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DE3587766T2 - Verbesserungen am geschmack von zinkzusätzen für orale verwendung. - Google Patents

Verbesserungen am geschmack von zinkzusätzen für orale verwendung.

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DE3587766T2
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zinc
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glycine
formula
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DE3587766T
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Godfrey Science and Design Inc
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Description

    Gebiet der Erfindung und Hintergrund
  • Diese Erfindung betrifft eine Zinkergänzung zum oralen Gebrauch. Insbesondere betrifft diese Erfindung eine Zinkverbindung enthaltende Zubereitungen, die bei oraler Einnahme, ohne unerwünschten Nachgeschmack angenehm zu nehmen sind. Diese Zubereitungen enthalten neben der Zinkverbindung ein Grundmaterial und eine ausgewählte Aminosäure.
  • Der Wert einer Nahrungsmittelergänzung des Elements Zink ist unstreitig. Obwohl Zink bekanntlich seit mehr als einem Jahrhundert als für das Pflanzenwachstum essentiell bekannt ist, wurde seine Bedeutung für das normale Wachstum von Tieren (erst) 1934 und für Menschen (erst) 1963 beschrieben. Einige der auf einen Zinkmangel bei Menschen zurückzuführenden (festgestellten) Effekte sind eine Unterfunktion der Geschlechtsdrüsen bei Männern, Hautveränderungen, schlechter Appetit und geistige Letargie. Carbonsäureanhydrase war das in den dreißiger Jahren entdeckte erste Zinkmetallenzym. Heutzutage hat es sich gezeigt, daß etwa 70 Enzyme, von denen sich zahlreiche als für das menschliche Wohlbefinden essentiell erwiesen haben, Zink enthalten. Es gibt starke Anzeichen dafür, daß zahlreiche, wenn nicht alle, dieser Enzyme Zink benötigen, um ihre Aktivität entfalten zu können. Es hat sich gezeigt, daß mehrere für einen Nucleinsäurestoffwechsel erforderliche Enzyme Zink benötigen. Zu dieser Gruppe gehören Ribonucleinsäure (RNA)- und Desoxyribonucleinsäure (DNA)-Polymerasen, Desoxythymidinkinase und reverse Transcriptase. Im Experiment wurde gezeigt, daß die Aktivität von Desoxythymidinkinase bei einer raschen Regenerierung von Bindegewebe bereits sechs Tage, nachdem Versuchstiere auf eine Zinkmangeldiät gesetzt worden waren, abnimmt. Dieser aus einer Zinkmangelernährung herrührende Stoffwechselfehler ist ein Anzeichen für die fundamentale Bedeutung von Zink für eine Zellteilung und Proteinsynthese.
  • Bis in jüngste Zeit wurde ein Zinkmangel bei Menschen wegen der verbreiteten Verfügbarkeit von Zink in der Natur für unwahrscheinlich gehalten. Jüngste Belege legen jedoch nahe, daß eine Zinkmangelernährung in der Bevölkerung zahlreicher Entwicklungsländer, in denen die Ernährung in hohem Maße auf Getreideprotein basiert, verbreitet ist. Vor kurzem wurde erkannt, daß der Phytatgehalt einer solchen Ernährung drastischerweise die Zinkverfügbarkeit beschränkt. Dieser führt im praktischen Leben häufig zu einer deutlich gesenkten Zinkabsorption aus der Nahrung. Ein marginaler Zinkmangel kann selbst in den Vereinigten Staaten wegen selbst auferlegter Eßbeschränkungen, wegen Alkoholgebrauchs und Benutzung von Getreideproteinen und wegen des zunehmenden Gebrauchs an raffinierten Nahrungsmitteln, die die Aufnahme von Spurenelementen verringert, weit verbreitet sein. Da Fleisch eine Hauptnahrungsquelle für Zink darstellt, tragen Vegetarier, die Getreideprodukte als Hauptproteinquelle konsumieren, ein doppeltes Zinkmangelrisiko.
  • Therapeutisch besitzt Zink eine vitale Rolle bei bestimmten Krankheits- oder Schwächezuständen. Eine Zinktherapie ist bei Acrodermatitis enteropathica, einer durch eine autosomale rezessive Eigenschaft verursachte genetische Krankheit, lebensrettend. Diese Krankheit zeigt, obwohl selten, eine extrem hohe Sterblichkeitsrate, bis 1973 gefunden wurde, daß eine chronische Verabreichung von oralen Zinksalzen nicht nur lebensrettend ist, sondern auch eine lebenslange Bekämpfung der Krankheit ermöglicht. Eine Zinkergänzung verbessert bei Zinkmangelpatienten deutlich eine Wundheilung. Zinkmangel ist ein wesentliches Merkmal zahlreicher Fälle von durch eine Wachstumshemmung und Hypogonadismus gekennzeichneter Sichelzellenanämie. Zink scheint eine pharmakologische Wirkung gegen Sichelzellenbildung aufzuweisen. Es wurde ferner gezeigt, daß sich mit Zink eine Linderung akuter entzündlicher Zustände bei rheumatischer Arthritis erreichen läßt.
