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DE3508947A1 - Composition for the treatment of parkinsonism or Parkinson's disease - Google Patents

Composition for the treatment of parkinsonism or Parkinson's disease

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Publication number
DE3508947A1
DE3508947A1 DE19853508947 DE3508947A DE3508947A1 DE 3508947 A1 DE3508947 A1 DE 3508947A1 DE 19853508947 DE19853508947 DE 19853508947 DE 3508947 A DE3508947 A DE 3508947A DE 3508947 A1 DE3508947 A1 DE 3508947A1
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DE
Germany
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tetrahydro
amino
carbon atoms
theory
melting point
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19853508947
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German (de)
Inventor
Rudolf Dr. 6200 Wiesbaden Bauer
Gerhart Dipl.-Chem. Dr. 7950 Biberach Griss, (verstorben)
Dieter Prof. Dr. 6501 Zornheim Hinzen
Rudolf Dipl.-Chem. Dr. 7950 Biberach Hurnaus
Walter Prof. Dr. Wien Kobinger
Joachim Dr. 6500 Mainz Mierau
Ludwig Dr. Wien Pichler
Günter Dr. 6550 Bad Kreuznach Schingnitz
Claus Dipl.-Chem. Dr. 6507 Ingelheim Schneider
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim GmbH
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

Published without abstract.

Description

MITTEL ZUR BEHANDLUNG DES PARKINSONISMUS BZW. DER PARKINSON-MEANS FOR TREATMENT OF PARKINSONISM AND THE PARKINSON-

SCHEN-ERKRANKUNG In der deutschen Patentanmeldung Nr. 34 47 075.1 werden Tetrahydrobenzthiazole der allgemeinen Formel deren Enantiomere und deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, und Verfahren zu ihrer Rerstellungt , beschrieben.SCHEN'S DISEASE In the German patent application No. 34 47 075.1 tetrahydrobenzothiazoles of the general formula their enantiomers and their acid addition salts, in particular their physiologically acceptable acid addition salts with inorganic or organic acids, and processes for their preparation.

Bedeutet in der obigen allgemeinen Formel I einer der Reste R1 oder R3 oder beide der Reste R1 und R3 einen Acylrest, so stellen diese Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 dar, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Wirkung auf das Zentralnervensystem und/oder den Kreislauf.In the above general formula I means one of the radicals R1 or These compounds represent R3 or both of the radicals R1 and R3 an acyl radical of the general formula I valuable intermediates for the preparation of the rest Compounds of general formula 1 which have valuable pharmacological properties have, in particular an effect on the central nervous system and / or the circulation.

In der obigen allgemeinen Formel Bedeutet R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweile 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl- oder Phenylalkanoylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl- oder Phenylalkanoylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Phenylkern durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituiert sein kann, R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder R3 und R4 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Morpholinogruppe.In the above general formula, R1 means a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl or alkynyl group each with 3 to 6 carbon atoms, an alkanoyl group with 1 to 6 carbon atoms, a phenylalkyl or phenylalkanoyl group each having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, R2 is a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, R3 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3 to 7 carbon atoms, an alkenyl or alkynyl group each with 3 to 6 carbon atoms, an alkanoyl group with 1 to 7 carbon atoms, a phenylalkyl or phenylalkanoyl groups each having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, where the phenyl nucleus can be substituted by fluorine, chlorine or bromine atoms, R4 Hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl or Alkynyl group each having 3 to 6 carbon atoms or R3 and R4 together with the nitrogen atom in between is a pyrrolidino, piperidino, hexamethyleneimino or morpholino group.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen die Gruppe - in 5- oder 6-Stellung steht.Preferred compounds of the above general formula I are those in which the group - is in the 5 or 6 position.

Für die bei der Definition der Gruppen und kommt beispielsweise für die N-Gruppe die Bedeutung Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, n-Propylamino-, Isopropylamino-, n-Butylamino-, Tsobutylamino-, tert..Butylamino-, n-Pentylamino-, Isoamylamino-, n-Hexylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, DiMn-propylamino-, Di-n-butylamino-, Methyl-ethylamino-, Methyl-n-propylamino-, Methyl-isopropylamino-, Ethyl-isopropylamino-, Allylamino-, Buten-2-ylamino-, Hexen-2-ylamino-, N-Methyl-allylamino-, N-Ethyl-allylamino-, N-n-Propyl-allylamino-, N-n-Butyl-allylamino-, Propargylamino-, N"Methylpropargylamino-, N-n-Propyl-propargylamino-, Formylamino-, Acetylamino-, Propio.nylamino-, Butanoylamino-, Hexanoylamino-, N-Methyl-acetylamino-, N-Allyl-acetylamino-, N-Propargyl-acetylamino-, Benzylamino-, N-Methyl-benzylamino-, l-Phenylethylamino-, 2-Phenylethylamino-, 3-Phenyl-n-propylamino-, Benzoylamino-, Phenacetylamino- oder 2-Phenylpropionylaminogruppe und für die N-Gruppe die der Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, n-Propylamino-, Isopropylamino-, n-Butylamino-, Isobutylamino-, tert,Butylamino-, n-Pentylamino-, Isoamylamino-, n-Hexylamino-, n-Heptylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Di-n-propylamino-, Di-n-butylamino-, Methylethylamino-, Methyl-n-propylamino-, Methyl-isopropylamino-, Ethyl-isopropylamino-, Allylamino-, Buten-2-ylamino-, Hexen-2-ylamino-, Diallylamino-, N-Methyl-allylamino-, N-Ethyl-allylamino-, N-n-Propyl-allylamino-, N-n-Butylallylamino ¢, Propargylamino-, Butin-2-ylamino-, Hexin-2-ylamino-, Dipropargylamino-, N-Methyl-propargylamino-, N-Ethyl-propargylamino-, Cyclopropylamino-, Cyclobutylamino-, Cyclopentylamino-, Cyclohexylamino-, Cycloheptylamino-, N-Methyl-cyclohexylamino-, N-Ethyl-cyclohexylamino-, Formylamino=, Acetylamino-, Propionylamino-, Butanoylamino-, Pentanoylamino-, Hexanoylamino- Heptanoylamino-, N-Methyl -acetylamino , N-Ethyl-acetylamino-, N-n-Propyl-acetylamino-, N-Allyl-acetylamino-, Benzoylamino-, Fluorbenzoylamino-, Chlorbenzoylamino-, Brombenzoylamino-, Phenylacetylamino-, 2-Phenylpropionylamino-, N-Methyl-benzoylamino-, N-Ethylchlorbenzoylamino-, Dichlorbenzoylamino-, N-Cyclohexyl-acetylamino- Benzylamino-, Chlorbenzylamino-, Brombenzylamino-, l-Phenylethylamino-, 2-Phenylethylamino-, 2-Phenyln-propylamino-, 3 -Phenyl-n-propylamino-, N-Methyl-benzylamino-, N-Ethyl-benzylamino-, N-Ethyl-chlorbenzylamino-, N-Ethyl-2-phenylethylamino-, N-Acetyl-benzylamino-, N-Acetyl-chlorbenzylamino-, N-Allyl-benzylamino-, N-Allyl-chlorbenzylamino-, Pyrrol,idino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Morpholinogruppe in Betracht.For when defining the groups and comes for example for the N group means amino, methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, tert..butylamino, n-pentylamino, isoamylamino, n-hexylamino, dimethylamino -, diethylamino, diMn-propylamino, di-n-butylamino, methyl-ethylamino, methyl-n-propylamino, methyl-isopropylamino, ethyl-isopropylamino, allylamino, buten-2-ylamino, hexene -2-ylamino-, N-methyl-allylamino-, N-ethyl-allylamino-, Nn-propyl-allylamino-, Nn-butyl-allylamino-, propargylamino-, N "methylpropargylamino-, Nn-propyl-propargylamino-, formylamino -, acetylamino, propio.nylamino, butanoylamino, hexanoylamino, N-methyl-acetylamino, N-allyl-acetylamino, N-propargyl-acetylamino, benzylamino, N-methyl-benzylamino, l-phenylethylamino -, 2-phenylethylamino, 3-phenyl-n-propylamino, benzoylamino, phenacetylamino or 2-phenylpropionylamino and for the N group that of the amino, methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, tert, butylamino, n-pentylamino, isoamylamino, n-hexylamino, n- Heptylamino, dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, di-n-butylamino, methylethylamino, methyl-n-propylamino, methyl-isopropylamino, ethyl-isopropylamino, allylamino, butene-2- ylamino-, hexen-2-ylamino-, diallylamino-, N-methyl-allylamino-, N-ethyl-allylamino-, Nn-propyl-allylamino-, Nn-butylallylamino [, propargylamino-, butin-2-ylamino-, hexyne -2-ylamino-, dipropargylamino-, N-methyl-propargylamino-, N-ethyl-propargylamino-, cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino, cycloheptylamino, N-methyl-cyclohexylamino, N-ethyl-cyclohexylamino -, Formylamino =, acetylamino, propionylamino, butanoylamino, pentanoylamino, hexanoylamino, heptanoylamino, N-methyl-acetylamino, N-ethyl-acetylamino, Nn-propyl-acetylamino, N-allyl-acetylamino, benzoylamino -, fluorobenz oylamino-, chlorobenzoylamino-, bromobenzoylamino-, phenylacetylamino-, 2-phenylpropionylamino-, N-methylbenzoylamino-, N-ethylchlorbenzoylamino-, dichlorobenzoylamino, N-cyclohexyl-acetylamino- benzinoylamino-, chlorobenzylamino-, chlorobenzylamino- -, 2-phenylethylamino-, 2-phenyln-propylamino-, 3-phenyl-n-propylamino-, N-methyl-benzylamino-, N-ethyl-benzylamino-, N-ethyl-chlorobenzylamino-, N-ethyl-2- phenylethylamino, N-acetylbenzylamino, N-acetylchlorobenzylamino, N-allylbenzylamino, N-allylchlorobenzylamino, pyrrole, idino, piperidino, hexamethyleneimino or morpholino groups.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Benzyl oder Phenylethylgruppe, ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Propargyl-, Benzyl-, Chiorbenzyl-, Phenylethyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Allylgruppe oder R3 und R4 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Morpholinogruppe bedeuten, insbesondere jedoch diejenigen Verbindungen, in denen die N-Gruppe in 6-Stellung steht, und deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze' Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgenden Verfahren: a) Umsetzung eines Cyclohexanons der allgemeinen Formel in der R3 und P.4 wie eingangs definiert sind und X eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B.However, particularly preferred compounds of the above general formula I are those compounds of the general formula in which R1 is a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, an allyl, benzyl or phenylethyl group, a hydrogen atom, a methyl or ethyl group, R3 is a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, an allyl, propargyl, Benzyl, chlorobenzyl, phenylethyl, cyclopentyl or cyclohexyl group, R4 denotes a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms or an allyl group or R3 and R4 together with the nitrogen atom in between denote a pyrrolidino, piperidino, hexamethyleneimino or morpholino group , but especially those compounds in which the N group is in the 6-position, and their acid addition salts, in particular their physiologically acceptable acid addition salts. According to the invention, the new compounds are obtained by the following process: a) Reaction of a cyclohexanone of the general formula in which R3 and P.4 are as defined at the outset and X is a nucleophilic leaving group such as a halogen atom, e.g.

ein Chlor- oder Bromatom, darstellen, mit einem Thioharnstoff der allgemeinen Formel in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind.a chlorine or bromine atom, with a thiourea of the general formula in which R1 and R2 are defined as above.

Die Umsetzung wird in der Schmelze oder in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Ethanol, Wasser/-Ethanol, Pyridin, Dioxan, Dioxan/Wasser, Eisessig, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und l500C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 100C und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, z.Bo Natronlauge, Natriumacetat, Pyridin, Triethylamin oder N-Ethyl-diisopropylamin durchgeführt. - Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II müssen hierbei nicht isoliert werden.The reaction is carried out in the melt or in a solvent or Solvent mixture such as water, ethanol, water / ethanol, pyridine, dioxane, dioxane / water, Glacial acetic acid, tetrahydrofuran or dimethylformamide expediently at temperatures between 0 and 1500C, preferably at temperatures between 20 and 100C and optionally in the presence of a base, e.g. sodium hydroxide solution, sodium acetate, pyridine, triethylamine or N-ethyl-diisopropylamine carried out. - The ones used as raw materials Compounds of the general formula II do not have to be isolated here.

b) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R3 und R4 wie eingangs definiert sind, mit einem Formamidindisulfid der allgemeinen Formel in der R1 und h wie eingangs definiert sind und y ein Anion einer anorganischen oder organischen Säure darstellt.b) Implementation of a compound of the general formula in which R3 and R4 are as defined at the outset, with a formamidine disulfide of the general formula in which R1 and h are as defined at the outset and y represents an anion of an inorganic or organic acid.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in der Schmelze oder in einem hochsiedenden Lösungsmittel wie Glykol, Dimethylformamid, Diphenylether oder Dichlorbenzol zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 25 und 2O00C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 70 und 150°C, durchgeführt.The reaction is preferably carried out in the melt or in a high-boiling point Solvents such as glycol, dimethylformamide, diphenyl ether or dichlorobenzene are expedient at temperatures between 25 and 20 ° C., preferably at temperatures between 70 and 150 ° C.

c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der mindestens einer der Reste R1, h , h oder R4 ein Wasserstoffatom darstellt: Abspaltung eines Schutzrestes von einer Verbindung der allgemeinen Formel in der mindestens einer der Reste R1' R2', R3 oder R4 eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe wie eine Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, z.B. eine Acetyl-, Propionyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe, oder auch R1' und R2' oder R3' und R4' zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom einen Imidorest, z.B. den Phthalimidorest, bedeuten und die übrigen der Reste R1, R2' R3 oder R4 die für R1 bis R4 eingangs erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der eingangs erwähnten Acylreste bedeuten.c) For the preparation of compounds of the general formula 1 in which at least one of the radicals R1, h, h or R4 represents a hydrogen atom: cleavage of a protective radical from a compound of the general formula in which at least one of the radicals R1 'R2', R3 or R4 is a protective group for an amino group such as an acyl or alkoxycarbonyl group, for example an acetyl, propionyl, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl group, or also R1 'and R2' or R3 'and R4 'together with the nitrogen atom in between represent an imido radical, for example the phthalimido radical, and the rest of the radicals R1, R2', R3 or R4 have the meanings mentioned for R1 to R4 with the exception of the acyl radicals mentioned at the beginning.

