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DE3522193A1 - 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinones, processes for their preparation and their use - Google Patents

4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinones, processes for their preparation and their use

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Publication number
DE3522193A1
DE3522193A1 DE19853522193 DE3522193A DE3522193A1 DE 3522193 A1 DE3522193 A1 DE 3522193A1 DE 19853522193 DE19853522193 DE 19853522193 DE 3522193 A DE3522193 A DE 3522193A DE 3522193 A1 DE3522193 A1 DE 3522193A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
dihydro
methyl
radical
oxo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19853522193
Other languages
German (de)
Inventor
Gerhard Dipl Chem Dr Zoller
Rudi Dipl Chem Dr Beyerle
Just Dr Melitta
Helmut Dr Bohn
Piero Dr Martorana
Rolf-Eberhard Dr Nitz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Cassella AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cassella AG filed Critical Cassella AG
Priority to DE19853522193 priority Critical patent/DE3522193A1/en
Priority to US06/775,420 priority patent/US4816454A/en
Priority to DK417185A priority patent/DK417185A/en
Priority to FI853519A priority patent/FI853519L/en
Priority to DE8585111838T priority patent/DE3575421D1/en
Priority to AT85111838T priority patent/ATE49594T1/en
Priority to GR852277A priority patent/GR852277B/el
Priority to EP85111838A priority patent/EP0175363B1/en
Priority to IL76439A priority patent/IL76439A0/en
Priority to HU853555A priority patent/HUT40646A/en
Priority to ES547169A priority patent/ES8605492A1/en
Priority to KR1019850006890A priority patent/KR920010070B1/en
Priority to PT81173A priority patent/PT81173A/en
Priority to AU47661/85A priority patent/AU4766185A/en
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Abstract

4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinones of the formula I according to the German Main Patent Application P3434680.5 <IMAGE> where R<1> denotes methyl, R<2> denotes hydrogen, R denotes a radical of the formula <IMAGE> and R<3> denotes a radical of the formula R<10>-CO-NH- and R<10> denotes, e.g., p-chlorophenoxymethyl, 2,4-dioxoimidazolidin-5-ylmethyl or 3-pyridyloxymethyl, are prepared by reaction of a 6-(4-aminophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone with an acylating agent which introduces the acyl radical R<10>-CO-, and have useful pharmacological properties.

Description

Die deutsche Hauptpatentanmeldung P 34 34 680.5 betrifft substituierte 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone der Formel I worin
R einen Rest der Formel R1, R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl,
R3 Alkoxy-alkoxy, Amino-carbonyl-alkoxy, Alkoxy-alkylamino- carbonyl-alkoxy, Hydroxyalkylamino, Thiazolidinyl- carbonyl-amino, Monoalkylamino-carbonyl-alkoxy, Alkoxy-carbonyl-alkoxy, Hydroxy-carbonyl-alkoxy, Alkyl-thio, Alkyl-sulfinyl, Alkyl-sulfonyl, Alkylamino- carbonyl-amino, (2-Oxo-pyrrolidinyl)-alkylamino- carbonyl-amino, (2-Oxo-piperidinyl)-alkylamino- carbonyl-amino, 2-Oxo-pyrrolidinyl, 2-Oxo- piperidinyl, 2,5-Dioxo-piperidinyl, 2,5-Dioxo-pyrrolidinyl, 2-Oxo-imidazolidinyl, 2-Oxo-hexahydro- pyrimidinyl, 2,4-Dioxo-imidazolidinyl, 2,4-Dioxo- hexahydro-pyrimidinyl, 2-Oxo-1,3-oxazolidinyl, 3-Oxo- pyrazolidinyl, (2-(R9-carbonyl)-pyrrolidin-alkoxy, Alkyl und Alkoxy substituiert durch Pyridyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Oxo-pyranyl, 2-Hydroxy-pyridinyl, Pyrrolinyl oder Oxo-oxazolidinyl, wobei das Oxo-pyranyl, Oxo-oxazolidinyl und Oxadiazolyl seinerseits durch Alkyl oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann,
R4 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Alkanoyloxy oder Halogen,
R5, R6, R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino,
R8 Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl,
R9 Hydroxy, Alkoxy, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino
bedeuten.The main German patent application P 34 34 680.5 relates to substituted 4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinones of the formula I. wherein
R is a radical of the formula R 1 , R 2 independently of one another are hydrogen or alkyl,
R 3 alkoxy-alkoxy, amino-carbonyl-alkoxy, alkoxy-alkylamino-carbonyl-alkoxy, hydroxyalkylamino, thiazolidinyl-carbonyl-amino, monoalkylamino-carbonyl-alkoxy, alkoxy-carbonyl-alkoxy, hydroxy-carbonyl-alkoxy, alkyl-thio, Alkyl-sulfinyl, alkyl-sulfonyl, alkylamino-carbonyl-amino, (2-oxo-pyrrolidinyl) -alkylamino-carbonyl-amino, (2-oxo-piperidinyl) -alkylamino-carbonyl-amino, 2-oxo-pyrrolidinyl, 2- Oxo-piperidinyl, 2,5-dioxo-piperidinyl, 2,5-dioxo-pyrrolidinyl, 2-oxo-imidazolidinyl, 2-oxo-hexahydro-pyrimidinyl, 2,4-dioxo-imidazolidinyl, 2,4-dioxo-hexahydro- pyrimidinyl, 2-oxo-1,3-oxazolidinyl, 3-oxopyrazolidinyl, (2- (R 9 -carbonyl) pyrrolidine alkoxy, alkyl and alkoxy substituted by pyridyl, imidazolyl, oxadiazolyl, oxopyranyl, 2-hydroxy pyridinyl, pyrrolinyl or oxo-oxazolidinyl, where the oxo-pyranyl, oxo-oxazolidinyl and oxadiazolyl can in turn be substituted by alkyl or alkoxycarbonyl,
R 4 is hydrogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, alkanoyloxy or halogen,
R 5 , R 6 , R 7 independently of one another are hydrogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, halogen, amino, monoalkylamino or dialkylamino,
R 8 is hydrogen, alkyl or phenyl,
R 9 is hydroxy, alkoxy, amino, monoalkylamino or dialkylamino
mean.

Die 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinonderivate der Formel I und ihre pharmakologisch annehmbaren Salze zeigen ausgeprägte antithrombotische, thrombozytenaggregationshemmende, antianginöse, kardiotone und blutdrucksenkende Wirkungen. Sie sind den bisher bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung überraschenderweise erheblich überlegen und eignen sich daher vorzüglich zur Behandlung und Vorbeugung von Erkrankungen des Herzens und des Kreislaufsystems einschließlich thromboembolischer Erkrankungen.The 4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinone derivatives of the formula I. and their pharmacologically acceptable salts show pronounced antithrombotic, antiplatelet agents, antianginal, cardiotonic and hypotensive Effects. They are the previously known compounds same direction of action surprisingly significantly superior and are therefore ideal for treatment  and prevention of diseases of the heart and the Circulatory system including thromboembolic disorders.

In weiterer Ausbildung der Erfindung der Hauptpatentanmeldung wurde gefunden, daß auch Verbindungen der Formel I wobei
R1 Methyl,
R2 Wasserstoff,
R einen Rest der Formel und
R3 einen Rest der Formel R10-CO-NH- R10 p-Chlorphenoxymethyl, 2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yl- methyl, 2,4-Dioxo-imidazolidin-3-yl-methyl, 3-Pyridyl- oxy-methyl, 3-Pyridyl-methoxy-methyl, 4-Pyridyl- thiomethyl, 4-Pyridyl-sulfinyl-methyl, 4-Pyridyl-sulfonyl- methyl, 2-Oxo-thiazolidin-4-yl, 5-Oxo-perhydro- 1,4-thiazin-3-yl, 5-Oxo-perhydro-1,4-thiazepin-3-yl, 5-Oxo-perhydro-1,4-thiazepin-1-oxid-3-yl, 5-Oxo-perhydro- 1,4-thiazepin-1,1-dioxid-3-yl, oder einen Rest der Formel R11 Wasserstoff oder einen Rest der Formel In a further development of the invention of the main patent application, it was found that compounds of the formula I also
R 1 is methyl,
R 2 is hydrogen,
R is a radical of the formula and
R 3 is a radical of the formula R 10 -CO-NH- R 10 p-chlorophenoxymethyl, 2,4-dioxo-imidazolidin-5-yl-methyl, 2,4-dioxo-imidazolidin-3-yl-methyl, 3-pyridyl - oxy-methyl, 3-pyridyl-methoxy-methyl, 4-pyridyl-thiomethyl, 4-pyridyl-sulfinyl-methyl, 4-pyridyl-sulfonyl-methyl, 2-oxo-thiazolidin-4-yl, 5-oxo-perhydro - 1,4-thiazin-3-yl, 5-oxo-perhydro-1,4-thiazepin-3-yl, 5-oxo-perhydro-1,4-thiazepin-1-oxide-3-yl, 5-oxo -perhydro-1,4-thiazepin-1,1-dioxide-3-yl, or a radical of the formula R 11 is hydrogen or a radical of the formula

R12-CO-,R 12 -CO-,

R12 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen, Benzyl oder Benzyloxy
bedeuten, ebenfalls hochwirksame pharmakologische Eigenschaften besitzen.R 12 is hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbon atoms, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, benzyl or benzyloxy
mean also have highly effective pharmacological properties.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher substituierte 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone der Formel Ia wobei R10 die bereits genannte Bedeutung besitzt.
Die für R12 stehenden Alkyl- oder Alkoxyreste können geradkettig oder verzweigt sein.The present invention therefore relates to substituted 4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinones of the formula Ia where R 10 has the meaning already mentioned.
The alkyl or alkoxy radicals which represent R 12 can be straight-chain or branched.

