formula I with one of the above specified optically active acids in equimolar Amount reacted in a solvent and the obtained crystalline diastereomeric salts are then used their different solubility. This implementation can be done in any kind of solvent as long as this makes a sufficient difference in the Has solubility of the salts. Preferably methanol, Ethanol or mixtures thereof, for example in the volume ratio 50:50 used. Then each one becomes optical active salts dissolved in water with a base such as sodium carbonate or potassium carbonate, neutralized and thereby the receive corresponding free compound in the (+) or (-) form.
Jeweils nur ein Enantiomeres wird auch dadurch erhalten, daß man die oben beschriebenen Synthese mit einem optisch aktiven enantiomerenreinen Säurehalogenid der allgemeinen Formel IV durchführt.Only one enantiomer is obtained in that the synthesis described above with an optically active enantiomerically pure acid halide of the general formula IV performs.
Die Verbindung der Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften; überraschenderweise besitzt diese Verbindung und ihre Salze eine stark antithrombotische Wirkung. Dies zeigt sich deutlich bei der Beeinflussung von Plättchenthromben an Ratten durch die Substanz der Formel I, die bei den Untersuchungen in Form ihres Dihydrochlorids eingesetzt wurde. Im folgenden werden diese Untersuchungen beschrieben.Have the compound of formula I and its acid addition salts valuable pharmacological properties; surprisingly owns this compound and its salts strong antithrombotic effect. This is clearly shown in the influence of platelet thrombus on rats the substance of formula I, which in the investigations in Form of their dihydrochloride was used. Hereinafter these investigations are described.
Es wurde im wesentlichen die von Poliwoda, Lilli, Hagemann, Schyma, in Z. ges. exp. Med. 145, 252, (1968) beschriebene Methodik angewandt.It was essentially that of Poliwoda, Lilli, Hagemann, Schyma, in total exp. Med. 145, 252, (1968) Methodology applied.
Männliche SPF-Ratten (Chbb: THOM) im Gewicht von 70 bis 90 g, die bis zum Versuchsbeginn freien Zugang zu Futter (Altromin®) und Wasser haben, erhalten eine intraperitoneale Nembutal-Narkose (50 bis 60 mg/kg Pentobarbital-Na). Zur Vermeidung einer Hypothermie werden sie auf einem geheizten Versuchstisch (37°C) gelagert.Male SPF rats (Chbb: THOM) weighing 70 to 90 g, free access to feed until the start of the experiment (Altromin®) and water have an intraperitoneal Nembutal anesthesia (50 to 60 mg / kg pentobarbital Na). To avoid hypothermia they are heated on a Test table (37 ° C) stored.
Nach Anlegen eines transversalen Bauchschnittes wird eine Dünndarmschlinge vorgelagert, fixiert und eine Mesenterialvene mit einem Durchmesser von 300 µm unter einem binokularen Operationsmikroskop mit 40facher Vergrößerung eingestellt. After making a transverse abdominal incision, a Small intestine loop in front, fixed and a mesenteric vein with a diameter of 300 µm under a binocular Surgical microscope set at 40x magnification.
An die Vene wird eine in Glas eingebettete monopolare V4A-Stahl-Elektrode von 100 µm Spitzendurchmesser als Reizkathode angelegt. Die Anode liegt am gleichen Gefäß der Kathode gegenüber. Die Reizung geschieht mit 150 Volt Gleichstrom für die Dauer von 100 µsec. Nach der Reizung wird das Beobachtungsgebiet kontinuierlich mit warmer (37°C) physiologischer Kochsalzlösung bespült.A monopolar embedded in glass is attached to the vein V4A steel electrode with a tip diameter of 100 µm as a stimulating cathode created. The anode is on the same vessel Opposite cathode. The irritation happens with 150 volts DC current for a period of 100 µsec. After the irritation the observation area becomes continuously warm (37 ° C) physiological saline rinsed.