Die Abspaltung eines Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in Gegenwart einer Base wie Natronlauge oder Kalilauge oder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure in einem wässrigen Lösungsmittel wie Wasser/-Ethanol, Wasser/Dioxan oder Wasser/Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 50 und 150°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Ein als Schutzrest verwendeter Imidorest wie der Phthalimidorest wird vorzugsweise mit Hydrazin in einem Losungsmittel wie Wasser, Wasser/-Ethanol oder Wasser/Dioxan bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels abgespalten.A protective radical is preferably split off hydrolytically in the presence of a base such as sodium hydroxide solution or potassium hydroxide solution or in the presence of an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid in an aqueous solvent such as water / ethanol, Water / dioxane or water / tetrahydrofuran at temperatures between 50 and 150 ° C, preferably at the boiling point of the reaction mixture. One as a protective remnant Imido radical used, such as the phthalimido radical, is preferably combined with hydrazine in a solvent such as water, water / ethanol or water / dioxane at the boiling point split off the solvent used.

d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der mindestens einer der Reste R1, R2, R3 oder R4 eine der eingangs erwähnten Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Phenylalkylgruppen bedeutet: Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel in der mindestens einer der Reste R1", "R2, R3" oder R4" einen der eingangs erwähnten Acyl- oder Phenylacylreste darstellt und die übrigen der Reste die für R1, R2, R3 und R4 ein gangs erwähnten Bedeutungen besitzen, mit einem Metallhydrid in einem Lösungsmittel0 Die Reduktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Dioxan mit einem Metallhydrid, z.B. mit einem komplexen Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 800C, durchgeführt.d) For the preparation of compounds of general formula 1 in which at least one of the radicals R1, R2, R3 or R4 is one of the alkyl, cycloalkyl, alkenyl or phenylalkyl groups mentioned at the outset: reduction of a compound of the general formula in which at least one of the radicals R1 "," R2, R3 "or R4" represents one of the acyl or phenylacyl radicals mentioned at the outset and the rest of the radicals have the meanings mentioned for R1, R2, R3 and R4, with a metal hydride in a solvent0 The reduction is carried out in a suitable solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or dioxane with a metal hydride, e.g. with a complex metal hydride such as lithium aluminum hydride, at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 800C.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel T, in der einer der Reste R3 oder R4 eine der eingangs erwahnten Acylgruppen darstellt, wird die Umsetzung besonders vorteilhaft mit Lithiumaluminiumhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 300C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.For the preparation of compounds of the general formula T in which one of the radicals R3 or R4 represents one of the acyl groups mentioned at the outset the reaction is particularly advantageous with lithium aluminum hydride at temperatures between 0 and 30 ° C., preferably at room temperature.

e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der mindestens einer der Reste R1, R2, R3 oder R4 eine der eingangs erwähnten Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Ph-enylalkylgruppen bedeutet: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der mindestens einer der Reste R1'", R2'", R3'" oder R4'" ein Wasserstoffatom darstellt und die übrigen der Reste R1'", R2'", R3'" oder R4'" die für R1 bis R4 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R5 Z o(IX) in der R5 eine der für R1 bis R4 eingangs erwähnten Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Phenylalkylgruppen und Z eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder einen Sulfonsäurerest, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Methoxysulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, oder Z zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom des Restes R5 ein Sauerstoffatom bedeuten.e) For the preparation of compounds of general formula 1 in which at least one of the radicals R1, R2, R3 or R4 is one of the alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl or phenylalkyl groups mentioned at the outset: reaction of a compound of the general formula in which at least one of the radicals R1 '", R2'", R3 '"or R4'" represents a hydrogen atom and the rest of the radicals R1 '", R2'", R3 '"or R4'" are those for R1 to R4 at the beginning Have the meanings mentioned, with a compound of the general formula R5 Z o (IX) in which R5 has one of the alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl or phenylalkyl groups mentioned for R1 to R4 and Z is a nucleophilic leaving group such as a halogen atom or a Sulphonic acid radical, for example a chlorine, bromine or iodine atom, a methoxysulphonyloxy or p-toluenesulphonyloxy group, or Z together with an adjacent hydrogen atom of the radical R5 is an oxygen atom.

Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Acetonitril oder Dimethylsulfoxid mit einem Alkylierungsmittel wie Methyljodid, Dimethylsulfat, Ethylbromid, Diethylsulfat, Allyljodid, Benzylbromid, 2-Phenylethylbromid oder Methylp-toluolsulfonat, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natronlauge, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, Kalium-tert.butylat oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -10 und 50au, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 300C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel- durchgeführt werden.The reaction is carried out in a solvent such as water, methanol, ethanol, Tetrahydrofuran, dioxane, acetone, acetonitrile or dimethyl sulfoxide with an alkylating agent such as methyl iodide, dimethyl sulfate, ethyl bromide, diethyl sulfate, allyl iodide, benzyl bromide, 2-phenylethyl bromide or methyl p-toluenesulfonate, optionally in the presence of a Base such as sodium hydroxide solution, potassium carbonate, sodium hydride, potassium tert-butoxide or triethylamine expediently at temperatures between -10 and 50au, but preferably at Temperatures between 0 and 300C carried out. However, the implementation can also be done without Solvent- are carried out.

Die Alkylierung des Stickstoffatoms kann auch mittels Formaldehyd/Ameisensäure bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, oder mit einer entsprechenden Carbonylverbindung und einem komplexen Metallhydrid wie Natriumborhydrid oder Natriumcyanborhydrid in einem Lösungsmittel wie Wasser/Methanol, Ethanol, Ethanol/-Wasser, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.The alkylation of the nitrogen atom can also be carried out using formaldehyde / formic acid at elevated temperatures, e.g. at the boiling point of the reaction mixture, or with a corresponding carbonyl compound and a complex metal hydride such as sodium borohydride or sodium cyanoborohydride in a solvent such as water / methanol, Ethanol, ethanol / water, dimethylformamide or tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste ht R2 R3 oder R4 ein Wasserstoffatom darstellen, so kann diese mittels entsprechende Acylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R1, R2, R3 oder R4 einen der eingangs erwahnten Acylreste darstellt, ubergeführt werden.According to the invention, a compound of the general formula is obtained I, in which at least one of the radicals ht R2, R3 or R4 represent a hydrogen atom, this can be converted into a corresponding compound by means of appropriate acylation of the general formula I, in which at least one of the radicals R1, R2, R3 or R4 is a represents the acyl radicals mentioned at the outset.

Die nachträgliche Acylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,- Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Eisessig, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureethylester, Thionylchlorid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol oder N,N' -Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, oder eines die Aminogruppe aktivierenden Mittels, z.B. Phosph'ortrichlorid, und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25°C und 2500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -l00C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Die Umsetzung kann auch ohne Lbsungsmittel durchgeführt werden, desweiteren kann während der Umsetzung entstehendes Wasser durch azeotrope Destillation, z.B. durch Erhitzen mit Toluol am Wasserabscheider, oder durch Zugabe eines Trockenmittels wie Magnesiumsulfat oder Molekularsieb abgetrennt werden.The subsequent acylation is expediently carried out in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, Dioxane, glacial acetic acid, benzene, toluene, acetonitrile or dimethylformamide, optionally in the presence of an acid activating agent or a dehydrating agent By means, e.g. in the presence of ethyl chloroformate, thionyl chloride, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N'-carbonyldiimidazole or N, N '-thionyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride, or one the amino group activating agent, e.g. phosphorus trichloride, and optionally in the presence of an inorganic base such as sodium carbonate or a tertiary organic Base such as triethylamine or pyridine, which also serve as a solvent can, at temperatures between -25 ° C and 2500C, but preferably at temperatures between -100C and the boiling point of the solvent used. The reaction can also be carried out without a solvent, furthermore can water formed during the reaction by azeotropic distillation, e.g. by Heating with toluene on a water separator or by adding a desiccant such as magnesium sulfate or molecular sieve can be separated.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche mindestens ein chirales Zentrum enthalten, lassen sich in ihre Enantiomeren nach üblichen Methoden auftrennen, beispielsweise durch Säulenchromatographie an einer chiralen Phase, mittels fraktionierter Kristallisation ihrer diastereomeren Salze oder mittels Säulenchromatographie ihrer Konjugate mit optisch aktiven Hilfssäuren wie Weinsäure, OO¢Dibenzoyl-weinsäure, Camphersäure, Camphersulfonsäure oder a-Methoxy-phenylessigsäure.The compounds of general formula I obtained, which at least contain a chiral center, can be converted into their enantiomers by customary methods disconnect, for example by column chromatography on a chiral phase, by means of fractional crystallization of their diastereomeric salts or by means of column chromatography of their conjugates with optically active auxiliary acids such as tartaric acid, OO [dibenzoyltartaric acid, camphoric acid, camphorsulphonic acid or α-methoxyphenylacetic acid.

Ferner lassen sich die erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Sauren uberfuhren. Als Säuren kommen hierbei beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsaure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure in Betracht.Furthermore, the compounds obtained can be converted into their acid addition salts, especially in their physiologically compatible acid addition salts with inorganic ones or organic acids. The acids here are, for example, hydrochloric acid, Hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, Succinic acid, maleic acid or fumaric acid into consideration.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis IX sind teilweise literaturbekannt bzw. man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren.The compounds of the general formulas used as starting materials II to IX are partly known from the literature or they are obtained from those known from the literature Procedure.

So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Halogenierung des entsprechenden Cyclohexanons, welches seinerseits durch Oxidation des entsprechenden Cyclohexanols und gegebenenfalls anschließende Alkylierung und/oder Acylierung hergestellt wird.For example, a compound of the general formula is obtained in this way II by halogenation of the corresponding cyclohexanone, which in turn by Oxidation of the corresponding cyclohexanol and, if appropriate, subsequent alkylation and / or acylation is produced.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln VI, VII und VIII erhält man durch Kondensation eines entsprechenden a-Brom-cyclohexanons mit einem entsprechenden Thioharnstoff.The compounds of the general formulas used as starting materials VI, VII and VIII are obtained by condensation of a corresponding α-bromo-cyclohexanone with a corresponding thiourea.

Wie bereits eingangs erwähnt, stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R bis R4 einen der eingangs erwähnten Acylreste darstellt, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in denen R1 bis R4 mit Ausnahme der eingangs erwähnten Acylreste die für R1 bis R4 eingangs erwähnten Bedeutungen aufweisen. Diese Verbindungen und deren physiologisch verträgliche S&ureadditionssalze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Wirkung auf den Blutdruck, eine herzfrequenzsenkende Wirkung und eine Wirkung auf das Zentralnervensystem, insbesondere eine Dopaminrezeptor-stimulierende Wirkung.As already mentioned at the beginning, the connections represent the general Formula I, in which at least one of the radicals R to R4 is one of the groups mentioned at the outset Represents acyl radicals, valuable intermediates for the preparation of the compounds of the general formula I, in which R1 to R4 with Exception of Acyl radicals mentioned at the beginning have the meanings mentioned for R1 to R4 at the beginning. These compounds and their physiologically acceptable acid addition salts have valuable pharmacological properties, in particular an effect blood pressure, a heart rate lowering effect and an effect on the central nervous system, especially a dopamine receptor stimulating effect.

Beispielsweise wurde daher bei den Verbindungen A » 2°Amino-6-dimethylamino 4t5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid, B = 2-Amino"'6-pyrrolidino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid, C = 2bAmino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid, D = 2-Allylamino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid, E = 6-[N-Allyl-N-(4-chlor-benzyl)-amino] -2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid und F = 2-Amino-6-diallylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid zur Untersuchung der Beeinflussung praesynaptischer Dopaminrezeptoren zunächst die Wirkung auf die exploratorische Aktivität von Mäusen untersucht und anschließend, nach Abklärung einer Wirkung auf postsynaptische Dopaminrezeptoren (Motilität an mit Reserpin vorbehandelten Tieren), die Beeinflussung des Dopaminturnovers und der Dopaminsynthese wie folgt bestimmt: lo Hemmung der exploratorischen Aktivität Die Aktivitätsmessung erfolgte in Beobachtungskäfigen, die mit einer Infrarotlichtschranke versehen sind. Gemessen wird die Häufigkeit der Unterbrechung des Lichtstrahles durch eine Gruppe von 5 Mäusen innerhalb von 5 Minuten. Gruppen von jeweils 5 Tieren erhalten die zu untersuchende Substanz, falls nichts anderes angegeben ist, in einer Dosis von lO-mg/kg subkutan injiziert. 1 Stunde später werden die Tiere in die Beobachtungskäfige gebracht, wo sofort mit der Messung der exploratorischen Aktivität über 5 Minuten begonnen wird. Parallel bzw. alternierend zu Gruppen, die mit Testsubstanz behandelt wurden, werden kochsalzbehandelte Kontrollgruppen (0,%ig; 0,1 ml/10 g Körpergewicht subkutan) untersucht.For example, therefore, in the case of the compounds A »2 ° amino-6-dimethylamino 4t5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride, B = 2-amino "'6-pyrrolidino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride, C = 2b-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride, D = 2-allylamino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride, E = 6- [N-allyl-N- (4-chloro-benzyl) -amino] -2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride and F = 2-amino-6-diallylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride for Investigation of the influence of presynaptic dopamine receptors first the effect examined for the exploratory activity of mice and then, after clarification an effect on postsynaptic dopamine receptors (motility of those pretreated with reserpine Animals), the influence of dopamine turnover and dopamine synthesis as follows certainly: lo inhibition of exploratory activity. The activity measurement took place in observation cages equipped with an infrared light barrier. The frequency with which the light beam is interrupted by a group is measured of 5 mice within 5 minutes. Groups of 5 animals each receive the substance to be examined, unless otherwise stated, in a dose of 10 mg / kg injected subcutaneously. 1 hour later, the animals are placed in the observation cages brought where immediately with the measurement of exploratory activity over 5 minutes is started. Parallel or alternating with groups treated with test substance Saline-treated control groups (0.1%; 0.1 ml / 10 g body weight subcutaneous) examined.