Beispiele für den Rest R11 sind demnach: Wasserstoff, Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Phenylacetyl, Methoxy-carbonyl, Ethoxy-carbonyl, Propoxy-carbonyl, Isopropoxy-carbonyl, Butoxy-carbonyl, Isobutoxy-carbonyl, tert.Butoxy-carbonyl, Benzyloxy-carbonyl. Für den Rest R11 sind Wasserstoff, Formyl, Acetyl, tert.Butoxy-carbonyl und Benzyloxy-carbonyl bevorzugt.Examples of the radical R 11 are accordingly: hydrogen, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, phenylacetyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxy -carbonyl, tert-butoxy-carbonyl, benzyloxy-carbonyl. For the radical R 11 , hydrogen, formyl, acetyl, tert-butoxy-carbonyl and benzyloxy-carbonyl are preferred.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ia und ihre Verwendung als pharmazeutische Präparate.The present invention also relates to methods for Preparation of the compounds of formula Ia and their use as pharmaceutical preparations.

Die Verbindungen der Formel Ia lassen sich in Analogie zur Herstellung anderer Carbonsäureamide durch Acylierung von 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon der Formel II mit Acylierungsmitteln, die den Acylrest R10-CO- einführen, herstellen. Bei dieser Acylierung wird ein Wasserstoffatom der Aminogruppe der Verbindung II durch den Rest R10-CO- ersetzt. Geeignete Acylierungsmittel sind z. B. Verbindungen der Formel IIIThe compounds of the formula Ia can be prepared analogously to the preparation of other carboxamides by acylation of 6- (4-aminophenyl) -4,5-dihydro-5-methyl-3 (2H) pyridazinone of the formula II with acylating agents that introduce the acyl radical R 10 -CO-. In this acylation, a hydrogen atom of the amino group of compound II is replaced by the radical R 10 -CO-. Suitable acylating agents are e.g. B. Compounds of Formula III

worin R10 die bereits genannte Bedeutung besitzt und X = Halogen, insbesondere -Cl oder -Br, -OH, -O-Alkyl, insbesondere mit 1 bis 5 C-Atomen, -O-CO-R10 oder -O-CO-O- Alkyl, insbesondere mit 1 bis 5 C-Atomen im Alkylrest, oder den über ein N-Atom gebundenen Rest eines Azols oder Benzazols mit mindestens 2 N-Atomen im quasi-aromatischen Fünfring bedeutet.in which R 10 has the meaning already mentioned and X = halogen, in particular -Cl or -Br, -OH, -O-alkyl, in particular with 1 to 5 C atoms, -O-CO-R 10 or -O-CO- O-alkyl, in particular with 1 to 5 carbon atoms in the alkyl radical, or the radical of an azole or benzazole bonded via an N atom with at least 2 N atoms in the quasi-aromatic five-membered ring.

Die Acylierungsmittel der Formel III stellen somit z. B. Carbonsäurehalogenide, insbesondere Carbonsäurechloride und Carbonsäurebromide, von denen die Carbonsäurechloride bevorzugt sind, Carbonsäuren, Carbonsäureester, Carbonsäureanhydride oder gemischte Carbonsäure-Kohlensäure- Anhydride oder heterocyclische Amide oder Azolide dar.The acylating agents of formula III thus represent z. B. Carboxylic acid halides, especially carboxylic acid chlorides and carboxylic acid bromides, of which the carboxylic acid chlorides carboxylic acids, carboxylic acid esters, carboxylic anhydrides are preferred or mixed carboxylic acid carbonic acid Anhydrides or heterocyclic amides or azolides.

Bei der Acylierung brauchen die Acylierungsmittel der Formel III, wobei X die angegebene Bedeutung mit Ausnahme von -OH besitzt, nicht unbedingt in reiner Form eingesetzt zu werden, sondern sie können auch kurz vor der Acylierungsreaktion oder während der Acylierungsreaktion in situ aus den Carbonsäuren der Formel IIIaIn acylation, the acylating agents need the Formula III, where X has the meaning given except of -OH, not necessarily used in pure form to become, but they can also just before Acylation reaction or during the acylation reaction in situ from the carboxylic acids of the formula IIIa

erzeugt werden. Das heißt, daß als Acylierungsmittel auch die Carbonsäuren der Formel IIIa verwendet werden können.be generated. That means that as an acylating agent too the carboxylic acids of formula IIIa can be used.

Falls als Acylierungsmittel die Carbonsäuren der Formel IIIa verwendet werden, ist der Zusatz eines Aktivierungsmittels zweckmäßig, das die Aufgabe hat, das Acylierungspotential der Carbonsäure zu erhöhen bzw. zu aktivieren.If the carboxylic acids of the formula as acylating agents IIIa used is the addition of an activating agent expedient, which has the task of the acylation potential to increase or activate the carboxylic acid.

Als derartige Aktivierungsmittel sind z. B. geeignet: a) wasserentziehende bzw. wasserbindende Mittel und b) solche Agenzien, welche die Carbonsäuren der Formel IIIa in die entsprechenden, als Acylierungsmittel wirkenden Säurehalogenide, Anhydride, Ester, gemischte Carbonsäure- Kohlensäure-Anhydride oder Azolide zu überführen vermögen.Such activators are such. B. suitable: a) dehydrating or water-binding agents and b) those agents which are the carboxylic acids of the formula IIIa into the corresponding acylating agents Acid halides, anhydrides, esters, mixed carboxylic acid Transfer carbonic anhydrides or azolides capital.

Als geeignete wasserbindende bzw. wasserentziehende Mittel kommen z. B. N,N′-disubstituierte Carbo-diimide der Formel IVAs a suitable water-binding or water-removing Funds come e.g. B. N, N'-disubstituted carbodiimides Formula IV

in Betracht, insbesondere dann, wenn der Rest R′ und gegebenenfalls auch der Rest R′′ ein sekundärer oder tertiärer Alkylrest ist (vgl. Methodicum Chimicum, Verlag G. Thieme Stuttgart, Bd. 6, (1974) S. 682). Geeignete Carbodi-imide sind z. B. Di-isopropyl-, Di-cyclohexyl- oder Methyl- tert.butyl-carbo-diimid. Bei der Durchführung der Acylierungsreaktion werden dann die Verbindung der Formel II und die Carbonsäure der Formel IIIa und das Carbo- diimid in einem geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel zusammengegeben, wodurch sich das gewünschte Acylierungsprodukt der Formel Ia und aus dem Carbo-diimid der entsprechende disubstituierte Harnstoff bildet. into consideration, especially if the radical R 'and optionally the rest R '' is a secondary or tertiary Alkyl residue is (see Methodicum Chimicum, Verlag G. Thieme Stuttgart, Vol. 6, (1974) p. 682). Suitable carbodi-imides are z. B. di-isopropyl, di-cyclohexyl or methyl tert-butyl-carbodiimide. When performing the The acylation reaction then becomes the compound of the formula II and the carboxylic acid of formula IIIa and the carbo- diimide in a suitable inert solvent or diluent put together, whereby the desired Acylation product of the formula Ia and from the carbodiimide the corresponding disubstituted urea forms.  

