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DE3686387T2 - Verfahren zur herstellung von 3-aminopyrrolidine. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3-aminopyrrolidine.

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Publication number
DE3686387T2
DE3686387T2 DE8686113972T DE3686387T DE3686387T2 DE 3686387 T2 DE3686387 T2 DE 3686387T2 DE 8686113972 T DE8686113972 T DE 8686113972T DE 3686387 T DE3686387 T DE 3686387T DE 3686387 T2 DE3686387 T2 DE 3686387T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
aminopyrrolidine
phenyl
carbon atoms
hydrogen
alkyl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
DE8686113972T
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English (en)
Other versions
DE3686387D1 (de
Inventor
Kou Hojo
Kazuya Ishimori
Kazuhiko Nakazono
Anji Sakamoto
Masumi Tsutsumi
Tamotsu Yamada
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tokyo Chemical Industries Co Ltd
Original Assignee
Tokyo Kasei Kogyo Co Ltd
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Publication date
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Priority claimed from JP22604285A external-priority patent/JPS6287565A/ja
Priority claimed from JP18660786A external-priority patent/JPS6341452A/ja
Application filed by Tokyo Kasei Kogyo Co Ltd filed Critical Tokyo Kasei Kogyo Co Ltd
Publication of DE3686387D1 publication Critical patent/DE3686387D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3686387T2 publication Critical patent/DE3686387T2/de
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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Description

  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von 3-Aminopyrrolidinen. Im besonderen betrifft sie ein Verfahren zum Herstellen von 3-Aminopyrrolidinen mit der allgemeinen Formel:
  • worin R¹ ein Rest ist, der aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom und Alkyl-, Aralkyl- und Arylradikalen ausgewählt wird.
    • Beschreibung des Standes der Technik
  • C.D.Lunsford und Mitarbeiter berichteten in den Jahren 1967-1968 über die Synthese einiger N,N'-substituierter 3-Aminopyrrolidine durch die Reaktion primärer oder sekundärer Amine mit 1-substituierten 3-Chlorpyrrolidinen oder 1-substituierten 3-Tosyloxypyrrolidinen, welche aus 1-substituiertem 3-Pyrrolidinol hergestellt worden waren. Diese N,N'-substituierten 3-Aminopyrrolidine wurden zur Herstellung einer Anzahl von Aminoalkylindolen verwendet, welche eine signifikante dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem aufwiesen. [C.D.Lunsford et al., J. Med. Chem. 10. 1015(1967); ebenda 11, 1034(1968). USP 2,830,997].
  • Nach US-A-4 056 535 ist ein Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-3- (N-methyl) aminopyrrolidin bekannt, welches die Hydrierung der Verbindung 3-(N-Benzyl-N-methyl)amino-1-methylpyrrolidin mit 10% Pd/C in einer Lösung aus HCl-haltigem 95% Ethanol umfasst. Die Ausgangsverbindung wird in einem mehrere Schritte umfassenden Verfahren hergestellt.
  • Nach FR-A-2 500 833 ist ein Verfahren zur Herstellung von Naphthyridinderivaten von 3-Aminopyrrolidin bekannt, worin ein halogeniertes Naphthyridin nit einem 3-Aminopyrrolidin in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wird, was zur Bildung eines 1-Naphthyridinyl-3-aminopyrrolidins führt.
  • Nach AU-B-417 810 sind 3-Aminopyrrolidinderivate bekannt, welche in den Positionen 1 und 3 eine niedere Alkylgruppe haben. Diese Verbindungen werden durch ein Verfahren hergestellt, worin Maleinsäureanhydrid mit Anilin umgesetzt und das dabei entstehende Produkt mit Essigsäureanhydrid behandelt wird, um Maleimid zu bilden. Dieses Reaktionsprodukt wird anschließend mit dem Zusatz von Methylamin oder einem anderen gewünschten niederen Alkylamin behandelt, so daß Aspartimid gebildet wird, welches anschließend mit Lithiumaluminiumhydrid zum gewünschten 3-(N-niederes Alkylamino)-1-substituierten Pyrrolidin reduziert wird.
  • Eine Aufgabe dieser Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung der Stammverbindung 3-Aminopyrrolidin und N,N'-disubstituierter 3-Aminopyrrolidine, und deren Salze, die als Ausgangsmaterialien nützlich sind welche als Bausteine zum Aufbau nützlicher Produkte in der chemischen, pharmazeutischen und Agrarindustrie verwendet werden. Insbesondere wurden in der letzten Zeit einige 3-Aminopyrrolidinderivate eingesetzt zur Herstellung spezieller antibakterieller Wirkstoffe, welche eine durchschlagende Wirkung zeigten. (J. Matsumoto et al., J. Med. Chem., 27, 1543(1984)).
  • Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zum Herstellen einer 3-Aminopyrrolidinverbindung mit der Formel:
  • worin R¹ identisch in beiden Positionen in einem Molekül ist und ein Wasserstoff, ein Alkyl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Phenyl, ein Aralkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylen und 1 oder 2 Phenylgruppen im Aryl oder CHR²R³ ist, wobei R² ein Phenyl oder ein durch Methyl, Methoxy, Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl und R³ ein Wasserstoff, ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist, welches umfasst umsetzen von 1,2,4-trisubstituiertem Butan mit der Formel:
  • XCH&sub2;CHYCH&sub2;CH&sub2;Z (II)
  • in dem X, Y und Z jeweils ein Halogen oder -OR ist, wobei R ein Alkylsulfonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkyl oder ein Arylsulfonyl ist, in dem das Aryl Phenyl oder ein durch Methyl, Methoxy, Nitro oder Halogen substituiertes Phenyl ist, mit
  • a) einem gegenüber den trisubstituierten Butanen 20 bis 80-fachen Überschuß Ammoniak bei Temperaturen zwischen 20 und 120ºC zur Herstellung von 3-Aminopyrrolidin oder
  • b) einem gegenüber dem trisubstituierten Butan mindestens 3-fachen Überschuß des primären Amins bei einer Temperatur zwischen 40 und 150º C, worin das Amin die allgemeine Formel R¹NH&sub2; hat, in der R¹ wie oben zum Herstellen einer 3-Aminopyrrolidinverbindung definiert ist.
  • Das oben gezeigte Verfahren liefert eine Zwischenverbindung mit der Formel (I), in der R¹ identisch in beiden Positionen in einem Molekül ist und ein Aralkyl mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen im Alkylen und einem oder zwei Phenylgruppen im Aryl oder -CHR²R³ ist, wobei R² Phenyl oder durch Methyl, Methoxy, Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl, R³ Wasserstoff, ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist. Die Zwischenverbindung oder ihre Salze können katalytisch hydriert werden, um 3-Aminopyrrolidin zu erzeugen.
  • Erfindungsgemäß können 3-Aminopyrrolidine, welche durch die allgemeine Formel:
  • dargestellt werden, in einem Schritt durch das obengenannte Verfahren erhalten werden.
  • Eine Anzahl N,N'-disubstituierter 3-Aminopyrrolidine kann durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt werden. Als Beispiele für solche Verbindungen können die Stammverbindung 3-Aminopyrrolidin, N, N'-Dimethyl-3-aminopyrrolidin, N,N'-Diethyl-3-aminopyrrolidin, N,N'-Dibenzyl-3-aminopyrrolidin und N,N'-Diphenyl-3-aminopyrrolidin genannt werden.
  • Alternativ dazu wird die Stammverbindung 3-Aminopyrrolidin gemäß dieser Erfindung auch hergestellt durch katalytische Hydrierung von z.B. N,N'-disubstituierten 3-Aminopyrrolidinen der allgemeinen Formel:
  • welche hergestellt werden durch die Reaktion der oben definierten 1,2,4-trisubstituierten Butane mit primären Aminen der allgemeinen Formel:
  • R²(R³)CHNH&sub2;,
  • worin R² ein Phenyl- oder substituiertes Phenylradikal ist, und R³ ist ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, einem Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Phenyl- oder substituiertem Phenylradikal. Als Beispiele für solche N,N'-disubstituierte 3-Aminopyrrolidine können N,N'-Dibenzyl-3-aminopyrrolidin, N,N'-Bis(1-phenethyl)-3-aminopyrrolidin und N,N'-Bis(diphenylmethyl)-3-aminopyrrolidin genannt werden.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird im Detail erläutert. Als 1,2,4-trisubstituierte Butane, die in diesem Verfahren verwendet werden können, können zum Beispiel folgende Verbindungen genannt werden: 1,2,4-Trichlorbutan, 1,2,4-Tribrombutan, 1,4-Dibrom-2-methansulfonoxybutan, 1,2-Dibrom-4-chlorbutan, 1,2,4-Tris(methansulfonoxy)butan, 1,2,4-Tris(p-toluolsulfonoxy)butan und 3,4-Dibrom-1-methansulfonoxybutan. Diese 1,2,4-trisubstituierten Butane können aus im Handel erhältlichen Verbindungen wie 1,2,4-Butantriol, 3-Buten-1-ol, 4-Chlor-1-buten und 4-Brom-1-buten nach den üblichen Methoden leicht hergestellt werden.
