[go: up one dir, main page]

DE3539951A1 - Makromolekulare platinverbindungen, ihre herstellung sowie ihre verwendung als antitumormittel - Google Patents

Makromolekulare platinverbindungen, ihre herstellung sowie ihre verwendung als antitumormittel

Info

Publication number
DE3539951A1
DE3539951A1 DE19853539951 DE3539951A DE3539951A1 DE 3539951 A1 DE3539951 A1 DE 3539951A1 DE 19853539951 DE19853539951 DE 19853539951 DE 3539951 A DE3539951 A DE 3539951A DE 3539951 A1 DE3539951 A1 DE 3539951A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
groups
macromolecular
platinum compounds
platinum
compounds according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19853539951
Other languages
English (en)
Inventor
Jaroslav Dr. Drobník
Marie Dipl.-Ing. Metalová
Dagmar Dr. Nosková
František Dr. Rypáček
Vladimír Dr. Prag/Praha Saudek
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Czech Academy of Sciences CAS
Original Assignee
Czech Academy of Sciences CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Czech Academy of Sciences CAS filed Critical Czech Academy of Sciences CAS
Publication of DE3539951A1 publication Critical patent/DE3539951A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0051—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Fructofuranans, e.g. beta-2,6-D-fructofuranan, i.e. levan; Derivatives thereof
    • C08B37/0054—Inulin, i.e. beta-2,1-D-fructofuranan; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G79/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing atoms other than silicon, sulfur, nitrogen, oxygen, and carbon with or without the latter elements in the main chain of the macromolecule