Beispiele für Agenzien, welche die Carbonsäuren der Formel IIIa in die entsprechende Halogenide, Carbonester, Anhydride, gemischte Carbonsäure-Kohlensäure-Anhydride oder Azolide überführen können, sind vor allem Kohlensäurederivate, wie z. B. Phosgen Cl-CO-Cl, Chlorameisensäureester Cl-CO-O-Alkyl, insbesondere mit 1 bis 5 C-Atomen im Alkylrest (vgl. z. B. Tetrahedron Letters 24 (1983) 3365), Kohlensäureester R′ ″-O-CO-O-R″ ″, wie z. B. N,N′- Disuccinimido-carbonat, Diphthalimido-carbonat, 1,1′-(Carbonyl- dioxy)-dibenzo-triazol oder Di-2-pyridyl-carbonat (vgl. z. B. Tetrahedron Letters, Vol. 25, No. 43, 4943-4946), gegebenenfalls in Anwesenheit geeigneter Katalysatoren, wie z. B. 4-Dimethylaminopyridin, oder heterocyclische Diamide der Kohlensäure der Formel A-CO-A, worin A ein über ein N-Atom gebundener Rest eines Azols mit mindestens 2 Stickstoffatomen im quasi-aromatischen Fünfring bedeutet. Geeignete derartige heterocyclische Diamide sind z. B. N,N′-Carbonyl-diimidazol, 2,2′-Carbonyl- ditriazol(1,2,3), 1,1′-Carbonyl-ditriazol(1,2,4), N,N′-Carbonyl- dipyrazol, 2,2′-Carbonyl-ditetrazol, N,N′-Carbonyl- benzimidazol oder N,N′-Carbonylbenztriazol. Diese Verbindungen werden im allgemeinen vor der eigentlichen Acylierung der Verbindung II mit der Carbonsäure der Formel IIIa in einem geeigneten Lösungs- oder Dispergierungsmittel in stöchiometrischen Verhältnissen bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungs- oder Verdünnungsmittels, normalerweise bei 10 bis 100°C, vorzugsweise 20 bis 80°C, vereinigt, wobei sich in wenigen Minuten das als eigentliches Acylierungsmittel wirkende Azolid der FormelExamples of agents which have the carboxylic acids of the formula IIIa in the corresponding halides, carboxylic esters, Anhydrides, mixed carbonic-carbonic anhydrides or convert azolides are primarily carbonic acid derivatives, such as B. Phosgene Cl-CO-Cl, chloroformate Cl-CO-O-alkyl, especially with 1 to 5 carbon atoms in the Alkyl radical (cf. e.g. Tetrahedron Letters 24 (1983) 3365), Carbonic acid ester R '″ -O-CO-O-R ″ ″, such as. B. N, N'- Disuccinimido carbonate, diphthalimido carbonate, 1,1 ′ - (carbonyl- dioxy) -dibenzo-triazole or di-2-pyridyl carbonate (cf. e.g. B. Tetrahedron Letters, Vol. 25, No. 43, 4943-4946), optionally in the presence of suitable catalysts, such as B. 4-dimethylaminopyridine, or heterocyclic Carbide diamides of the formula A-CO-A, wherein A is a residue of an azole bonded via an N atom with at least 2 nitrogen atoms in the quasi-aromatic five-membered ring means. Suitable such heterocyclic diamides are z. B. N, N'-carbonyl-diimidazole, 2,2'-carbonyl- ditriazole (1,2,3), 1,1'-carbonylditriazole (1,2,4), N, N'-carbonyl- dipyrazole, 2,2'-carbonyl-ditetrazole, N, N'-carbonyl- benzimidazole or N, N'-carbonylbenzotriazole. These connections are generally before the actual acylation the compound II with the carboxylic acid of the formula IIIa in a suitable solvent or dispersant in stoichiometric ratios at temperatures from 0 ° C to the boiling point of the solvent or diluent, normally at 10 to 100 ° C, preferably 20 to 80 ° C, combined, which in a few minutes Azolid which acts as the actual acylating agent formula

R10-CO-AR 10 -CO-A

bildet, wobei R10 und A die bereits genannten Bedeutungen besitzen. Dieses kann dann sofort im gleichen Topf zur Acylierung des Amins der Formel II verwendet werden (vgl. z. B. H.A. Staab, M. Lücking u. F.H. Dürr, Chem. Ber. 95, (1962), 1275, H.A. Staab und W. Rohr "Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)" in "Neuere Methoden der Präparativen Organischen Chemie", Band V, Verlag Chemie, 1967, S. 53 ff., insbesondere S. 68). Als N,N′-Carbonyl- diazol wird häufig das käufliche N,N′-Carbonyl-diimidazol verwendet. Die anderen N,N′-Carbonylazole sind aber aus dem jeweiligen Azol und Phosgen ebenfalls leicht zugänglich.forms, wherein R 10 and A have the meanings already mentioned. This can then be used immediately in the same pot for the acylation of the amine of the formula II (see, for example, BHA Staab, M. Lücking and FH Dürr, Chem. Ber. 95, (1962), 1275, HA Staab and W. Rohr "Syntheses with heterocyclic amides (azolides)" in "New Methods in Preparative Organic Chemistry", Volume V, Verlag Chemie, 1967, p. 53 ff., In particular p. 68). The commercial N, N'-carbonyl-diimidazole is often used as N, N'-carbonyl-diazole. The other N, N'-carbonylazoles are also easily accessible from the respective azole and phosgene.

Als Aktivierungsmittel für die Carbonsäuren der Formel IIIa können anstelle der Kohlensäurederivate häufig auch die entsprechenden Derivate der Oxalsäure, wie z. B. Oxalylchlorid Cl-CO-CO-Cl (vgl. z. B. GB-PS 21 39 725) oder N,N-Oxalyl-diazole A-CO-CO-A, wobei A die bereits genannte Bedeutung besitzt (vgl. z. B. Bull. Chem. Soc. Jap. 57, 3597-3598 (1984)) eingesetzt werden.As an activating agent for the carboxylic acids of the formula IIIa can often instead of carbonic acid derivatives the corresponding derivatives of oxalic acid, such as. B. oxalyl chloride Cl-CO-CO-Cl (see e.g. GB-PS 21 39 725) or N, N-oxalyldiazoles A-CO-CO-A, where A is the one already mentioned Has meaning (cf. e.g. Bull. Chem. Soc. Jap. 57, 3597-3598 (1984)) can be used.

Als Aktivierungsmittel für die Carbonsäuren IIIa sind jedoch auch andere Verbindungen, wie z. B. Methylethyl- phosphinsäureanhydrid (vgl. z. B. DE-OS 31 01 427) geeignet.As an activating agent for the carboxylic acids IIIa however, other connections, such as. B. methylethyl phosphinic anhydride (see, for example, DE-OS 31 01 427).

Die Umsetzung zwischen dem Acylierungsmittel und der Verbindung II wird zweckmäßigerweise in flüssiger Phase in Anwesenheit eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels durchgeführt.The reaction between the acylating agent and the compound II is conveniently in the liquid phase Presence of an inert solvent or diluent carried out.

Geeignete Lösungs- oder Verdünnungsmittel sind z. B. Alkohole, insbesondere solche mit 1 bis 6 C-Atomen, wie z. B. Methanol, Ethanol, i- und n-Propanol, i-, sec- und tert- Butanol, n-, i-, sec-, tert-Pentanol, n-Hexanol, Cyclopentanol, Cyclohexanol; Ether, insbesondere solche mit 2 bis 8 C-Atomen im Molekül, wie z. B. Diethylether, Methylethyl-ether, Di-n-propyl-ether, Di-isopropyl-ether, Methyl-n-butyl-ether, Ethylpropyl-ether, Di-butyl-ether, Tetrahydrofuran; 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Bis-β- methoxyethyl-ether; Polyether, wie z. B. Polyethylenglykole mit einem Molekulargewicht bis ca. 600; Oligoethylen- glycol-dimethyl-ether, wie z. B. Pentaglyme; Kronenether, d. h. cyclische Polymere des Ethylenglykols der Formel (-OCH2CH2)p, wobei p eine Zahl z. B. von 4 bis 10 ist, wobei an den Ring auch eine oder mehrere Benzolringe ankondensiert sein können; Aza- und Thia-kronenether (Coronand- amine und Coronand-sulfide); Glykole und teilweise veretherte Glykole, wie z. B. Ethylenglykol, Propylenglykol, Trimethylenglykol, Ethylenglykol-monomethyl-ether, Ethylenglykol-monoethyl-ether, Diethylenglykol-mono- ethyl-ether; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzine, niedrig- und hochsiedende Petrolether; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol, o-, m- und p-Xylol, Pyridin; halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ethylenchlorid, Chlorbenzol, Dichlorbenzol; Nitrile, wie z. B. Acetonitril; Amide, wie z. B. Dimethylformamid, M-Methyl-pyrrolidon; Sulfoxide, wie z. B. Dimethyl-sulfoxid; Wasser. Auch Gemische verschiedener Lösungs- oder Verdünnungsmittel können verwendet werden.Suitable solvents or diluents are e.g. B. alcohols, especially those with 1 to 6 carbon atoms, such as. B. methanol, ethanol, i- and n-propanol, i-, sec- and tert-butanol, n-, i-, sec-, tert-pentanol, n-hexanol, cyclopentanol, cyclohexanol; Ethers, especially those with 2 to 8 carbon atoms in the molecule, such as. B. diethyl ether, methyl ethyl ether, di-n-propyl ether, di-isopropyl ether, methyl n-butyl ether, ethyl propyl ether, di-butyl ether, tetrahydrofuran; 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, bis-β-methoxyethyl ether; Polyethers such as B. polyethylene glycols with a molecular weight of up to about 600; Oligoethylene glycol dimethyl ether, such as. B. Pentaglyme; Crown ethers, ie cyclic polymers of ethylene glycol of the formula (-OCH 2 CH 2 ) p , where p is a number z. B. is from 4 to 10, wherein one or more benzene rings can also be fused to the ring; Aza and thia crown ethers (coronand amines and coronand sulfides); Glycols and partially etherified glycols, such as. B. ethylene glycol, propylene glycol, trimethylene glycol, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether; aliphatic hydrocarbons, e.g. B. petrol, low and high boiling petroleum ether; aromatic hydrocarbons such as B. benzene, toluene, o-, m- and p-xylene, pyridine; halogenated aliphatic or aromatic hydrocarbons, such as. B. methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ethylene chloride, chlorobenzene, dichlorobenzene; Nitriles such as B. acetonitrile; Amides such as B. dimethylformamide, M-methyl-pyrrolidone; Sulfoxides such as B. dimethyl sulfoxide; Water. Mixtures of different solvents or diluents can also be used.