  • Gemäß dieser Erfindung können 3-Aminopyrrolidine, die zwei identische Substituenten an Stickstoffatomen in 1- und 3-Position haben, einfach durch Behandlung von 1,2,4-trisubstituierten Butanen mit primären Aminen hergestellt werden. Diese Art von Reaktion ist so einfach, daß sie unter verschiedenen Reaktionsbedingungen, in Gegenwart oder Abwesenheit von einer anderen Base oder Lösungsmittel, durchgeführt werden kann. In jedem Fall ist die Verwendung ausreichender Mengen von primärem Amin (mehr als 3 Äquivalente) und eine Reaktionstemperatur von 40 bis 150ºC angebracht.
  • Als Base sind gewöhnliche Alkalien wie Metallhydroxide, Metallcarbonate und Metallalkoxide bevorzugt. Ebenso kann ein primäres Amin, welches in ein Pyrrolidinringsystem eingebaut werden soll, verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäße Reaktion kann in einein homogenen System unter Verwendung gewöhnlicher Lösungsmittel wie Wasser, Ethanol, Isopropylalkohol, Benzol und Toluol durchgeführt werden. Die Reaktion kann auch in einem heterogenen Zweiphasensystem unter Verwendung organischer Lösungsmittel und wassriger Alkalien durchgeführt werden.
  • Die Stammverbindung 3-Aminopyrrolidin kann gemäß der Erfindung durch Behandlung der trisubstituierten Butane mit Ammoniak hergestellt werden, vorzugsweise in einem Autoklaven. Die Reaktion kann in organischen Lösungsmitteln, in Wasser oder in flüssigem Ammoniak durchgeführt werden. Die Anwendung eines großen Überschusses an Ammoniak ist wesentlich. Vorzugsweise wird ein 20 bis 80-facher Überschuß an Ammoniak gegenüber den trisubstituierten Butanen verwendet. Je nach der Reaktivität der trisubstituierten Butane werden Reaktionstemperaturen von 20 bis 120ºC und Reaktionszeiten von 1 bis 20 Stunden eingesetzt.
  • Die Stammverbindung 3-Aminopyrrolidin oder ihre Protonensäuresalze können bequem durch katalytische Hydrierung der entsprechenden N,N'-disubstituierten 3-Aminopyrrolidine oder ihrer Protonensäuresalze, die zwei identische Substituenten haben, welche durch Reduktion entfernt werden können, hergestellt werden. Katalytische Hydrierungen von N,N'-substituierten 3-Aminopyrrolidinen werden gewöhnlich in einem Autoklaven in gewöhnlichen Lösungsmitteln wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Essigsäure, durchgeführt. Die Reduktion läuft in einem System ab, das aus einem einzigen Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch besteht. Katalysatoren wie Pd-C, Pd-BaSO&sub4;, PdO und PtO&sub2; werden bevorzugt und können in Mengen von 5 bis 20% des Gewichts des Ausgangsmaterials verwendet werden. Die Reduktionen werden gewöhnlich bei Temperaturen von 20 bis 150ºC unter einem Wasserstoffdruck von 1 bis 30 kg/cm² durchgeführt und sind nach 2 bis 12 Stunden beendet.
  • Im allgemeinen verlaufen katalytische Hydrierungen von Protonensäuresalzen von substituierten 3-Aminopyrrolidinen unter milderen Bedingungen und ergeben bessere Ergebnisse als bei Verwendung von freien N-substituierten 3-Aminopyrrolidinen.
  • Deshalb ist es, wenn nötig, von Vorteil die Reduktion von N-substituierten 3-Aminopyrrolidinen in Form ihrer Protonensäuresalze durchzuführen. Das Verfahren dieser Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele genauer beschrieben.