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft makromolekulare Platinverbindungen mit polymergebundenein Platin, ihre Herstellung sowie ihre Verwendung als Antitumormittel.
Antitumormittel, die durch Eingriff in das genetische System oder in den Zellstoffwechsel das Wachstum der Krebszellen unterdrücken (Cytostatica), haben im allgemeinen eine unerwünschte Wirkung auf die gesunden Zellen und Organe. Die Entwicklung neuer chemischer Cytostatica zielt auf eine Verbesserung des Verhältnisses zwischen Wirkung auf Krebszellen und der Wirkung auf gesunde Zellen ab. Dieses Verhältnis ist jedoch nicht nur von der Struktur, sondern auch von der Konzentration des Cytostaticum, das mit beiden Arten von Zellen in Beiührung kommt, abhängig.
233-S10652-SF-Bk
Eine Verschiebung des Konzentrationsverhältnisses zu einer höheren Konzentration in der Umgebung einer Geschwulst wird bei verschiedenen Applikationsmethoden angestrebt. So wird z. B. die Injektion in die Schlagader, welche die Geschwulst mit Blut versorgt, angewandt, bei ascitischen Formen von Geschwülsten wird das Cytostaticum intraperitoneal appliziert, bei Geschwülsten der Harnblase wird die Harnblase direkt mit einer Lösung des Cytostaticums gefüllt, in anderen Fällen werden Implantate, die das Cytostaticum enthalten, in der Nähe des Tumors eingeführt.
Diese Methoden können jedoch nur in speziellen Fällen angewandt werden. Allgemeiner anwendbar sind Cytostatica mit hinreichend großem Molekül, die nur in begrenztem Ausmaß durch biologische Barrieren hindurchgehen. Dadurch wird zum Beispiel die schnelle Ausscheidung durch den Harn, die eine häufige Verabreichung erfordert und außerdem nierenschädigend ist, verhindert. Entsprechend wurden verschiedene Formen von an Polymeren gebundenen Cytostatica entwickelt, zum Beispiel Adriamycin, Cyclophosphamid, Metotrexat und Cytosinarabinosid. Versuche, ein polymeres Cytostaticum mit gebundenem Platin herzustellen, blieben erfolglos, da das am Polymer gebundene Platin mit den Bestandteilen der Krebszellen nicht so reagieren konnte, wie dies für eine Antitumorwirkung erforderlich ist.
So wurde z. B. ein Polymer der allgemeinen Formel
BAD ORIGINAL
beschrieben, bei dem das Platin in die Hauptkette eines aus Diaminen aufgebauten Polymers eingebaut
Ferner ist ein Platinderivat bekannt, bei dem der Aminoligand durch ein Polyfbis (methylamino)! phosphazen, Polyvinylamin, ein Copolymer von Vinylamin mit Vinylsulfonaten oder durch Polyethylenimin gebildet wird. Außer der schon erwähnten ungünstigen Reaktivität des Platinatoms haben diese Polymeren noch den weiteren Nachteil der Beständigkeit gegen biologischen Abbau. Bei der Verabreichung kann daher eine sehr gefährliche Anreicherung im Organismus des Patienten auftreten.
Es wurden nun makromolekulare Platinverbindungen gefunden, die in biologischem Milieu allmählich einen niedermolekularen Koordinationskomplex des Platins freisetzen, der in die Zellen eindringt und dabei so wirken kann, daß eine Antitumorwirkung hervorgerufen wird.
Der Erfindung liegt entsprechend die Aufgabe zugrunde, makromolekulare Platinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Antitumormittel bzw. in Antitumormitteln anzugeben .
Die Aufgabe wird anspruchsgemäß gelöst.
Vorteilhafte Ausführungsformen sind Gegenstand der Unteransprüche.
Die erfindungsgemäßen makromolekularen Platinverbindungen sind gekennzeichnet durch
Polyaminosäuren, Polysaccharide und/oder Polyamide, die Oc-Hydroxycarbonsäuren enthalten, deren primäre, sekundäre bzw. tertiäre OH-Gruppen in Seitenketten ganz oder teilweise mit der C.-Carboxylgruppe von 1,2,4-Tricarboxybenzol (Trimellitsäure) verestert sind, an dessen Carboxylgruppen in 1- und 2-Stellung ein Platinatom mit koordinativ gebundenen Aminoliganden gebunden ist, die durch zwei Moleküle einer unter Ammoniak, geradkettigen oder verzweigten C1_fi-Alkylaminen und C « --Cycloalkylaminen. ausgewählten Monoamins oder ein Molekül eines geradkettigen oder verzweigten C1_fi-Diamins, einer 1,2-Diaminocycloalkylverbindung mit 4 bis 7 C-Atomen im Ring oder eines Diarnins der allgemeinen Formel I