Entstehung und Wachstum des Thrombus wird unter dem Mikroskop über einen Zeitraum von 20 Minuten verfolgt. Während der gesamten Beobachtungsdauer wird anfangs im 10 sec-Abstand, später jede Minute die prozentuale Einengung des Gefäßdurchmessers durch den Thrombus ermittelt und protokolliert.Formation and growth of the thrombus is under the microscope tracked over a period of 20 minutes. During the entire observation period is initially at 10 sec intervals, later the percentage narrowing of the vessel diameter every minute determined by the thrombus and recorded.
Die Werte werden gegen die Zeit in ein Koordinatensystem eingetragen. Die Fläche unter der so erhaltenen Kurve ("area under curve") stellt ein Maß für die Thrombusgröße über die Zeit dar.The values are plotted against time in a coordinate system registered. The area under the curve thus obtained ("area under curve ") provides a measure of the thrombus size over the Time.
Eine Gruppe von 5 Tieren erhält 5 Minuten vor Beobachtungsbeginn 1 mg/kg der Substanz I als Dihydrochlorid intravenös verabreicht (0,1 ml pro 100 g Körpergewicht, Lösungsmittel Aqua dest.). Eine Kontrollgruppe von ebenfalls 5 Tieren erhält bei sonst gleicher Behandlung das Vehikel intravenös.A group of 5 animals received 5 minutes before the start of observation 1 mg / kg of substance I intravenously as dihydrochloride administered (0.1 ml per 100 g body weight, solvent Aqua dest.). A control group of 5 animals is also given with otherwise the same treatment the vehicle intravenously.
Die "area under curve" der substanzbehandelten Tiere wird mit der der Kontrolltiere verglichen. Die Reduktion der Thrombusgröße unter Substanzeinfluß wird erfaßt als prozentuale Verminderung des Mittelwertes der "area under curve" der substanzbehandelten Tiere über die gesamte Beobachtungszeit gegenüber dem Mittelwert der Kontrolle.The "area under curve" of the substance-treated animals is compared to that of the control animals. The reduction of Thrombus size under the influence of the substance is recorded as a percentage Reduction of the mean value of the "area under curve" of the substance-treated animals over the entire observation period versus the mean of the control.
Die Signifikanz der Verminderung wird berechnet nach dem t-Test für unabhängige Stichproben nach STUDENT (CAVALLI-SFORZA: Biometrie, G. Fischer-Verlag, Stuttgart 1969, Seite 72). The significance of the reduction is calculated according to the t-test for independent STUDENT samples (CAVALLI-SFORZA: Biometrie, G. Fischer-Verlag, Stuttgart 1969, page 72).
Das Dihydrochlorid der Substanz I vermindert in der Dosierung 1 mg/kg i. v. die Größe der elektrisch induzierten Mesenterialthromben bei Ratten hochsignifikant um 29,2%. Es wurde also überraschenderweise gefunden, daß diese Substanz eine ausgeprägte antithrombotische Wirkung entfaltet. The dosage of the dihydrochloride of substance I is reduced 1 mg / kg i. v. the size of the electrically induced mesenteric thrombi highly significant by 29.2% in rats. It it was surprisingly found that this substance has a pronounced antithrombotic effect.
Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung der Substanz der Formel I und ihrer Salze verdeutlichen:The following examples are intended to illustrate the preparation of the substance Formula I and its salts illustrate:
In eine Alkoholatlösung (hergestellt aus 23 g Natrium und
800 ml absolutem Ethanol) tropft man bei 35-40°C unter Rühren
174 g (1,0 Mol) Methylmalonsäurediethylester ein, rührt
noch eine Stunde nach und läßt anschließend bei 45°C 130,8 g
(1,1 Mol) Propargylbromid zutropfen. Der Ansatz wird weitere
zwei Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Erkalten wird
vom ausgefallenen Natriumbromid abgesaugt und das Filtrat im
Vakuum weitgehend eingeengt. Der Rückstand wird in Eiswasser
eingerührt und die wässerige Lösung mehrmals mit Ether extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet
und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das resultierende
Öl setzt man ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe
ein.