    • BEISPIEL 1 3-Aminopyrrolidin
  • Flüssiges Ammoniak (370g) wurde bei Raumtemperatur in einen Autoklaven überführt, der 1,2,4-Tribrombutan (88g, Siedepunkt 99,5ºC/5,5mmHg) enthielt. Die Mischung wurde 20 Stunden bei 45-50ºC unter einem Druck von 70 kg/cm² gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde überschüssiges Ammoniak verdampft und Wasser (300ml) und danach Natriumhydroxid (72g) wurden dem Rückstand zugesetzt. 3-Aminopyrrolidin wurde zusammen mit Wasser abdestilliert. Dem Destillat wurde konzentrierte Salzsäure (50 ml) zugegeben, und die Lösung wurde bis zur Trockne eingedampft und ergab rohes 3-Aminopyrrolidindihydrochlorid (18,9g, 39,8%). Dieses wurde zu einer Lösung von Natriummethoxid (13,2g) in Methanol (80 ml) gegeben und das ausgefallene Natriumchlorid wurde abfiltriert. Die Destillation des Filtrats in Stickstoffatmosphäre ergab 8,1g (31,7%) 3-Aminopyrrolidin, das bei 159-160ºC siedete.
  • n20D 1,4897. SG2020 0,9910
  • NMR (CDCl&sub3;) δ = 3,30-3,70 (m, 2H), 2,43-3,23 (m, 4H) 1,13-2,26 (m, 2H), 1,50 (s, 3H)
  • IR (Reinsubstanz) 3250, 1600, 870 cm&supmin;¹ (-NH&sub2;)
  • Löslichkeit
  • Leicht löslich in Wasser, Ethanol, Diethylether,
  • Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Chloroform,
  • Tetrachlorkohlenstoff, Benzol. Löslich in Hexan.
  • Derivate
  • 3-Aminopyrrolidindihydrochlorid
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ = 8,33-10,10 (s, breit, 5H), 3,66-4,23 (m, 1H), 2.93-3,66 (m, 4H), 1,93-2,50 (m, 2H).
  • IR (KBr) 3200-2800, 1590-1550 cm&supmin;¹ (NH&sub3;&spplus;).
  • Chlorgehalt (C&sub4;H&sub1;&sub2;N&sub2;Cl&sub2;)
  • Berechnet: (%) 44,58
  • Gefunden :(%) 43,35
  • N,N'-Diacetyl-3-aminopyrrolidin
  • NMR (CDCl&sub3;) δ = 7,00-7,40 (s, breit, 1H), 4,17-4,73 (m, 1H), 3,13-3,90 (m, 4H), 1,77-2,47 (m, 8H).
  • IR (Reinsubstanz) 3400-3250, 1670-1620, 1550 cm&supmin;¹.
    • BEISPIEL 2 N,N'-Dimethyl-3-Aminopyrrolidin
  • 1,2,4-Tris(methansulfonoxy)butan (170,2g, Schmelzpkt. 63,5-64,5ºC) wurde zu einer 40 % (w/w) wässrigen Lösung von Methylamin (863 ml) gegeben. Das Gemisch wurde allmählich unter Rühren auf 84-94ºC erhitzt und 2,5 Stunden auf dieser Temperatur gehalten.
  • Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und Natriumhydroxid (200g) in Wasser (400 ml) dem Rückstand zugegeben. Das Gemisch wurde mit Benzol (2x300 ml) ausgeschüttelt, und die vereinigten Benzolschichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei Atmosphärendruck konzentriert. Das Rohmaterial (50,7g, 88,8%) wurde durch Destillation über eine Vigreuxkolonne (20cm) unter Stickstoffatmosphäre gereinigt und ergab N,N'-Dimethyl-3-aminopyrrolidin (26,8 g, 46,9%), welches bei 148-149ºC siedete.
  • n20D 1,4562. SG2020 0,8824.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ = 3.07-3.40 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,33-2,83 (m, 7H). IR (Reinsubstanz) 3250 cm&supmin;¹.
    • BEISPIEL 3 N,N'-Diethyl-3-aminopyrrolidin
  • 1,2,4-Tribrombutan (294,9 g, Siedepkt. 99,5 ºC/5,5 mmHg) wurde zu einer 70 % (w/w) wässrigen Lösung von Ethylamin (1600 ml) gegeben. Die Mischung wurde allmählich unter Rühren auf 83-85ºC erhitzt und 1,5 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und Natriumhydroxid (400g) in Wasser (800 ml) dem Rückstand zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Benzol (2x300 ml) ausgeschüttelt und die vereinigten Benzolschichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Es wurde bei Atmosphärendruck konzentriert, und das rohe N,N'-Diethyl-3-aminopyrrolidin (114,1g, 80,2%) wurde in einer Stickstoffatmosphäre destilliert. Ausbeute: 77,5 g (54,5%). Siedepunkt 178-182ºC.