(CH2)m-NH2
R (D
mit R = C. .,-Cycloalkylen, m = 0, 1 oder 2 und η = 1 oder 2
gebildet werden.
Das Verfahren gemäß der Erfindung zur Herstellung der makromolekularen Platinverbindungen ist gekennzeichnet durch
(A) Acylierung eines unter Polyaminosäuren, Polysacchariden und Polyamiden, die primäre, sekundäre und/oder tertiäre OH-Gruppen enthalten, ausgewählten Polymers mit Trimellitsäure-1 ,2-anhydrid-4-chlorid der Formel II
COCl
(II),
(B) Hydrolysieren der 1,2-Dicarbonsäureanhydridstrukturen des in Schritt (A) erhaltenen, mit Trimellitsäure-1 ,2-anhydrid-4-chlorid der Formel II acylierten Polymers
und
(C) Umsetzen der vicinalen Carboxylgruppen des in Schritt (B) erhaltenen Produkts mit einer Pt(II)-Komplexverbindung mit Aminoliganden, die durch zwei Moleküle einer unter Ammoniak, geradkettigen oder verzweigten C. _,-Alkylaminen und C4-7-Cycloalkylaminen ausgewählten Monoamins oder ein Molekül eines geradkettigen oder verzweigten C._g-Diamins, einer 1,2-Diaminocycloalkylverbindung mit 4 bis 7 C-Atomen im Ring oder eines Diamins der allgemeinen Formel I
(CH7I-NH9
• Zm ζ
R (D '
^(CH2)n-NH2
mit R = C. -Cycloalkylen, m = 0, 1 oder 2
und
η = 1 oder 2 gebildet sind.
Die erfindungsgemäßen makromolekularen Pt-Verbindungen sind mit zahlreichen, erheblichen Vorteilen verbunden: Sie beruhen auf der Basis von Makromolekülen, die nach Abspaltung des Platinkomplexes im Körper vollständig abgebaut und metabolisiert werden. Die Molekülmasse der Pt(II)-Komplexverbindungen kann ferner den Anforderungen der Therapie angepaßt werden. Außerdem kann die Freisetzung des niedermolekularen Komplexes in wesent-
bzw
lichem Umfang reguliert eingestellt werden. Der
abzuspaltende Pt(II)-Komplex kann schließlich unter solchen Verbindungen ausgewählt werden, deren Antitumorwirksamkeit bereits nachgewiesen wurde.
Ein großer Vorteil der erfindungsgemäßen makromolekularen Pt(II)-Verbindungen liegt in der Tatsache, daß der niedermolekulare wirksame Platinkomplex im Körper ohne bzw. mit Hilfe von Enzymen vom Makromolekül abgespalten wird, was durch Hydrolyse der Esterbindungen zwischen den Hydroxylgruppen der Seitenketten der Polymeren und den Carboxylgruppen der Trimellitsäure (1 ,2,4-Tricarboxybenzol) erfolgt. Die Stabilität der Verbindungen und entsprechend ihre Hydrolysegeschwindigkeit können über die Art und die Umgebung der beteiligten Hydroxylgruppen am Polymer eingestellt werden. Sehr vorteilhaft ist dabei, daß die Aminoliganden unter den Aminoliganden, deren therapeutische Wirkung bereits erprobt und nachgewiesen wurde, ausgewählt werden können, da die Art der Bindung an das Polymer und die Abspaltungsgeschwindigkeit nicht von der Art des Aminoliganden abhängig sind. Die makromolekularen Pt-Verbindungen nach der Er-
3639351
findung können aus solchen Makromolekülen hergestellt werden, die nach der Abspaltung des Platinkomplexes im Körper vollständig abgebaut und metabolisieart werden, so daß keine gefährliche Akkumulation und die damit verbundenen unerwünschten Nebenwirkungen, die den Patienten gefährden würden, auftreten. Außerdem kann die Molekülmasse den Anforderungen der Therapie angepaßt werden, wobei die Makromoleküle noch weitere chemische Gruppen enthalten können, die in gewünschter Weise den Weg der Makromoleküle im Körper und dadurch ihre therapeutische Wirkung positiv beeinflußen.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