Die Ergebnise sind in folgender Tabelle zusammengestellt: Substanz Dosisl Hemmung der Aktivität (mg/kg s.c.) in Prozent gegenüber kochsalzbehandelten Kontrollen A 2,7 50 B 10,0 94 C 10,0 20* D 10,0 76* E 10,0 56* F 10,0 60* * Explorationsmessung: 75 Minuten nach Substanzapplikation 1) abgelesen von Dosis Wirkungskurve im Bereich 1-10 mg/kg subkutan 20 Bestimmung der Dopaminturnoverhemmung Die Dopaminturnoverhemmung wurde an Mäusen gemessen. Bei Tieren, die mit a-Methylparatyrosin (AMPT) (250 mg/kg intraperitoneal) zum Zeitpunkt 15 Minuten des Experimentes behandelt werden, fällt die Dopaminkonzentration im Gesamthirn mit fortschreitender Versuchsdauer ab. Durch Substanzen, die an Autorezeptoren wirken, kann der Dopaminabfall (im Vergleich zu mit Kochsalzlösung behandelten Kontrolltieren) verhindert werden.The results are compiled in the following table: Substance dose / inhibition of activity (mg / kg sc) in percent versus saline treated Controls A 2.7 50 B 10.0 94 C 10.0 20 * D 10.0 76 * E 10.0 56 * F 10.0 60 * * Exploration measurement: 75 minutes after administration of the substance 1) read from the dose-effect curve in the range 1-10 mg / kg subcutaneously 20 Determination of the inhibition of dopamine turnover The inhibition of dopamine turnover was measured on mice. In animals treated with α-methyl paratyrosine (AMPT) (250 mg / kg intraperitoneally) at the time of 15 minutes of the experiment, the dopamine concentration in the whole brain falls as the duration of the experiment progresses. Substances that act on autoreceptors can prevent the drop in dopamine (compared to control animals treated with saline).

Testsubstanzen werden zum Zeitpunkt 0 des Experiments - soweit nicht anders angegeben - mit 5 mgjkg s.c. appliziert.Test substances are used at time 0 of the experiment - if not otherwise stated - with 5 mgjkg s.c. applied.

Zum Zeitpunkt 4 Stunden und 15 Minuten des Experiments werden die Tiere getötet und die Gehirne der Dopaminbestimmung mittels Hochdruckflüssigkeitchromatographie mit elektrochemischer Detektion zugeführt. Bestimmt wird die durch die Testsubstanz bewirkte prozentuale Hemmung des durch AMPT induzierten Dopaminabfalls. Substanz Dosis¹ %Hemmung des (mg/kg s.c.) AMPT-Effektes A 0,95 50 B 5 67 D 5 52 E 5 32 1) abgelesen von Dosis Wirkungskurve im Bereich von 0,5-3 mg/kg s.c0 3. Bestimmung der Dopaminsynthesehemmung Hierzu erhalten 5 Tiere, sofern nicht anders angegeben ist, jeweils 10 mg/kg s.c. der zu untersuchenden Substanz. Nach 5 Minuten erfolgt die Gabe von 750 mg/kg i.p. y-Butyrolacton, um über Blockade der präsynaptischen Impulsleitung den Einfluß postsynaptischer Rückkopplungsschleifen auf die Dopaminsyntheserate auszuschließen. Dies führt zu einer beträchtlichen Steigerung der DOPA- bzw. Dopaminsynthese. Zur Hemmung der Decarboxylierung von DOPA werden nach weiteren 5 Minuten 200 mg/kg i,p. 3-Hydroxybenzyl-hydrazin-hydrochlorid appliziert. 40 Minuten nach Substanzgabe werden die Tiere getötet und das Corpus striatum präpariert. Die Messung des DOPA-Gehaltes erfolgt mit Hiife von HPLC mit elektrochemischer Detektion (Standard: Dihydroxibenzylamin).At the time of 4 hours and 15 minutes of the experiment, the animals are sacrificed and the brains are subjected to dopamine determination by means of high pressure liquid chromatography with electrochemical detection. The percentage inhibition of the AMPT-induced decrease in dopamine caused by the test substance is determined. Substance dose¹% inhibition of the (mg / kg sc) AMPT effect A 0.95 50 B 5 67 D 5 52 E 5 32 1) Read from dose-effect curve in the range of 0.5-3 mg / kg s.c0 3. Determination of dopamine synthesis inhibition For this purpose, 5 animals, unless otherwise stated, each receive 10 mg / kg sc of the substance to be examined. After 5 minutes, 750 mg / kg ip y-butyrolactone is administered in order to exclude the influence of postsynaptic feedback loops on the dopamine synthesis rate by blocking the presynaptic impulse conduction. This leads to a considerable increase in DOPA or dopamine synthesis. To inhibit the decarboxylation of DOPA, after a further 5 minutes, 200 mg / kg i, p. 3-hydroxybenzyl hydrazine hydrochloride applied. 40 minutes after administration of the substance, the animals are sacrificed and the corpus striatum is dissected. The DOPA content is measured using HPLC with electrochemical detection (standard: dihydroxibenzylamine).

Bestimmt wird die durch die Testsubstanz bewirkte prozentuale Hemmung der durch y-Butyrolacton stimulierten Dopaakkumulierung gegenüber den mit 0,9%iger Kochsalzlösung behandelten Kontrolltieren Die Ergebnisse dieses Versuches sind in nachfolgender Tabelle zusammengestellt: Substanz Dosis1 Hemmung der Dopaakku- (mg/kg s.c.) mulierung in % gegenüber kochsalzbehandelten Kontrollen A 0,55 50 C 10 60 1) abgelesen von Dosiswirkungskurve im Bereich 0,1-1,0 mg/kg subkutan.The percentage inhibition of the γ-butyrolactone-stimulated dopa accumulation caused by the test substance is determined compared to the control animals treated with 0.9% saline solution. The results of this experiment are compiled in the following table: Substance dose1 inhibition of dopa accumulators (mg / kg sc) formulation in% versus saline treated Controls A 0.55 50 C 10 60 1) read subcutaneously from the dose-effect curve in the range 0.1-1.0 mg / kg.

4. Bestimmung der Anti-Parkinsonismus- bzw. der Anti-Parkinson-Wirkung Die Entdeckung des Neurotoxins l-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) vor eineinhalb Jahren (Langston et al., Science 219, 979 (1983)) hat ein Tiermodell für die Parkinsonsche-Erkrankung zur Verfügung gestellt. 4. Determination of the anti-Parkinsonism or anti-Parkinson effect The discovery of the neurotoxin l-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) a year and a half ago (Langston et al., Science 219, 979 (1983)) did an animal model for Parkinson's disease.

Das durch MPTP beim Menschen und beim Affen ausgelöste, irreversible, neurologische Krankheitsbild ähnelt in seiner klinischen, pathologischen, biochemischen und pharmakologischen Ausprägung weitgehend der idiopathischen Parkinsonschen Erkrankung (Markey et al., Nature 311, 464 (1984)). Ursache dieser überzeugenden Ubereinstimmung ist die Tatsache, daß MPTP selektiv jene kleine Gruppe dopaminerger Nervenzellen in der Substantia nigra des Gehirns zerstört, welche auch bei der natürlich auftretenden Parkinsonschen Erkrankung durch degenerative Prozesse zerstört werden. Es wird gar diskutiert, daß auch die Ursache der idiopathischen Parkinsonschen Erkrankung im Organismus entstehendes MPTP oder eine ähnliche chemische Verbindung ist (Snyder, S.H., Nature 311, 514 (1984)). Möglicherweise bedingt durch den spezifischen Metabolismus des MPTP ist die klinische Ausprägung des MPTP-Parkinsonbi-ldes bisher außer beim Menschen nur beim Affen nachweisbar.The irreversible, neurological disease picture is similar in its clinical, pathological, biochemical and pharmacological expression largely of idiopathic Parkinson's disease (Markey et al., Nature 311: 464 (1984)). Cause of this convincing agreement is the fact that MPTP selectively selects that small group of dopaminergic neurons destroyed in the substantia nigra of the brain, which also occurs in the naturally occurring Parkinson's disease can be destroyed by degenerative processes. It will be done discussed that also the cause of idiopathic Parkinson's disease im MPTP or a similar chemical compound produced by the organism (Snyder, S.H., Nature 311: 514 (1984)). Possibly due to the specific metabolism of the MPTP is the clinical expression of the MPTP Parkinson's picture so far except for the Humans only detectable in monkeys.

Das an Rhesusaffen verwirklichte MPTP-Modell ist daher in hervorragendem Maße geeignet, die Wirkung von Anti-Parkinson-Medikamenten zu prüfen.The MPTP model implemented on rhesus monkeys is therefore excellent Measures suitable for testing the effectiveness of anti-Parkinson’s drugs.

7 Rhesusaffen wurden mit MPTP (3 Tage lang 1 x 0,15 mg/kg i.m. täglich, 3 Tage Pause, 3 Tage lang 1 x 0,30 - 0,40 mg/kg täglich) appliziert und wiesen folgende Symptome auf: die Tiere waren akinetisch und nicht in der Lage, Wasser und Futter aufzunehmen. Sie zeigten eine typische gebeugte Haltung; gelegentlich traten kataleptische Zustände auf. Die Extremitäten wiesen einen Rigor auf, welcher bei passiver Bewegung von klonischen Krämpfen durchbrochen wurde. Willkürbewegungen des Rumpfes und der Extremitäten waren in der Regel durch stärkste, schmerzhafte Reize nicht auszulösen.7 rhesus monkeys were given MPTP (1 x 0.15 mg / kg IM daily for 3 days, 3 days break, 3 days 1 x 0.30-0.40 mg / kg daily) and had the following Symptoms: the animals were akinetic and unable to feed or water to record. They showed a typical stooped posture; Occasionally cataleptic occurred States on. The extremities exhibited rigidity, which was the case with passive movement was broken by clonic convulsions. Voluntary movements of the trunk and the As a rule, extremities could not be triggered by the strongest, painful stimuli.

Nach der intramuskulären Gabe von; Verbindung C (0-100 pg/kg) traten im zeitlichen Abstand von 5 bis 10 min erste Wilikürbewegungen auf, die in den folgenden 10 bis 30 min von einer allmählichen, weitestgehenden Normalisierung der Motorik gefolgt war. Die Tiere waren in der Lage Nahrung aufzunehmen. Sie verhielten sich innerhalb ihrer Käfige regelrecht, dies galt auch hinsichtlich Vigilanz und artspezifischen Verhaltens. Als Restsymptomatik wurden gelegentlich vorübergehender, leichter Ruhetremor und Verringerung der groben Kraft registriert. Eine Sedation trat nicht ein. Die Hautdurchblutung erschien gegenüber dem Zustand vor Gabe der Verbindung C qesteiqert.After intramuscular administration of; Compound C (0-100 pg / kg) occurred The first wilikur movements occur at intervals of 5 to 10 minutes, which in the following 10 to 30 minutes of gradual, as far as possible normalization of the motor skills followed. The animals were able to eat. They behaved literally within their cages, this also applied to vigilance and species-specific Behavior. The residual symptoms were occasional, slight resting tremors and reduction in gross force registered. Sedation did not occur. the Skin perfusion appeared to be increased compared to the state before the administration of compound C.

Die Wirkung von Verbindung C ließ nach ca. 5 bis 7 Stunden nach, und die Tiere verfielen wieder in die oben beschriebene Parkinson-Symptomatik; eine enneute Applikation dieser Verbindung führte wieder zur Besserung bzw. weitgehenden Aufhebung der klinisch pathologischen Erscheinung. Die vorteilhafte Wirkung der Verbindung wurde an jedem einzelnen Tier somit mehrfach reproduziert.The effect of compound C decreased after about 5 to 7 hours, and the animals reverted to the Parkinson's symptoms described above; one Renewed application of this compound again led to improvement or substantial improvement Elimination of the clinically pathological appearance. The beneficial effects of the Compound was thus reproduced several times in each individual animal.

Nebenwirkungen traten in den bisher angewandten Dosierungen nicht in Erscheinung.Side effects did not occur in the dosages used up to now in appearance.

Ferner sind die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen weitgehend untoxisch. So konnten bei der Untersuchung der Substanzen an Mäusen mit Dosen zwischen 27 und 50 mg/kg p.o.Furthermore, the compounds prepared according to the invention are largely non-toxic. Thus, when investigating the substances on mice with doses between 27 and 50 mg / kg p.o.

keine Todesfälle festgestellt werden.no deaths are noted.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze zur Behandlung von zentralnervösen, neuropsychiatrischen Erkrankungen, insbesondere der Schizophrenie, zur Behandlung des Parkinsonismus bzw. Parkinsonschen-Erkrankung und/oder zur Behandlung von Kreislauferkrankungen, insbesondere der Hypertonie.Because of their pharmacological properties, they are suitable according to the invention prepared compounds of general formula 1 and their physiologically acceptable Acid addition salts for the treatment of central nervous, neuropsychiatric diseases, in particular schizophrenia, for the treatment of Parkinsonism or Parkinson's disease and / or for the treatment of circulatory diseases, especially hypertension.

Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirkstoffen, in die üblichen galenischen Anwendungsformen wie Drades, Tabletten, Pulver, Suppositorien, SusFensionen, Tropfen oder Ampullen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei 1 bis 4 x täglich 0,01 -0,5 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise jedoch 0,1 -0,3 mg/kg Körpergewicht.The new compounds can be used for pharmaceutical purposes and their physiologically acceptable acid addition salts, optionally in combination with other active ingredients, in the usual galenic application forms such as Drades, Work in tablets, powders, suppositories, suspensions, drops or ampoules. The single dose is 1 to 4 times a day 0.01-0.5 mg / kg body weight, but preferably 0.1-0.3 mg / kg body weight.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er-1 äutern: Beispiel A 4 - [N (4-Chlor -benzyl) -aminoi -cyclohexanol 75,8 g (0,5 Mol) 4"Amino-cyclohexanol-hydrochlorid werden in 60 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 36 g (0,26 Mol) Kaliumcarbonat und 500 ml Toluol bis zur Beendigung der Wasserabscheidung am Wasserabscheider gekocht. Dann werden unter weiterem Kochen am Wasserabscheider langsam 71,7 g (0,5 Mol) 4-Chlorbenzaldehyd zugegeben. Nachdem sich die berechnete Menge Wasser abgeschieden hat, wird auf Wasser gegeben und die Toluolphase abgetrennt und eingeengt. Der Einengungsrückstand wird in 500 ml Ethanol gelöst und unter Rühren portionsweise mit 19 g (0,5 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Nach Stehen über Nacht wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen und Einengen der Extrakte wird der Rückstand aus Essigsäure-ethylester umkristallisiert.The following examples are intended to explain the invention in more detail: Example A 4 - [N (4-chloro-benzyl) -aminoi -cyclohexanol 75.8 g (0.5 mol) of 4 "amino-cyclohexanol hydrochloride are dissolved in 60 ml of water and after adding 36 g (0.26 mol) of potassium carbonate and 500 ml of toluene are boiled on the water separator until the water separates out. Then 71.7 g (0.5 mol) of 4-chlorobenzaldehyde are slowly added with further boiling on a water separator admitted. After the calculated amount of water has deposited, it becomes water given and the toluene phase separated and concentrated. The constriction residue will Dissolved in 500 ml of ethanol and with stirring in portions with 19 g (0.5 mol) of sodium borohydride offset. After standing overnight, the mixture is concentrated, water is added and chloroform is added extracted. After the extracts have been dried and concentrated, the residue is made up of ethyl acetate recrystallized.

Ausbeute: 93,4 g (78 % der Theorie), Schmelzpunkt: 103-1040C Ber.: C 65,12 H 7,57 N 5,84 Cl 14,79 Gef.: 65,21 7,68 5,93 14,65 Analog Beispiel A wurde unter Verwendung von Propionaldehyd folgende Verbindung hergestellt: 4 -n-Propylamino-cyclohexanol Ausbeute: 12,4 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 20°C Ber.: m/e - 157 Gef0: m/e = 157 Beispiel B 4-[N-(4-Chlor-benzyl)-methylamino]-cyclohexanol 7,2 g (30 mMol) 4-[N-(4-Chlor-benzyl)-methylamino]-cyclohexanol werden in 30 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 2,2 g (16 mMol) Kaliumkarbonat tropfenweise mit 4,26 g (30 mMol) Methyljodid versetzt. Nach Abklingen der leicht exothermen Reaktion wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die eingeengten Extrakte werden zur Reinigung an Kieselgel chromatographiert (Fließmittel: Methylenchlorid/Methanol = 20/1).Yield: 93.4 g (78% of theory), melting point: 103-1040C Calc .: C 65.12 H 7.57 N 5.84 Cl 14.79 Found: 65.21 7.68 5.93 14.65 Analogue Example A was prepared using propionaldehyde, the following compound: 4-n-propylamino-cyclohexanol Yield: 12.4% of theory, melting point: <20 ° C Calc .: m / e - 157 Gef0: m / e = 157 Example B 4- [N- (4-chloro-benzyl) -methylamino] -cyclohexanol 7.2 g (30 mmol) 4- [N- (4-chloro-benzyl) -methylamino] -cyclohexanol are in 30 ml Dissolved dimethylformamide and, after adding 2.2 g (16 mmol) of potassium carbonate, dropwise mixed with 4.26 g (30 mmol) of methyl iodide. After the slightly exothermic The reaction is concentrated, water is added and the mixture is extracted with chloroform. the concentrated extracts are chromatographed on silica gel for purification (eluent: Methylene chloride / methanol = 20/1).

Ausbeute: 3,3 g (43,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: 74-750C ber.: C 66,26 H 7,94 N 5,52 C1 13,97 Gef.: 66,36 7,95 5,46 13,81 Analog Beispiel B wurden folgende Verbindungen hergestellt: 4-Hexamethylenimino-cyclohexanol Hergestellt aus 4-Amino-cyclohexanol und 1,6-Dihromhexan.Yield: 3.3 g (43.4% of theory), melting point: 74-750C calc .: C 66.26 H 7.94 N 5.52 C1 13.97 Found: 66.36 7.95 5.46 13.81 Analogously to Example B. produced the following compounds: 4-hexamethyleneimino-cyclohexanol Manufactured from 4-amino-cyclohexanol and 1,6-dihromhexane.

Ausbeute: 47,3 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C Ber.: m/e = 197 Gef.: m/e = 197 4-Diallylamino-cyclohexanol Hergestellt aus 4-Aminocyclohexanol und Allylbromid.Yield: 47.3% of theory, melting point: <200 ° C. Calc .: m / e = 197 found: m / e = 197 4-diallylamino-cyclohexanol Manufactured from 4-aminocyclohexanol and allyl bromide.

Ausbeute: 51 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C Ber.: m/e = 195 Gef.: m/e = 195 4-Piperidino-cyclohexanol Hergestellt aus 4-Amino-cyclohexanol und 1,5-Dibrompentan.Yield: 51% of theory, melting point: <200 ° C. Calc .: m / e = 195 Found: m / e = 195 4-piperidino-cyclohexanol Manufactured from 4-amino-cyclohexanol and 1,5-dibromopentane.

Ausbeute: 65,8 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C Ber.: m/e - 183 Gef: m/e = 183 4-Pyrrolidino-cyclohexanol Hergestellt aus 4-Amino-cyclohexanol und 1,4-Dibrom-butan. Yield: 65.8% of theory, melting point: <200C, calc .: m / e - 183 Gef: m / e = 183 4-pyrrolidino-cyclohexanol Manufactured from 4-amino-cyclohexanol and 1,4-dibromobutane.

Ausbeute: 35,8 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C Ber.: m/e = 169 Gef.: m/e = 169 Beispiel C 4 -Diethylamino-cyclohexanol 28,75 g (0,25 Mol) 4-Amino-cyclohexanol werden unter Zusatz von 20 g (0,5 Mol) Natriumhydroxid in 150 ml Wasser gelöst und tropfenweise mit 65,6 ml (0,5 Mol) Diethylsulfat versetzt. Hierbei erwärmt sich der Ansatz auf 65°C. Man rührt eine Stunde bei 700C nach, gibt dann auf Eis und extrahiert mit Chloroform. Yield: 35.8% of theory, melting point: <200 ° C. Calc .: m / e = 169 found: m / e = 169 Example C 4 diethylamino-cyclohexanol 28.75 g (0.25 mol) of 4-amino-cyclohexanol are added with the addition of 20 g (0.5 mol) of sodium hydroxide dissolved in 150 ml of water and treated dropwise with 65.6 ml (0.5 mol) of diethyl sulfate. The batch heats up to 65 ° C. during this process. The mixture is then stirred at 70 ° C. for one hour then on ice and extracted with chloroform.

Ausbeute: 18,2 g (42,5 8 der Theorie), Schmelzpunkt: < 20°C Ber.: m/e = 171 GefO- m/e = 171 Beispiel D 4-[N-(4-Chlor-benzyl)-amino]-cyclohexanon 23,9 g (0,1 Mol) 4-[N-(4-Chlor-benzyl)-amino]-cyclohexanol werden in 125 ml Eiswasser suspendiert und mit 32 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Anschließend gibt man 29,4 g (0,1 Mol) Kaliumdichromat in 2 Portionen zu und erwärmt 5 Stunden auf SOOC. Dann kühlt man ab, stellt mit Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Einengen erhält man eine gelblich gefärbte ölige Flüssigkeit.Yield: 18.2 g (42.5 8 of theory), melting point: <20 ° C Calc .: m / e = 171 GefO- m / e = 171 Example D 4- [N- (4-chloro-benzyl) -amino] -cyclohexanone 23.9 g (0.1 mol) 4- [N- (4-chloro-benzyl) -amino] -cyclohexanol are dissolved in 125 ml of ice water suspended and mixed with 32 ml of concentrated sulfuric acid. Then there 29.4 g (0.1 mol) of potassium dichromate are added in 2 portions and the mixture is heated for 5 hours SOOC. It is then cooled, made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. After concentration, a yellowish colored oily liquid is obtained.

Ausbeute: 8,2 g (34 % der Theorie), Schmelzpunkt: < 200C Ber.: m/e = 237/239 Gef.: m/e = 237/239 Analog Beispiel D wurden folgende Verbindungen hergestellt: 4-[N-(4-Chlor-benzyl)-methylamino]-cyclohexanon Ausbeute: 38 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C Ber.: m/e = 251/253 Gef.: m/e = 251/253 4-Diallylamino-cyclohexanon Ausbeute: 21 % der Theorie, Schmelzpunkt:< 20°C Ber.: m/e = 193 Gef.: m/e = 193 4-Piperidino-cyclohexanon Ausbeute: 22,2 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C Ber.: m/e = 181 Gef.: m/e = 181 4-Pyrrolidino-cyclohexanon Ausbeute: 45,1 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C Ber.: m/e m 167 -Gef.: m/e = 167 4=Diethylamino-cyclohexanon Ausbeute: 49,7 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C Ber.: m/e = 169 Gef.: m/e = 169 4-n-Propylamino-cyclohexanon Ausbeute: 33 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C Berg: m/e = 155 Gef.: m/e r 155 Beispiel E 4-[N-(4-Chlor-benzyl)-methylamino]-cyclohexanol 8,4 g (35 mMol) 4-[N-(4-Chlor-benzyl)-amino]-cyclohexanon werden in 50 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 2,6 g (18,7 mMol) Kaliumcarbonat bei 25-30°C tropfenweise mit 5,0 g (35 mMol) Methyljodid versetzt. Nach Stehen über Nacht wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt.Yield: 8.2 g (34% of theory), melting point: <200C Calc .: m / e = 237/239 Found: m / e = 237/239 The following were analogous to Example D Compounds made: 4- [N- (4-chloro-benzyl) -methylamino] -cyclohexanone Yield: 38% of theory, melting point: <200C Calc .: m / e = 251/253 Gef .: m / e = 251/253 4-Diallylamino-cyclohexanone Yield: 21% of theory, melting point: <20 ° C Calc .: m / e = 193 Gef .: m / e = 193 4-piperidino-cyclohexanone yield: 22.2% of theory, Melting point: <200C Calc .: m / e = 181 Gef .: m / e = 181 4-pyrrolidino-cyclohexanone Yield: 45.1% of theory, melting point: <200 ° C. Calc .: m / e m 167 -ef .: m / e = 167 4 = diethylamino-cyclohexanone Yield: 49.7% of theory, melting point: < 200C Ber .: m / e = 169 Found: m / e = 169 4-n-propylamino-cyclohexanone Yield: 33% of theory, melting point: <200C, mountain: m / e = 155, found: m / e r 155 Example E 4- [N- (4-chloro-benzyl) -methylamino] -cyclohexanol 8.4 g (35 mmol) 4- [N- (4-chloro-benzyl) -amino] -cyclohexanone are dissolved in 50 ml of absolute dimethylformamide and, after adding 2.6 g (18.7 5.0 g (35 mmol) of methyl iodide were added dropwise at 25-30 ° C. After standing overnight, the mixture is concentrated, water is added and the mixture is extracted with chloroform. The extracts are dried and concentrated.

Ausbeute: 8,1 g (93 % der Theorie), Schmelzpunkt: < 200C Ber.: m/e = 251/253 Gef.: m/e = 251/253 Analog Beispiel E wurden folgende Verbindungen hergestellt: 4-[N-Allyl-N-(4-chlor-benzyl)-amino)-cyclobexanon Ausbeute: 70,7 % der Theorie Schmelzpunkt: < 20°C Ber.: m/e = 277/279 Gef.: m/e 5 277/279 4-[N-(4-Chlor-benzyl)-ethylamino]-cyclohexanon Ausbeute: 30 % der Theorie Schmelzpunkt: < 200C Ber.: m/e = 265/267 Gef0: m/e = 265/267 Beispiel F 4-Hexamethylenimino-cyclohexanon Zur Suspension von 107,5 g (0,jr Mol) Pyridiniumchlorochromat und 40 g (0,5 Mol) Natriumacetat in 700 ml Methylenchlorid tropft man bei 20-25°C die Lösung von 47 g (0,5 Mol) 4-Hexamethylenimino-cyclohexanol in 300 ml Methylenchlorid. Nach einstündigem Rühren bei 200C gibt man auf Eiswasser und Na-Natronlauge und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Trocknen und Einengen der Extrakte hinterbleibt eine farblose ölige Flüssigkeit0 Ausbeute: 16,8 g (35,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: < 200C Ber.: m/e = 195 Gef.: m/e = 195 Beispiel 1 2-Amino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthioazoldihydrochlorid 2,82 g (0,02 Mol) 4-Dimethylamino-cyclohexanon werden in 20 ml Eisessig gelöst, mit 4,7 ml 36%iger Bromwasserstoffsäure in Eisessig versetzt und unter Kühlung tropfenweise mit einer Lösung, von 1,0 ml (0,02 Mol) Brom in 12 ml Eisessig behandelt. Anschließend engt man im Vakuum ein und digeriert den Rückstand mehrfach-mit Diethylether. Die Etherextrakte werden verworfen und der Rückstand in 50 ml Ethanol gelöst. Nach Zugabe von 3,04 g (40 mMol) Thioharnstoff wird 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird eingeengt, mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert0 Nach dem Trocknen und Einengen der Extrakte wird an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt (Fließmittel: Chloroform/Methanol = 1/1). Anschließend wird die Base (Schmelzpunkt: 1910C) in Aceton gelöst und mit. isopropanolischer Salzsäure in das Dihydrochlorid überführt.Yield: 8.1 g (93% of theory), melting point: <200C Calc .: m / e = 251/253 Found: m / e = 251/253 Analogously to example E, the following compounds were made produced: 4- [N-Allyl-N- (4-chloro-benzyl) -amino) -cyclobexanone Yield: 70.7% of theory Melting point: <20 ° C Calc .: m / e = 277/279 Gef .: m / e 5 277/279 4- [N- (4-chloro-benzyl) -ethylamino] -cyclohexanone Yield: 30% of theory Melting point: <200 ° C. Calc .: m / e = 265/267 Gef0: m / e = 265/267 Example F 4-Hexamethyleneimino-cyclohexanone For a suspension of 107.5 g (0.1 mole) pyridinium chlorochromate and 40 g (0.5 mole) sodium acetate in 700 ml methylene chloride the solution of 47 g (0.5 mol) of 4-hexamethyleneimino-cyclohexanol is added dropwise at 20-25.degree in 300 ml of methylene chloride. After stirring for one hour at 200 ° C., the mixture is poured into ice water and sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride. After drying and concentrating a colorless oily liquid remains behind the extracts Yield: 16.8 g (35.8 g % of theory), melting point: <200C Calc .: m / e = 195 Gef .: m / e = 195 example 1 2-Amino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthioazole dihydrochloride 2.82 g (0.02 Mol) 4-dimethylamino-cyclohexanone are dissolved in 20 ml of glacial acetic acid, with 4.7 ml of 36% strength Added hydrobromic acid in glacial acetic acid and, while cooling, dropwise with a Solution, treated by 1.0 ml (0.02 mol) of bromine in 12 ml of glacial acetic acid. Then narrow one in vacuo and the residue digested several times with diethyl ether. The ether extracts are discarded and the residue is dissolved in 50 ml of ethanol. After adding 3.04 g (40 mmol) of thiourea is refluxed for 5 hours. Then it is constricted Made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted with chloroform0 After drying and concentration of the extracts is purified by column chromatography on silica gel (mobile phase: Chloroform / methanol = 1/1). Then the base (melting point: 1910C) in Acetone dissolved and with. isopropanolic hydrochloric acid converted into the dihydrochloride.