  • Dieses Produkt wurde in der Form seines Salzsäuresalzes wie folgt weiter gereinigt: das Produkt wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Chlorwasserstoff (41.7g) in Ethanol (180 ml) gegeben. Ausgefallenes N,N'-Diethyl-3-aminopyrrolidindihydrochlorid wurde abgetrennt und aus Ethanol (150 ml) umkristallisiert. Man erhielt weiße Kristalle (88,0 g, 77,1%, Schmelzpunkt 170-172ºC. Chlorgehalt: gefunden 32,88%, berechnet 32,96%), welche portionsweise zu Natriummethoxid (44,1 g) in Methanol (200 ml) gegeben und 30min unter Rückfluss erhitzt wurden. Natriumchlorid wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat bei Atmosphärendruck konzentriert. Die Destillation der zurückbleibenden Flüssigkeit in Stickstoffatmosphäre ergab N,N'-Diethyl-3-aminopyrrolidin (41,8 g, 71,8 %), welches bei 180-182ºC siedete. n20D 1,4553.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ = 3,10-3,46 (m, 1H), 1,30-2,90 (m, 11H), 1,10 (t, J = 6Hz, 6H).
  • IR (Reinsubstanz) 3200 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 4 N,N'-Diphenyl-3-aminopyrrolidin
  • Zu einer Mischung von Anilin (27,3 ml) und Natriumhydroxid (6 g) in Wasser (15 ml) wurde unter Rühren 1,2,4-Tribrombutan (14,7 g, Siedepunkt 99,5ºC/5,5mmHg) gegeben. Die Mischung wurde allmählich auf 100ºC erhitzt, 3 Stunden auf dieser Temperatur gehalten und dann abgekühlt. Benzol (30 ml) und Wasser (10 ml) wurden zugegeben und die Mischung geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Überschüssiges Anilin wurde durch Destillation bei vermindertem Druck (36-39ºC/1 mmHg) entfernt. Die restliche Flüssigkeit (10,3g, 86,4 %) wurde destilliert und ergab N,N'-Diphenyl-3-aminopyrrolidin (8,4 g, 70,7 %), welches bei 193-194ºC/1mmHg siedete und bei Raumtemperatur erstarrte. Der Feststoff schmolz bei 68-70ºC und wies auch einen Schmelzpunkt von 68-70ºC nach der Umkristallisation aus Ethanol auf.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ = 6.43-7,47 (m, 10H), 4,00-4,37 (m, 1H), 3,03-3,80 (m, 5H), 1,67-2,57 (m, 2H).
  • IR (Reinsubstanz) 3350, 1595 cm&supmin;¹.
    • BEISPIEL 5 N,N'-Dibenzyl-3-aminopyrrolidin und 3-Aminopyrrolidin
  • a) Zu einer Mischung aus Benzylamin (192,9 g) und Natriumhydroxid (36 g) in Wasser (36 ml) wurde unter Rühren 1,2,4-Tribrombutan (88,4 g, Siedepunkt 99,5ºC/5,5 mmHg) während 5min zugegeben. Eine exotherme Reaktion stellte sich allmählich ein, und die Temperatur des Reaktionsgemisches erreichte ungefähr 105-110ºC. Nach 2 Stunden bei dieser Temperatur wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt.
  • Wasser (100 ml) und Benzol (l00ml) wurden zugegeben und die Mischung geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und konzentriert. Nach der Entfernung von überschüssigem Benzylamin durch Destillation bei vermindertem Druck ergab es rohes N,N'-Dibenzyl-3-aminopyrrolidin (68,9 g, 86,2 %), welches bei vermindertem Druck destilliert wurde zum Erzeugen von N,N'-Dibenzyl-3-aminopyrrolidin. Ausbeute:
  • 57,6g (72,1%). Siedepunkt 185-189ºC/ 2mmHg.
  • n²&sup0; 1,5691. d²&sup0; 1,0454
  • NMR (CDCl&sub3;) δ = 7,43 (s, 10H), 3,80 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 1,20-3,57 (m, 8H).
  • IR (Reinsubstanz) 3300, 1140 cm&supmin;¹ (-NH-).
  • Elementaranalyse (C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;N&sub2;)
  • Berechnet (%) C, 81,16; H, 8,32; N, 10,52
  • Gefunden (%) C, 80,65; H, 8,48; N, 10,50
  • In Methanol (300 ml) gelöstes N,N'-Dibenzyl-3-aminopyrrolidin (80 g) wurde in einem Autoklaven 12 Stunden lang bei 115ºC über einem 5% Pd-C Katalysator (4 g) unter einem Wasserstoffdruck von 20 kg/cm² gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat vorsichtig bei atmosphärischem Druck konzentriert. Die Destillation der restlichen Flüssigkeit in Stickstoffatmosphäre ergab 3-Aminopyrrolidin (16,0g, 61,9%), welches bei 159-160ºC siedete.