Ausbeute: 187 g (88% der Theorie).174 g (1.0 mol) of diethyl methylmalonate are added dropwise to an alcoholate solution (prepared from 23 g of sodium and 800 ml of absolute ethanol) at 35-40 ° C. while stirring, the mixture is stirred for another hour and then 130 ° C. Add 8 g (1.1 mol) of propargyl bromide dropwise. The mixture is stirred under reflux for a further two hours. After cooling, the sodium bromide which has precipitated is filtered off with suction and the filtrate is largely concentrated in vacuo. The residue is stirred into ice water and the aqueous solution extracted several times with ether. The combined organic phases are dried and evaporated to dryness in vacuo. The resulting oil is used in the next stage without further purification.
Yield: 187 g (88% of theory).
Zu einer Lösung von 101 g (1,8 Mol) Kaliumhydroxid in einer
Mischung von 560 ml Wasser/Ethanol (1 : 1) gibt man 187 g
(0,88 Mol) 2-Methyl-2-propargyl-malonsäurediethylester und
erhitzt den Ansatz unter Rühren während zwei Stunden zum
Rückfluß. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) engt man im
Vakuum zur Trockne ein und nimmt anschließend den Rückstand
in Wasser auf. Die wässerige Lösung wird mit 50%iger Schwefelsäure
angesäuert und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert.
Man trocknet die vereinigten Auszüge, engt im Vakuum
zur Trockne ein und erhält ein farbloses Produkt vom
Schmelzpunkt 135°C.
Ausbeute: 135 g (98% der Theorie).187 g (0.88 mol) of 2-methyl-2-propargyl-malonic acid diethyl ester are added to a solution of 101 g (1.8 mol) of potassium hydroxide in a mixture of 560 ml of water / ethanol (1: 1) and the mixture is heated with stirring for two hours at reflux. After the reaction has ended (TLC control), the mixture is evaporated to the dry state in a vacuum and the residue is then taken up in water. The aqueous solution is acidified with 50% sulfuric acid and extracted several times with methylene chloride. The combined extracts are dried, concentrated to dryness in vacuo and a colorless product with a melting point of 135 ° C. is obtained.
Yield: 135 g (98% of theory).
62,4 g (0,4 Mol) 2-Methyl-2-propargyl-malonsäure werden im
Ölbad bei 180°C bis zur Beendigung der<ze CO2-Entwicklung erhitzt
(ca. 30 Minuten). Man erhält ein gelbliches Öl welches
direkt in der nächsten Stufe<ze weiterverarbeitet wird.
Ausbeute: 41 g (91,5% der Theorie).62.4 g (0.4 mol) of 2-methyl-2-propargyl-malonic acid are heated in an oil bath at 180 ° C until the <ze CO 2 evolution has ended (approx. 30 minutes). A yellowish oil is obtained which is processed further in the next stage <ze.
Yield: 41 g (91.5% of theory).
40 g (0,36 Mol) 2-Methyl-4-pentinsäure werden in 85 g Thionylchlorid
gelöst und während 24 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Man destilliert anschließend vom Thionylchlorid ab
und setzt das erhaltene Säurechlorid ohne weitere Reinigung
direkt in der nächsten Stufe ein.
Ausbeute: 46,8 g (100% der Theorie).40 g (0.36 mol) of 2-methyl-4-pentic acid are dissolved in 85 g of thionyl chloride and stirred for 24 hours at room temperature. The thionyl chloride is then distilled off and the acid chloride obtained is used directly in the next stage without further purification.
Yield: 46.8 g (100% of theory).