Ausbeute: 1,09 g (20 % der Theorie), Schmelzpunkt: 2720C Ber.: C 40,00 H 6,34 N 15,55 C1 26,24 Gef.: 39,63 6,55 15,31 26,29 Aus den entsprechenden Ketonen wurden analog Beispiel 1 die nachfolgenden Tetrahydrobenzthiazole hergestellt: 2-Amino-6-diethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthioazol Ausbeute: 25 % der Theorie, Schmelzpunkt: 182-1830C Ber: C 58,62 H 8,49 N 18,64 Gef.: 58,65 8,72 18,50 2-Amino-6-piperidino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Ausbeute: 13 * der Theorie, Schmelzpunkt : 280°C Ber.: C 46,45 H 6,82 N 13,55 C1 22,85 Gef.: 46,37 6,75 13,41 22,95 2¢Amino-6-pyrrolidino-4,5,6t7-tetrahydro-benzthiazol Ausbeute: 24,4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 204-2060C Ber.: C 59,15 H 7,67 N 18,81 Gef.: 59,50 7274 18,95 2-Amino-6-diallylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid Ausbeute: 19 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2420C Ber. C 48,44 H 6,56 N 13,03 Cl 22,00 Gef.: 47,90 6,49 12,95 22,21 2-Amino-6-[N-(4-chlorl-benzyl)-amino]-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazol Ausbeute: 35 % der Theorie, Schmelzpunkt: 146 CC Ber.: C 57,23 H 5,49 N 14,30 Cl 12,06 Gef.: 56,93 5,56 13,86 12,04 2-Amino-6-[N-(4-chlor-benzyl)-methylamino]-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol Ausbeute: 36 % der Theorie, Schmelzpunkt: 163°C Ber.: C 58,69 H 5,89 N 13,64 Cl 11,51 Gef0: 58,50 5,94 13,49 11,55 2-Amino-6-[N-(4-chlor-benzyl)-ethylamino]-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Ausbeute 49 * der Theorie, Schmelzpunkt: 2580C (Zersetzung) Ber.: C 48,67 H 5,61 N 10,64 Cl 26,94 Gef: 48,30 5,85 10,57 26,97 2-Amino-6-[N-allyl-N-(4-chlor-benzyl)-amino]-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Ausbeute: 46,5 % der Theorie,-Schmelzpunkt: 2400C (Zersetzung) Ber.: C 50,19 H 5S45 N 10,33 Cl 26,14 Gef.: 49,84 5f68 9,97 26,04 2-Amino-6-hexamethylenimino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid Ausbeute: 15,4 * der Theorie, Schmelzpunkt: 2950C (Zersetzung) Ber.: C 48,17 B 7,14 N 12,95 Cl 21,86 Gef.: 47,90 7,34 12,44 21,64 2-Allylamino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid Hergestellt aus 4-Dimethylamino-cyclohexanon durch Bromierung und anschließende Umsetzung mit Allylthioharnstoff.Yield: 1.09 g (20% of theory), melting point: 2720C, calc .: C 40.00 H 6.34 N 15.55 C1 26.24 Found: 39.63 6.55 15.31 26.29 From the corresponding ketones the following tetrahydrobenzothiazoles were prepared analogously to Example 1: 2-Amino-6-diethylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzthioazole Yield: 25% of theory, melting point: 182-1830C, calc .: C 58.62 H 8.49 N 18.64 Found: 58.65 8.72 18.50 2-Amino-6-piperidino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazole dihydrochloride Yield: 13 * of theory, melting point: 280 ° C, calc .: C 46.45 H 6.82 N 13.55 C1 22.85 Found: 46.37 6.75 13.41 22.95 2 [Amino-6-pyrrolidino-4,5,6t7-tetrahydro-benzothiazole Yield: 24.4% of theory, melting point: 204-2060C Calc .: C 59.15 H 7.67 N 18.81 Found: 59.50 7274 18.95 2-Amino-6-diallylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride Yield: 19% of theory, melting point: 2420C Ber. C 48.44 H 6.56 N 13.03 Cl 22.00 Found: 47.90 6.49 12.95 22.21 2-Amino-6- [N- (4-chloro-benzyl) -amino] -4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole Yield: 35% of theory, melting point: 146 CC calc .: C 57.23 H 5.49 N 14.30 Cl 12.06 Found: 56.93 5.56 13.86 12.04 2-Amino-6- [N- (4-chloro-benzyl) -methylamino] -4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole Yield: 36% of theory, melting point: 163 ° C. Calc .: C 58.69 H 5.89 N 13.64 Cl 11.51 Gef0: 58.50 5.94 13.49 11.55 2-Amino-6- [N- (4-chloro-benzyl) -ethylamino] -4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride yield 49 * of theory, melting point: 2580C (decomposition) Calc .: C 48.67 H 5.61 N 10.64 Cl 26.94 Gef: 48.30 5.85 10.57 26.97 2-Amino-6- [N-allyl-N- (4-chloro-benzyl) -amino] -4,5,6,7- tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride Yield: 46.5% of theory, melting point: 2400C (decomposition) Calc .: C 50.19 H 5S45 N 10.33 Cl 26.14 Found: 49.84 5f68 9.97 26.04 2-Amino-6-hexamethyleneimino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride Yield: 15.4 * of theory, melting point: 2950C (decomposition) Calc .: C 48.17 B 7.14 N 12.95 Cl 21.86 Found: 47.90 7.34 12.44 21.64 2-Allylamino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride Manufactured from 4-dimethylamino-cyclohexanone by bromination and subsequent Implementation with allyl thiourea.

Ausbeute: 64 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2480C Ber.: C 46,45 H 6,82 N 13,54 Cl 22,85 Gef.: 46,30 7,00 13,29 12,99 2-Amino-5-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Hergestellt aus 3-Dimethylamino-cyclohexanon.Yield: 64% of theory, melting point: 2480 ° C. Calc .: C 46.45 H 6.82 N 13.54 Cl 22.85 Found: 46.30 7.00 13.29 12.99 2-Amino-5-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride Made from 3-dimethylamino-cyclohexanone.

Ausbeute: 33 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1940C Ber.: C 40,00 B 6,34 N 15,55 Cl 26,24 Gef.: 39,74 6,37 15,15 25,96 2-Amino-5-morpholino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Hergestellt aus 3-Morpholino-cyclohexanon Ausbeute: 7,4 g (20 % der Theorie), Schmelzpunkt: 237-2380C C C 42,31 H 6,13 N 13,46 Gef.: 42,00 6,29 13,13 Beispiel 2 2,6-Diamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid a) 4-(Phthalimido)-cyclohexanol 75,5 g (0,5 Mol) 4-Aminocyclohexanol-hydrochlorid und 74,0 g (0,5 Mol) Phthalsäureanhydrid werden nach Zusatz von 65 g (0,5 Mol) Ethyl-diisopropyl-amin und 1000 ml Toluol 36 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Dann wird mit Wasser versetzt, die Toluolphase abgetrennt und die wässrige Phase mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und eingeengt. Der Einengungsrückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert.Yield: 33% of theory, melting point: 1940C, calc .: C 40.00 B 6.34 N 15.55 Cl 26.24 Found: 39.74 6.37 15.15 25.96 2-Amino-5-morpholino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride Manufactured from 3-morpholino-cyclohexanone Yield: 7.4 g (20% of theory), melting point: 237-2380C C C 42.31 H 6.13 N 13.46 Found: 42.00 6.29 13.13 Example 2 2,6-Diamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride a) 4- (Phthalimido) cyclohexanol 75.5 g (0.5 mol) of 4-aminocyclohexanol hydrochloride and 74.0 g (0.5 mol) of phthalic anhydride are obtained after the addition of 65 g (0.5 mol) of ethyl diisopropyl amine and 1000 ml of toluene boiled on a water separator for 36 hours. Then with water added, the toluene phase separated and the aqueous phase several times with chloroform extracted. The organic phases are combined, dried and concentrated. Of the Concentration residue is recrystallized from isopropanol.

Ausbeute: 95 g (77,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: 17'5-1760C b) 4-(Phthalimido)-cyclohexanon 95 g (0,388 Mol) 4-(Phthalimido)-cyclohexanol werden in 600 ml Chloroform gelöst und nach Zugabe von 450 ml Wasser und 120 ml Schwefelsäure portionsweise mit 90 g (0,3 Mol) Kaliumdichromat versetzt. Die Innentemperatur des Ansatzes wird hierbei durch leichte Kühlung zwischen 25 und 300C gehalten. Man rührt 3 Stunden nach, trennt dann die Chloroformphase ab und extrahiert noch zweimal mit Chloroform Nach dem Trocknen und Einengen der Extrakte erhält man 82 g (86,9 % der Theorie).Yield: 95 g (77.8% of theory), melting point: 17'5-1760C b) 4- (phthalimido) -cyclohexanone 95 g (0.388 mol) 4- (phthalimido) cyclohexanol are dissolved in 600 ml chloroform and after adding 450 ml of water and 120 ml of sulfuric acid in portions with 90 g (0.3 mol) of potassium dichromate were added. The internal temperature of the approach is here kept between 25 and 300C by slight cooling. The mixture is then stirred for 3 hours and separated then the chloroform phase and extracted twice with chloroform Drying and concentration of the extracts give 82 g (86.9% of theory).

c) 2-Amino-6-phthalimido-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol 48,6 g (0,2 Mol) 4-(Phthalimido)-cyclohexanon werden analog Beispiel 1 mit 32 g (0,2 Mol) Brom bromiert und anschließend mit Thioharnstoff in das 2-Amino-6-phthalimido-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol übergeführt.c) 2-Amino-6-phthalimido-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole 48.6 g (0.2 Mol) 4- (phthalimido) cyclohexanone are analogous to Example 1 with 32 g (0.2 mol) of bromine brominated and then with thiourea into the 2-amino-6-phthalimido-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole convicted.

Ausbeute 30 g (50 % der Theorie) Schmelzpunkt: 244-2460C (Zersetzung) Ber.: C 60,18 H 4,38 N 14,04 Gef.: 60,05 4,25 13,95 d) 2,6-Diamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid 9,5 g (31,7 mMol) 2-Amino-6-phthalimido-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazol werden in 100 ml Ethanol suspendiert und nach Zugabe von 1,8 g (36 mMol) Hydrazinhydrat 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend wird eingeengt und im Fließmittel Methanol an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt.Yield 30 g (50% of theory) Melting point: 244-2460C (decomposition) Calc .: C 60.18 H 4.38 N 14.04 Found: 60.05 4.25 13.95 d) 2,6-diamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride 9.5 g (31.7 mmol) of 2-amino-6-phthalimido-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazole are in Suspended 100 ml of ethanol and after adding 1.8 g (36 mmol) of hydrazine hydrate 2 Refluxed for hours. It is then concentrated and methanol in the mobile phase Purified by column chromatography on silica gel.

Dann wird in Ethanol mit ethanolischer Salzsäure das Dihydrochlorid gefällt.The dihydrochloride is then dissolved in ethanol with ethanolic hydrochloric acid pleases.

Ausbeute: 2,0 g (26 % der Theorie, Schmelzpunkt: > 3150C (Zersetzung) Ber.: C 34,72 H 5,41 N 17,35 C1 29,25 Gef 35,00 5,26 16,95 29,10 Beispiel 3 6-Acetylamino-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazolhydrobromid Zu einer Lösung von 155 g (1,0 Mol) 4-Acetylamino-cyclohexanon in 1,5 1 Eisessig werden 160 g (1,0 Mol) Brom getropft.Yield: 2.0 g (26% of theory, melting point:> 3150C (decomposition) Calc .: C 34.72 H 5.41 N 17.35 C1 29.25 Gef 35.00 5.26 16.95 29.10 Example 3 6-Acetylamino-2-amino-4,5,6,7- tetrahydro-benzothiazole hydrobromide To a solution of 155 g (1.0 mol) of 4-acetylamino-cyclohexanone in 1.5 l of glacial acetic acid 160 g (1.0 mol) of bromine are added dropwise.