1,5 g Poly-[N-(2-hydroxyethyl)-D,L-aspartamidJ wurden in 45 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid gelöst und mit 1,05 g e Trimellitsäure-1 ,2-anhydrid-4-chlorid der Formel II und 10 ml Pyridin versetzt. Das Gemisch wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 10 ml konz. Essigsäure wurde dann das Gemisch langsam in 750 ml gekühltes Aceton gegossen. Das erhaltene Fällungsprodukt wurde mit Aceton gewaschen, in 25 ml Wasser gelöst und nach Einstellung des pH-Werts mit Hilfe von 1 M Natriumhydroxidlösung auf 5,0 4 d gegen entionisiertes Wasser dialysiert. Das Volumen des erhaltenen Dialysats wurde auf 25 ml aufgefüllt, worauf bei 283 nm nach einer Eichkurve die Menge des gebundenen 1,2,4-Tricarboxybenzols bestimmt wurde.
Kfionc-xRZ'.z; ■■;}
3539351
Es wurde eine 43-lige Substitution der Hydroxylgruppen festgestellt.
In der wässerigen Lösung wurden anschließend 75 ml einer Lösung von 1,4 g trans-1,2-Diaminocyclohexan-^platinClD-^omprex' in Wasser hinzugefügt. Das Gemisch wurde 72 h im Dunkeln bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Gemisch 7 d gegen entionisiertes Wasser dialysiert. Nach der Dialyse wurde das Volumen auf 40 ml aufgefüllt. Der Platingehalt wurde durch Neutronenaktivierungsanalyse bestimmt, während der Gehalt an 1,2,4-Tricarboxybenzol spektrophotometrisch an einer Probe, die mit einer 5-2igen Kaliumjodidlösung verdünnt und 8 h stehengelassen worden war, gemessen wurde. Aufgrund dieser Messungen wurde gefunden, daß die Platinkonzentration 56,4 mmol-1 , die Konzentration des gesamten 1,2,4-Tricarboxybenzols 89,1 mmol-1 und die Trockensubstanz 67,5 mg^mlfj betrugen. Das getrocknete Polymer wurde zur Bestimmung der Zusammensetzung der Elementaranalyse unterworfen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt .
Beispiel 2
1,7 g PoIv-Γν- (2-hydroxypropyl)-D,L-aspartamidJ wurden in 45 ml Ν,Ν-Diaminoethylacetamid gelöst und mit 2,1 g Trimellitsäure-1,2-anhydrid-4-chlorid der Formel II und 10 ml Pyridin versetzt. Das Gemisch wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt; das Polymer wurde dann wie in Beispiel 1 weiterverarbeitet. Es wurde eine 39,5-lige Acylierung der OH-
ORIGiISJAL INSPECTED
353S951
Gruppen erzielt. Zu der durch Dialyse gereinigten Polymerlösung wurden 50 ml einer wässerigen Lösung von 1,04 g trans-1,2-Diaminocyclohexanplatin(II)-dinitrat-Komplex hinzugefügt. Nach 72 h wurde das Gemisch dialysiert und wie in Beispiel 1 analysiert. Die Zusammensetzung des Produkts ist in Tabelle 1 aufgeführt.
Beispiel 3
1,7 g Poly-j_N-(2-hydroxyethyl)-L-glutamin1 wurden wie in Beispiel 1 verarbeitet. Der Acylierungsgrad bezüglich der OH-Gruppen betrug 36 %. Deshalb wurden 1,56 g trans-1 ,^-Diaminocyclohexan-platinCII)-dinitrat-Komplex in 75 ml Wasser eingesetzt. Das Endprodukt hatte die in Tabelle 1 angeführte Zusammensetzung.
Beispiel 4
1,9 g Poly-j_N-(2-hydroxypropyl)-L-glutaminj wurden wie in Beispiel 2 verarbeitet. Der Acylierungsgrad bezüglich der OH-Gruppen betrug 18 I. Für die Bindung des Platins wurden 0,72 g des trans-1,2-Diaminocyclohexan-platinCII)-dinitrat-Komplex in 35 ml Wasser eingesetzt. Die Zusammensetzung des Produkts ist in Tabelle 1 angegeben.
Beispiel 5
1,5 g mit Aceton umgefälltes und getrocknetes Inulin wurden in 25 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid gelöst. Dann wurden 2 g Trimellitsäure-1,2-anhydrid-4-chlorid der Formel II und 8 ml Pyridin zugegeben.
3539S51
Nach 48 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit der zehnfachen Menge Aceton umgefällt. Das Produkt wurde in einem Phosphatpuffer von pH 5 gelöst und gegen entionisiertes Wasser dialysiert. Nach Auffüllen des Volumens auf 25 ml wurden spektrophotometrisch im Produkt insgesamt 2 mmol Reste von Tricarboxybenzol gefunden. Anschließend wurde die äquimolare Menge trans-1,2-Diaminocyclohexan-platin-(II)-dinitrat-Komplex zugegeben, worauf nach zwei Tagen wieder dialysiert wurde. Die Zusammensetzung des erhaltenen Produkts ist in Tabelle 1 angegeben.
Beispiel 6
1,5 g eines durch Kondensation von 1 ,2-Diaminoethan und Schleimsäure hergestellten Polyamids der allgemeinen Formel [nH(CH?)„NH-CO-(CHOH).CO]
_^ LL H 11