  • n20 1,4897. SG2020 0,9910.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ = 3,30-3,70 (m, 1H), 2,43-3,23 (m, 4H), 1,13-2,26 (m, 2H), 1,50 (s, 3H).
  • IR (Reinsubstanz) 3250, 1600, 870 cm&supmin;¹ (-NH&sub2;)
  • Derivate
  • 3-Aminopyrrolidindihydrochlorid
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ = 8,33-10,10 (s, breit, 5H), 3,66-4,23 (m, 1H), 2,93-3,66 (m, 4H), 1,93-2,50 (m, 2H)
  • IR (KBr) 3200-2800, 1590-1550 cm&supmin;¹ (NH&sub3;&spplus;).
  • Elementaranalyse (C&sub4;H&sub1;&sub2;N&sub2;Cl&sub2;)
  • Berechnet (%) : C, 30,21 ;H, 7,60 ;N, 17,61
  • Gefunden (%) : C, 29,93 ;H, 7,63 ;N, 17,45
  • Chlorgehalt
  • Berechnet (%) : 44,58
  • Gefunden (%) : 43,74
  • b) N,N'-Dibenzyl-3-aminopyrrolidin wurde hergestellt durch die Reaktion von verschiedenen 1,2,4-trisubstituierten Butanen mit Benzylamin unter ähnlichen Bedingungen wie in Beispiel 5a beschrieben, und anschliessend zu 3-Aminopyrrolidin hydriert. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt: Tabelle 1 N,N'-Dibenzyl-3-aminopyrrolidin und 3-Aminopyrrolidin aus verschiedenen 1,2,4-trisubstituierten Butanen Ausgangsmaterial N,N'-Dibenzyl-3-aminopyrrolidin Ausbeute (%) 3-Aminopyrrolidin Ausbeute (%) 3,4-Dibrom-1-methansulfonoxybutan (Siedepkt. 137-139/1 mmHg) 1,4-Dibrom-2-methansulfonoxybutan (viskose Flüssigkeit) 1,2,4-Tris(p-toluol-sulfonoxy)butan (Schmelzpkt. 91,0 - 91,7ºC) 1,2-Dibrom-4-chlorbutan (Siedepkt. 87,5 - 88,5ºC/8 mmHg) 1,2,4-Tris(methansulfonoxy)butan (Schmelzpkt. 63,5 - 64,5ºC)
  • c) Ein Gemisch von 1,2,4-Trichlorbutan (161 g, Siedepunkt 61,5 - 62,0ºC/9 mmHg) und Benzylamin (1072 g) wurde allmählich auf 140 - 150ºC erhitzt und 19 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlung in Eis wurde Benzol (500 ml) zu dem Gemisch gegeben, und der Niederschlag (Benzylaminhydrochlorid) wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert und überschüssiges Benzylamin durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt. Die Destillation der restlichen Flüssigkeit ergab N,N'-Dibenzyl-3-aminopyrrolidin. Ausbeute 152 g(57,2%).
  • Siedepunkt 180-182ºC/3 mmHg)
  • Dieses wurde bei 115ºC über Pd-C (15g) in Methanol (200 ml) unter einem Wasserstoffdruck von 20 kg/cm² während 12 Stunden hydriert. Eine ähnlich Aufarbeitung wie die in BEISPIEL 5a beschriebene ergab 3-Aminopyrrolidin (30,7 g, 62,5%), welches bei 159-160ºC siedete.
    • BEISPIEL 6 N,N'-Bis(1-phenylethyl)-3-aminopyrrolidin und 3-Aminopyrrolidin
  • Zu einem Gemisch von 1-Phenylethylamin (363,5g) und Natriumhydroxid (60g) in Wasser (120 ml) wurde unter Rühren 1,2,4-Tris(methansulfonoxy)butan (170,2g, Schmelzpkt. 63,5-64,5ºC) gegeben. Das Gemisch wurde allmählich auf 110ºC erhitzt und 3 Stunden auf dieser Temperatur gehalten, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu diesem Gemisch wurden Wasser (50 ml) und Benzol (400 ml) gegeben und das Gemisch geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und konzentriert. Überschüssiges 1-Phenylethylamin wurde durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt. Die Destillation der restlichen Flüssigkeit ergab N,N'-Bis(1-phenylethyl)-3-aminopyrrolidin (87,4g, 59,3%), welches bei 175-177ºC/ 2 mmHg) siedete. n20D 1.5552. SG2020 1,0201.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ = 7,30 (s, 10H), 3,53-3,93 (m, 1H), 2,87-3,40 (m, 2H), 1,47-2,83 (m, 7H), 1,40 (d, 3H), 1,28 (d, 3H).