Die als Lösungs- oder Verdünnungsmittel angegebenen Alkohole, Glykole und teilweise veretherten Glykole sowie Wasser sind normalerweise nur für die Acylierung mit Carbonsäureestern geeignet, dagegen für die Durchführung der Acylierung mit anderen Acylierungsmitteln wegen der konkurierenden Bildung von Estern, Glykolestern oder Säuren nicht ausreichend inert und daher weniger geeignet.The alcohols given as solvents or diluents, Glycols and partially etherified glycols as well Water is usually only used for acylation Carboxylic acid esters suitable, however, for the implementation of acylation with other acylating agents because of competitive formation of esters, glycol esters or acids not sufficiently inert and therefore less suitable.

Das Molverhältnis zwischen der Verbindung der Formel II und dem Acylierungsmittel beträgt 1:1. Zweckmäßigerweise wird das Acylierungsmittel in einem geringen molaren Überschuß eingesetzt. Überschüsse von bis zu 30 mol% sind in der Regel ausreichend, d. h. das Molverhältnis zwischen der Verbindung der Formel II und dem Acylierungsmittel der Formel III beträgt normalerweie 1:(1 bis 1,3), vorzugsweise 1:(1 bis 1,2). Falls bei der Acylierungsreaktion eine Säure abgespalten wird, ist der Zusatz eines Säurefängers, wie z. B. eines Alkalihydroxids, wie z. B. Natrium-, Kalium- oder Lithium-hydroxids, eines tertiären organischen Amins, wie z. B. Pyridin oder Triethylamin zweckmäßig. Bei der Acylierungsreaktion können auch geeignete Katalysatoren, wie z. B. 4-Dimethylamino- pyridin, zugesetzt werden.The molar ratio between the compound of formula II and the acylating agent is 1: 1. Conveniently the acylating agent becomes in a low molar Excess used. There are excesses of up to 30 mol% usually sufficient, d. H. the molar ratio between the compound of formula II and the acylating agent Formula III is usually 1: (1 to 1.3),  preferably 1: (1 to 1.2). If in the acylation reaction an acid is split off is the additive an acid scavenger, e.g. B. an alkali metal hydroxide, such as e.g. As sodium, potassium or lithium hydroxide, one tertiary organic amine, such as. B. pyridine or triethylamine expedient. In the acylation reaction also suitable catalysts, such as. B. 4-dimethylamino pyridine.

Die Umsetzung zwischen dem Acylierungsmittel und der Verbindung II kann prinzipiell bei Temperaturen zwischen -10°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungs- oder Verdünnungsmittels erfolgen. In vielen Fällen wird die Umsetzung bei 0 bis 50°C, insbesondere bei 10 bis 30°C und vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.The reaction between the acylating agent and the Compound II can in principle at temperatures between -10 ° C and the boiling point of the solution or Diluent. In many cases Reaction at 0 to 50 ° C, especially at 10 to 30 ° C and preferably at room temperature.

Zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel Ia, bei denen R11 Wasserstoff bedeutet, kann es zweckmäßig sein, zunächst eine Verbindung der Formel Ia herzustellen, bei der R11 einen Rest der Formel R12-CO- bedeutet, und diesen Rest anschließend in an sich bekannter Weise, z. B. durch Hydrierung oder Umsetzung mit Säuren oder Basen durch Wasserstoff zu ersetzen.To prepare compounds of the formula Ia according to the invention in which R 11 is hydrogen, it may be expedient first to prepare a compound of the formula Ia in which R 11 is a radical of the formula R 12 -CO-, and then this radical in an known way, e.g. B. by hydrogenation or reaction with acids or bases by hydrogen.

Sofern die als Acylierungsmittel eingesetzten Carbonsäurederivate ein Asymmetriezentrum besitzen, erhält man durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel II diastereomere Amide. Eingesetzt wurden sowohl enantiomerenreine Carbonsäuren als auch Racemate. Erfindungsgemäße Verbindungen sind die erhaltenen Diastereomerengemische oder diastereomerenreine Amide, die durch Umkristallisation der bei Einsatz von enantiomerenreinen Carbonsäurederivaten erhaltenen Amide herstellbar sind.If the carboxylic acid derivatives used as acylating agents have an asymmetry center by reaction with compounds of the formula II diastereoisomers Amides. Both enantiomerically pure were used Carboxylic acids as well as racemates. Compounds according to the invention are the obtained diastereomer mixtures or diastereomerically pure amides by recrystallization that when using enantiomerically pure carboxylic acid derivatives amides obtained can be prepared.

Sofern die Verbindungen der Formel I basische Reste enthalten, bilden sie mit Säuren Säureadditionssalze. Zur Bildung derartiger Säureadditionssalze sind anorganische und organische Säuren geeignet. Geeignete Säuren sind beispielsweise: Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Naphtalindisulfonsäuren, insbesondere 1,5-Naphthalindisulfonsäure, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Oxal-, Milch-, Wein-, Essig-, Salicyl-, Benzoe-, Ameisen-, Propion-, Pivalin-, Diethylessig-, Malon-, Bernstein-, Pimelin-, Fumar-, Malein-, Apfel-, Sulfamin-, Phenylpropion-, Glucon-, Ascorbin-, Isonicotin-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Zitronen- oder Adipin-Säure. Pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze werden bevorzugt. Die Säureadditionssalze können wie üblich durch Vereinigung der Komponenten, zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, hergestellt werden.If the compounds of formula I basic radicals contain, they form acid addition salts with acids. To  Formation of such acid addition salts are inorganic and organic acids. Suitable acids are for example: hydrogen chloride, hydrogen bromide, naphthalene disulfonic acids, in particular 1,5-naphthalenedisulfonic acid, Phosphorus, nitric, sulfur, oxal, milk, Wine, vinegar, salicylic, benzoin, ants, propion, Pivaline, diethyl vinegar, malon, amber, pimeline, Fumaric, maleic, apple, sulfamine, phenylpropion, glucon, Ascorbin, isonicotine, methanesulfone, p-toluenesulfone, Lemon or adipic acid. Pharmacologically acceptable Acid addition salts are preferred. The acid addition salts can, as usual, by uniting the Components, suitably in a suitable solution or diluent.

Zweckmäßigerweise wird dabei die Verbindung der Formel I in einem organischen Lösungsmittel gelöst und mit einer Lösung der gewünschten Säure versetzt. So können beispielsweise die Hydrochloride der erfindungsgemäßen Pyridazinone der Formel I dadurch erhalten werden, daß die Verbindung I in Alkohol gelöst wird und die alkoholische Lösung mit einer äquivalenten Menge einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether versetzt wird.Appropriately, the compound of formula I dissolved in an organic solvent and with a Solution of the desired acid added. For example the hydrochlorides of the pyridazinones according to the invention of formula I are obtained in that the Compound I is dissolved in alcohol and the alcoholic Solution with an equivalent amount of a solution of Hydrogen chloride in diethyl ether is added.

Die erfindungsgemäßen 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinonderivate der Formel I und ihre pharmakologisch annehmbaren Salze zeigen ausgeprägte antithrombotische, thrombozytenaggregationshemmende, antianginöse, kardiotone und blutdrucksenkende Wirkungen. Sie sind den bisher bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung überraschenderweise erheblich überlegen und eignen sich daher vorzüglich zur Behandlung und Vorbeugung von Erkrankungen des Herzens und des Kreislaufsystems einschließlich thromboembolischer Erkrankungen. Sie zeigen eine ausgezeichnete Wirksamkeit in verschiedenartigen Tests, wie z. B. Thrombozytenaggregation nach Born, Nature 194, S. 927, (1961); Arachidonsäureletalität am Kaninchen, Science 193, S. 1085, (1974); arterielle und venöse Thromboseverhinderung bei Ratte und Kaninchen, günstiges hämodynamisches Profil nach per os-Applikation am wachen Hund. Die Prüfung in den genannten und einer Reihe weiterer Tests ergibt, daß die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen bei geringer Toxizität überraschenderweise ein besonders günstiges, bei bekannten Präparaten in dieser Form nicht vorliegendes Wirkungsprofil aufweisen.The 4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinone derivatives according to the invention of formula I and its pharmacologically acceptable Salts show pronounced antithrombotic, platelet aggregation-inhibiting, antianginal, cardiotonic and hypotensive effects. They are the previously known Surprisingly, compounds of the same direction of action considerably superior and are therefore ideal for the treatment and prevention of diseases of the heart and circulatory system including thromboembolic disorders. They show an excellent Effectiveness in various tests, such as e.g. B. Born Platelet Aggregation, Nature 194, p. 927, (1961); Arachidonic acid mortality in rabbits,  Science 193, p. 1085, (1974); arterial and venous Prevention of thrombosis in rats and rabbits, cheap hemodynamic profile after waking by os application Dog. The exam in the above and a number of others Tests have shown that those which can be produced according to the invention Surprisingly, compounds with low toxicity a particularly inexpensive, in known preparations in this Have shape not present impact profile.