wurden in 45 mjl Ν,Ν-Dimethylacetamid gelöst und wie in Beispiel 5 verarbeitet. Die Zusammensetzung des erhaltenen Produkts ist in Tabelle 1 angegeben.
Beispiel 7
Das Polymer mit Tricarboxybenzolresten wurde wie in Beispiel 1 hergestellt und mit 100 ml einer wässerigen Lösung umgesetzt, die 1,14 g
enthielt. Die
Weiterverarbeitung geschah wie in Beispiel 1. Die Zusammensetzung des erhaltenen Produkts ist in Tabelle 1 angegeben.
8AD
- 1
Beispiel 8
Das Polymer mit Tricarboxybenzolresten wurde wie in Beispiel 1 hergestellt und mit 100 ml einer wässerigen Lösung umgesetzt, die 1,22 g Ethylendiamin'platin(II)-(Komplex enthielt. Die Weiterverarbeitung geschah wie in Beispiel 1. Die Zusammensetzung des erhaltenen Produkts ist in Tabelle 1 angegeben.
Beispiel 9
Das Polymer mit Tricarboxybenzolresten wurde wie in Beispiel 1 hergestellt und mit 100 ml einer wässerigen Lösung umgesetzt, die 1,45 g trans-(1-Aminomethyl-1-amino)-eyelohexan-platin(II)-dinitrat-Komplex enthielt. Die Reaktion und Weiterverarbeitung wurden wie in Beispiel 1 durchgeführt. Die Zusammensetzung des erhaltenen Produkts ist in Tabelle T angegeben.
Beispiel 10
Das Polymer mit Tricarboxybenzolresten wurde wie in Beispiel 1 hergestellt und mit 100 ml einer wässerigen Lösung wie in Beispiel 1 umgesetzt, die 1,4 g eis-
Bis (isopropylamin)j -φί
de 1, g s (ppy)j φ|
platin(II)tKompTex"enthielt. Die Zusammensetzung des erhaltenen Produkts ist in Tabelle 1 angegeben.
ORIGINAL !N8PCCTED
Tabelle 1
Zusammensetzung der Polymerlösungen nach der Dialyse und dem Eindampfen
Bei
spiel
Nr.		 Am Platinatom ge
bundener Aminoligand		 Zusammensetzung
der Lösung		 Platin
gehalt
(mmol/1)		 Monome rgeha11e an Trimellit-
säure gebun
denes Monomer 0
(mol-%)		 iomplex
gebundenes
vfonomer ©
(mol-%)		 Elementaranalyse C
m 		H
m 		N
m 		Pt
m
1 1,2-Diaminocyclohexan
(trans) (DACH)		 Trocken
substanz
m 		56,4 nichtsub-
stituier-
tes Monomer
(mol-°s)		 15,7 27,1 42,6 4,65 11,0 16,34
2 (DACH) 6,73 46,5 57,1 15,6 23,9 44,8 5,06 10,8 14,54
3 (DACH) 6,23 54,1 60,5 12,7 22,5 44,9 5,17 11,1 14,23
4 (DACH) 7,42 33,5 64,8 3,1 14,8 47,4 6,25 12,1 10,9
5 (DACH) 6,0 33,5 82,1 5,6 17,2 40,1 5,3 1,77 12,33
6 (DACH) 5,3 30,4 77,2 10,5 19,8 39,9 5,05 6,28 10,78
7 NH3 5,5 42,7 69,7 13,6 29,2 37,2 4,45 12,14 20,35
8 1,2-Diaminoethan 4,1 36,4 57,1 17,6 25,2 40,8 4,54 11,5 16.15
9 1-Aminomethyl-1-amino-
cylohexan		 4,4 45,8 57,1 12,5 30,4 42,6 4,76 10,8 17,34
10 Isopropylamin 5,1 21,6 57,1 22,3 20,6 43,7 5,09 11,07 1 ?, 18
3,2 57,1
Θ Mit 1,2,4-Tricarboxybenzol (Trimellitsäure) acyliertes Polymer.
O Mit 1,2,4-Tricarboxybenzol, an dem das Platinatom mit dem Aminoliganden gebunden ist, acyliertes Polymer.
IO I
OJ to CO cn
Beispiel 11
Männlichen SPF-Mäusen mit einem Gewicht von 2OgMg wurde intraperitoneal die nach Beispiel 2 hergestellte und mit einer 5-ligen Glucoselösung entsprechend verdünnte Polymerlösung appliziert. Die Mäuse wurden in standardisierter Weise gehalten. Die Mortalität wurde ermittelt. Die Abhängigkeit der Mortalität von der Dosis geht aus den Daten von Tabelle 2 hervor.
Tabelle 2
Mortalität der Mäuse in Abhängigkeit von der
Dosis
Dosis
(μΐηοΐ/kg) ©		 Anzahl der
Versuche		 Anzahl der
gestorbenen
Tiere		 Mortalität
m
168
121
84
42		 6
6
6
6		 6
3
1
0		 100
50
17
0
©bezogen auf das Lebendgewicht,
Beispiel 12
Männlichen SPF-Mäusen mit einem Gewicht von 20 g - 8 g wurden folgende Präparate in die Schwanzader appliziert:
i !Wj ''
Präparat a: 0,7 μΐηοΐ trans-1 ,^-Diaminocyclohexan-platin (II)-trimellitat-Komplex in 0,2 ml
5 I Glucose;
jA&Jb-T*
Präparat b: 0,4 μπιοί cis-DiamminplatinClI) -tornplex in 0,2 ml physiologischer Lösung;
Präparat c: 0,9 μπιοί Platin in Form des Produkts nach Beispiel 3 in 0,2 ml 5 % Glucose.
In bestimmten Zeitintervallen wurden die Tiere getötet und Proben des Blutes sowie von Nieren, Leber, Milz und Muskeln abgenommen, in denen die Trockensubstanz und der Platingehalt bestimmt wurden. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3