  • IR (Reinsubstanz) 1150 cm&supmin;¹
  • Elementaranalyse (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub2;)
  • Berechnet (%): C, 81,59 ;H, 8,90 ;N, 9,51
  • Gefunden (%): C, 81,62 ;H 8,48 ;N, 9,52
  • N,N'-Bis(1-phenylethyl)-3-aminopyrrolidin (73,6g) wurde in einem Autoklaven bei 120ºC über 5% Pd-C (15g) in Methanol (200ml) unter einem Wasserstoffdruck von 18kg/cm² während 20 Stunden hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat vorsichtig bei atmosphärischein Druck konzentriert. Die Destillation der restlichen Flüssigkeit in Stickstoffatmosphäre ergab 3-Aminopyrrolidin (8,8g, 36,8%), welches bei 159-160ºC siedete.
  • Ethylbenzol (Siedepkt. 136ºc) wurde durch Destillation leicht abgetrennt. Die NMR- und IR-Spektren dieser Verbindung waren identisch mit den in BEISPIEL 5a erhaltenen.
    • BEISPIEL 7 N,N'-Bis(diphenylmethyl)-3-aminopyrrolidin und 3-Aminopyrrolidin
  • Zu einem Gemisch aus Benzhydrylamin (439,8 g) und Natriumhydroxid (48 g) in Wasser (100ml) wurde unter Rühren 1,2,4-Tris(methansulfonoxy)butan (136,1g, Schmelzpkt. 63,5-64,5ºC) gegeben.
  • Das Gemisch wurde allmählich auf 110ºC erhitzt und auf dieser Temperatur 5 Stunden lang gehalten, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu diesem Gemisch wurde Wasser (50 ml) und Benzol (400 ml) gegeben und das Gemisch geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und konzentriert.
  • Überschüssiges Benzhydrylamin wurde durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in heißem Isopropylalkohol (400 ml) gelöst, aus dem N,N'-Bis(diphenylmethyl)-3-aminopyrrolidin (73,6 g, 43,9%) kristallisierte. Diese Kristalle wurden aus Isopropylalkohol (200 ml) umkristallisiert. Ausbeute 57,9 g (34,5%).
  • Schmelzpkt. 106-107ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ = 6,87-7,60 (m, 20H), 4,80 (s, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,00-3,43 (m, 1H) , 1,30-2/83 (m, 7H)
  • IR (KBr) 3350 cm&supmin;¹
  • Elementaranalyse (C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub0;N&sub2;)
  • Berechnet (%) C, 86,06 ;H, 7,22 ;N, 6,69
  • Gefunden (%) C, 86,33 ;H, 7,34 ;N, 6,82
  • N,N'-Bis(diphenylmethyl)-3-aminopyrrolidin (50,0 g) wurde in einem Autoklaven bei 105ºC über 5% Pd-C (10 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) unter einem Wasserstoffdruck von 16 kg/cm² während 3 Stunden hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat vorsichtig konzentriert. Die Destillation der restlichen Flüssigkeit unter vermindertein Druck (11 mmHg bei 40-60ºC) ergab mit 3-Aminopyrrolidin angereicherte Fraktionen, aus denen reines 3-Aminopyrrolidin (Siedepkt. 159-160ºC, 6,0g, 58,4%) durch Destillation bei atmospärischem Druck erhalten wurde. Diphenylmethan (Siedepkt. 264,5ºC/760 mmHg) wurde leicht abgetrennt.
    • BEISPIEL 8 N,N'-Dibenzyl-3-aminopyrrolidindihydrochlorid und 3-Aminopyrrolidindihydrochlorid
  • N,N'-Dibenzyl-3-aminopyrrolidin (150 g, Siedepkt. 185-189ºC/2 mmHg, hergestellt nach dem in BEISPIEL 5a beschriebenen Verfahren) wurde tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung zu einer Lösung von Chlorwasserstoff (42 g) in Ethanol (600 ml) gegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt.