  • Die Sicherheit einer Zinkergänzung im Überschuß gegenüber dem in normaler Nahrung gefundenen Mengen ist eindeutig belegt. Obwohl überschüssiges Zink toxische Symptome herbeiführt, sind solche Symptome selten. Als Emetikum wurde eine akute Dosis von 2 g Zinksulfat empfohlen. Mit Ausnahme extrem hoher Dosen ist Zink nicht toxisch.
  • Aus den US-A-4 425 325 und 4 339 432 und der GB-A-2 052 978 sind Mundwasser- oder Zahnpastazubereitungen mit Zink und Glycin als Mittel gegen Zahnstein oder Plaque bekannt. Diese Zubereitungen werden nicht aufgenommen, sie sollen im Mund des Benutzers jeweils nur kurzzeitig vorhanden sein.
  • Bis heute wurden die mehr oder weniger wasserlöslichen Zinkverbindungen, wie das Sulfat, Chlorid, Acetat, Gluconat und dergleichen, zu festen Tabletten verarbeitet oder in Gelatinekapseln eingebracht und dann in dieser Form als Ganzes geschluckt. Folglich werden die Geschmacksknospen oder sonstige Geschmacksapparate im Mund und in der Kehle nicht beeinträchtigt. Diese Rezepturen lösen sich im allgemeinen im Magensaft des Magens und setzen dabei Zinkionen zur Absorption in das System über den Magen und den Darm frei. Von G.A. Eby, D.R. Davis und W.W. Halcomb wurde kürzlich zufällig entdeckt (vgl. "Reduction in Duration of Common Colds by Zinc Gluconate Lozenges in a Double Blind Study" in "Antimicrobial Agents & Chemotherapy", 1984, 25(1), Seiten 20 bis 24), daß bei langsamer Aufnahme mäßiger Mengen von Zink durch den Mund derart, daß die Innenflächen des Mundes und der Kehle von Zeit zu Zeit mit einer Lösung von Zinkionen gespült werden, sowohl der zeitliche Verlauf als auch die Schwere der Symptome einer üblichen Erkältung deutlich günstig verändert werden. Ihre klinische Doppelblinduntersuchung bei 65 Patienten hat gezeigt, daß ein langsames Zergehenlassen einer Tablette mit etwa 23 mg elementaren Zinks z. B. in Form von Zinkgluconat, im Mund alle 2 h während 12 bis 16 h des Tages (d. h. der Wachstunden) die Dauer von Erkältungen von 10,8 Tagen bei der unbehandelten Gruppe auf 3,9 Tage bei der mit Zink behandelten Gruppe verkürzte und daß nach etwa einem Tag die mit Zink behandelten Patienten jederzeit weit weniger Erkältungssymptome zeigten als Patienten, die kein Zink erhielten. Obwohl die berichteten Beobachtungen sowohl im Hinblick auf den statischen Wert und ihre Bedeutung für die öffentliche Gesundheit hoch signifikant sind, haben die Autoren in ihrer Veröffentlichung wiederholt darauf hingewiesen, daß der unangenehme Geschmack der Zinkgluconattabletten ein ernsthaftes Problem darstellt. Zahlreiche Patienten, die Zinkgluconat erhielten, haben die Behandlung am ersten Tag wegen "der Beanstandung des Geschmacks" abgebrochen. Die Autoren haben ausgeführt, daß "die von uns verwendeten Zinkgluconatpastillen (Tabletten) bei zahlreichen Patienten einen unerwarteten Widerwillen und eine Geschmacksverzerrung hervorriefen . . . " und erwähnten "den etwas bitteren Nachgeschmack, über den einige Leute bei Zinkgluconat berichteten". Weiter waren "ein widerwärtiger Geschmack" "eine Geschmacksverzerrung" und "eine Mundreizung" übliche Beanstandungen.
  • Um nun aus der wichtigen Wirkung von Zink auf eine übliche Erkältung Vorteil ziehen zu können, muß man folglich eine Rezeptur oder Rezepturen pharmazeutisch akzeptabler Zinksalze entwickeln, die wohlschmeckend genug (ist) sind, um mit der zur Unterdrückung der Erkältungssymptome erforderlichen Häufigkeit eingenommen zu werden.
  • Ein weiterer Grund für eine Entwicklung von Zinkrezepturen mit akzeptablen Geschmack ist, eine stärkere orale Dosierung vornehmen zu können. Es hat sich gezeigt, daß die Aufnahme von Zink als Tabletten oder Kapseln, die vor dem Zerfall direkt in den Magen gelangen konnten, für bestimmte Anwendungen einschließlich der Bekämpfung von Erkältungssymptomen als Zinkergänzung unwirksam ist.