Die erfindungsgemäßen 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone der Formel Ia und ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze können daher am Menschen als Heilmittel für sich allein, in Mischungen untereinander oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden, die eine enterale oder parenterale Anwendung gestatten und die als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der Formel Ia oder eines Säureadditionssalzes davon, neben üblichen pharmazeutisch einwandfreien Träger- und Zusatzstoffen, enthalten.The 4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinones according to the invention Formula Ia and its pharmacologically acceptable acid addition salts can therefore be used as a remedy for alone, in mixtures with each other or in the form of pharmaceutical preparations are administered, the allow enteral or parenteral use and the effective dose is at least an effective dose a compound of formula Ia or an acid addition salt of which, besides usual pharmaceutically perfect ones Carriers and additives.

Die Heilmittel können oral, z. B. in Form von Pillen, Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Granulaten, Lösungen, Sirupen, Elixieren, Emulsionen oder Suspensionen oder Aerosolmischungen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z. B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z. B. in Form von Injektionslösungen, oder perkutan, z. B. in Form von Salben oder Tinkturen, erfolgen.The remedies can be taken orally, e.g. B. in the form of pills, tablets, Coated tablets, coated tablets, hard and soft gelatin capsules, Granules, solutions, syrups, elixirs, emulsions or suspensions or aerosol mixtures will. The administration can also be rectal, e.g. B. in the form of suppositories, or parenterally, e.g. B. in Forms of solutions for injection, or percutaneously, e.g. B. in the form ointments or tinctures.

Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z. B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen und/oder organischen Trägerstoffen und/oder Lösungsmitteln hergestellt. Die pharmazeutischen Präparate können auch zwei oder mehrere Verbindungen der Formel Ia oder ihrer pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze enthalten. Normalerweise enthalten die pharmazeutischen Präparate die therapeutisch wirksamen Verbindungen oder das Gemisch therapeutisch wirksamer Verbindungen in einer Konzentration von ca. 0,5 bis 90 Gew.% der Gesamtmischung.The pharmaceutical preparations are known per se Way, e.g. B. by stretching the active ingredients with pharmaceutically acceptable inorganic and / or organic Carriers and / or solvents produced. The pharmaceutical preparations can also have two or more Compounds of formula Ia or their pharmacological acceptable acid addition salts included. Usually the pharmaceutical preparations contain the  therapeutically active compounds or the mixture therapeutically active compounds in a concentration from about 0.5 to 90% by weight of the total mixture.

Für die Herstellung von Pillen, Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln oder Granulaten kann man als Trägerstoffe z. B. natürliche Gesteinsmehle, wie z. B. Talkum, Tonerden, Kaoline, Kreide, synthetische Gesteinsmehle, wie z. B. Silikate, Kieselsäure, Zucker, wie z. B. Invert-, Trauben-, Milch-, Malz-, Frucht- oder Rohrzucker, Stärke oder Stärkederivate, wie z. B. Maisstärke, Kartoffelstärke, Gelatine, verwenden. Als Trägerstoffe für Weichgelatinekapseln und Suppositorien sind z. B. Fette, Wachse, Paraffine, wie z. B. Erdölfraktionen, natürliche Öle, wie z. B. Erdnuß- oder Sesamöl, gehärtete Öle, halbfeste und flüssige Polyole etc. geeignet. Als Trägerstoffe für die Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich z. B. Wasser, Alkohole, Saccachrose, Invertzucker, Glukose, Polyole etc. Als Trägerstoffe für die Herstellung von Injektionslösungen eignen sich z. B. Wasser, Alkohole, Glykole, Glyzerin, Polyole, pflanzliche Öle etc.For the production of pills, tablets, coated tablets, Hard and soft gelatin capsules or granules can be used as carriers z. B. natural rock flour, such as. B. Talc, clays, kaolins, chalk, synthetic stone powder, such as B. silicates, silica, sugar, such as. B. Invert, grape, milk, malt, fruit or cane sugar, Starch or starch derivatives, such as. B. corn starch, Use potato starch, gelatin. As carriers for soft gelatin capsules and suppositories are e.g. B. fats, Waxes, paraffins, e.g. B. petroleum fractions, natural Oils such as B. peanut or sesame oil, hardened oils, semi-solid and liquid polyols etc. suitable. As carriers suitable for the production of solutions and syrups z. B. water, alcohols, sucrose, invert sugar, Glucose, polyols etc. As carriers for the production of injection solutions are suitable for. B. water, Alcohols, glycols, glycerin, polyols, vegetable oils Etc.

Die pharmazeutischen Präparate können in bekannter Weise neben den Wirk- und Trägerstoffen noch Zusatzstoffe, wie z. B. Füllstoffe, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Netz-, Stabilisierungs-, Emulgier-, Dispergier-, Konservierungs-, Süß-, Färbe-, Geschmacks- oder Aromatisierungs-, Dickungs-, Verdünnungsmittel, Zuschlagstoffe, Puffersubstanzen, ferner Lösungsmittel, Hilfslösungsmittel oder Lösungsvermittler oder Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes, sowie Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Überzugsmittel oder Antioxidanten enthalten.The pharmaceutical preparations can be in a known manner in addition to the active ingredients and carriers, additives such as e.g. B. fillers, stretching, explosive, binding, sliding, mesh, Stabilizing, emulsifying, dispersing, preserving, Sweet, coloring, taste or flavoring, Thickening agents, thinners, additives, buffer substances, furthermore solvents, auxiliary solvents or Solution broker or means to achieve a deposit effect, and salts for changing the osmotic Contains pressure, coating agents or antioxidants.

Die tägliche Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen, z. B. von 0,001 mg/kg Körpergewicht bis zu 20 mg/kg Körpergewicht variieren und ist in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen.The daily dosage can be within wide limits, e.g. B. from 0.001 mg / kg body weight up to 20 mg / kg body weight vary and is the individual in each case  adapt to individual circumstances.

Je nach Art der Applikation bewegt man sich innerhalb des genannten Dosierungsbereichs, um in bekannter Weise den unterschiedlichen Resorptionsbedingungen Rechnung zu tragen. So wählt man bei intravenöser Applikation eine Dosierung mehr im unteren Teil des angegebenen Dosierungsbereichs. Im allgemeinen wird man bei intravenöser Applikation tägliche Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die tägliche Dosierung in der Regel etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Gegebenenfalls kann es erforderlich werden, von den genannten Mengen abzuweichen. Bei der Verabreichung größerer Mengen ist es empfehlenswert, die Tagesdosis in mehrere, z. B. zwei oder drei über den Tagesverlauf verteilte Teilverabreichungen aufzuteilen.Depending on the type of application, one moves within the mentioned dosage range to the in a known manner different absorption conditions wear. How to choose a dosage for intravenous application more in the lower part of the specified dosage range. In general, intravenous administration daily amounts of about 0.001 to 1 mg / kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg / kg body weight to achieve deliver more effective results. With oral Application is usually the daily dosage about 0.01 to 20 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg Body weight. If necessary, it may be necessary to deviate from the stated amounts. When administered Larger amounts, it is recommended to take the daily dose in several, e.g. B. two or three over the course of the day to distribute distributed sub-administrations.

Die pharmazeutischen Präparate können neben den Verbindungen der allgemeinen Formel I auch noch eine oder mehrere andere pharmazeutisch wirksame Substanzen, beispielsweise durchblutungsfördernde Mittel, wie Dihydroergocristin, Nicergolin, Buphenin, Nicotinsäure und ihre Ester, Pyridylcarbinol, Bencyclan, Cinnarizin, Naftidrofuryl, Raubasin und Vincamin; positiv inotrope Verbindungen wie Digoxin, Acetyldigoxin, Metildigoxin und Lanato- Glykoside; Coronardilatatoren, wie Carbocromen, Dipyridamol, Nifedipin und Perhexilin; antianginöse Verbindungen wie Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Glyceroltrinitrat, Molsidomin und Verapamil; β-Blocker wie Propanolol, Oxprenolol, Atenolol, Metoprolol und Penbutolol und oogenmetabolischen Mitteln, wie Pirilinol, enthalten.In addition to the compounds, the pharmaceutical preparations can general formula I also one or more other pharmaceutically active substances, for example blood circulation promoting agents, such as dihydroergocristine, Nicergoline, buphenine, nicotinic acid and their Esters, pyridylcarbinol, bencyclan, cinnarizine, naftidrofuryl, Raubasin and Vincamin; positive inotropic compounds such as digoxin, acetyldigoxin, metildigoxin and lanato- Glycosides; Coronary dilators, such as carbocroms, dipyridamole, Nifedipine and perhexiline; antianginal compounds such as isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, glycerol trinitrate, Molsidomin and Verapamil; β blockers like Propanolol, oxprenolol, atenolol, metoprolol and penbutolol and oogen metabolic agents such as pirilinol.