Platingehalt in der Trockensubstan; (ppm)
1 Präparat 6 h a h 4 Präparat 8 h b 28 h 1 h Präparat 6 h C h
13 h 6 ,56 i 24 ,71 3, h 3,2 3 ,8 249 97,2 24 ,9
Blut 27 ,9 12 ,4 3 ,1 13, 1 31,6 52 ,9 13 11,9 34 ,T
Nieren 8 15 ,9 24 ,1 16, 2 Q 7
ö,/		 95 ,5 12 ,1 12,0 57 ,1
Leber 5 ,9 3 ?
> u 		10 ,5 7, 1 6,3 67 ,1 2 ,7 6,0 98 ,1
Milz 3 ,2 2 ,3 9 ,3 2, 8 6,0 8 ,6 L· ,8 1,6 65 ,8
Muskeln ,2 2 0 ,0 16
Die aus den Daten von Tabelle 3 hervorgehende Wirkstoffverteilung zeigt den Vorteil des makromolekularen
Charakters des erfindungsgemäßen Präparats c, insbesondere hinsichtlich der zeitlich protrahierten hohen Konzentration im Blut und der niedrigen Konzentration in den Nieren.
Beispiel 13
Männlichen Mäusen (DBA/2-3) wurden 10 Zellen der Leukämie P 388 intraperitoneal (ip) eingeimpft. Die Mäuse wurden in vier Gruppen aufgeteilt: Kontrollgruppe: Nichtbehandelte Tiere; Gruppe a: Mit trans-1 , Z-DiaminocyclohexanfplatintlD-trimellitat-Komplex in 5 % Glucose nach Einstellung des pH-Werts mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,2 behandelte Tiere; Gruppe b: Mit dem Produkt nach Beispiel T behandelte Tiere; Gruppe c: Mit dem Produkt nach Beispiel 3 behandelte Tiere. In#«fe^*4e*· Fällen **v wurden die Polymeren mit Wasser pro yfnjectioni verdünnt Die jeweiligen Präparate wurden am 1. Tag7v%Vabreicht. Es wurde 'tTb'erlebensdauer in Tagen ermittelt und in % der Kontrolle als ILS-Wert angegeben. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefaßt.
"-C-; Γ: ϊ
- 23 -
Tabelle 4
Lebensdauerverlängernde Wirkung der Präparate bei
Leukämie P 388
Gruppe Dosis
(μπιοί Pt/kg)		 mittlere Überlebens
dauer (d)		 ILS-Wert
U)
Kontroll
gruppe		 0 20,0 100
Gruppe a 38,6 36,26 181 ,3
Gruppe a 19,3 49,0 245
Kontroll
gruppe		 0 20,6 100
Gruppe b 61,5 43,2 209,7
Gruppe b 30,7 47,6 2 31,1
Gruppe c 2 0,5 46,0 223,3
Gruppe c 10,2 35,4 171 ,8
in physiologischer Lösung. Jede Gruppe bestand aus 20 Tieren. 10 Tiere wurden am 10. Tag nach der Verabreichung getötet, worauf die Zellularität des Exsudats durch Zentrifugieren in einer Kapillare
Beispiel 14
Männlichen Η-Mäusen wurden intraperitoneal (ip) 0,2 ml eines Exsudats appliziert, das 2*10 Zellen eines ascitischen Tumors enthielt. Die Kontrollgruppe wurde ohne Behandlung gelassen, der Gruppe b wurde das Polymer nach Beispiel 1 verabreicht, d er Gruppe d das Polymer nach Beispiel 2 und der Gruppe e eine Lösung von cis-Diammi ijp 1 a t i η (11) -yCo inple χ Γ' Ci splat in ')
(Ascitokrit) und das Gewicht des Exsudats bestimmt wurden. Die restliche Gruppe von 10 Tieren wurde am Leben gelassen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in % der Werte der Kontrolle ausgedrückt und in Tabelle 5 zusammengefaßt. Die unterstrichenen Werte sind statistisch gesichert (p <1 0,01).
Tabelle 5
Wirkung der Präparate auf ascitische Geschwülste bei
H-Mäusen
Gruppe Dosis Verab * Ascito- Über IL Il 107 Ascitisches Mäusesarkom S 37 Gruppe b 68,4 ip Il 2,5 55
(μπιοΐ/kg) reichung krit leben 123 56 132 Gruppe b 34,2 ip 32. Il 88
Ehrlich'sche ascitische Geschwulst 11 68 Gruppe e 16,7 ip Il 6 99
Gruppe b 51 ,5 ip 133 95 Gruppe e 8,3 ip 98 5_0 100
Gruppe b 25,6 ip 156 66. 112
Gruppe d 46,6 ip Ii 107
Gruppe d^ 23,3 ip 70 50 127
Gruppe iHJ 11,6 ip
Gruppe e 16,7 ip
Gruppe e 8,3 ip
Das Gewicht des Ascitestumors schwankt erheblich und hat die Tendenz, sich zu vergrößern, da die größte Nebenwirkung der Platincytostatica in der Störung der Flüssigkeits- und Elektrolytbilanz besteht, was sich durch übermäßiges Trinken bemerkbar macht und mit der Änderung der Funktion der Nieren-Tubuli zusammenhängt.
^Die- pharmakologischen Ergebnisse zeigen die signifTkatvTe* Ü"Berlegeriijei't«der erfindungsgemäßen makromolekujLareri""Pt-Verb indungen bzw entsprechender pharmazeutischer Mittel gegenüber herkömmlichen Cytostatica auf Pt-Basis.
WSPECTED