Zu einer Suspension von 63 g (0,3 Mol) 5,11-Dihydro-6H-pyrido
[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on in 1500 ml absolutem Tetrahydrofuran
werden unter Rühren bei 0-10°C 416 ml (0,65 Mol)
einer n-Butyllithiumlösung in n-Hexan zugetropft. Man rührt
bei Raumtemperatur eine Stunde weiter, kühlt dann auf 5-10°C
ab und tropft bei dieser Temperatur 46,8 g (0,36 Mol)
2-Methyl-4-pentinsäurechlorid (nicht gereinigt), gelöst in
100 ml absolutem Tetrahydrofuran, in die Reaktionslösung
ein. Der Ansatz wird noch drei Stunden bei Raumtemperatur
weitergerührt, anschließend in 2000 ml einer gesättigten
Kochsalzlösung eingetragen und mit ca. 2000 ml Essigester
verdünnt. Man trennt die organische Phase ab, extrahiert sie
zweimal mit jeweils 500 ml gesättigter Kochsalzlösung,
trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum zur Trockene
ein. Man erhält die gewünschte Verbindung als gelbbraunes
Produkt, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe
weiter verwendet wird.
Rohausbeute: 88 g (96% der Theorie).A suspension of 63 g (0.3 mol) of 5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one in 1500 ml of absolute tetrahydrofuran is stirred with 0-10 416 ml (0.65 mol) of an n-butyllithium solution in n-hexane were added dropwise. The mixture is stirred at room temperature for a further hour, then cooled to 5-10 ° C. and 46.8 g (0.36 mol) of 2-methyl-4-pentynyl chloride (not purified), dissolved in 100 ml of absolute tetrahydrofuran, are added dropwise at this temperature , into the reaction solution. The mixture is stirred for a further three hours at room temperature, then added to 2000 ml of a saturated saline solution and diluted with about 2000 ml of ethyl acetate. The organic phase is separated off, extracted twice with 500 ml of saturated sodium chloride solution each time, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness in vacuo. The desired compound is obtained as a tan product which is used in the next step without further purification.
Crude yield: 88 g (96% of theory).
Eine kleine Probe wurde säulenchromatographisch gereinigt.
Fp.: 202-204°C (Ether).A small sample was purified by column chromatography.
Mp: 202-204 ° C (ether).
Eine Reaktionsmischung, bestehend aus 36,6 g (0,12 Mol) 5,11-
Dihydro-11-[1-oxo-2-methyl-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]
benzodiazepin-6-on, 4 g (0,13 Mol) Paraformaldehyd, 13,2 g
(0,13 Mol) N-Methylpiperazin, 0,2 g Kupfer(I)chlorid und
600 ml Dioxan, wird zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Nach beendeter Reaktion filtriert man über Aktivkohle von
unlöslichen Bestandteilen ab und engt das Filtrat im Vakuum
zur Trockne ein. Zur Reinigung wird das Rohprodukt in einer
Lösung von 15,4 g (0,13 Mol) Maleinsäure in 600 ml Wasser
aufgeschlämmt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Man filtriert von unlöslichen Bestandteilen ab, stellt das
Filtrat durch Zugabe von Kaliumkarbonat alkalisch und nimmt
das ausgefallene Harz in 600 ml Methylenchlorid auf. Nach
dem Trocknen über Magnesiumsulfat engt man die Lösung im
Vakuum zur Trockne ein. Der kristalline Rückstand wird mit
150 ml Essigester aufgekocht und nach dem Abkühlen abgesaugt.
Durch Digerieren in wenig Essigester erhält man ein
kristallines Produkt, das nach dem Waschen mit Ether bei
212-214°C schmilzt.
Ausbeute: 30,5 g (60,9% der Theorie).