Bei Raumtemperatur wird 3 Stunden gerührt. Zu dem Reaktion gemisch werden 152,0 g (2,0 Mol) Thioharnstoff gegeben und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und mit Wasser und Aceton gewaschen.The mixture is stirred at room temperature for 3 hours. To the reaction mixture 152.0 g (2.0 mol) of thiourea are added and the mixture is heated under reflux for 30 minutes. After cooling, the precipitated crystals are filtered off and washed with water and Acetone washed.

Ausbeute: 73 g (37 % der Theorie), Schmelzpunkt: 292-2930C (Zersetzung) Ber.: C 36,99 H 4,83 N 14,38 Gef: 36,82 4,76 14,18 Durch Rühren des Hydrobromids in wässriger Kaliumcarbonatlösung und anschließendem Absaugen erhält man die freie Base vom Schmelzpunkt 194-196°C (Methanol).Yield: 73 g (37% of theory), melting point: 292-2930C (decomposition) Calc .: C 36.99 H 4.83 N 14.38 Gef: 36.82 4.76 14.18 By stirring the hydrobromide the free potassium carbonate solution is obtained in aqueous potassium carbonate solution and then filtered off with suction Base with a melting point of 194-196 ° C (methanol).

Analog Beispiel 3 wurden folgende Verbindungen hergestellt: 6-Acetylamino-2-allylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol Ausbeute: 46 % der Theorie, Schmelzpunkt: 194-196°C Ber.: m/e = 251 Gef.: m/e = 251 6-Acetylamino-2-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol Ausbeute: 64 % der Theorie, Schmelzpunkt: 238-240°C Ber.: C 53,30 H 6,71 N 18,65 GefO: 53,18 6,78 18,41 6°Acetylamino-2-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazol Ausbeute: 51 % der Theorie, Schmelzpunkt: 170-1710C Ber.: C 55,20 H 7,16 N 17,56 Gef 55,l5 7,17 17,58 Beispiel 4 2,6-Diamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrobromid 3 g (0,01 Mol) 6-Acetylamino-2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazol-hydrobromid werden in 20 ml halbkonzentrierter Bromwasserstoffsäure gelost und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Lösung eingeengt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert.The following compounds were prepared analogously to Example 3: 6-acetylamino-2-allylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole Yield: 46% of theory, melting point: 194-196 ° C. Calc .: m / e = 251 Det .: m / e = 251 6-Acetylamino-2-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole Yield: 64% of the Theory, melting point: 238-240 ° C Calc .: C 53.30 H 6.71 N 18.65 GefO: 53.18 6.78 18.41 6 ° acetylamino-2-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazole yield: 51% of theory, Melting point: 170-1710C Calc .: C 55.20 H 7.16 N 17.56 Gef 55.15 7.17 17.58 example 4 2,6-diamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazole dihydrobromide 3 g (0.01 mol) 6-acetylamino-2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazole hydrobromide are dissolved in 20 ml of half-concentrated hydrobromic acid and taken for 6 hours Heated to reflux. The solution is then concentrated and the residue from methanol recrystallized.

Ausbeute: 2,8 g (82 % der Theorie), Schmelzpunkt: > 3150C, Schmelzpunkt der Base: 233-236°C Ber.: C 25,39, H 3,96 N 12,69 Gefç 25,34 3,93 12,51 Analog Beispiel 4 wurden folgende Verbindungen hergestellt: 6-Amino-2-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-hydrobromid Ausbeute: 57 % der Theorie, Schmelzpunkt: 262-2630C Berg: C 36,37 H 5,34 N 15,90 Gef.: 36,30 5,45 15,82 2eAllylamino-6-amino-4t5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-oxala.t Ausbeute: 52 % der Theorie, Schmelzpunkt: 164-1650C (Zersetzung) Ber.: m/e = 209 Gef.: m/e = 209 6-Amino-2-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol Ausbeute: 45 % der Theorie, Schmelzpunkt: > 2700C (Zersetzung) Ber.: C 30,10 H 4,77 N 11,70 Gef.: 30,13 4,84 11,68 Beispiel 5 2-Amino-6-(2-phenyl-ethyl)-amino]-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazol dihydrochlorid Zu einer Lösung aus 3,4 g (0,02 Mol) 2,6-Diamino-tetrahydrobenzthiazol in 34 ml Dimethylformamid werden 5 g (0,022 Mol) 2 Phenyl-ethylbromid und 2,6 g Kaliunkarbondt gegeben und die Reaktionsmischung bei 1000C 3 Stunden gerührt. Anschließend wird das ausgefallene Kaliumbromid abgesaugt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Essigsäureethylester/Methanol = 80/20 + 3 % Ammoniak). Durch Zugabe etherischer Salzsäure kristallisiert die gewünschte Verbindung.Yield: 2.8 g (82% of theory), melting point:> 3150 ° C., melting point of the base: 233-236 ° C Calc .: C 25.39, H 3.96 N 12.69 Gefç 25.34 3.93 12.51 Analogous to the example 4 the following compounds were prepared: 6-Amino-2-methylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazole hydrobromide Yield: 57% of theory, melting point: 262-2630C, mountain: C 36.37, H 5.34, N 15.90 Found: 36.30 5.45 15.82 2eAllylamino-6-amino-4t5,6,7-tetrahydro-benzothiazole-oxala.t Yield: 52% of theory, melting point: 164-1650C (decomposition) Calc .: m / e = 209 Found: m / e = 209 6-Amino-2-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole Yield: 45% of theory, melting point:> 2700C (decomposition) Calc .: C 30.10 H 4.77 N 11.70 Found: 30.13 4.84 11.68 Example 5 2-Amino-6- (2-phenyl-ethyl) -amino] -4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazole dihydrochloride To a solution of 3.4 g (0.02 mol) of 2,6-diamino-tetrahydrobenzthiazole 5 g (0.022 mol) of 2 phenylethyl bromide and 2.6 g are in 34 ml of dimethylformamide Given potassium carbonate and the reaction mixture stirred at 1000C for 3 hours. Afterward the precipitated potassium bromide is suctioned off and the solvent is distilled off. The residue is chromatographed on silica gel (ethyl acetate / methanol = 80/20 + 3% ammonia). The addition of ethereal hydrochloric acid crystallizes the desired one Link.

Ausbeute: 2,1 g (30 % der Theorie), Schmelzpunkt: 289-2910C BerOo C 52,02 H 6,11 N 12,13 Gef.: 51,82 6,13 12,16 Analog Beispiel 5 wurden folgende Verbindungen hergestellt: 2-Amino-6-isopropylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid Ausbeute: 28 % der Theorie, Schmelzpunkt: 295-2960C (Zersetzung) Ber: C 42,25 H 6,74 N 14,78 Gef.: 41,95 7,09 14,50 2-Amino-6-isobutylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid Ausbeute: 35 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2680C (Zersetzung) Ber.: C 44,29 H 7,10 N 14,09 Gef.: 43,97 7,17 13,97 6-Allylamino-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydro-Chlorid Ausbeute: 38 % der Theorie, Schmelzpunkt; 282-283°C (Zersetzung) Ber.: C 42,56 H 6,07 N 14,89 Gef0: 42,17 6,07 14,71 2-Amino-6-[N-(2-chlor-benzyl)-amino]-4,5,6,7-tetrahydro-benz thiazol-dihydrochlorid Ausbeute: 40 % der Theorie, Schmelzpunkt: > 2800C (Zersetzung) Ber.: C 45,85 H 4,95 N 11,45 Gef.: 45250 4,86 11,08 2-Amino-6-propargylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Ausbeute: 35 % der Theorie, Schmelzpunkt: 268o270°C (Zersetzung) Ber.: C 42,86' H 5,40 N 15,00 Gef0: 42,78 5,59 14,79 2-Amino-6-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydro bromid Ausbeute: 25 % der Theorie, Schmelzpunkt: 312-3130C (Zersetzung) Ber.: C 27,84 H 4,38 N 12,18 Gef.: 27,78 4,46 12,21 Beispiel 6 2eAmino°6-di°n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlor id-monohydrat Zu einer Lösung von 3,4 g (0,02 Mol) 2,6-Diamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol in 50 ml Methanol werden 10 g (0,08 Mol) n-Propylbromid und 11,1 g Kaliumkarbonat gegeben und 3 Tage am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird mit 100 ml Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel (Fließmittel: Methylenchlorid/Methanol = 80/20) chromatographiert. Die entsprechende Fraktion wird eingeengt und die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid gefällt.Yield: 2.1 g (30% of theory), melting point: 289-2910C BerOo C 52.02 H 6.11 N 12.13 Found: 51.82 6.13 12.16 Analogously to Example 5, the following were obtained Compounds made: 2-Amino-6-isopropylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride Yield: 28% of theory, melting point: 295-2960C (decomposition) Calc .: C, 42.25H 6.74 N 14.78 Found: 41.95 7.09 14.50 2-Amino-6-isobutylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride Yield: 35% of theory, melting point: 2680C (decomposition) Calc .: C 44.29 H 7.10 N 14.09 Found: 43.97 7.17 13.97 6-Allylamino-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazole-dihydro-chloride Yield: 38% of theory, melting point; 282-283 ° C (decomposition) Calc .: C 42.56 H. 6.07 N 14.89 Gef0: 42.17 6.07 14.71 2-Amino-6- [N- (2-chloro-benzyl) -amino] -4,5,6,7-tetrahydro-benz thiazole dihydrochloride yield: 40% of theory, melting point:> 2800C (decomposition) Calc .: C 45.85 H 4.95 N 11.45 Found: 45250 4.86 11.08 2-Amino-6-propargylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride Yield: 35% of theory, melting point: 268o270 ° C (decomposition) Calc .: C 42.86 ' H 5.40 N 15.00 Gef0: 42.78 5.59 14.79 2-Amino-6-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole-dihydro bromide Yield: 25% of theory, melting point: 312-3130C (decomposition) Calc .: C 27.84 H 4.38 N 12.18 Found: 27.78 4.46 12.21 Example 6 2e-Amino ° 6-di ° n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride id monohydrate To a solution of 3.4 g (0.02 mol) of 2,6-diamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole 10 g (0.08 mol) of n-propyl bromide and 11.1 g of potassium carbonate are dissolved in 50 ml of methanol given and refluxed for 3 days. 100 ml of water are then added and extracted with ethyl acetate. The solvent is distilled off and the residue is chromatographed on silica gel (mobile phase: methylene chloride / methanol = 80/20). The appropriate fraction is concentrated and the desired compound as the hydrochloride pleases.

Ausbeute: 1,9 g (28 % der Theorie), Schmelzpunkt: 271-2730C Ber.: C 4534 H 7,90 N 12,20 Gef 45,00 7,98 12,00 Beispiel 7 2-Amino-6-n-butylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Zu einer Lösung aus 3,4 g (0,02 Mol) 2,6-Diamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol in 34 ml Dimethylformamid werden 1,8 g (0,022 Mol) n-Butanal gegeben und 1 Stunde auf 500C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit 0,8 g (0,02 Mol) Natriumborhydrid versetzt und 30 Minuten auf 500C erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum weitgehend entfernt. Der Rückstand wird unter Eiskühlung mit 20 ml Wasser und 2N Salzsäure bis pH=1 versetzt. Die wäßrige Lösung wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird verworfen. Die wässrige Phase wird mit Kaliumcarbonat bis zur alkalischen Reaktion versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Unter Zusatz von etherischer Salzsäure kristallisiert die Verbindung.Yield: 1.9 g (28% of theory), melting point: 271-2730C Calc .: C 4534 H 7.90 N 12.20 Gef 45.00 7.98 12.00 Example 7 2-Amino-6-n-butylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride To a solution of 3.4 g (0.02 mol) of 2,6-diamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole 1.8 g (0.022 mol) of n-butanal are added to 34 ml of dimethylformamide and then for 1 hour heated to 500C. After cooling, the reaction solution is 0.8 g (0.02 mol) Sodium borohydride is added and the mixture is heated to 50.degree. C. for 30 minutes. The solvent will largely removed in vacuo. The residue is mixed with 20 ml of water while cooling with ice and 2N hydrochloric acid added to pH = 1. The watery one Solution is with Ethyl acetate extracted. The organic phase is discarded. The watery Phase is mixed with potassium carbonate until an alkaline reaction and with ethyl acetate extracted. The organic phase is dried and concentrated. With the addition of ethereal hydrochloric acid crystallizes the compound.