Beispiel 1example 1 6-(4-(3-tert.Butyloxycarbonyl-L-thiazolidin-4-yl-carbonylamino)- phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon6- (4- (3-tert-butyloxycarbonyl-L-thiazolidin-4-yl-carbonylamino) -  phenyl) -5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinone

9,3 g (0,04 mol) 3-tert.Butyloxycarbonyl-L-thiazolidin-4- carbonsäure und 7,0 g (0,04 mol) 1,1′-Carbonyl-ditriazol- (1,2,4) werden in 15 ml N-Methylpyrrolidinon 15 min bei 60°C gerührt. Nach Zugabe von 7,1 g (0,035 mol) 6-(4-Aminophenyl)- 5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon wird 6 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser versetzt, extrahiert, mit Methanol kristallisiert und aus Methanol/ Essigsäureethylester umkristallisiert.9.3 g (0.04 mol) of 3-tert-butyloxycarbonyl-L-thiazolidine-4- carboxylic acid and 7.0 g (0.04 mol) of 1,1'-carbonyl-ditriazole (1,2,4) in 15 ml of N-methylpyrrolidinone at 15 min 60 ° C stirred. After adding 7.1 g (0.035 mol) of 6- (4-aminophenyl) - 5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinone is 6 h stirred at room temperature, mixed with water, extracted, crystallized with methanol and from methanol / Acetate recrystallized.

Ausbeute: 6,5 g (39 % der Theorie), Fp: 200 bis 201°C Elementaranalyse C20H26N4O4S (418.52) Yield: 6.5 g (39% of theory), mp: 200 to 201 ° C elemental analysis C 20 H 26 N 4 O 4 S (418.52)

Beispiel 2Example 2 6-(4-(3-Benzyloxycarbonyl-L-thiazolidin-4-yl-carbonylamino)- phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon6- (4- (3-Benzyloxycarbonyl-L-thiazolidin-4-yl-carbonylamino) - phenyl) -5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinone

8,0 g (0,03 mol) 3-Benzyloxycarbonyl-L-thiazolidin-4- carbonsäure und 4,9 mg (0,03 mol) N,N′-Carbonyl-diimidazol werden in 10 ml Dimethylformamid 10 min bei 60°C gerührt. Nach Zugabe von 5,1 g (0,025 mol) 6-(4-Aminophenyl)-5- methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt, mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert und über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Methylenchlorid : Methanol = 95:5) chromatographiert.8.0 g (0.03 mol) of 3-benzyloxycarbonyl-L-thiazolidine-4- carboxylic acid and 4.9 mg (0.03 mol) of N, N'-carbonyl-diimidazole are stirred in 10 ml of dimethylformamide at 60 ° C for 10 min. After adding 5.1 g (0.025 mol) of 6- (4-aminophenyl) -5- methyl-4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinone is 18 h at room temperature stirred, concentrated, with aqueous sodium bicarbonate solution added, extracted with methylene chloride and over a silica gel column (eluent: methylene chloride : Methanol = 95: 5) chromatographed.

Ausbeute: 7,7 g (43 % der Theorie), Elementaranaylse C23H24N4O4S (452.54) Yield: 7.7 g (43% of theory), elemental analysis C 23 H 24 N 4 O 4 S (452.54)

Das N,N′-Carbonyl-diimidazol kann mit ähnlich gutem Erfolg durch eine äquivalente Menge 2,2′-Carbonyl-di-triazol (1,2,3), 1,1′-Carbonyl-di-triazol(1,2,4), 1,1′-Carbonyl- di-pyrazol, 2,2′-Carbonyl-di-tetrazol, N,N′-Carbonyl- di-benzimidazol oder N,N′-Carbonyl-di-benztriazol ersetzt werden.The N, N'-carbonyl-diimidazole can be similarly successful by an equivalent amount of 2,2'-carbonyl-di-triazole  (1,2,3), 1,1'-carbonyl-di-triazole (1,2,4), 1,1'-carbonyl- di-pyrazole, 2,2'-carbonyl-di-tetrazole, N, N'-carbonyl- di-benzimidazole or N, N'-carbonyl-di-benzotriazole replaced will.

Beispiel 3Example 3 6-(4-(5-Oxo-perhydro-(1,4)-thiazepin-3-yl-carbonyl-amino)- phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon6- (4- (5-Oxo-perhydro- (1,4) -thiazepin-3-yl-carbonyl-amino) - phenyl) -5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinone

5,3 g (0,03 mol) 5-Oxo-perhydro-(1,4)-thiazepin-3-carbonsäure und 6,1 g (0,03 mol) N,N′-Carbonyl-diimidazol werden in 15 ml Dimethylformamid 15 min bei 50°C gerührt. Nach Zugabe von 4,9 g (0,03 mol) 6-(4-Amino-phenyl)-5- methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt, abgesaugt und getrocknet.5.3 g (0.03 mol) of 5-oxo-perhydro- (1,4) -thiazepine-3-carboxylic acid and 6.1 g (0.03 mol) of N, N'-carbonyl-diimidazole stirred in 15 ml of dimethylformamide at 50 ° C for 15 min. After adding 4.9 g (0.03 mol) of 6- (4-aminophenyl) -5- methyl-4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinone is 12 h at room temperature stirred, suction filtered and dried.

Ausbeute: 6,0 g (55 % der Theorie), Fp: 272 bis 274°C Elementaranalyse C17H20N4O3S (360.44) Yield: 6.0 g (55% of theory), mp: 272 to 274 ° C elemental analysis C 17 H 20 N 4 O 3 S (360.44)

Beispiel 4Example 4 6-(4-(3-tert.Butyloxycarbonyl-thiazolidin-2-yl-carbonylamino)- phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon6- (4- (3-tert-Butyloxycarbonyl-thiazolidin-2-yl-carbonylamino) - phenyl) -5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinone

7,5 g (0,032 mol) 3-tert.Butyloxycarbonyl-thiazolidin-2- carbonsäure und 5,2 g (0,032 mol) N,N′-Carbonyl-diimidazol werden in 50 ml Tetrahydrofuran 15 min unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 6,1 g (0,03 mol) 6-(4-Amino-phenyl)- 5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und mit Essigsäureethylester kristallisiert.7.5 g (0.032 mol) of 3-tert-butyloxycarbonyl-thiazolidine-2- carboxylic acid and 5.2 g (0.032 mol) of N, N'-carbonyl-diimidazole are refluxed in 50 ml of tetrahydrofuran for 15 min heated. After adding 6.1 g (0.03 mol) of 6- (4-aminophenyl) - 5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinone becomes 18 h at Stirred at room temperature, concentrated and with ethyl acetate crystallized.

Ausbeute: 4,8 g (38 % der Theorie), Fp: 225 bis 226°C Elementaranalyse C20H26N4O4S (418.52) Yield: 4.8 g (38% of theory), mp: 225 to 226 ° C elemental analysis C 20 H 26 N 4 O 4 S (418.52)

Beispiel 5Example 5 6-(4-(4-Chlorphenoxyacetylamino)-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro- 3(2H)-pyridazinon6- (4- (4-chlorophenoxyacetylamino) phenyl) -5-methyl-4,5-dihydro- 3 (2H) pyridazinone

Zu 5,1 g (0,025 mol) 6-(4-Amino-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro- 3(2H)-pyridazinon in 20 ml Pyridin werden 0,1 g 4- Dimethylaminopyridin und 5,1 g (0,025 mol) 4-Chlorphenoxyacetylchlorid zugegeben. Man rührt 5 h bei Raumtemperatur, engt ein, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid.To 5.1 g (0.025 mol) of 6- (4-aminophenyl) -5-methyl-4,5-dihydro- 3 (2H) -pyridazinone in 20 ml pyridine 0.1 g 4- Dimethylaminopyridine and 5.1 g (0.025 mol) of 4-chlorophenoxyacetyl chloride admitted. The mixture is stirred for 5 hours at room temperature, concentrated, mixed with water and extracted with Methylene chloride.

Ausbeute: 6,0 g (65 % der Theorie), Fp: 226 bis 227°C Elementaranalyse C19H18ClN3O3 (371.82) Yield: 6.0 g (65% of theory), mp: 226 to 227 ° C elemental analysis C 19 H 18 ClN 3 O 3 (371.82)

Beispiel 6Example 6 6-(4-(Thiazolidin-2-yl-carbonyl-amino-phenyl)-5-methyl- 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon-hydrochlorid6- (4- (Thiazolidin-2-yl-carbonylamino-phenyl) -5-methyl- 4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinone hydrochloride

4,2 g (0,01 mol) 6-(4-(3-tert.Butyloxycarbonyl-thiazolidin- 2-yl-carbonylamino)-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro- 3(2H)-pyridazinon werden bei 0°C mit 15 ml eiskalter Trifluoressigsäure versetzt. Man neutralisiert im Eisbad mit Natronlauge, stellt auf pH 4 mit Kaliumhydrogensulfatlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Zugabe von methanolischer Salzsäure wird das ausgefallene Produkt abgesaugt und aus Isopropanol/Essigsäureethylester umkristallisiert.4.2 g (0.01 mol) of 6- (4- (3-tert-butyloxycarbonyl-thiazolidine 2-yl-carbonylamino) -phenyl) -5-methyl-4,5-dihydro- 3 (2H) -pyridazinone are at 0 ° C with 15 ml of ice-cold trifluoroacetic acid transferred. You neutralize in an ice bath with sodium hydroxide solution, adjust to pH 4 with potassium hydrogen sulfate solution and extracted with methylene chloride. After encore the precipitated product becomes from methanolic hydrochloric acid suctioned off and from isopropanol / ethyl acetate recrystallized.