  • Es hat sich jedoch gezeigt, daß man minimale Geschmacksverbesserungen von Zinkgluconat, Zinkacetat, Zinkcitrat und ähnlichen Salzen durch physikalisches Vermischen dieser Salze mit einer Zuckerwerk- und Sirupgrundlage und Zusatz eines Aromatisierungsmittels, z. B. eines Fruchtaromakonzentrats, erreichen kann. Die so erhaltenen Produkte behalten jedoch die zu beanstandenden Geschmackseigenschaften der nicht formulierten Salze bis zu einem unerwünschten und nicht akzeptablen Grad bei.
    • Hauptaufgaben und allgemeine Beschreibung der Erfindung
  • Eine Hauptaufgabe dieser Erfindung ist folglich die Bereitstellung einer Zinkergänzung zum oralen Gebrauch, die wohlschmeckend ist und keinen unangenehmen Nachgeschmack aufweist. Eine weitere Hauptaufgabe dieser Erfindung ist die Bereitstellung einer Zinkergänzung zum oralen Gebrauch, die einfach und bequem in oraler Dosis verabreicht werden kann.
  • Diese Hauptaufgaben und andere Aufgaben der Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung und den detaillierten Beispielen.
  • Erfindungsgemäß hat es sich gezeigt, daß eine Zinkverbindung, ein Grundmaterial, z. B. Zuckerwerk oder eine Süßigkeit, und bestimmte Aminosäuren im Molekülverhältnis Aminosäure/Zink im Bereich von 2 bis 20 enthaltende Zubereitungen einen sehr angenehmen Geschmack aufweisen und keinen unerwünschten Nachgeschmack zurücklassen.
  • Aminosäuren, die sich für den Erfindungszweck als brauchbar erwiesen haben, sind Glycin, L-Alanin, D,L-Alanin, L-2-Aminobuttersäure, D,L-2-Aminobuttersäure, L-Valin, D,L-Valin, L-Isovalin, D,L-Isovalin, L-Leucin, D,L-Leucin, D-Isoleucin, D,L-Isoleucin, L-Lysin und D,L-Lysin. Es hat sich ferner gezeigt, daß Komplexe zwischen Zink und den angegebenen Aminosäuren der Zusammensetzung Zn(Aminosäure)&sub2; wasserlöslich sind und beim Vermischen mit einem Überschuß derselben Aminosäure (der Überschuß beträgt 2 bis 20 Mole der betreffenden Aminosäure pro Mol Zn(Aminosäure)&sub2;) sehr gut schmecken. Es hat sich ferner gezeigt, daß bestimmte andere Aminosäuren, wie Asparaginsäure und Glutaminsäure, für diesen Zweck ungeeignet sind. Man kann also keine Vorhersage treffen, welche Zink/Aminsäure-Kombination einen akzeptablen Geschmack aufweist, sofern diese nicht hergestellt und getestet wurde.
  • Die in Kombination mit den angegebenen Aminosäuren verwendbare Zinkverbindung kann aus irgendeiner der üblicherweise verwendeten Zinkformen z. B. den Sulfat-, Chlorid-, Acetat-, Gluconat-, Ascorbat-, Citrat-, Aspartat-, Picolinat-, Orotat- und Transferrinsalzen, sowie Zinkoxiden und Komplexen von zweiwertigem Zink mit den Aminosäuren bestehen. Es hat sich jedoch gezeigt, daß aus Gründen einer Verträglichkeit mit den Aminosäuren und dergleichen die Gluconat-, Citrat- und Acetatsalze besonders bevorzugt einzusetzen sind.
  • Das als Träger für die Zinkverbindung und die gewählte Aminosäure benutzte Grundmaterial kann aus einem Süßungsmittel, z. B. einer festen Zuckerwerkgrundlage, bestehen, wenn die Zubereitung längere Zeit im Mund bleiben soll, um einen längeren Kontakt mit dem Zink im Mund zu ermöglichen. Das Grundmaterial besteht aus einer festen Zuckerwerkgrundlage, die gegebenenfalls Aromatisierungsmittel, z. B. ein Fruchtgeschmackkonzentrat oder einen Sirup, z. B. einen natürlichen oder künstlich gesüßten Sirup, enthält.
  • Die folgenden Beispiele sollen - ohne darauf zu beschränken - die vorliegende Erfindung veranschaulichen.
    • Zubereitung eines Hartzuckerwerkvorrats
  • Ein Gemisch aus 400 g Rohrzucker, 160 ml weißen Maissirups und 160 ml entionisierten Wassers wurde unter Rühren in einer 1 Liter fassenden mit Teflon ausgekleideten Aluminiumpfanne auf 100ºC (212ºF) erwärmt. Nachdem eine klare Lösung erhalten worden war, wurde das Gemisch ohne weiteres Rühren mit der ohne Überkochen maximal möglichen Geschwindigkeit weiter erhitzt, bis die Temperatur des Gemischs 148,8ºC (300ºF) erreichte. Das fahlstrohfarbene Produkt wurde auf einer schwach gefetteten schweren Aluminiumpfanne zu einer 4 mm Schicht vergossen. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Schicht in Stücke bequemer Größe gebrochen und in einem versiegelten Behälter gelagert. Die Ausbeute betrug 522,9 g an einem auf dem Fachgebiet als "Hartbeißer"-Karamelle bekannten Produkt.
    • Zubereitungen mit Hartzuckerwerk als Grundmaterial Beispiel 1: Zinkgluconatrezeptur mit Zitronengeschmack
  • 70 g des Hartzuckerwerkvorrats wurden in eine Pfanne aus nichtrostendem Stahl (SS) eingefüllt und unter Rühren solange erwärmt, bis er eben vollständig aufgeschmolzen war. Diese heiße Zuckerwerkmasse wurde mit 5,40 g eines trockenen feinvermahlenen Gemischs mit 2,48 g Zinkgluconat, Zn(C&sub6;H&sub1;&sub1;O&sub7;)&sub2;·3H&sub2;O und 2,92 g wasserfreien Glycins, C&sub2;H&sub5;NO&sub2; versetzt. Die trockene Komponente wurde in der Zuckerwerkschmelze durch gründliches Durchmischen gleichmäßig verteilt. Während das erhaltene Gemisch noch heiß war, wurde 1,0 ml eines Zitronengeschmackkonzentrats eingerührt. Das noch heiße Gemisch wurde auf 24 leicht gefettete Stahlkaramelformen verteilt. Hierbei wurden 24 runde Pastillen des Durchschnittsgewichts von 2,6 g erhalten. Der Zinkgehalt betrug 4,2 mg/g bzw. 10,9 mg/2,6 g Pastille.
  • Ein ähnliches Produkt ohne Glycin besaß einen unangenehmen Geschmack und Nachgeschmack.
    • Beispiel 2: Zinkacetatrezeptur mit Zitronengeschmack
  • 70 g des (der) Hartzuckerwerkvorrats bzw. -masse wurden in eine kleine SS-Pfanne eingefüllt und unter Rühren solange erwärmt, bis er (sie) eben vollständig aufgeschmolzen war. Diese heiße Zuckerwerkmasse wurde mit 5,70 g eines trockenen, feinvermahlenen Gemischs mit 1,30 g Zinkacetat, Zn(C&sub2;H&sub3;O&sub3;)&sub2;·H&sub2;O und 4,40 g wasserfreien Glycins, C&sub2;H&sub5;NO&sub2;, versetzt. Die trockene Komponente wurde in der Zuckerwerkschmelze durch gründliches Durchmischen gleichmäßig verteilt. Während das erhaltene Gemisch noch heiß war, wurde 1,0 ml eines Zitronengeschmackkonzentrats eingerührt. Das noch heiße Gemisch wurde auf 24 leicht gefettete Karamelformen verteilt. Hierbei wurden 24 runde Pastillen eines Durchschnittsgeschwicht von 2,7 g erhalten. Der Zinkgehalt betrug 5,1 mg/g bzw. 13,8 mg/2,7 g Pastille.
  • Ein ähnliches Produkt ohne Glycin besaß einen scharfen unerwünschten Geschmack und einen unangenehmen Nachgeschmack.
    • Beispiel 3: Zinkcitratrezepturen mit Zitronengeschmack (a) Produkt mit 10,0 mg Zink pro Gramm.
  • 20 g der Hartzuckerwerkmasse wurden in eine kleine SS-Pfanne eingefüllt und unter Rühren solange erwärmt, bis sie eben vollständig aufgeschmolzen war. Diese heiße Zuckerwerkmasse wurde mit 3,20 g eines feinvermahlenen Gemischs mit Zinkcitrat, Zn&sub3;(C&sub6;H&sub5;O&sub7;)&sub2;·2H&sub2;O (0,73 g) und wasserfreien Glycins (2,47 g) versetzt. Die trockene Komponente wurde in der Zuckerwerkschmelze durch gründliches Durchmischen gleichmäßig verteilt. Während das erhaltene Gemisch noch heiß war, wurde 0,25 ml eines Zitronengeschmackkonzentrats eingerührt. Das fertige Gemisch wurde in der Pfanne abgekühlt und dann zu Klumpen der passenden Größe gebrochen.
    • (b) Produkt mit 1,0 mg Zink pro Gramm.
  • Unter Durchführung derselben Maßnahmen wurden 20,0 g Hartzuckerwerkmasse, 225 mg desselben Zinkcitratplus Glycingemischs und 0,25 ml Zitronengeschmackkonzentrat vereinigt.
    • (c) Produkt mit 2,5 mg Zink pro Gramm.
  • Unter Durchführung derselben Maßnahmen wurden 20,8 g Hartzuckerwerkmasse, 730 mg desselben trockenen Zinkcitrat-plus Glycingemischs und 0,25 ml Zitronengeschmackkonzentrat vereinigt.
  • Ähnliche ohne Mitverwendung von Glycin hergestellte Produkte besaßen einen scharfen unangenehmen Geschmack.
    • Beispiel 4: Zinkglycinkomplex-Rezepturen mit Zitronengeschmack (a) Herstellung eines Zinkglycinkomplexes
  • Ein Gemisch aus 4,0690 g, 0,0500 Mol, ultrareinen Zinkoxids (ZnO) und 8,2577 g, 0,1100 Mol, wasserfreien Glycins wurden 30 min in einem siedenden Wasserbad in 75 ml entionisiertem Wasser auf 87,7ºC (190ºF) erwärmt. Lediglich eine geringe Menge der weißen Substanz blieb unlöslich. Die Lösung wurde heiß schwerkraftfiltriert. Das Filter wurde mit 5 ml heißem Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde auf 0ºC (32ºF) abgekühlt. Der hierbei gebildete kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit 60 ml 91%igem Isopropanols gewaschen und 12 h bei 65,5ºC (150ºF) luftgetrocknet. Die Ausbeute betrug 6,805 g.
  • Analytische Berechnung von C&sub4;H&sub8;N&sub2;O&sub4;Zn·½H&sub2;O: ZnO = 33,83%
  • Bei der Analyse gefunden: ZnO = 33,51%
  • Der Komplex zwischen Zink und Glycin ist eine bekannte Verbindung (vgl. "Glycinate Complexes of Zinc and Cadmium", B. W. Low, F. K. Hirshfield and F. M. Richards, in "J. Am.Chem. Soc." 1959, 81, Seiten 4412 bis 4416; J. V. Dubsky and A. Rabas, "Spisy Vidavny Prevodovedeclsou Fakultou Masarykovy Univ." Nr. 123, 3 bis 18 (1930), "Chem.Abstr." 1932, 25, Seite 26557; und "Complex Formation Between Metallic Cations and Proteins, Peptides and Amino Acids", F. R. N. Gurd and P. E. Wilcox in "Adv. in Protein Chem." 1956, 11, Seiten 311 bis 418).
    • (b) Produktpräparat mit Zitronengeschmack
  • 22,5 g Hartzuckerwerkmasse wurden in eine kleine SS-Pfanne überführt und unter Rühren so weit erwärmt, daß eben eine vollständige Schmelze erhalten wurde. Genau 400 mg des in der geschilderten Weise hergestellten Zn(Glycin)&sub2;·1½H&sub2;O-Komplexes wurden fein vermahlen und der heißen Masse einverleibt. Durch gründliches Durchmischen wurde er gleichmäßig in der ausgeschmolzenen Masse verteilt. Während das Gemisch noch heiß war, wurden 0,25 ml Zitronengeschmackkonzentrat zugegeben und eingerührt. Das erhaltene Gemisch wurde in der Pfanne abgekühlt und dann in Klumpen passender Größe zerbrochen. Der Zinkgehalt betrug 4,7 mg/g Produkt.
    • (c) Präparat eines nach Zitrone schmeckenden Produkts mit zugesetztem Glycin
  • In entsprechender Weise wurden 22,8 g Hartzuckermasse, 402 mg Zn(Glycin)&sub2;·1½H&sub2;O und 1,309 g Glycin vereinigt, wobei ein Produkt mit 4,5 mg Zink/Gramm erhalten wurde u
    • Beispiel 5: Zinkalaninkomplexrezepturen mit Zitronengeschmack (a) Herstellung eines Zinkalaninkomplexes
  • Ein Gemisch aus 4,0690 g, 0,0500 Mol, ultrareinen Zinkoxids (ZnO) und 8,909 g, 0,1000 Mol, wasserfreien D,L-Alanins wurden 20 min in einem siedenden Wasserbad in 75 ml entionisiertem Wasser auf 87,7ºC (190ºF) erwärmt. Lediglich eine geringe Menge an Substanz blieb unlöslich. Das Gemisch wurde heiß filtriert. Das klare Filtrat wurde mit 91%igem Isopropanol auf ein Gesamtvolumen von 170 ml verdünnt. Beim Abkühlen auf -3,8ºC (25ºF) bildete sich ein kristallines Produkt. Es wurde abfiltriert und 12 h bei 65,5ºC (150ºF) getrocknet. Die Ausbeute betrug 4,897 g.
  • Analytische Berechnung von C&sub6;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub4;Zn·½H&sub2;O: ZnO = 32,48%
  • Bei der Analyse gefunden: ZnO = 32,60%
  • Der Komplex zwischen Zink und D,L-Alanin ist eine bekannte Verbindung (vgl. "Chemotherapeutic Drugs Against Viruses" XXXIV. "Antiviral Effect of Zinc Complexes on Japanese B Encephalitis Virus" S. Akihama und S. Toyoshima in "Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 1962, 10, Seiten 1254 bis 1257 und "Chelation of Some Bivalent Metal Ions with Alanine and Phenylalanin" V. Simeon und A. O. Weber in "Croat. Chem. Acta" 1966, 38, Seiten 161 bis 167).
  • (b) Produktpräparat mit Zitronengeschmack 20,5 g Hartzuckerwerkmasse wurden in eine kleine SS-Pfanne überführt und unter Rühren so weit erwärmt, daß eben eine vollständige Schmelze erhalten wurde. Genau 408 mg des in der geschilderten Weise hergestellten Zn(D,L- Alanin)&sub2;·H&sub2;O-Komplexes wurden fein vermahlen und der heißen Masse einverleibt. Durch gründliches Durchmischen wurde er gleichmäßig in der ausgeschmolzenen Masse verteilt. Während das Gemisch noch heiß war, wurden 0,25 ml Zitronengeschmackkonzentrat zugegeben und eingerührt. Das erhaltene Gemisch wurde in der Pfanne abgekühlt und dann in kleine Klumpen zerbrochen. Der Zinkgehalt betrug 5,1 mg/g Produkt.
    • (c) Herstellung eines Produkt unter Alaninzusatz
  • In entsprechender Weise wurden 21,6 g Hartzuckermasse, 414 mg Zn(D,L-Alanin)&sub2;·4H&sub2;O und 1,472 g wasserfreien D,L-Alanins vereinigt, wobei ein Produkt mit 4,6 mg Zink/Gramm erhalten wurde.
    • Beispiel 6: Zink-L-Leucinrezepturen mit Zitronengeschmack (a) Herstellung eines Zink-L-Leucinkomplexes
  • Wasserfreies L-Leucin, 5,2472 g, 0,0400 Mol, wurde in 30 ml entionisiertem Wasser gelöst und auf 48,8ºC (120ºF) erwärmt. Innerhalb von 1 h wurde unter Rühren ultrareines Zinkacetatdihydrat, Zn(C&sub2;H&sub3;O&sub2;)&sub2;·2H&sub2;O, 4,3900 g, 0,0200 Mol in kleinen Anteilen zugegeben. Die Lösung wurde nicht klar, so daß weitere 20 ml Wasser zugegeben und das Gemisch weitere 2,5 h in einem siedenden Wasserbad auf 87,7ºC (190ºF) erwärmt wurde. Danach wurde mit Wasser auf insgesamt 75 ml aufgefüllt. Das Gemisch wurde erneut auf 87,7ºC (190ºF) erwärmt und schwerkraftfiltriert. Der zurückgehaltene Feststoff wurde 12 h bei 65,5ºC (150ºF) getrocknet. Sein Gewicht wurde mit 2,717 g ermittelt u Analytische Berechnung von C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;Zn·H&sub2;O: ZnO = 24,98%
  • Bei der Analyse gefunden: ZnO = 25,46%
  • Das klare Filtrat dieses ersten Produkt wurde mit 91%igem Isopropanol auf 300 ml verdünnt. Der hierbei gebildete weiße flockige Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Vor dem Trocknen hat es sich gezeigt, daß einige wenige Flocken in einigen Tropfen Wasser augenblicklich löslich waren. Nach 12 stündigem Trocknen des Produkts bei 65,5ºC (150ºF) war das Produkt, 1,1216 g, in Wasser nicht mehr frei löslich.
  • Analytische Berechnung von C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;Zn: ZnO = 26,45%
  • Bei der Analyse gefunden: ZnO = 26,51%
  • Der Komplex zwischen Zink und L-Leucin ist eine bekannte Verbindung (vgl. "Chemotherapeutic Drugs Against Viruses" XXXIV. "Antiviral Effect of Zinc Complexes on Japanese B Encephalitis Virus" S. Akihama und S. Toyoshima in "Chem. Pharm. Bull." (Tokyo), 1962, 10, Seiten 1254 bis 1257).
    • (b) Produktpräparat mit Zitronengeschmack
  • 20,5 g Hartzuckerwerkmasse wurde in eine kleine SS-Pfanne überführt und unter Rühren so weit erwärmt, daß eben eine vollständige Schmelze erhalten wurde. Diese wurde mit dem zuvor zubereiteten und fein vermahlenen wasserfreien Zn(L-Leucin)&sub2;-Komplex, 398 mg, und 0,25 ml Zitronengeschmackkonzentrat versetzt. Die Bestandteile wurden durch Rühren vollständig in der heißen Schmelze verteilt. Das erhaltene Gemisch wurde in der Pfanne abgekühlt und dann in kleine Stücke zerbrochen. Der Zinkgehalt betrug 5,0 mg/g Produkt.
    • (c) Herstellung eines Produkts unter Glycinzusatz
  • Unter Durchführung entsprechender Maßnahmen wurden 21,6 g Hartzuckermasse, 417 mg Zn(L-Leucin)&sub2; und 1,350 g Glycin vereinigt, wobei ein Produkt mit 4,7 mg Zink/Gramm erhalten wurde.
    • Beispiel 7: Zink-D,L-Lysinkomplex-Rezepturen mit Zitronengeschmack (a) Herstellung eines Zink-D,L-Lysinkomplexes
  • Ein Gemisch aus 2,035 g, 0,025 Mol, ultrareinen Zinkoxids (ZnO) und 7,310 g, 0,050 Mol, wasserfreien D,L-Lysins wurden 20 min in 25 ml entionisiertem Wasser auf 87,7ºC (190ºF) erwärmt und verrührt. Die trübe Lösung wurde heiß schwerkraftfiltriert. Das Filter wurde mit weiteren 20 ml heißen Wassers gespült. Beim Abkühlen des klaren Filtrats auf 29,4ºC (85ºF) war kein Anzeichen einer Niederschlagsbildung feststellbar, so daß 225 ml 91%igen Isopropanols zugegeben wurden. Am Boden des Becherglases setzte sich eine ölige Schicht ab. Beim Kühlen über Nacht auf -3,8ºC (25ºF) kristallisierte das Öl. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert und 12 h bei 65,5ºC (150ºF) getrocknet. Die Ausbeute betrug 6,80 g.
  • Analytische Berechnung von C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4;Zn·4H&sub2;O: ZnO = 19,02%
  • Bei der Analyse gefunden: ZnO = 19,15%
  • Der Komplex zwischen Zink und D,L-Lysin ist eine bekannte Verbindung (vgl. "Chemotherapeutic Drugs Against Viruses" XXXIV. "Antiviral Effect of Zinc Complexes on Japanese B Encephalitis Virus" S. Akihama und S. Toyoshima in "Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 1962, 10, Seiten 1254 bis 1257).
    • (b) Produktpräparat mit Zitronengeschmack
  • 20,1 g Hartzuckerwerkmasse wurden in eine kleine SS-Pfanne überführt und unter Rühren so weit erwärmt, daß eben eine vollständige Schmelze erhalten wurde. 531 mg des erhaltenen Zn(D,L-Lysin)&sub2;·4H&sub2;O-Komplexes wurden fein vermahlen und der heißen Masse einverleibt. Durch gründliches Durchmischen wurde er gleichmäßig in der aufgeschmolzenen Masse verteilt. Während das Gemisch noch heiß war, wurden 0,25 ml Zitronengeschmackkonzentrat zugegeben und eingerührt. Das erhaltene Gemisch wurde in der Pfanne abgekühlt und dann in Klumpen passender Größe zerbrochen. Der Zinkgehalt betrug 4,9 mg/g Produkt.
    • (c) Herstellung eines Produkt unter Glycinzusatz
  • In entsprechender Weise wurden 20,1 g Hartzuckermasse, 582 mg Zn(D,L-Lysin)&sub2;·4H&sub2;O und 1,41 g Glycin vereinigt. Das erhaltene Produkt enthielt 5,0 mg Zink/Gramm.
  • Ähnliche Rezepturen mit gutem bis ausgezeichnetem Geschmack wurden aus den Zinkkomplexen von D,L-α-Aminobuttersäure, L-Valin, D,L-Valin, L-Isoleucin, D,L-Isoleucin, L-Isovalin, D,L-Isovalin, L-Lysin und L-Alanin hergestellt. Ähnliche mit zweibasischer Aminosäure/Zinkkomplexen von L-Asparaginsäure, D,L-Asparaginsäure (20), L-Glutaminsäure und D,L-Glutaminsäure hergestellte Rezepturen haben sich als in hohem Maße schlecht schmeckend erwiesen und ließen einen unerwünschten und anhaltenden Nachgeschmack zurück.
  • Die erfindungsgemäß hergestellten und eine ausgewählte Aminosäure enthaltenden Zinkergänzungszubereitungen besitzen im allgemeinen einen sehr angenehmen Geschmack. Obwohl der charakteristische Geschmack und das charakteristische Mundgefühl der Zinkionen vorhanden sind, sind diese durch die Anwesenheit der ausgewählten Aminosäuren deutlich und in unerwarteter Weise so weit modifiziert, daß der schlechte Geschmack, die Geschmacksverfälschung und die Mundreizung, die beispielsweise bei "nicht-maskiertem" Zinkgluconat auftreten, in hohem Maße vermindert oder eliminiert sind. Dies gestattet die Herstellung von Zubereitungen, die über längere Zeit hinweg lokal im Mund oder im Mund und in der Kehle erhebliche Mengen an Zinkionen, wie sie für bestimmte Anwendungen einschließlich für die Bekämpfung üblicher Erkältungen erforderlich sind, freigeben. So gibt beispielsweise eine Pastille mit einer Hartzuckerwerkgrundlage gleichmäßig innerhalb von 20 min bei einem Erwachsenen mit einer durch das Hartzuckerwerk stimulierten normalen Speichelmenge etwa 23 mg Zink frei. Offensichtlich läßt sich die Freigabemenge an Zinkionen über die Menge an der das Grundmaterial eingearbeiteten Zinkverbindung steuern. Die vorliegende Erfindung bietet folglich die Möglichkeit, über die Rezeptur der jeweils gewählten Zubereitung über verschiedene Zeitperioden wechselnde Mengen an Zinkergänzung freizusetzen.

Claims (13)

1. Orale Zubereitung zur langsamen Freigabe von Zink im Mund in Form eines oral akzeptablen harten Zuckerwerkgrundmaterials mit einer darin dispergierten Zinkverbindung und Aminosäure mit der Fähigkeit zur Komplexbildung der Zinkverbindung, wobei die Aminosäure aus Glycin, L-Alanin, D,L-Alanin, L-2-Aminobuttersäure, D,L-Aminobuttersäure, L-Valin, D,L-Valin, L-Isovalin, D,L-Isovalin, L-Leucin, D, L-Leucin, D-Isoleucin, D,L-Isoleucin, L-Lysin oder D,L-Lysin besteht und das Molverhältnis Aminosäure/Zink im Bereich von 2/1 bis 20/1 liegt.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, wobei die Aminosäure aus Glycin besteht.
3. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Zinkverbindung aus Zinksulfat, -chlorid, -acetat, -glukonat, -ascorbat, -citrat, -aspartat, -picolinat, -orotat oder -transferrin besteht.
4. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zinkverbindung und zumindest ein Teil der Aminosäure in Form eines Komplexes aus zweiwertigem Zink und der Aminosäure vorliegen.
5. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Zinkverbindung aus Zinkgluconat besteht.
6. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Zinkverbindung aus Zinkacetat besteht.
7. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Zinkverbindung aus Zinkcitrat besteht.
8. Zubereitung nach Anspruch 4, wobei der Zinkkomplex aus einem Zink/Glycin-Komplex der Formel Zn(C&sub2;H&sub4;NO&sub2;)&sub2;·nH&sub2;O mit n gleich den Werten 1, ½ oder 2 besteht und mit 1,6 bis 6,2 Gew.-Teilen wasserfreien Glycins kombiniert ist.
9. Zubereitung nach Anspruch 4, wobei der Zinkkomplex aus einem Zink/Alanin-Komplex der Formel Zn(C&sub3;H&sub6;NO&sub2;)&sub2;·nH&sub2;O mit n gleich den Werten 1, ½ oder 2 besteht und mit 1,8 bis 7,1 Gew.-Teilen wasserfreien Alanins der Formel C&sub3;H&sub7;NO&sub2; kombiniert ist.
10. Zubereitung nach Anspruch 4, wobei der Zinkkomplex aus einem Zink/D,L-Lysin-Komplex der Formel Zn(C&sub6;H&sub1;&sub3;N&sub2;O&sub2;)&sub2;·4H&sub2;O besteht und mit 0,9 bis 3,5 Gew.-Teil(en) wasserfreien Glycins kombiniert ist.
11. Zubereitung nach Anspruch 4, wobei der Zinkkomplex aus einem Zink/L-Leucin-Komplex der Formel Zn(C&sub6;H&sub1;&sub2;NO&sub2;)&sub2;· besteht und mit 1,1 bis 4,6 Gew.-Teilen wasserfreien Glycins kombiniert ist.
12. Zubereitung nach Anspruch 4, wobei der Zinkkomplex aus Zink/D,L-α-Aminobuttersäure-Komplex der Formel Zn(C&sub4;H&sub8;NO&sub2;)&sub2; besteht und mit 1,4 bis 5,6 Gew.-Teilen wasserfreien Glycins kombiniert ist.
13. Zubereitung nach Anspruch 4, wobei der Zinkkomplex aus einem Zink/L-Valin-Komplex der Formel Zn(C&sub5;H&sub1;&sub0;NO&sub2;)&sub2; besteht und mit 1,2 bis 5,0 Gew.-Teilen wasserfreien Glycins kombiniert ist.
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