Claims (1)

  1. Ansprüche
    Makromolekulare Platinverbindungen, gekennzeichnet durch
    Polyaminosäuren, Polysaccharide und/oder Polyamide, die Oc-Hydroxycarbonsäuren enthalten, deren primäre, sekundäre bzw. tertiäre OH-Gruppen in Seitenketten ganz oder teilweise mit der C-Carboxylgruppe von 1,2,4-Tricarboxybenzol (Trimellitsäure) verestert sind, an dessen Carboxylgruppen in 1- und 2-Stellung ein Platinatom mir kocrdinativ gebundenen Aminoliganden gebunden ist, die durch zwei Moleküle einer unter Ammoniak, geradkettigen oder verzweigten C_6-Alkylaminen und C, --Cycloalkylaminen ausgewählten Monoamins oder ein Molekül eines geradkettigen oder verzweigten Cß-Diamins, einer T,2-Diaminocycloalkylverbindung mit 4 bis 7 C-Atomen im Ring oder eines Di amins der allgemeinen Formel I
    (I)
    (CH-.) -NH,
    L η ι
    mir R = C, --Cycloalkylen m = 0, 1 oder 2 und η = 1 oder 2
    gebildet werden.
    253-S10652-SF-Bk
    BAD
    Makromolekulare Platinverbindungen nach Anspruch 1, erhältlich durch
    (A) Acylierung eines unter Polyaminosäuren, Polysacchariden und Polyamiden, die primäre, sekundäre und/oder tertiäre OH-Gruppen enthalten, ausgewählten Polymers mit Trimellitsäure-1,2-anhydrid-4-chlorid der Formel II
    COCl
    (II),
    (B) Hydrolysieren der 1,2-Dicarbonsäureanhydridstrukturen des in Schritt (A) erhaltenen, mit Trimellitsäure-1 ,2-anhydrid-4-chlorid der Formel II acylierten Polymers
    und
    (C) Umsetzen der vicinalen Carboxylgruppen des in Schritt (B) erhaltenen Produkts mit einer Pt(II)-Komplexverbindung mit Aminoliganden, die durch zwei Moleküle einer unter Ammoniak, geradkettigen oder verzweigten C. _fi-Alkylaminen und C. _- Cycloalkylaminen ausgewählten Monoamins oder ein Molekül eines geradkettigen oder verzweigten C1 ,--Diamins, einer 1 ,2-Diaminocycloalkylverbindung mit 4 bis 7 C-Atomen im Ring oder eines Diamins der allgemeinen Formel I
    2V
    R (D
    (CH2)n-NH2
    BAD ORIGINAL
    mit R = C-y-Cycloalkylen, m = 0, 1 oder
    und η = 1 oder 2
    gebildet sind.
    3. Makromolekulare Platinverbindungen nach Anspruch 1 oder 2,
    erhältlich unter Verwendung von
    Poly[N-(2-hydroxyethyl)-D,L-aspartamid] als OH-Gruppen enthaltendes Polymer.
    4. Makromolekulare Platinverbindungen nach Anspruch T oder 2,
    erhältlich unter Verwendung von
    Poly[_N-(2-hydroxypropyl)-D,L-aspartamidJ als OH-Gruppen enthaltendes Polymer.
    5. Makromolekulare Platinverbindungen nach Anspruch 1 oder 2,
    erhältlich unter Verwendung von
    PoIvFn-(2-hydroxyethyl)-L-glutamlnl als OH-Gruppen enthaltendes Polymer.
    6. Makromolekulare Platinverbindungen nach Anspruch 1 oder 2, erhältlich unter Verwendung von PolyfN-(2-hydroxypropyl)-L-glutaminj als OH-Gruppen enthaltendes Polymer.
    7. Makromolekulare Platinverbindungen nach Anspruch 1 oder 2,
    BAD
    • ..-■ ..·;»_-, CCuU ί..^....ί;ο,-, 22
    233-58.184P-SF-Bk Neue A.n Spruchs Seiten 4 und 7
    - 4 - 3 O θ" C? 5 Ί
    25. FEB. -iS68
    erhältlich unter Verwendung von Inulin als OH-Gruppen enthaltendes Polymer.
    8. Makromolekulare Platinverbindungen nach Anspruch 1 oder 2, erhältlich unter Verwendung eines Kondensationsprodukts von Schleimsäure und 1,2-Diaminoethan als OH-Gruppen enthaltendes Polymer.
    9. Makromolekulare Platinverbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, erhältlich unter Verwendung von trans-1 ^-Diaminocyclohexan-platindD-dinitrat als Pt(II)-Komplexverbindung.
    10. Makromolekulare Platinverbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, erhältlich unter Verwendung von Ethylendiamin—platinClD-dinitrat als Pt(II)-Komplexverbindung.
    11. Makromolekulare Platinverbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, erhältlich unter Verwendung von trans~(i-Aminomethyl-1-amino)-cyclohexan-platin(II)-dinitrat als Pt(II)-Komplexverbindung.
    12. Makromolekulare Platinverbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, erhältlich unter Verwendung von cis-[j3is(isopropylamin ) J-platin(II)-dinitrat als Pt(II)-Komplexverbindung.
    13. Verfahren zur Herstellung der makromolekularen Platinverbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12,
    gekennzeichnet durch
    (A) Acylierung eines unter Polyaminosäuren, Polysacchariden und Polyamiden, die primäre, sekundäre und/oder tertiäre OH-Gruppen enthalten, ausgewählten Polymers mit Trimellitsäure-1,2-anhydrid-4-chlorid der Formel II
    COCl
    (II),
    (B) Hydrolysieren der 1 ,2-Dicarbonsäureanhydridstrukturen des in Schritt (A) erhaltenen, mit Trimellitsäure-1 ,2-anhydrid-4-chlorid der Formel II acylierten Polymers
    und
    (C) Umsetzen der vicinalen Carboxylgruppen des in Schritt (B) erhaltenen Produkts mit einer Pt(II)-Komplexverbindung mit Aminoliganden, die durch zwei Moleküle einer unter Ammoniak, geradkettigen oder verzweigten C. _6-Alkylarninen und C.__- Cycloalkylaminen ausgewählten Monoamins oder ein Molekül eines geradkettigen oder verzweigten C. _fi-Diamins, einer 1,2-Diaminocycloalkylverbindung mit 4 bis 7 C-Atomen im Ring oder eines Diamins der allgemeinen Formel I
    (CH9) -NH9 ^ Zm 2
    R (I)
    ^(CH7)_-NH7 Lw. L
    mit R = C4_7-Cycloalkylen m = 0, 1 oder 2
    und
    η = 1 oder 2
    gebildet sind.
    BAD
    14. Verfahren nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch Verwendung von
    PoIy[N- (2-hydroxyethyl)-D,L-aspartamid] als OH-Gruppen enthaltendes Polymer.
    15. Verfahren nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch Verwendung von
    PoIy[N- (2-hydroxypropyl)-D,L-aspartamidJ als OH-Gruppen enthaltendes Polymer.
    16. Verfahren nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch Verwendung von
    PoIy[N-(2-hydroxyethyl)-L-glutamin~j als OH-Gruppen enthaltendes Polymer.
    17. Verfahren nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch Verwendung von
    PoIy[N-(2-hydroxypropyl)-L-glutaminj als OH-Gruppen enthaltendes Polymer.
    18. Verfahren nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch Verwendung von
    Inulin als OH-Gruppen enthaltendes Polymer.
    19. Verfahren nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch Verwendung eines Kondensationsprodukts von Schleimsäure und 1,2-Diaminoethan als OH-Gruppen enthaltendes Polymer.
    20. Verfahren nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch Verwendung von trans-1,2-Diaminocyclohexanplatin(II)-dinitrat als Pt(II)-Komplexverbindung.
    BAD ORIÜ«NAL
    21. Verfahren nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch Verwendung von Ethylendiamin —platin(II)-dinitrat als Pt(II)-Komplexverbindung.
    22. Verfahren nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch Verwendung von trans-(1-Aminomethyl-1-amino)-cyclohexan-platin(H)-dinitrat als Pt(II)-Komplexverbindung.
    23. Verfahren nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch Verwendung von cis-[j3is(isopropylamin)J -platin(II)· dinitrat als Pt(II)-Komplexverbindung.
    24. Pharmazeutische Mittel auf der Basis von Pt(II)-Komplexverbindungen, gekennzeichnet durch mindestens eine makromolekulare Pt (II)-Komplexverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 als Wirkstoff neben üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
DE19853539951 1984-11-09 1985-11-11 Makromolekulare platinverbindungen, ihre herstellung sowie ihre verwendung als antitumormittel Withdrawn DE3539951A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS848539A CS253069B1 (en) 1984-11-09 1984-11-09 Macromolecular anticarcinogenetic remedy containing platinum and method of its production

