DE3502998A1

DE3502998A1 - Mittel zur selektiven tumortherapie sowie verfahren zur herstellung und verwendung derselben

Info

Publication number: DE3502998A1
Application number: DE19853502998
Authority: DE
Inventors: Detlef Dr. 5100 Aachen Müller-Schulte
Original assignee: MUELLER SCHULTE DETLEF DR
Current assignee: MUELLER SCHULTE DETLEF DR
Priority date: 1985-01-30
Filing date: 1985-01-30
Publication date: 1986-07-31

Description

Mittel zur selektiven Tumortherapie sowie Verfahren zur
Herstellung und Verwendung derselben Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Mittel zur selektiven Tumortherapie, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Hyperthermie.
Außer den klassischen Methoden der Tumortherapie durch Chirurgie, Bestrahlung und Chemotherapie ist auch die sogenannte Hyperthermie vorgeschlagen worden. Sie beruht auf der Tatsache, daß Tumorzellen gegenüber Normalzellen einen anderen Metabolismus aufweisen, und deshalb eine höhere Temperaturempfindlichkeit besitzen. Man versucht, die Behandlung Hyperthermie dadurch zu erreichen, daß man für einen Zeitraum von ca. 2 Stunden im Tumor Temperaturen von vorzugsweise 42,50 C erzeugt. Erzeugt wird diese Temperatur in der Praxis entweder durch Mikrowellen, künstliches Fieber, heiße Bäder oder heiße Wachsbehandlungen. Die allgemeine und erfolgreiche Anwendung dieses Therapieprinzips liegt offenbar darin, daß die Heizsysteme keine einheitliche Temperaturverteilung im Tumorgewebe gewährleisten. Insbesondere leidet die Hyperthermie unter der begrenzten Eindringtiefe und der mangelnden Fokusierung. Erfahrungsgemäß werden daher maximal 30 % der wichtigen Tumore erfaßt.
Die vorliegende Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, die Nachteile der bisherigen Behandlungsmethoden zu beseitigen und eine Temperaturerzeugung gezielt am und im Tumor zu gewährleisten, ohne jedoch das übrige Gewebe mehr als unbedingt notwendig zu belasten. Die Erfindung hat sich weiterhin die Aufgabe gestellt, auch solche Tumore erfassen zu können, die bisher der Hyperthermiebehandlung überhaupt nicht zugänglich waren.
Diese Aufgabe kann überraschenderweise durch Mittel gelöst werden, die aus ferromagnetischen Teilchen mit einem Curie-Punkt zwischen 42 und 500 C bestehen, welche mit einem physiologisch verträglichen Kunststoff überzogen sind, wobei die Kunststoffoberfläche mit Antikörpern kuppelnde, reaktive Gruppen aufweist. Diese Mittel werden mit tumorspezifischen Antikörpern oder Wirkfaktoren umgesetzt und dann injiziert. Dabei werden die ferromagnetischen Teilchen spezifisch am und im Tumor angereichert. Behandelt man einen Patienten dann mit elektro-magnetischen Wechselfeldern, so erwärmen sich die Teilchen auf Temperaturen, die praktisch konstant beim Curie-Punkt liegen. Es wird somit unmittelbar am und im Tumor die gewünschte erhöhte Temperatur erzeugt, während das übrige Körpergewebe praktisch keiner Temperaturbelastung ausgesetzt ist.
Um einen ungehinderten Transport der Teilchen durch die Blutbahn des Patienten zu gewährleisten, sollen die Teilchen vorzugsweise eine Größe zwischen 0,5 und 1 am aufweisen.
Als ferromagnetische Teilchen mit einem Curie-Punkt zwischen 42 und 500 C eignen sich insbesondere Legierungen oder Metalloxide vom Ferrittyp. Geeignet sind somit insbesondere Legierungen aus Eisen mit seltenen Erden aus der 17:2-Serie, wie Fe17Pr2 und Fel7Er2. Der Curie-Punkt kann erfahrungsgemäß in diesen Legierungen variiert werden durch teilweisen Ersatz des Eisens durch Kobalt. Weiterhin geeignet sind Metalloxide vom Ferrittyp wie Co0,4Zn0,6Fe2O4 oder Ni0,2Zn0,8Fe2O4. Auch hier ist eine Feinabstimmung bezüglich des Curie-Punktes durch Variation des Kobalt-Zink- bzw. Nickel-Zink Verhältnisses möglich. Derartige Legierungen und Metalloxide sowie die Verfahren zu ihrer Herstellung sind allgemein bekannt.
Auf diese ferromagnetischen Teilchen werden physiologisch verträgliche Kunststoffe aufgebracht, welche mit Antikörpern kuppelnde, reaktive Gruppen aufweisen. Geeignet sind somit Monomerlösungen, die mindestens 2 Vinylkomponenten und ein Lösungsmittel enthalten. Eines der Monomere soll über kupplungsfähige Seitengruppen verfügen, wie beispielsweise Acrylsäure, Hydroxyethylacrylat, Vinylalkohol, Acrylamid oder sonstige Vinylmonomere, die über kupplungsfähige Seitengruppen verfügen. Als Comonomere werden solche Komponenten gewählt, denen derartige funktionelle Gruppen fehlen, die jedoch leicht copolymerisierbar sind und zu physiologisch verträglichen Kunststoffen führen. Typische Beispiele hierfür sind l-Vinyl-Pyrrolidon, Vinylacetat etc.
Die Polymerisation bzw. Copolymerisation wird chemisch oder physikalisch initiiert, beispielsweise durch Azodiisobutyronitril oder Bestrahlung mit Gamma- oder UV-Strahlen. Die Polymerisation erfolgt unter starkem Rühren, um einen gleichmäßigen Überzug auf den magnetischen Teilchen zu gewährleisten. Die funktionellen Gruppen des Copolymerisats werden dann zu den bekannten, mit Antikörpern kuppelnden, reaktiven Gruppen umgesetzt.
Beispiele hierfür sind Kupplungen über aktivierte Ester mittels Hydroxybenzotriazol und N-Hydroxysuccinimid.
Weitere übliche Kupplungs-Reagenzien sind Carbodiimide, Difluordinitrobenzol, Glutardialdehyd, Toluoldiisocyanat und Bromcyan.
Die so erhaltenen erfindungsgemäßen Mittel werden nach der Umsetzung mit tumorspezifischen Antikörpern oder Wirkfaktoren injiziert. Dabei ist es prinzipiell möglich, die Umsetzung mit den tumorspezifischen Antikörpern oder Wirkfaktoren von vorneherein vorzunehmen oder aber erst, wenn ein tumorspezifischer Antikörper oder Wirkfaktor für den zu behandelnden Tumor in ausreichender Menge isoliert oder hergestellt worden ist.
Die Injektion erfolgt in Form üblicher physiologischer Injektionslösungen-, beispielsweise in Form von 5 %-igen Dextroselösungen oder in Form einer physiologischen Kochsalzlösung. Die Menge an zu applizierendem Mittel hängt zunächst einmal vom Ausmaß des Tumorbefalles- ab.
Aufgrund der hohen Selektivität von Antikörpern und Wirkfaktoren reicht es somit völlig aus, wenn ein oder mehrere Teilchen pro Tumorzelle appliziert werden.
Bereits kurze Zeit nach der Applikation kann dann durch Behandlung mit elektro-magnetischen Wechselfeldern die Hyperthermie-Therapie beginnen. Die Stärke des Magnetfeldes liegt meist im Bereich zwischen 1 bis 5 Tesla.
Die Größe und Feldstärke der Spulen richten sich somit nach den Erfordernissen der entsprechenden Behandlung bzw. der zu behandelnden Körperteile.
Die ferromagnetischen Teilchen erwärmen sich im hochfrequenten Wechselfeld durch die periodische Umlagerung der magnetischen Momente. Die daraus resultierende Gitterschwingung (Spingitterrelaxation) bedingt die Erwärmung des Ferromagneten bis zum Curie-Punkt. Sobald diese Temperatur erreicht ist, findet keine weitere Erwärmung statt. Es ist somit erfindungsgemäß möglich, an vorbestimmten Stellen des Körpers vorbestimmte Temperaturen zu erzeugen. Es ist erfindungsgemäß somit möglich, die Tumortherapie durch Hyperthermie gezielt auf die Bereiche im und am Tumor zu beschränken.
In den nachfolgenden Beispielen sind typische erfindungsgemäße Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung näher erläutert.
Beispiel 1 Ferromagnetische Teilchen mit einer Partikelgröße zwischen 0,5 und 1 Am aus der Gruppe der Eisen/Seltenerdlegierungen im Verhältnis 17:2 wie Fel7Pr2 und Fe17Er2 bzw. Ferrite wie Co0,4Zn0,6Fe2O4 und Ni0,2Zn0,8Fe2 O4 mit Curie-Punkten zwischen 42 und 500 C werden auf folgende Weise mit einer Kunststoffschicht überzogen: Acrylsäure und l-Vinyl-Pyrrolidon werden durch Zusatz von Azodiisobutyronitril copolymerisiert. Die Teilchen werden anschließend mit heißem Wasser gewaschen. Die freien Carboxylgruppen werden mit l-Hydroxybenzotriazol oder N-Hydroxysuccinimid umgesetzt. Die so erhaltenen Teilchen sind in der Lage, mit Aminogruppen von Proteinen, insbesondere auch Antikörpern und Wirkfaktoren, Peptidbindungen zu bilden. Nach der Umsetzung mit derartigen Antikörpern oder Wirkfaktoren werden die Teilchen gewaschen und in 5 %-iger Dextroselösung suspendiert. Diese Suspensionen können intravenös injiziert werden.
Beispiel 2 Ferromagnetische Teilchen wie in Beispiel 1 werden bei Temperaturen zwischen 0 und 200 C mit Hydroxyethylacrylat und Vinylacetat bedampft und in der Dampfphase mit einem Initiator wie Bortriethyl, Bortrifluorid, Triethylamin, Trimethylamin polymerisiert. Die Teilchen werden gewaschen und wie in Beispiel 1 mit Antikörpern oder Wirkfaktoren gekuppelt.
Beispiel 3 Ferromagnetische Teilchen wie in Beispiel 1 werden mit flüssigem Stickstoff abgekühlt und anschließend in die tzlonomerenlösung gemäß Beispiel 1 eingebracht. Sie werden aus der Slonomerenlösung wieder entfernt und in einen Wirbelschichtreaktor gegeben, der unmittelbar durch eine Co60-Bestrahlungsguelle bestrahlt wird. Die mit Kunststoff überzogenen Teilchen werden wie in Beispiel 1 aktiviert und mit Antikörpern oder Wirkfaktoren gekuppelt.
Beispiel 4 Ferromagnetische Teilchen wie in Beispiel 1 werden mit Lösungen von Polyamid und Polyestern, gelöst in Trifluorethanol oder Trifluoressisäure, benetzt, aus der Lösung entfernt und getrocknet. Die Kupplung der Antikörper oder Wirkfaktoren erfolgt über die Aminogruppen des Polyamids oder über die Carboxylendgruppen des Polyesters.

Claims

Patentansprüche 1. Mittel zur selektiven Tumortherapie, bestehend aus ferromagnetischen Teilchen mit einem Curie-Punkt zwischen 42 und 500 C, welche mit einem physiologisch verträglichen Kunststoff überzogen sind, wobei die Kunststoffoberfläche mit Antikörpern kuppelnde, reaktive Gruppen aufweist.
2. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen eine Größe von 0,5 bis 1,0 ßm aufweisen.
3. Mittel gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen Legierungen oder Metalloxide vom Ferrittyp sind.
4. Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die kuppelnden Gruppen mit tumorspezifischen Antikörpern oder Wirkfaktoren umgesetzt sind.
5. Verfahren zur Herstellung von Mitteln zur selektiven Tumortherapie, dadurch gekennzeichnet, daß ferromagnetische Teilchen mit einem Curie-Punkt zwischen 42 und 500 C mit einem physiologisch verträglichen Kunststoff überzogen werden und an dessen Oberfläche mit Antikörpern kuppelnde, reaktive Gruppen erzeugt werden.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen eine Größe von 0,5 bis 1 ßm aufweisen.
7. Verfahren gemäß Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen Legierungen oder Metalloxide vom Ferrittyp sind.
8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die kuppelnden, reaktiven Gruppen mit tumorspezifischen Antikörpern oder Wirkfaktoren umgesetzt werden.
9. Verwendung von ferromagnetischen Teilchen mit einem Curie-Punkt zwischen 42 und 50° C, welche mit einem physiologisch verträglichen Kunststoff überzogen sind, wobei die Kunststoffoberfläche mit Antikörpern kuppelnde, reaktive Gruppen aufweist, zur selektiven Tumortherapie durch elektro-magnetisch erzeugte Hyperthermie.
10. Verwendung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die kuppelnden, reaktiven Gruppen mit tumorspezifischen Antikörpern oder Wirkfaktoren umgesetzt sind.