Ausbeute: 2,3 g (39 % der Theorie), Schmelzpunkt: 254-256°C Ber.: C 44,29 H 7,10 N 14,09 Gef.: 44,44 7,31 14,07 Analog Beispiel 7 wurden nachfolgende Verbindungen hergestellt: 2-Amino-6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Ausbeute: 38 % der Theorie, Schmelzpunkt: 296-2970C Ber e C 40,00 H 6,34 N 15,55 Gef0: 39,97 6,41 15,35 2-Amino-6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-semifumarat Ausbeute: 42 % der Theorie, Schmelzpunkt: > 2700C Ber. C 56,54 B 7,79 N 14,13 Gef.: 56,13 7,80 13,97 2°Amino 6°n-heXylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Ausbeute: 49 % der Theorie, Schmelzpunkt: 272-2740C Ber.: C 47,85 H 7,72 N 12,88 Gef.: 47,96 7,65 12,71 2-Amino°6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Ausbeute: 42 % der Theorie, Schmelzpunkt: 286-288°C Ber.: C 42,25 H 6,74 N 14,78 Gefç: 42,05 6,77 14,57 2-Amino-6-cyclopentylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol d ioxalat Ausbeute: 36 % der Theorie, Schmelzpunkt: 212-2130C Ber.: C 46,04 H 5,55 N 10,07 Gef.: 45,95 5,28 10,08 2-Amino-6-cyclohexylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid Ausbeute: 38 % der Theorie, Schmelzpunkt: 288-290°C Ber.: C 48,14 B 7,15 N 12,96 Gef4 47,88 7,16 12,74 Beispiel 8 6-Ethylamino-2-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid Eine Lösung aus 1 g (0,0044 Mol) 6-Acetylamino-2-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran wird mit 0,4 g (0,01 Mol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt und 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 50 g einer 40%igen Diammoniumtatratlösung zugetropft. Die organische Phase wird abgetrennt und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Fließmittel: Methylenchlorid/Methanol = 80/20). Die entsprechende Fraktion wird eingeengt. Unter Zugabe von etherischer Salzsäure kristallisiert die Verbindung.Yield: 2.3 g (39% of theory), melting point: 254-256 ° C Calc .: C 44.29 H 7.10 N 14.09 Found: 44.44 7.31 14.07 Analogously to Example 7, the following Compounds made: 2-Amino-6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazole dihydrochloride Yield: 38% of theory, melting point: 296-2970C Ber e C 40.00 H 6.34 N 15.55 Gef0: 39.97 6.41 15.35 2-Amino-6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazole semifumarate Yield: 42% of theory, melting point:> 2700C Ber. C 56.54 B 7.79 N 14.13 Found: 56.13 7.80 13.97 2 ° amino 6 ° n -hexylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride Yield: 49% of theory, melting point: 272-2740C Calc .: C 47.85 H 7.72 N 12.88 Found: 47.96 7.65 12.71 2-Amino ° 6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride Yield: 42% of theory, melting point: 286-288 ° C. Calc .: C 42.25 H 6.74 N 14.78 Gefç: 42.05 6.77 14.57 2-Amino-6-cyclopentylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dioxalate Yield: 36% of theory, melting point: 212-2130C, calc .: C 46.04 H 5.55 N 10.07 Found: 45.95 5.28 10.08 2-Amino-6-cyclohexylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride Yield: 38% of theory, melting point: 288-290 ° C. Calc .: C 48.14 B 7.15 N 12.96 Gef4 47.88 7.16 12.74 Example 8 6-Ethylamino-2-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride A solution of 1 g (0.0044 mol) 6-acetylamino-2-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole in 20 ml of absolute tetrahydrofuran with 0.4 g (0.01 mol) of lithium aluminum hydride added and heated under reflux for 2 hours. After cooling, 50 g of a 40% diammonium tartrate solution added dropwise. The organic phase is separated off and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel (Mobile phase: methylene chloride / methanol = 80/20). The appropriate faction will constricted. The compound crystallizes on addition of ethereal hydrochloric acid.

Ausbeute: 0,3 g (33 % der Theorie), Schmelzpunkt: > 2600C Ber.: m/e = 211 Gef.: m/e = 211 Analog Beispiel 8 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 2-Allylamino-6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid Ausbeute: 37 % der Theorie, Scmelzpunkt: 218-220°C (Zersetzung) Ber.: C 46,45 H 6,82 N 13,54 Gef0: 46,60 7,03 13,66 2-Dimethylamino-6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoloxalat-hydrat Ausbeute: 20 % der Theorie, Schmelzpunkt: 189-1900C Ber.: C 46,83 H 6,95 N 12,60 Gef.: 47,03 6,89 12,49 Beispiel 9 6XAcetylamino-2-benzoylaminou4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol Zu einer Lösung aus 4,2 g (0,02 Mol) 6-Acetylamino-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran werden 2,2 g Triethylamin und 3,1 g (0,022 Mol) Benzoylchlorid gegeben und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt.Yield: 0.3 g (33% of theory), melting point:> 2600C Calc .: m / e = 211 Gef .: m / e = 211 Analogously to Example 8, the following compounds were made: 2-Allylamino-6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazole dihydrochloride Yield: 37% of theory, melting point: 218-220 ° C (decomposition), calc .: C 46.45 H 6.82 N 13.54 Gef0: 46.60 7.03 13.66 2-Dimethylamino-6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole oxalate hydrate Yield: 20% of theory, melting point: 189-1900C, calc .: C 46.83 H 6.95 N 12.60 Found: 47.03 6.89 12.49 Example 9 6X-acetylamino-2-benzoylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole To a solution of 4.2 g (0.02 mol) of 6-acetylamino-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole in 100 ml of absolute tetrahydrofuran, 2.2 g of triethylamine and 3.1 g (0.022 mol) Given benzoyl chloride and heated under reflux for 3 hours.

Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und mit Essigsåure-ethylester extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.The reaction mixture is mixed with water and with ethyl acetate extracted. The organic phase is concentrated. The residue is made from methanol recrystallized.

Ausbeute: 3 g (48 % der Theorie), Schmelzpunkt: > 2600C BerOcO m/e = 315 Gef.: m/e = 315 Analog Beispiel 9 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 2,6-Diacetylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol Ausbeute: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 258-2590C Ber.: m/e = 252 Gef.: m/e = 252 6-Acetylamino-2-propionylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthia zol Ausbeute: 44 % der Theorie, Schmelzpunkt: > 2600C Ber.: m/e = 266 Gef.: m/e = 266 6-Acetylamino-2-phenylacetylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol Ausbeute: 78 * der Theorie, Schmelzpunkt: 1120C Ber.: m/e = 329 GefOO m/e = 329 Beispiel 10 2-Benzylamino-6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid Zu einer Lösung aus 1,2 g (3,2 mMol) 6-Acetylamino-2-benzoylamino-4,5,6'7-tetrahydro-benzthiazol in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran werden 0,24 g (64 mMol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 8.Yield: 3 g (48% of theory), melting point:> 2600 ° C. BerOcO m / e = 315 Gef .: m / e = 315 Analogously to Example 9, the following compounds were made: 2,6-Diacetylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole Yield: 50% of theory, melting point: 258-2590C Calc .: m / e = 252 Found: m / e = 252 6-Acetylamino-2-propionylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthia zol Yield: 44% of theory, melting point:> 2600C Calc .: m / e = 266 Gef .: m / e = 266 6-acetylamino-2-phenylacetylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole Yield: 78 * of theory, melting point: 1120 ° C. Calc .: m / e = 329 GefOO m / e = 329 Example 10 2-Benzylamino-6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazole dihydrochloride To a solution of 1.2 g (3.2 mmol) of 6-acetylamino-2-benzoylamino-4,5,6'7-tetrahydro-benzothiazole in 50 ml of absolute tetrahydrofuran are 0.24 g (64 mmol) of lithium aluminum hydride given and heated under reflux for 1 hour. The work-up is carried out analogously to the example 8th.

Ausbeute: 0,4 g (34 % der Theorie), Schmelzpunkt: 242-2450C Ber.: C 53,33 H 6,43 N 19,68 Gef.: 53,59 6,37 19,42 Analog Beispiel 10 wurden folgende Verbindungen hergestellt: 2,6-Diethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Ausbeute: 38 % der Theorie, Schmelzpunkt: 241-2430C Ber.: C 44,29 H 7,10 N 14,09 44,06 7,27 13,85 6-Ethylamino-2-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid Ausbeute: 32 % der Theorie, Schmelzpunkt: 267-2680C Ber0: C 46,15 H 7242 N 13,46 Gef 45,95 7,53 13,33 6-Ethylamino-2-[N-(2-phenyl-ethyl)-amino]-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazol-dihydrochlorid-halbhydrat Ausbeute: 26 * der Theorie, Schmelzpunkt: 248-2510C Ber0: C 53,25 H 6,84 N 10,96 Gef.: 53,31 6,64 10,89 6-Acetylamino-2-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol Hergestellt aus 2,6-Diacetylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol bei Raumtemperatur.Yield: 0.4 g (34% of theory), melting point: 242-2450C Calc .: C 53.33 H 6.43 N 19.68 Found: 53.59 6.37 19.42 Analogously to Example 10, the following were obtained Compounds made: 2,6-diethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazole dihydrochloride Yield: 38% of theory, melting point: 241-2430C Calc .: C 44.29 H 7.10 N 14.09 44.06 7.27 13.85 6-ethylamino-2-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride Yield: 32% of theory, melting point: 267-2680C Ber0: C 46.15 H 7242 N 13.46 Gef 45.95 7.53 13.33 6-Ethylamino-2- [N- (2-phenyl-ethyl) -amino] -4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazole dihydrochloride hemihydrate Yield: 26 * of theory, melting point: 248-2510C Ber0: C 53.25 H 6.84 N 10.96 Found: 53.31 6.64 10.89 6-Acetylamino-2-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole Prepared from 2,6-diacetylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole at room temperature.

Ausbeute: 33 % der Theorie, Schmelzpunkt: 234-2350C Ber.: m/e = 238 Gef.: m/e = 238 6cAcetylamino-2-benzylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol Hergestellt aus 6-Acetylamino-2-benzoylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol bei Raumtemperatur.Yield: 33% of theory, melting point: 234-2350C, calc .: m / e = 238 Found: m / e = 238 6cAcetylamino-2-benzylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole Prepared from 6-acetylamino-2-benzoylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole at room temperature.

6°Acetylamino-2-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol Hergestellt aus 6-Acetylamino-2-propionylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol bei Raumtemperatur.6 ° Acetylamino-2-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole Prepared from 6-acetylamino-2-propionylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole at room temperature.

6-Acetylamino-2-[N-(2-phenyl-ethyl)-amino]-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazol Beispiel 11 6-Amino-2-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Hergestellt aus 6 Acetylamino-2-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol analog Beispiel 4.6-acetylamino-2- [N- (2-phenyl-ethyl) -amino] -4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole example 11 6-Amino-2-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazole dihydrochloride Prepared from 6 acetylamino-2-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole analogously to Example 4.

Ausbeute: 45 % der Theorie, Schmelzpunkt: 155-158°C Ber.: C 40,00 H 6,34 N 15,55 Gef.: 39,86 6,31 15,26 Analog Beispiel 11 wurden folgende Verbindungen hergestellt: 6-Amino-2-benzylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrobromid 6çAmino-2^nwpropylamino 4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihy° drobromid 6-Amino-2-[N-(2-phenyl-ethyl)amino]-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrobromid Beispiel 12 2-Benzoylamino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid 3,0 g (15 mMol) 2-Amino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahyd benzthiazol werden in 15 ml Pyridin gelöst und tropfenweise mit 2,1 g (15 mMol) Benzoylchlorid versetzt. Nach Stehen über Nacht engt man ein, versetzt mit Sodalösung und extrahiert mit Chloroform. Den Chloroformextrakt engt man ein und chromatographiert anschließend an Kieselgel (Fließmittel; Methylenchlorid/Methanol = 9/1). Die isolierte Base (Schmelzpunkt: 1740C) wird in Aceton gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure das Dihydrochlorid gefällt.Yield: 45% of theory, melting point: 155-158 ° C. Calc .: C 40.00 H 6.34 N 15.55 Found: 39.86 6.31 15.26 Analogously to Example 11, the following compounds were obtained made: 6-amino-2-benzylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazole-dihydrobromide 6-amino-2-propylamino 4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazole-dihydrobromide 6-amino-2- [N- (2-phenyl-ethyl) amino] -4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrobromide Example 12 2-Benzoylamino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazole dihydrochloride 3.0 g (15 mmol) of 2-amino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahyd benzthiazole are in 15 ml of pyridine was dissolved and 2.1 g (15 mmol) of benzoyl chloride were added dropwise. After standing overnight, the mixture is concentrated, soda solution is added and the mixture is extracted with Chloroform. The chloroform extract is concentrated and then chromatographed on silica gel (superplasticizer; Methylene chloride / methanol = 9/1). the isolated base (melting point: 1740C) is dissolved in acetone and with isopropanolic Hydrochloric acid precipitates the dihydrochloride.

Ausbeute: 2,8 g (49 % der Theorie), Schmelzpunkt: 2840C (Zersetzung) Ber.: C 51,33 H 5,65 N 11,23 C1 18,94 Gef.: 51,51 5,76 11,32 18,75 Beispiel 13 6-Acetylamino-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol 3,1 g (20 mMol) 4-Acetylamino-cyclohexanon und 6,2 g (20 mMol) Formamidin-disulfid-dihydrobromid werden innig vermischt und im Heizbad bei einer Temperatur von 120-1300C 2 Stunden unter Rühren erhitzt. Anschließend nimmt man mit Wasser auf, stellt mit Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Trocknen der Extrakte wird eingeengt, mit Aceton digeriert und abgesaugt.Yield: 2.8 g (49% of theory), melting point: 2840C (decomposition) Calc .: C 51.33 H 5.65 N 11.23 C1 18.94 Found: 51.51 5.76 11.32 18.75 Example 13 6-Acetylamino-2-amino-4,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazole 3.1 g (20 mmoles) of 4-acetylamino-cyclohexanone and 6.2 g (20 mmoles) of formamidine disulfide dihydrobromide are intimately mixed and placed in a heating bath at a temperature of 120-1300C for 2 hours heated with stirring. Then you take up with water, adjusts with ammonia alkaline and extracted with chloroform. After drying the extracts, it is concentrated, digested with acetone and filtered off with suction.