  • N,N'-Dibenzyl-3-aminopyrrolidindihydrochlorid fiel aus, wurde durch Saugfiltration abgetrennt und aus Ethanol (880ml) umkristallisiert.
  • Ausbeute 184,8 g (96,8%), Schmelzpkt. 235,2-236,8ºC (Zers.)
  • Chlorgehalt (C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub2;Cl&sub2;):
  • Berechnet (%) 20,90
  • Gefunden (%) 20,86
  • N,N'-Dibenzyl-3-aminopyrrolidindihydrochlorid (85g) wurde in einem Autoklaven bei 35ºC über 5% Pd-C (8,5 g) in einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol (160 ml) und Wasser (40 ml) unter einem Wasserstoffdruck von 10kg/cm² 5 Stunden lang hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde konzentriert. Zu dem Rückstand wurde Ethanol (100ml) gegeben und festes weißes kristallines 3-Aminopyrrolidindihydrochlorid wurde durch Saugfiltration erhalten.
  • Ausbeute 35,4 g (88,9%)
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ = 8,33-10,10 (s, breit, 5H), 3,66-4,23 (m, 1H), 2,93-3,66 (m, 4H), 1,93-2,50 (m, 2H).
  • IR (KBr) 3200-2800, 1590-1550 cm&supmin;¹ (-NH&sub3;&spplus;)
  • Elementaranalyse (C&sub4;H&sub1;&sub2;N&sub2;Cl&sub2;)
  • Berechnet (%) : C, 30,21 ;H, 7,60 ;N, 17,61
  • Gefunden (%) : C, 29,93 ;H, 7,63 ;N, 17,45
  • Chlorgehalt:
  • Berechnet (%): 44,58
  • Gefunden (%): 43,74

Claims (6)

1. Verfahren zum Herstellen einer 3-Aminopyrrolidinverbindung der Formel:
in der R¹ identisch ist für beide Positionen in einem Molekül und ein Wasserstoff, ein Alkyl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Phenyl, ein Aralkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylen und 1 oder 2 Phenylgruppen im Aryl oder -CHR²R³ ist, wobei R² Phenyl oder ein durch Methyl, Methoxy, Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl und R³ Wasserstoff, ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist, welches umfasst umsetzen von 1,2,4-trisubstituiertem Butan der Formel:
XCH&sub2;CHYCH&sub2;CH&sub2;Z (II)
in der X, Y und Z jeweils ein Halogen oder -OR ist, wobei R ein Alkylsulfonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkyl oder ein Arylsulfonyl ist, in dem das Aryl Phenyl oder ein durch Methyl, Methoxy, Nitro oder ein Halogen substituiertes Phenyl ist, mit
a) einem gegenüber den trisubstituierten Butanen 20 bis 80-fachen Überschuß an Ammoniak bei einer Temperatur zwischen 20 und 120ºC zum Herstellen von 3-Aminopyrrolidin, oder
b) einem gegenüber dem trisubstituierten Butan mindestens 3-fachen Überschuß an primärem Amin bei einer Temperatur zwischen 40 und 150ºC, worin das Amin die allgemeine Formel: R¹NH&sub2; hat, in der R¹ wie oben zum Herstellen einer 3-Aminopyrrolidinverbindung definiert ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin R¹ ein Wasserstoff ist und das 1,2,4-trisubstituierte Butan mit Ammoniak umgesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, worin R¹ ein Alkyl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Phenyl, ein Aralkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylen und 1 oder 2 Phenylgruppen im Aryl oder -CHR²R³ ist, wobei R² Phenyl oder ein durch Methyl, Methoxy, Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl und R³ Wasserstoff, ein Alkyl mit 1bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist, und das 1,2,4-trisubstituierte Butan mit einem primären Amin der allgemeinen Formel
R¹NH&sub2;,
in dem R¹ wie oben definiert ist, umgesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, worin R¹ Benzyl ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, worin R¹ -CHR²R³ ist, wobei R² Phenyl und R³ Wasserstoff, Methyl oder Phenyl ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1 b), worin die 3-Aminopyrrolidinverbindung, in der R¹ identisch für beide Positionen in einem Molekül ist und ein Aralkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylen und 1 oder 2 Phenylgruppen im Aryl oder -CHR²R³ ist, wobei R² Phenyl oder ein durch Methyl, Methoxy, ein Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl und R³ Wasserstoff, ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist, oder Salze dieser Verbindung katalytisch hydriert wird, um 3-Aminopyrrolidin herzustellen.
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