A reaction mixture consisting of 36.6 g (0.12 mol) of 5,11-dihydro-11- [1-oxo-2-methyl-4-pentinyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1, 4] benzodiazepin-6-one, 4 g (0.13 mol) of paraformaldehyde, 13.2 g (0.13 mol) of N-methylpiperazine, 0.2 g of copper (I) chloride and 600 ml of dioxane, is taken for two hours Heated to reflux. When the reaction is complete, insoluble constituents are filtered off over activated carbon and the filtrate is concentrated to dryness in vacuo. For purification, the crude product is suspended in a solution of 15.4 g (0.13 mol) of maleic acid in 600 ml of water and stirred for one hour at room temperature. Insoluble constituents are filtered off, the filtrate is made alkaline by adding potassium carbonate and the resin which has precipitated is taken up in 600 ml of methylene chloride. After drying over magnesium sulfate, the solution is concentrated to dryness in vacuo. The crystalline residue is boiled up with 150 ml of ethyl acetate and, after cooling, filtered off with suction. Digestion in a little ethyl acetate gives a crystalline product which melts at 212-214 ° C. after washing with ether.
Yield: 30.5 g (60.9% of theory).
28 g (0,067 Mol) 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-2-methyl-6-(4-methyl-
1-piperazinyl)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-
6-on werden in 350 ml absolutem Ethanol aufgeschlämmt und
unter Rühren in der Siedehitze mit 45 ml etherischer Salzsäure
versetzt. Man erhält vorübergehend eine klare Lösung,
die sich nach einiger Zeit wieder eintrübt. Es kommt zur
Abscheidung eines feinen Kristallbreis, den man nach dem
Abkühlen absaugt und mit 50 ml absolutem Ethanol und 150 ml
Aceton nachwäscht.
Fp.: 220-221°C.
Ausbeute: 32,5 g (98,9% der Theorie).
28 g (0.067 mol) of 5,11-dihydro-11- [1-oxo-2-methyl-6- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-hexynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin- 6-one are slurried in 350 ml of absolute ethanol and 45 ml of ethereal hydrochloric acid are added with stirring at the boiling point. A clear solution is temporarily obtained, which becomes cloudy again after some time. A fine crystal pulp is separated, which is filtered off after cooling and washed with 50 ml of absolute ethanol and 150 ml of acetone.
Mp .: 220-221 ° C.
Yield: 32.5 g (98.9% of theory).
Im folgenden wird die Herstellung pharmazeutischer Anwendungsformen anhand einiger Beispiele beschrieben:The following is the manufacture of pharmaceutical forms of use described using a few examples:
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:Composition:
1 tablet contains:
Wirkstoff 50,0 mg Milchzucker148,0 mg Kartoffelstärke 65,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg 265,0 mgActive ingredient 50.0 mg milk sugar 148.0 mg potato starch 65.0 mg magnesium stearate 2.0 mg 265.0 mg
Herstellungsverfahren:
Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein 10%iger Schleim
hergestellt. Die Wirksubstanz, Milchzucker und die restliche
Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch
ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat
wird bei 45°C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerieben,
mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht:220 mg
Stempel: 9 mm
Production method:
A 10% slime is made from potato starch by heating. The active substance, milk sugar and the remaining potato starch are mixed and granulated with the above mucus through a sieve with a mesh size of 1.5 mm. The granules are dried at 45 ° C., rubbed again through the above sieve, mixed with magnesium stearate and pressed into tablets.
Tablet weight: 220 mg stamp: 9 mm
Die nach Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach bekanntem
Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen
aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Drag´es
werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drag´egewicht: 300 mgThe tablets produced according to Example I are coated by a known method with a casing which consists essentially of sugar and talc. The finished drages are polished with the help of beeswax.
Drag weight: 300 mg
Zusammensetzung:
1 Ampulle enthält:Composition:
1 ampoule contains:
Wirkstoff10,0 mg Natriumchlorid 8,0 mg Dest. Wasser ad 1 mlActive ingredient 10.0 mg Sodium chloride 8.0 mg Distilled water to 1 ml
Herstellungsverfahren:
Die Wirksubstanz und Natriumchlorid werden in dest. Wasser
gelöst und anschließend auf das gegebene Volumen aufgefüllt.
Die Lösung wird sterilfiltriert und in 1 ml-Ampullen abgefüllt.
Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C.
Production method:
The active substance and sodium chloride are in dist. Dissolved water and then made up to the given volume. The solution is sterile filtered and filled into 1 ml ampoules.
Sterilization: 20 minutes at 120 ° C.
Zusammensetzung:
1 Zäpfchen enthält:Composition:
1 suppository contains:
Wirkstoff 50,0 mg
Zäpfchenmasse
(z. B. Witepsol W 45®1 695,0 mg
1 745,0 mgActive ingredient 50.0 mg suppository mass
(e.g. Witepsol W 45® 1 695.0 mg 1 745.0 mg
Herstellungsverfahren:
Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in der geschmolzenen
und auf 40°C abgekühlten Zäpfchenmasse suspendiert. Man
gießt die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte Zäpfchenformen
aus.
Zäpfchengewicht 1,745 g
Production method:
The finely powdered active substance is suspended in the molten suppository mass, which has been cooled to 40 ° C. The mass is poured out at 37 ° C into slightly pre-cooled suppository molds.
Suppository weight 1.745 g
Zusammensetzung:
100 ml Tropflösung enthalten:Composition:
100 ml drip solution contain:
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,035 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,015 g Anisöl 0,05 g Menthol 0,06 g Ethanol rein 10,0 g Wirkstoff 5,0 g Natriumcyclamat 1,0 g Glycerin 15,0 g Dest. Wasser ad100,0 mlp-Hydroxybenzoic acid methyl ester 0.035 g p-Hydroxybenzoic acid propyl ester 0.015 g Anise oil 0.05 g Menthol 0.06 g Pure ethanol 10.0 g Active ingredient 5.0 g Sodium cyclamate 1.0 g Glycerin 15.0 g Dest. Water ad100.0 ml
Herstellungsverfahren:
Die Wirksubstanz und Natriumcyclamat werden in ca. 70 ml
Wasser gelöst und Glycerin zugefügt. Man löst p-Hydroxybenzoesäureester,
Anisöl sowie Menthol in Ethanol und fügt
diese Lösung unter Rühren der wäßrigen Lösung zu. Abschließend
wird mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt und schwebeteilchenfrei
filtriert.Production method:
The active substance and sodium cyclamate are dissolved in approx. 70 ml of water and glycerin is added. Dissolve p-hydroxybenzoic acid ester, anise oil and menthol in ethanol and add this solution to the aqueous solution while stirring. Finally, make up to 100 ml with water and filter free of suspended particles.
Claims (5)
Priority Applications (18)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| EP86108098A EP0213293B1 (en) | 1985-06-27 | 1986-06-13 | 11-Substituted 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ones, process for their preparation and medicaments containing them |
| DE8686108098T DE3683217D1 (en) | 1985-06-27 | 1986-06-13 | 5,11-DIHYDRO-6H-PYRIDO- (2,3-B) (1,4) BENZODIAZEPINE-6-ONE SUBSTITUTED IN 11-POSITION, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS. |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0309422A3 (en) * | 1987-09-21 | 1990-01-10 | ISTITUTO DE ANGELI S.p.A. | New amidino tricycle derivatives |
| EP0342474A3 (en) * | 1988-05-17 | 1990-12-19 | Dr. Karl Thomae GmbH | Use of diazepinones for the preparation of a medicament for therapy of microcirculatory disorders |
-
1986
- 1986-04-03 DE DE19863611097 patent/DE3611097A1/en not_active Withdrawn
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0309422A3 (en) * | 1987-09-21 | 1990-01-10 | ISTITUTO DE ANGELI S.p.A. | New amidino tricycle derivatives |
| EP0342474A3 (en) * | 1988-05-17 | 1990-12-19 | Dr. Karl Thomae GmbH | Use of diazepinones for the preparation of a medicament for therapy of microcirculatory disorders |
| US5001122A (en) * | 1988-05-17 | 1991-03-19 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Use of diazepinones for treating disorders of the microcirculation |
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