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3539951A1 true DE3539951A1 (de) 1986-05-15

Family

ID=5436054

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19853539951 Withdrawn DE3539951A1 (de) 1984-11-09 1985-11-11 Makromolekulare platinverbindungen, ihre herstellung sowie ihre verwendung als antitumormittel

Country Status (5)

Country Link
US (1) US4659849A (de)
CH (1) CH665774A5 (de)
CS (1) CS253069B1 (de)
DE (1) DE3539951A1 (de)
GB (1) GB2168063B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0692252A1 (de) * 1994-06-14 1996-01-17 "Raffinerie Tirlemontoise", société anonyme: Zusammensetzung enthaltend Inulin oder Oligofructose zur Verwendung als Antikrebsmittel

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5011959A (en) * 1986-11-17 1991-04-30 The Board Of Regents, The University Of Texas System 1,2-diaminocyclohexane-platinum complexes with antitumor activity
US4931553A (en) * 1988-05-11 1990-06-05 Gill Devinder S Platinum-polymer complexes and their use as antitumor agents
US5393909A (en) * 1988-11-22 1995-02-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Diamine platinum complexes as antitumor agents
CN1098878C (zh) * 1998-09-10 2003-01-15 中国科学院长春应用化学研究所 高分子量聚酰胺酯的制备方法
CN1089348C (zh) * 1998-12-24 2002-08-21 浙江医科大学 高分子材料聚-(2-羟丁基)-dl-天冬酰胺
US7138520B2 (en) * 2003-01-13 2006-11-21 Massachusetts Institute Of Technology Coordination complexes having tethered therapeutic agents and/or targeting moieties, and methods of making and using the same
MX371185B (es) * 2014-03-25 2020-01-21 Basf Se Éster carboxilato de polisacárido.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4551502A (en) * 1979-09-14 1985-11-05 Howell Bobby A Macromolecular complexes of amidocarbonylic water-soluble polymers and square platinous and equivalent organometallics
US4283342A (en) * 1980-01-31 1981-08-11 University Of Delaware Anticancer agents and methods of manufacture
US4376782A (en) * 1980-05-21 1983-03-15 Research Corporation Complexes of square planar platinum II compounds and N-methyl glucamine
US4584392A (en) * 1982-11-10 1986-04-22 Inco Alloys International, Inc. Platinum and palladium complexes
US4565884A (en) * 1983-05-10 1986-01-21 Andrulis Research Corporation Bis-platinum complexes as antitumor agents

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0692252A1 (de) * 1994-06-14 1996-01-17 "Raffinerie Tirlemontoise", société anonyme: Zusammensetzung enthaltend Inulin oder Oligofructose zur Verwendung als Antikrebsmittel
US5721345A (en) * 1994-06-14 1998-02-24 Raffinerie Tirlemontoise, S.A. Prevention of mammary carcinogenesis and breast cancer treatment

Also Published As

Publication number Publication date
GB2168063A (en) 1986-06-11
CH665774A5 (de) 1988-06-15
GB2168063B (en) 1988-06-02
CS853984A1 (en) 1987-03-12
CS253069B1 (en) 1987-10-15
GB8526982D0 (en) 1985-12-04
US4659849A (en) 1987-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69029006T2 (de) Wasserlösliche hochmolekulare polymere Arzneistoffzubereitung
DE3102621C2 (de)
DE69333929T2 (de) Konjugate von alginat und bioaktiven mitteln
DE69812681T2 (de) Unsubstituierte polydiallylaminen zur behandlung von hypercholesterolemia
DE69417035T2 (de) Heparinderivate mit antimetastatischer wirkung
DE60006810T2 (de) Dicarboxylato-diamin-platin-derivate und zusammensetzungen die diese als antitumormittel enthalten
DE4021066A1 (de) Langzeitprophylaxe gegen erkrankungen, die durch viren oder durch unkonventionelle viren verursacht werden
EP0322659B1 (de) Verwendung von polysulfatierten Heparinen
DE3539951A1 (de) Makromolekulare platinverbindungen, ihre herstellung sowie ihre verwendung als antitumormittel
DE69833487T9 (de) Polymer-wirkstoff-konjugate zur behandlung von krebs
DE2837237A1 (de) Die verbindung 4-carboxyphthalato (1,2-diaminocyclohexan) platin(ii) und alkalimetallsalze derselben sowie deren verwendung zur behandlung von maeuseleukaemie
DE2604481C2 (de)
DE2946026A1 (de) Polymerverbindung, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes mittel zur bekaempfung von ateriosklerose
DE1695278A1 (de) Neue chemische Verbindungen und ihre Darstellungen und Behandlungen
DE1793136A1 (de) Den Blutfettspiegel senkendes,oral wirksames sulfatiertes Polysaccharid und Verfahren zu dessen Herstellung
DE60320591T2 (de) Tumorselektives und biologisch abbaubares polyphosphazen-platin(ii)-konjugat-antitumormittel und verfahren zu dessen herstellung
DE69429468T2 (de) Antikrebs-Mitoxantrone-Polymer Zusammensetzung
DE1965431B2 (de) Inosin-Komplexverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT501983B1 (de) Zytostatisches arzneimittel enthaltend ein polymeres guanidinderivat
DE68922445T2 (de) Verwendung von Dextrinderivaten in der Behandlung von sauren Zuständen.
DE2461985C3 (de) Pepsininhibierendes Arzneimittel
DE60219770T2 (de) Krebsmittel
DE2924893A1 (de) Anionische ionenaustauschharze zur senkung des cholesterinspiegels
DE2528460A1 (de) Verwendung von l-carboxamido-2- cyan-aziridin als immunstimulans
DE2413802C2 (de) Gemischte Salze von Sulfoglykopeptiden mit Metallbasen und organischen Basen sowie sie enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee