DE3537715A1 - Pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft 4H-Dioxino-(4,5-c ^pyridinderivate,
ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Verbindungen als Wirkstoffen.
Insbesondere betrifft die Erfindung 5-(1-Cyano-1-alkyl-N-methyl-N-methoxyphenäthyl)-alkylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridinderivate
der allgemeinen Formel I
■n XT
CN
C (CH0) —N — CH„
CH.
(D
in der η eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis einschliesslieh
5, R1 einen geradkettigen oder verzweigten niederen
Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen und Rp zwei oder
drei OCHL-Gruppen bedeutet,
sowie therapeutisch verträgliche Salze dieser Verbindungen.
sowie therapeutisch verträgliche Salze dieser Verbindungen.
Diese Verbindungen und ihre therapeutisch verträglichen Salze sind wertvolle Wirkstoffe zur Verwendung in Arzneimitteln,
die als Calciumantagonisten wirken. Toxikologische Untersuchungen haben günstige LDj-Q-Werte bei Ratten und
Mäusen bei oraler und intraperitonealer Verabreichung ergeben.
Die erfindungsgemässen Derivate lassen sich leicht herstellen, indem man in stöchiometrischen Mengen das entsprechende
5-d-Cyano-i-R. )-methyl-2y2,8-triraethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin
der allgemeinen Formel II
^ 5 37715
rs CAS 113 -- 5 - J
"Xkr
I (ID CH
in der R. die vorstehend definierte Bedeutung hat, mit dem
entsprechenden _/~N-Methyl-N-(methoxyphenäthyl27-ct} -alkylchlorid
der allgemeinen Formel III
Cl CCH2) N CH2
CH.,
in der η und Rp die vorstehend definierte Bedeutung haben,
in Gegenwart einer stöchiometrischen Menge an Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid bei Temperaturen von 15 bis 65 C
umsetzt.
Zur Herstellung der Verbindungen II wird als Ausgangsmaterial das in der DE-PS 2 102 831 beschriebene 5-Hydroxymethyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin
mit SOCl2 chloriert, Wodurch man die 5-Chlormethylverbindung erhält) und
mit KCN kondensiert (wodurch man die 5-Cyanomethylverbindung erhält). Das Ausgangsmaterial II, d.h. die 5-(1-Cyano)-alkylverbindung
wird durch Behandeln des 5-Cyanomethylderivats mit R1Br oder R1Cl gemäss dem nachstehend für die Herstellung
von I aus II und III beschriebenen Verfahren erhalten.
Die Erfindung betrifft schliesslich auch Arzneimittel mit einem Gehalt an einer wirksamen Menge der vorstehend definierten
Verbindungen als aktiven Bestandteil zusammen mit einem geeigneten Verdünnungsmittel oder Trägerstoff.
RS CAS 113 - 6 -
Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.
5-/~1-Cyano-1-methyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenäthyl)7-
propylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin
η = 2; R1 = Methyl; R2 = (OCH3)g
In einem 1 Liter fassenden Reaktionsgefäss, das mit einer Kühl-, Heiz- und Rührvorrichtung ausgerüstet ist, werden
(nach Reinigung der Apparatur mit Stickstoff) 4,9 g (0,1 Mol) 50-prozentiges Natriumhydrid in Öl und 100 ml Dimethylsulfoxid
vorgelegt. Das Gemisch wird gerührt und langsam tropfenweise mit einer Lösung von 23,2 g (0,1 Mol) 5-(1-Cyano)-äthyl-2,2,8-trimethyl^H-dioxino-(4,5-c)-pyridin
in 150 ml Dimethylsulfoxid versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird dunkel, und die Temperatur steigt auf 3O0C. Der Rührvorgang wird 30 Minuten fortgesetzt. Sodann
werden langsam 25,8 g (0,1 Mol) _/N"-Methyl -N-(3,4-dimethoxyphenäthyl_)_/-2-aminoäthyl-Chlorid,
gelöst in 100 ml Dimethylsulfoxid, zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird auf 5O0C erwärmt, 4 Stunden gerührt,
in Eiswasser gegossen und mit Dichlormethylen extrahiert. Die organische Phase wird sodann mit Wasser gewaschen,
abgetrennt, getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird
mit Oxalsäure in 100 ml Aceton behandelt. Der erhaltene gelbe Niederschlag wird abgetrennt, gewaschen und aus Methyläthylketon
umkristallisiert. Man erhält 38,6 g (71 Prozent) eines gelben kristallinen Produkts vom F. 164°C (Tottoli),
dessen Analyse genau der Summenformel CpgH-,-N-CL .CpHpO1.
entspricht.
RS CAS 113 - 7 -
5-/~1-Cyano-1-n-propyl-N-methyl-N-(3,4,5-trimethoxy-phen
äthyl.)7-n-propylamino-2 ,2,8 -trimethyl-^H-dioxino- (4 ,5-c) -
pyridin
η = 2; R1 = n-Propyl; R2 = (OCH3)-
Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, wobei man 5>(1-Cyano)-n-butyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin
und _/~N-Methyl-N-(3,4-5-trimethoxyphenäthyl2/-2-aminoäthylchlorid
als Ausgangsverbindungen bei 400C umsetzt und mit Salzsäure behandelt. Man erhält 32,5g(59 Prozent)
eines blassgelben Pulvers vom F. 2040C (Tottoli), dessen Analyse gut mit der Summenformel C2qH^.N-O5.HCl
übereinstimmt.
5-/""i-Cyano-1 -methyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenäthyl )7-
n-butylamino-2,2, S-trimethyl^H-dioxino- (4,5-c) -pyridin
η = 3; R1 = Methyl; R2 = (OCH3)2
Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, wobei man das gleiche Pyridinderivat und l_ N-Methyl-N-(3,4-dimethoxyphenäthyl_)_7"-3-amino-n-propylchlorid
bei 55°C umsetzt und die Säurebehandlung am Schluss weglässt. Man erhält 29,5 g (63 Prozent) eines weissen Produkts vom F. 176 bis 178°C
(Tottoli), dessen Analyse genau mit der Summenformel C27Ho7NoO2. übereinstimmt.
5-/~1-Cyano-1-äthyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenäthyl
Ti
n-butylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin
η = 3; R1 = Äthyl; R2 =
— 7 —
RS CAS 113 - 8 -
Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, wobei man 5-(1-Cyano-n-propyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-4,5-c)-pyridin
bei 500C umsetzt. Man erhält 25,2 g (52 Prozent) eines weissen Pulvers vom F. 197 bis 200 C (Tottoli), dessen
Analyse gut mit der Summenformel C^H^N-jO^ übereinstimmt.
5-/ 1-Cyano-1-isopropyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenäthyl)/
n-butylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin
η = 3; R1 = Isopropyl; R2 = (OCH3)2
Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, wobei man 5-(1-Cyano-2-methyl)-n-propyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin
und' das gleiche Aminchlorid bei 4O0C umsetzt
und eine Säurebehandlung mit Oxalsäure durchführt. Man erhält 40,5 g (69 Prozent) eines weissen kristallinen
Pulvers vom F. 185 bis 186°C (Tottoli), dessen Analyse genau mit der Summenformel C20H1I1N-O1I-CpH2O1. übereinstimmt.
5-/ 1-Cyano-1-isopropyl-N-methyl-N-(3
,
4,5-trimethoxyphenäthyl )7-n-butylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin
η = 3; R1 = Isopropyl; R3 = (OCH3J3
Das Verfahren von Beispiel 5 wird wiederholt, wobei man die Umsetzung mit _/~N-Methyl-N-(3,4,5-trimethoxyphenäthyl_y7-3-aminopropylchlorid
bei 45°C durchführt und ferner mit Oxalsäure behandelt. Man erhält 45 g (73 Prozent) eines weissen
kristallinen Pulvers vom F. 170 bis 173°C (Tottoli), dessen Analyse genau mit der Summenformel C30H. .,N3O5. C3H2 O1, übereinstimmt.
5-/"""1-Cyano-1 -η-butyl-N-methyl-N-(3 ,4 ,5-trimethoxy-phen
äthyl)7-n-butylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-
pyridin
η = 3; R1 = η-Butyl; R2 = (OCH3)-
Das Verfahren von Beispiel 6 wird wiederholt, wobei man 5-( 1 -Cyano)-n-pentyl-2 ,2, S-trimethyl^H-dioxino- (4,5-c) pyridin
und das gleiche Aminchlorid bei 6O0C umsetzt. Man
erhält 35,7 g (57 Prozent) eines weissen kristallinen Produkts vom F. 144 bis 1460C (Tottoli), dessen Analyse
gut mit der Summenformel C-,1H1,[-N 0,- .CpH2Oj. übereinstimmt.
5-/~1-Cyano-1-methyl-N-methyl-N-(3, 4-dimethoxy-phenäthyl) /-
n-pentylamino-2,2,8 -trimethyl^H-dioxino- (4,5-c) -pyridin
η = 4; R1 = Methyl; R3 = (OCH3)2
Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, wobei man das
gleiche Pyridinderivat mit ]_ N-Methyl-N-(3,4-dimethoxyphenäthyl_)_/-4-amino-n-butylchlorid
bei 650C umsetzt. Man erhält 30,8 g (64 Prozent) eines weissen Produkts vom
F. 154 bis 1550C (Tottoli), dessen Analyse gut mit der Summenformel CpoH-gN^Oj, übereinstimmt.
5-/~~1 -Cyano-1-n-pentyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenäthyl)
I
n-pentylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin
η = 4; R1 = n-Pentyl; R3 = (OCH3J2
Das Verfahren von Beispiel 8 wird wiederholt, wobei man
5-(1-Cyano)-n-hexyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin
und das gleiche Aminchlorid bei 450C umsetzt und
RS CAS 113 - 10 -
schliesslich mit HCl behandelt. Man erhält 29,7 g (52 Prozent)
eines weissen Pulvers vom F. 167 bis 169°C (Tottoli), dessen Analyse gut mit der Summenformel C~pHj.~N.3O1, .HCl
übereinstimmt.
5-/~1-Cyano-1-äthyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenäthyl)7-
n-hexylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-o)-pyridin
η = 5; R1 = Äthyl; R3 = (OCH3)g
Das Verfahren von Beispiel 4 wird wiederholt, wobei man das gleiche Pyridinderivat mit _/~N-Methyl-N-(3,4-dimethoxyphenäthyl_)_7-6-amino-n-pentylchlorid
bei 350C umsetzt. Man erhält 23,2 g (46 Prozent) eines blassgelben Produkts vom
F. 193 bis 197°C (Tottoli), dessen Analyse gut mit der Summenformel C-^H11-N-O2, übereinstimmt.
5-/~"i -Cyano-1 -isopropyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenäthyl )7-n-hexylaminp-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin
η = 5; R1 = Isopropyl; R2 = (OCH-)-,
Das Verfahren von Beispiel 10 wird wiederholt, wobei man 5-(1-Cyano-2-methyl)-n-propyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin
und das gleiche Aminchlorid bei 3O0C umsetzt und schliesslich mit Oxalsäure behandelt. Man erhält
39,6 g (65 Prozent) eines weissen kristallinen Produkts vom F. 1440C (Tottoli), dessen Analyse gut mit der Summenformel
Co1H2I5N-O1I-CpH2O2, übereinstimmt.
5-/~1-Cyano-1-n-butyl-N-methyl-N-(3,4,5-trimethoxy-phen
äthyl )7-n-hexylamino-2,2,8 -trimethyl^H-dioxino- (4,5, c)
pyridin
- 10 -
RS CAS 113 - 11 -
η = 5; R1 = n-Butyl; R2 = (OCH^
Das Verfahren von Beispiel 7 wird wiederholt, wobei man /~N-Methyl-N-(3,4,5-trimethoxyphenäthyl_)7-6-amino-n-pentylchlorid
bei 4O0C umsetzt und schliesslich mit Oxalsäure behandelt. Man erhält 38,1 g (58 Prozent) eines weissen
kristallinen Produkts vom F. 1310C (Tottoli), dessen Analyse
gut mit der Sumraenformel C-, .,Η^-Ν., CL .C^Hp Cv übereinstimmt.
Toxizität
Die oralenLDf-Q-Werte der Verbindungen der Erfindung betragen
bei Mäusen 450 mg/kg und mehr. Vergleichsweise beträgt der
LD50-Wert von Verapamil (DCI) 150 mg/kg. Die Kardiotoxizität
bei betäubten Hunden bei intravenöser Verabreichung beginnt bei 3 mg/kg, während der entsprechende Wert bei
Verapamil 1 mg/kg beträgt.
Die wertvolle pharmakologische Wirkung der Verbindungen der Erfindung wird durch verschiedene Tests nachgewiesen.
A) Wirkung auf isolierte, mit verschiedenen kontrahierenden
Mitteln behandelte Kaninchen-Aortastreifen Dieser Versuch wird gemäss R.F. Furchgott und S. Bhadrakom,
"Reactions of strips of rabbit aorta to epinephrine, isopropylarterenol, sodium nitrite and other drugs", J. Pharmac.
Exp. Therapeut., Bd. 108 (1953), S. 129 - 143; J-M. van Rossum, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., Bd. 143 (1963),
S. 299 - 330; und 0. Arunlakshana und H.O. Schild, Brit.
J. Pharmac, Bd. 14 (1959), S. 48 - 58, unter Verwendung von Noradrenalin (NE), Serotonin (5-HT), Histamin (HIST),
KCl und Angiotensin II als Agonisten durchgeführt.
Die Wirkung der Verbindungen der Erfindung auf diese Agonisten wird mit der Wirkung von Verapamil verglichen.
- 11 -
RS CAS 113 - 12 -
Es ergibt sich ein gleicher Wirkungsbereich mit signifikanten und im allgemeinen vergleichbaren Werten für PAp
(für NE, 5-HT und HIST) oder für IC50 (für KCl oder Angiotensin).
Jedoch ergibt sich offensichtlich eine 5- bis 10-fach höhere Aktivität auf 5-HT (durchschnittlicher Wert
8 für die Verbindungen der Erfindung 1,1 χ 10"* und für Vera-
pamil 7 χ 10" ). Die Verbindungen der Erfindung stellen
kompetitive Antagonisten des 5-HT-Rezeptors dar.
B) Durch Dimaprit induzierter experimenteller Ulcus
15 Gruppen von jeweils 5 männlichen Sprague-Dawley-Ratten
(150 bis 200 g) werden folgendermassen behandelt:
Gruppen 1 bis 12: Die Ratten dieser Gruppe erhalten auf oralem Wege jeweils 25 mg/kg der erfindungsgemässen Verbindungen,
suspendiert in 1 ml physiologischem Serum.
Gruppen 13 und 14: Diese Ratten erhalten 1 ml physiologisches Serum.
Gruppe 15: Diese Ratten erhalten 25 mg/kg der Vergleichsverbindung Ramitidin, suspendiert in 1 ml physiologischem
Serum.
30 Minuten nach der Verabreichung erhalten sämtliche Gruppen,
mit Ausnahme von Gruppe 13, eine intraperitoneale Verabreichung von 175 mg/kg Dimaprit (NH2-(CNH)-(CH2)3-
Vier Stunden.nach dieser Behandlung werden die Tiere getötet.
Die Anzahl der Ulcusgeschwüre wird gezählt. Die Gruppe 13 dient als Leerkontrolle und die Gruppe 14 als Ulcusbildungskontrolle.
Die Ergebnisse werden als prozentuale Schutzwirkung im Vergleich zur Ulcusbildung bei der Kontrollgruppe angegeben. Die Schutzwirkung
beträgt bei Ramitidin 39 Prozent und liegt bei den
- 12 -
RS CAS 113 - 13 -
Verbindungen der Erfindung zwischen 39 und 46,5 Prozent.
Für die orale Anwendung können die Verbindungen der Erfindung in Dosiseinheiten von 50 mg zusammen mit einem
geeigneten Verdünnungsmittel oder Trägerstoff in Form von Tabletten, Gelatinekapseln oder in Form von Suspensionen
dargereicht werden. Täglich werden 1 oder 2 Dosiseinheiten verabfolgt.
Für die intravenöse Verabreichung kommen Ampullen mit 10 mg Wirkstoff in Frage, die ein- oder zwei mal täglich verabreicht
werden,
Indikationen sind Angor, Vasospasmen und Kopfschmerzen.
Ende der Beschreibung
- 13 -
Claims (3)
1. 5-(1-Cyano-1-alkyl-N-methyl-N-methoxyphenäthyl)-alkylamino-2,2,8-trimethyl-UH-dioxino-(4,5-e)-pyridinderivate
der allgemeinen Formel (I)
CN
C (CH0) N CH0 CH
*2'n
(D
München-Bogenhausen, Poschingerstraße 6 · Telegramm: Chemindus München · Telefon: (089) 98 32 22 · Telex: 5 23 992 (abitz d)
RS CAS 113 - 2 -
in der η eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis einschliesslich
5, R1 einen geradkettigen oder verzweigten
niederen Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen und Rp zwei oder drei OCH_-Gruppen bedeuten,
sowie therapeutisch verträgliche Salze dieser Verbindungen.
2. Verfahren zur Herstellung der Pyridinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in stöchiometrischen
Mengen das entsprechende 5-(1-Cyano-1-R1)-methyl-2,2,8-trimethyl-^H-dioxino-(4,5-c)-pyridin
der allgemeinen Formel (II)
in der R1 die in Anspruch 1 definierte Bedeutung hat,
mit dem entsprechenden _/"~N-Methyl-N-(methoxyphenäthylj7·
&J -alkylchlorid der allgemeinen Formel (III)
Cl (CH2) N-CH2 — CH2-^ -J (HD
CH.,
in der η und Rp die in Anspruch 1 definierte Bedeutung
haben, in Gegenwart einer stöchlometrischen Menge an Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid bei Temperaturen von
15 bis 650C umsetzt.
3. Arzneimittel, enthaltend als aktiven Bestandteil eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen
mit einem geeigneten Verdünnungsmittel oder Trägerstoff.
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