Ausbeute: 1,8 g (42,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 2300C (Zersetzung) Ber.: C 51,17 H 6,20 N 19,89 Gef.: 51,09 6,22 19,75 Analog Beispiel 13 wurde ausgehend von 4-Dimethylaminocyclohexanon nachstehende Verbindung hergestellt: 2 Amino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol Ausbeute: 21 % der Theorie, Schmelzpunkt: 189-1900C Ber.: C 54,80 H 7,66 N 21,29 Gef.: 54,71 7,53 21,12 Beispiel 1 Dragéekern mit 5 mg 2-Amino-6-fpropyl ami no-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Zusammensetzung: 1 DEageekern enthält: Wirksubstanz 5,0 mg Milchzucker 33,5 mg Maisstärke 10,0 mg Gelatine l,0mg Magnesiumstearat 0,5 mg 50,0 mg Herstellungsverfahren Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer obigen wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb von l mm Maschenweite granuliert, bei 400C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt. Die Herstellung muß in abgedunkelten Räumen vorgenommen werden.Yield: 1.8 g (42.6% of theory), melting point: 2300C (decomposition) Calc .: C 51.17 H 6.20 N 19.89 Found: 51.09 6.22 19.75 The starting point was analogous to Example 13 of 4-dimethylaminocyclohexanone prepared the following compound: 2 Amino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole Yield: 21% of theory, melting point: 189-1900C, calc .: C 54.80 H 7.66 N 21.29 Found: 54.71 7.53 21.12 Example 1 Dragee core with 5 mg of 2-amino-6-propyl ami no-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazole-dihydrochloride Composition: 1 DEagee core contains: active substance 5.0 mg lactose 33.5 mg corn starch 10.0 mg gelatine 1.0 mg Magnesium stearate 0.5 mg 50.0 mg Manufacturing process The mixture of the active ingredient with lactose and corn starch is done with the above aqueous gelatin solution granulated a sieve with a mesh size of 1 mm, dried at 40 ° C. and passed through again rubbed the above sieve. The granules obtained in this way are mixed with magnesium stearate and pressed into tablet cores. The production must be carried out in darkened rooms will.

Kerngewich: 50 mg Stempel: 5 mm, gewölbt Die so erhaltenen Drageekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. Core weight: 50 mg Stamp: 5 mm, convex The tablet cores obtained in this way are covered by a known method with a shell, which consists essentially of Consists of sugar and talc. The finished coated tablets are made with the help of beeswax polished.

Dragéegewicht: 100 mg Beispiel II Tropfen mit 5 mg 2-Amino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazol-dihydrochlorid Zusammensetzung: 100 ml Tropfsubstanz enthalten: pBydroxybenzoesäure-methylester 0,035 g p-8ydroxybenzoesäure-n-propylester 0,015 g Anisöl 0,05 g Menthol 0,06 g Ethanol rein 10,0 g Wirksubstanz 0,5 g Zitronensäure 0,7 g Natriumphosphat sek. x 2 H2° 0,3 g Natr iumcyclamat 1,0 g Glycerin 15,0 g DestO Wasser ad 100,0 ml Herstellungsverfahren: Die p-Hydroxybenzoesäureester, Anisöl sowie Menthol werden in Ethanol gelöst (Lösung I). Drage weight: 100 mg Example II drops with 5 mg 2-Amino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazole dihydrochloride Composition: 100 ml of dropping substance contain: methyl p-hydroxybenzoate 0.035 g n-propyl p-hydroxybenzoate 0.015 g aniseed oil 0.05 g menthol 0.06 g pure ethanol 10.0 g active ingredient 0.5 g citric acid 0.7 g sodium phosphate sec. x 2 H2 ° 0.3 g sodium cyclamate 1.0 g glycerol 15.0 g DestO water to 100.0 ml Manufacturing process: The p-hydroxybenzoic acid ester, aniseed oil and menthol are dissolved in ethanol (solution I).

Die Puffersubstanzen, die Wirksubstanz und Natriumcyclamat werden in dest. Wasser gelöst und Glycerin zugefügt (Lösung II). Lösung I wird in Lösung II eingerührt und die Mischung mit dest. Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt. Die fertige Tropflösung wird durch ein geeignetes Filter filtriert. Die Herstellung und Abfüllung der Tropflösung muß unter Lichtschutz und unter Schutzbegasung erfolgen.The buffer substances, the active substance and sodium cyclamate will be in least Dissolved water and added glycerine (solution II). Solution I becomes in solution II stirred in and the mixture with dist. Water made up to the given volume. The finished drop solution is filtered through a suitable filter. The production and filling of the drip solution must be carried out under protection from light and under protective gassing.

Beispiel III Suppositorien mit 10 mg 2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid 1 Näpfchen enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Zäpfchenmassen (zB. Witepsol W 45) 1 690,0 mg 1 l 700.0 mg Herstellungsverfahren; Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 350C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.Example III Suppositories with 10 mg of 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride 1 well contains: active substance 10.0 mg suppository mass (e.g. Witepsol W 45) 1 690.0 mg 1 l 700.0 mg Manufacturing process; The finely powdered substance is with the help an immersion homogenizer in the melted suppository mass cooled to 400C stirred in. The mass is poured into slightly pre-cooled molds at 350C.

Zäpfchengewicht: 1,7 g Beispiel IV Ampullen mit 5 mg 2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazol-dihydrochlorid 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 5,0 mg Zitronensäure 7,0 mg Natriumphosphat sek. x 2 H2° 3,0 mg Natriumpyrosulfit 1,0 mg Dest. Wasser ad 1,0 ml Herstellungsverfahren: In ausgekochtem und unter CO2 -Begasung abgekühltem Wasser werden nacheinander die Puffersubstanzen, die Wirksubstanz sowie Natriumpyrosulfit gelöst. Man fullt mit abgekochtem Wasser auf das gegebene Volumen auf und filtriert pyrogenfrei. Suppository weight: 1.7 g Example IV Ampoules with 5 mg of 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazole dihydrochloride 1 ampoule contains: active substance 5.0 mg citric acid 7.0 mg sodium phosphate sec. x 2 H2 ° 3.0 mg sodium pyrosulphite 1.0 mg distilled water to 1.0 ml Production method: The Buffer substances, the active substance and sodium pyrosulfite dissolved. You fill with Boiled water to the given volume and filtered pyrogen-free.

Abfüllung: in braune Ampullen unter Schutzbegasung Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C Die Herstellung und Abfüllung der Ampullenlösung muß in abgedunkelten Räumen vorgenommen werden. Filling: in brown ampoules with protective gassing Sterilization: 20 minutes at 120 ° C. The preparation and filling of the ampoule solution must be in a darkened place Clearing.

Beispiel V Dragees mit 1 mg 2çAmino°6° n-propylamino-4,5,6 ,7-tetrahydrobenzthiazol-dihydrochlorid 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 1,0 mg Milchzucker 35,5 mg Maisstärke 12,0 mg Gelatine 1,0 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 50,0 mg Herstellungsverfahren: Analog Beispiel 1.Example V Dragees with 1 mg of 2çamino ° 6 ° n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazole dihydrochloride 1 tablet core contains: active substance 1.0 mg lactose 35.5 mg corn starch 12.0 mg Gelatin 1.0 mg Magnesium stearate 0.5 mg 50.0 mg Manufacturing process: Analogous to the example 1.

Kerngewicht: 50 mg Stempel: 5 mm, gewölbt Drageegewicht: 100 mg Core weight: 50 mg Stamp: 5 mm, domed Dragee weight: 100 mg

Claims (6)

Patentansprdche ½) Tetrahydro-benzthiazole der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl-oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl- oder Phenylalkanoylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl- oder Phenylalkanoylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Phenylkern durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituiert sein kann, R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder R3 und R4 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Morpholinogruppe bedeuten, und deren Säureaddtionssalze, zur Behandlung der Parkinsonschen-Erkrankung bzw. Parkinsonismus.Patent claims ½) Tetrahydro-benzothiazoles of the general formula in which R1 is a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl or alkynyl group with 3 to 6 carbon atoms each, an alkanoyl group with 1 to 6 carbon atoms, a phenylalkyl or phenylalkanoyl group with 1 to 3 carbon atoms in each case in the alkyl part, R2 Hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, an alkenyl or alkynyl group each having 3 to 6 carbon atoms, an alkanoyl group having 1 to 7 carbon atoms, a Phenylalkyl or phenylalkanoyl groups each with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, where the phenyl nucleus can be substituted by fluorine, chlorine or bromine atoms, R4 is a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl or alkynyl group each with 3 to 6 Carbon atoms or R3 and R4 together with the nitrogen in between fatom mean a pyrrolidino, piperidino, hexamethyleneimino or morpholino group, and their acid addition salts, for the treatment of Parkinson's disease or Parkinsonism. 2. 2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol oder seine Säureadditionssalze zur Behandlung der Parkinsonschen-Erkrankung bzw. Parkinsonismus.2. 2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole or its Acid addition salts for the treatment of Parkinson's disease or Parkinsonism. 3. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 oder eines ihrer Säureadditionssalze zur Herstellung eines zur Behandlung der Parkinsonschen-Erkrankung bzw. des Parkinsonismus, geeigneten Arzneimittels.3. Use of a compound of general formula I according to claim 1 or one of its acid addition salts for the preparation of a for the treatment of Parkinson's disease or Parkinsonism, suitable drug. 4. Verwendung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol oder eines seiner Säureadditionssalze benutzt.4. Use according to claim 3, characterized in that 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole or one of its acid addition salts is used. 5. Arzneimittel zur Behandlung der Parkinsonschen-Erkrankung bzw.5. Medicines for the treatment of Parkinson's disease or Parkinsonismus, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 oder einer ihrer Säureadditionssalze als aktivem Wirkstoff. Parkinsonism, characterized by a compound content of the general formula I according to claim 1 or one of its acid addition salts as active ingredient. 6. Arzneimittel gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol oder eines seiner Säureadditionssalze benutzt.6. Medicament according to claim 5, characterized in that one 2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole or one of its acid addition salts used.
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DE19853508947 DE3508947A1 (en) 1985-03-13 1985-03-13 Composition for the treatment of parkinsonism or Parkinson's disease
EP85116016A EP0186087B1 (en) 1984-12-22 1985-12-16 Tetrahydro-benzothiazoles, their production and their use as intermediates or drugs
AT85116016T ATE45735T1 (en) 1984-12-22 1985-12-16 TETRAHYDRO-BENZTHIAZOLE, THEIR PRODUCTION AND USE AS INTERMEDIATE OR MEDICINAL PRODUCTS.
DE8585116016T DE3572485D1 (en) 1984-12-22 1985-12-16 Tetrahydro-benzothiazoles, their production and their use as intermediates or drugs
DK590285A DK168862B1 (en) 1984-12-22 1985-12-18 Tetrahydrobenzthiazoles, drugs containing them, process for the preparation of these drugs, and process for the preparation of tetrahydrobenzthiazoles
US06/810,947 US4731374A (en) 1984-12-22 1985-12-19 Tetrahydro-benzthiazoles, the preparation thereof and their use as intermediate products or as pharmaceuticals
GR853126A GR853126B (en) 1984-12-22 1985-12-20
NZ214661A NZ214661A (en) 1984-12-22 1985-12-20 Tetrahydro benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions
IE327085A IE58863B1 (en) 1984-12-22 1985-12-20 Tetrahydro-benzthiazoles
IL77415A IL77415A (en) 1984-12-22 1985-12-20 Diamino-tetrahydrobenzthiazoles,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO855195A NO165070C (en) 1984-12-22 1985-12-20 ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE TETRAHYDROBENZTIAZOLES.
HU854935A HU193618B (en) 1984-12-22 1985-12-20 Process for producing tetra-hydrobenz-thiazoles
CA000498237A CA1263653A (en) 1984-12-22 1985-12-20 Tetrahydro-benzthiazoles, the preparation thereof and their use as intermediate products or as pharmaceuticals
PT81735A PT81735B (en) 1984-12-22 1985-12-20 METHOD FOR THE PREPARATION OF TETRAHYDRATE - BENZOTIAZIS AND OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
ES550235A ES8702787A1 (en) 1984-12-22 1985-12-20 Tetrahydro-benzothiazoles, their production and their use as intermediates or drugs.
FI855102A FI81787C (en) 1984-12-22 1985-12-20 Process for the preparation of pharmacologically valuable tetrahydrobenzate sol
PH33232A PH24533A (en) 1984-12-22 1985-12-20 Tetrahydro-benzthiazoles,the preparation thereof and their use as intermediate products or as pharmaceuticals
AU51544/85A AU583874B2 (en) 1984-12-22 1985-12-20 Tetrahydrobenzthiazoles
KR1019850009688A KR930009791B1 (en) 1984-12-22 1985-12-21 Method for preparing tetrahydro-benzthiazole
ES556873A ES8707513A1 (en) 1984-12-22 1986-07-03 Tetrahydro-benzothiazoles, their production and their use as intermediates or drugs.
ES556875A ES8707515A1 (en) 1984-12-22 1986-07-03 Tetrahydro-benzothiazoles, their production and their use as intermediates or drugs.
ES556874A ES8707514A1 (en) 1984-12-22 1986-07-03 PROCEDURE TO PREPARE NEW TETRAHIDRO-BENZOTIAZOLES.
ES556874D ES8707514B9 (en) 1984-12-22 1986-07-03 PROCEDURE TO PREPARE NEW TETRAHIDRO-BENZOTIAZOLES.
US07/124,197 US4843086A (en) 1984-12-22 1987-11-23 Tetrahydro-benzthiazoles, the preparation thereof and their use as intermediate products or as pharmaceuticals
US07/256,671 US4886812A (en) 1984-12-22 1988-10-12 Tetrahydro-benzthiazoles, the preparation thereof and their use as intermediate products or as pharmaceuticals
CS914099A CS409991A3 (en) 1984-12-22 1991-12-27 Tetrahydrobenzothiazole derivatives, process of their preparation andpharmaceutical compositions containing them
MX9202792A MX9202792A (en) 1984-12-22 1992-06-11 TETRAHIDRO-BENZOTIAZOLES AND PROCEDURE FOR ITS PREPARATION.
SG824/92A SG82492G (en) 1984-12-22 1992-08-18 Tetrahydro-benzothiazoles,their production and their use as intermediates or drugs
HK786/92A HK78692A (en) 1984-12-22 1992-10-15 Tetrahydro-benzothiazoles, their production and their use as intermediates or drugs
BG098405A BG62023B2 (en) 1984-12-22 1994-01-24 Tetrahydrobenzthiazoles, method for their preparation and application as intermediate products or medicamentous forms
NL980002C NL980002I2 (en) 1984-12-22 1998-01-09 Tetrahydro-benzthiazoles, their preparation and their use as intermediates or as a medicine.
LU90208C LU90208I2 (en) 1984-12-22 1998-01-30 Pramipexole and its pramipexole dihydrochloride monohydrate salts

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