Ausbeute: 1,9 g (54 % der Theorie), Fp: 233 bis 234°C Elementaranalyse C15H19ClN4O2S (354.86) Yield: 1.9 g (54% of theory), mp: 233 to 234 ° C elemental analysis C 15 H 19 ClN 4 O 2 S (354.86)

Beispiel 7Example 7 6-(4-(2,4-Dioxo-imidazolidin-3-yl)-acetylamino-phenyl)- 5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon6- (4- (2,4-Dioxo-imidazolidin-3-yl) acetylamino-phenyl) - 5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinone

4,8 g (0,03 mol) Hydantoyl-3-essigsäure und 4,9 (0,03 mol) Carbonyldiimidazol werden in 20 ml Toluol 15 min bei 80°C gerührt. Nach Zugabe von 6,1 g (0,03 mol) 6-(4-Amino- phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon wird 24 h bei Raumtemperatur weitergerührt, mit Isopropanol ausgefällt, abgesaugt und über eine Kieselgelsäule (Laufmittel Methylenchlorid:Methanol = 9:1) chromatographiert.4.8 g (0.03 mol) of hydantoyl-3-acetic acid and 4.9 (0.03 mol) carbonyldiimidazole in 20 ml of toluene for 15 min 80 ° C stirred. After adding 6.1 g (0.03 mol) of 6- (4-amino phenyl) -5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinone turns 24 h continued stirring at room temperature, precipitated with isopropanol, suctioned off and over a silica gel column (mobile phase Methylene chloride: methanol = 9: 1) chromatographed.

Ausbeute: 1,5 g (15 % der Theorie) Elementaranalyse C16H17N5O4 (343.34) Yield: 1.5 g (15% of theory) Elemental analysis C 16 H 17 N 5 O 4 (343.34)

Beispiel 8Example 8 6-(4-(S-(4-Pyridyl)-thioacetylamino)-phenyl)-5-methyl- 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon-hydrochlorid6- (4- (S- (4-pyridyl) thioacetylamino) phenyl) -5-methyl 4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinone hydrochloride

3,4 g (0,02 mol) S-4-Pyridylmercapto-essigsäure und 3,3 g (0,02 mol) N,N′Carbonyldiimidazol werden in 20 ml Dimethylformamid (DMF) 15 min bei 60°C gerührt. Nach Zugabe von 4,1 g (0,02 mol) 6-(4-Amino-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro- 3(2H)-pyridazinon wird 5 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser versetzt und abgesaugt.3.4 g (0.02 mol) of S-4-pyridylmercaptoacetic acid and 3.3 g (0.02 mol) N, N'carbonyldiimidazole in 20 ml of dimethylformamide (DMF) stirred at 60 ° C for 15 min. After encore 4.1 g (0.02 mol) of 6- (4-aminophenyl) -5-methyl-4,5-dihydro- 3 (2H) -pyridazinone is stirred for 5 h at room temperature, mixed with water and suctioned off.

Das Produkt wird in 96 %igem Ethanol gelöst, filtriert, mit ethanolischer Salzsäure versetzt und abgesaugt.The product is dissolved in 96% ethanol, filtered, mixed with ethanolic hydrochloric acid and suction filtered.

Ausbeute: 5,8 g (74 % der Theorie), Fp: 278 bis 280°C Elementaranalyse C18H19ClN4O2S (390.89) Yield: 5.8 g (74% of theory), mp: 278 to 280 ° C elemental analysis C 18 H 19 ClN 4 O 2 S (390.89)

Beispiel 9Example 9 6-(4-(2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yl)-acetylamino-phenyl)- 5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon6- (4- (2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yl) acetylamino-phenyl) - 5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinone

3,2 g (0,02 mol) Hydantoyl-5-essigsäure und 3,3 g (0,02 mol) N,N′-Carbonyldimidazol werden in 10 ml Dimethylsulfoxid 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 4,1 g (0,02 mol) 6-(4-Aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro- 3(2H)-pyridazinon wird 24 h weitergerührt, mit Wasser versetzt und abgesaugt und aus Essigsäue umkristallisiert.3.2 g (0.02 mol) of hydantoyl-5-acetic acid and 3.3 g (0.02 mol) N, N'-carbonyldimidazole in 10 ml of dimethyl sulfoxide Stirred for 10 min at room temperature. After adding 4.1 g (0.02 mol) of 6- (4-aminophenyl) -5-methyl-4,5-dihydro- 3 (2H) -pyridazinone is stirred for a further 24 h, with water added and suction filtered and recrystallized from acetic acid.

Ausbeute: 2,5 g (36 % der Theorie), Fp: 267 bis 270°C Elementaranalyse C16H17N5O4 (343.34) Yield: 2.5 g (36% of theory), mp: 267 to 270 ° C elemental analysis C 16 H 17 N 5 O 4 (343.34)

Analog den vorstehenden Beispielen lassen sich die in den nachfolgenden Beispielen angegebenen Verbindungen herstellen:Analogous to the examples above, the Produce the following specified examples:

Beispiel 10Example 10 6-(4-(Perhydro-1,4-thiazin-3-yl)-carbonyl-amino)-phenyl- 5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon6- (4- (Perhydro-1,4-thiazin-3-yl) carbonylamino) phenyl 5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinone

Lösungsmittel: DioxanSolvent: dioxane

Ausbeute: 53 % der TheorieYield: 53% of theory

Beispiel 11Example 11 6-(4-(Perhydro-1-formyl-1,4-thiazin-3-yl)-carbonyl-amino)- phenyl-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon6- (4- (Perhydro-1-formyl-1,4-thiazin-3-yl) carbonylamino) - phenyl-5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinone

Lösungsmittel: TetrahydrofuranSolvent: tetrahydrofuran

Ausbeute: 68 % der Theorie Yield: 68% of theory  

Beispiel 12Example 12 6-(4-(Perhydro-3-oxo-1,4-thiazin-5-yl)-carbonyl-amino)- phenyl-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon6- (4- (Perhydro-3-oxo-1,4-thiazin-5-yl) carbonylamino) - phenyl-5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinone

Lösungsmittel: DimethylformamidSolvent: dimethylformamide

Ausbeute: 71 % der TheorieYield: 71% of theory

Beispiel 13Example 13 6-(4-(3-Formyl-thiazolidin-4-yl)-carbonyl-amino)-phenyl- 5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon6- (4- (3-formylthiazolidin-4-yl) carbonylamino) phenyl 5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinone

Lösungsmittel: Ethylenglykoldimethylether
Ausbeute: 42 % der TheorieSolvent: ethylene glycol dimethyl ether
Yield: 42% of theory

Beispiel 14Example 14 6-(4-(3-Acetyl-thiazolidin-4-yl)-carbonyl-amino)-phenyl- 5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon6- (4- (3-acetylthiazolidin-4-yl) carbonylamino) phenyl 5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinone

Lösungsmittel: DiethylenglykoldimethyletherSolvent: diethylene glycol dimethyl ether

Ausbeute: 49 % der TheorieYield: 49% of theory

Beispiel 15Example 15 6-(4-(Perhydro-1,3-thiazin-4-yl)-carbonyl-amino)-phenyl- 5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon6- (4- (Perhydro-1,3-thiazin-4-yl) carbonylamino) phenyl 5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinone

Lösungsmittel: DimethylsulfoxidSolvent: dimethyl sulfoxide

Ausbeute: 27 % der TheorieYield: 27% of theory

Beispiel 16Example 16 6-(4-(Perhydro-3-tert.butyloxycarbonyl-1,3-thiazin-4-yl)- carbonyl-amino)-phenyl-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon6- (4- (Perhydro-3-tert-butyloxycarbonyl-1,3-thiazin-4-yl) - carbonylamino) phenyl-5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinone

Lösungsmittel: MethylenchloridSolvent: methylene chloride

Ausbeute: 79 % der Theorie Yield: 79% of theory  

Beispiel 17Example 17 6-(4-(Perhydro-3-formyl-1,3-thiazin-4-yl)-carbonyl-amino)- phenyl-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon6- (4- (Perhydro-3-formyl-1,3-thiazin-4-yl) carbonylamino) - phenyl-5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinone

Lösungsmittel: HexamethylphosphorsäuretriamidSolvent: hexamethylphosphoric triamide

Ausbeute: 65 % der TheorieYield: 65% of theory

Beispiel 18Example 18 6-(4-(2-Oxo-thiazolidin-4-yl)-carbonyl-amino)-phenyl-5- methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon6- (4- (2-oxothiazolidin-4-yl) carbonylamino) phenyl-5- methyl 4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinone

Lösungsmittel: MethanolSolvent: methanol

Ausbeute: 25 % der TheorieYield: 25% of theory

Beispiel 19Example 19 6-(4-(Thiazolidin-2-yl)-carbonyl-amino)-phenyl-5-methyl- 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon6- (4- (thiazolidin-2-yl) carbonylamino) phenyl-5-methyl 4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinone

Lösungsmittel: ChlorbenzolSolvent: chlorobenzene

Ausbeute: 32 % der TheorieYield: 32% of theory

Beispiel 20Example 20 6-(4-(1,3-Dioxo-perhydro-1,4-thiazin-5-yl)-carbonyl-amino)- phenyl-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon6- (4- (1,3-Dioxo-perhydro-1,4-thiazin-5-yl) carbonylamino) - phenyl-5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinone

Lösungsmittel: EthanolSolvent: ethanol

Ausbeute: 39 % der TheorieYield: 39% of theory

Beispiel 21Example 21 6-(4-(1,3-Dioxo-perhydro-1,4-thiazin-5-yl)-carbonyl-amino)- phenyl-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon6- (4- (1,3-Dioxo-perhydro-1,4-thiazin-5-yl) carbonylamino) - phenyl-5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinone

Lösungsmittel: DimethylformamidSolvent: dimethylformamide

Ausbeute: 84 % der TheorieYield: 84% of theory

Beispiel 22Example 22 6-(4-(1,5-Dioxo-perhydro-1,4-thiazepin-3-yl)-carbonyl-amino)- phenyl-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon6- (4- (1,5-Dioxo-perhydro-1,4-thiazepin-3-yl) carbonylamino) -  phenyl-5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinone

Lösungsmittel: AcetonitrilSolvent: acetonitrile

Ausbeute: 61 % der TheorieYield: 61% of theory

Beispiel 23Example 23 6-(4-(3-Pyridyl-oxy)-acetylamino)-phenyl-5-methyl-4,5-dihydro- 3(2H)-pyridazinon6- (4- (3-pyridyloxy) acetylamino) phenyl-5-methyl-4,5-dihydro 3 (2H) pyridazinone

Lösungsmittel: PyiridinSolvent: pyiridine

Ausbeute: 75 % der TheorieYield: 75% of theory

Beispiel 24Example 24 6-(4-(3-Pyridyl-methoxy)-acetylamino)-phenyl-5-methyl- 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon6- (4- (3-pyridyl-methoxy) -acetylamino) -phenyl-5-methyl- 4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinone

Lösungsmittel: EthylenglykolmonomethyletherSolvent: ethylene glycol monomethyl ether

Ausbeute: 42 % der TheorieYield: 42% of theory

Beispiel 25Example 25 6-(4-(4-Pyridyl-sulfinyl)-acetylamino)-phenyl-5-methyl- 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon6- (4- (4-pyridylsulfinyl) acetylamino) phenyl-5-methyl 4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinone

Lösungsmittel: DioxanSolvent: dioxane

Ausbeute: 67 % der TheorieYield: 67% of theory

Beispiel 26Example 26 6-(4-(4-Pyridyl-sulfonyl)-acetylamino)-phenyl-5-methyl- 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon6- (4- (4-pyridylsulfonyl) acetylamino) phenyl-5-methyl 4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinone

Lösungsmittel: N-MethylpyrrolidonSolvent: N-methylpyrrolidone

Ausbeute: 48 % der TheorieYield: 48% of theory

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Zusammensetzung von Zubereitungen der erfindungsgemäßen 4,5-Dihydro- 3(2H)-pyridazinone. The following examples illustrate the composition of preparations of the 4,5-dihydro according to the invention 3 (2H) pyridazinones.  

Beispiel AExample A

Claims (7)

1. 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone der Formel I gemäß der deutschen Hauptpatentanmeldung P 34 34 680.5 dadurch gekennzeichnet, daß
R1 Methyl,
R2 Wasserstoff,
R einen Rest der Formel und
R3 einen Rest der Formel R10-CO-NH-R10 p-Chlorphenoxymethyl, 2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yl- methyl, 2,4-Dioxo-imidazolidin-3-yl-methyl, 3-Pyridyl- oxy-methyl, 3-Pyridyl-methoxy-methyl, 4-Pyridyl- thiomethyl, 4-Pyridyl-sulfinyl-methyl, 4-Pyridyl-sulfonyl- methyl, 2-Oxo-thiazolidin-4-yl, 5-Oxo-perhydro- 1,4-thiazin-3-yl, 5-Oxo-perhydro-1,4-thiazepin-3-yl, 5-Oxo-perhydro-1,4-thiazepin-1-oxid-3-yl, 5-Oxo-perhydro- 1,4-thiazepin-1,1-dioxid-3-yl, oder einen Rest der Formel R11 Wasserstoff oder einen Rest der FormelR12-CO-,R12 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen, Benzyl oder Benzyloxy
bedeuten.1. 4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinones of the formula I according to the main German patent application P 34 34 680.5 characterized in that
R 1 is methyl,
R 2 is hydrogen,
R is a radical of the formula and
R 3 is a radical of the formula R 10 -CO-NH-R 10 p-chlorophenoxymethyl, 2,4-dioxo-imidazolidin-5-yl-methyl, 2,4-dioxo-imidazolidin-3-yl-methyl, 3-pyridyl - oxy-methyl, 3-pyridyl-methoxy-methyl, 4-pyridyl-thiomethyl, 4-pyridyl-sulfinyl-methyl, 4-pyridyl-sulfonyl-methyl, 2-oxo-thiazolidin-4-yl, 5-oxo-perhydro - 1,4-thiazin-3-yl, 5-oxo-perhydro-1,4-thiazepin-3-yl, 5-oxo-perhydro-1,4-thiazepin-1-oxide-3-yl, 5-oxo -perhydro-1,4-thiazepin-1,1-dioxide-3-yl, or a radical of the formula R 11 is hydrogen or a radical of the formula R 12 -CO-, R 12 is hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbon atoms, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, benzyl or benzyloxy
mean. 2. 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R11 Wasserstoff, Formyl, Acetyl, tert.Butoxy-carbonyl oder Benzyloxycarbonyl bedeutet.2. 4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinones according to claim 1, characterized in that R 11 is hydrogen, formyl, acetyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl. 3. Analogieverfahren zur Herstellung der in den Ansprüchen 1 oder 2 angegebenen 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone, dadurch gekennzeichnet, daß 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro- 3(2H)-pyridazinon der Formel II
s,P:CHE mit einem Acylierungsmittel, das den Acylrest R10-CO- einführt, umgesetzt wird.3. Analogous process for the preparation of the 4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinones specified in claims 1 or 2, characterized in that 6- (4-aminophenyl) -4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinone of formula II
s, P: CHE is reacted with an acylating agent which introduces the acyl radical R 10 -CO-. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Acylierungsmittel eine Verbindung der Formel III worin R10 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und X = Halogen, -OH, -O-Alkyl, -O-CO-R10, -O-CO-O-Alkyl oder den über ein N-Atom gebundenen Rest eines Azols oder Benzazols mit mindestens 2 N-Atomen im quasi-aromatischen Fünfring bedeutet, eingesetzt wird.4. The method according to claim 3, characterized in that as the acylating agent a compound of formula III wherein R 10 has the meaning given in claim 1 and X = halogen, -OH, -O-alkyl, -O-CO-R 10 , - O-CO-O-alkyl or the radical of an azole or benzazole with at least 2 N atoms in the quasi-aromatic five-membered ring bonded via an N atom. 5. Verfahren nach den Ansprüchen 3 und/oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Acylierungsmittel eine Carbonsäure der Formel IIIa worin R10 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, zusammen mit einem Aktivierungsmittel als Acylierungsmittel eingesetzt wird.5. Process according to claims 3 and / or 4, characterized in that a carboxylic acid of formula IIIa as the acylating agent wherein R 10 has the meaning given in claim 1, is used together with an activating agent as an acylating agent. 6. Verwendung der substituierten 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone der Formel I des Anspruchs 1 und/oder 2 oder ihrer pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze als Heilmittel bei der Bekämpfung und Vorbeugung von Erkrankungen des Herzens und des Kreislaufsystems einschließlich thromboembolischer Erkrankungen.6. Use of the substituted 4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinones of formula I of claim 1 and / or 2 or their pharmacologically acceptable acid addition salts as a remedy for combating and preventing diseases of the heart and circulatory system including thromboembolic disorders. 7. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis eines substituierten 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinons der Formel I des Anspruchs 1 und/oder 2 oder eines pharmakologisch annehmbaren Säureradditionssalzes davon neben pharmakologisch zulässigen Träger- und gegebenenfalls Zusatzstoffen.7. Pharmaceutical preparation containing an effective Dose of a substituted 4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinone of formula I of claim 1 and / or 2 or one pharmacologically acceptable acid addition salt thereof in addition pharmacologically acceptable carriers and optionally additives.
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