DE3544373A1 - Verfahren zur herstellung von phosphinothricin-carboxamiden - Google Patents
Verfahren zur herstellung von phosphinothricin-carboxamidenInfo
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Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur
Herstellung von Carboxamiden der allgemeinen Formel
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C12)- Alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl mit 1 oder 2 N-, O- oder S- Atomen, Aryl-(C1-C2)-alkyl, Arylamino, wobei die genannten Gruppen ihrerseits durch ein oder mehrere Halogenatome, NH2, NH-(C1-C4)-Alkyl, OH, SH, NO2, CF3, (C1-C4)-Alkoxy, Aryloxy, (C1-C4)-Alkylthio, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, COOH, CONH2, CN, ((C1-C4)Alkylamino), Di-(C1-C4)-alkylamino -oder Sulfamoyl substituiert sein können, oder
R1 und R2 gemeinsam eine gegebenenfalls substituierte (C2-C7)-Alkylenkette, die durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen sein kann,
bedeuten, sowie von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Phosphinothricinderivate der Formel worin
A eine übliche Aminoschutzgruppe bedeutet, mit einem Kondensationsmittel aus der Reihe der Carbodiimide oder Carbonsäureanhydride und einem Amin der Formel umsetzt und die Schutzgruppen anschließend abspaltet.
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C12)- Alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl mit 1 oder 2 N-, O- oder S- Atomen, Aryl-(C1-C2)-alkyl, Arylamino, wobei die genannten Gruppen ihrerseits durch ein oder mehrere Halogenatome, NH2, NH-(C1-C4)-Alkyl, OH, SH, NO2, CF3, (C1-C4)-Alkoxy, Aryloxy, (C1-C4)-Alkylthio, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, COOH, CONH2, CN, ((C1-C4)Alkylamino), Di-(C1-C4)-alkylamino -oder Sulfamoyl substituiert sein können, oder
R1 und R2 gemeinsam eine gegebenenfalls substituierte (C2-C7)-Alkylenkette, die durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen sein kann,
bedeuten, sowie von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Phosphinothricinderivate der Formel worin
A eine übliche Aminoschutzgruppe bedeutet, mit einem Kondensationsmittel aus der Reihe der Carbodiimide oder Carbonsäureanhydride und einem Amin der Formel umsetzt und die Schutzgruppen anschließend abspaltet.
Die Verbindungen der Formel I sind teilweise aus der DE-OS
27 17 440 als Totalherbizide bekannt. An gleicher Stelle
wird eine Methode zur Darstellung des Phosphinothricincarbanilids
gegeben, die aber nur eine sehr unbefriedigende
niedrige Ausbeute liefert. Das vorliegende Verfahren
ist dagegen breit anwendbar und zeichnet sich durch deutlich
höhere Ausbeuten aus.
Unter "Aryl" sind allgemein Phenyl- oder Naphthylreste zu
verstehen. Als "Heteroaryl" kommen in Frage:
Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Isothiazolyl, 1.3.4-Thiadiazolyl, 1.3.5- und 1.2.4-Triazinyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Piperidinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinoxalyl oder Chinazolyl.
Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Isothiazolyl, 1.3.4-Thiadiazolyl, 1.3.5- und 1.2.4-Triazinyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Piperidinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinoxalyl oder Chinazolyl.
R1 und R2 können zusammen mit dem N-Atom z. B. einen
Aziridin-, Pyrrolidin-, Piperidin-, N-Methyl- oder -Ethylpiperazin-,
Morpholin-, 3,5-Dimethylmorpholin-, Hexamethylenimin-
oder Heptamethyleniminring bilden.
Die Verbindungen II können nach literaturbekannten Methoden
(Houben-Weyl 15/2, S. 149 ff) aus Phosphinothricin (Helv.
chim. Acta 55, 224-239 (1972)) hergestellt werden. Zur
Maskierung der Aminogruppe eignet sich z. B. die Benzyloxycarbonyl
(Cbo, Z)-, tert.-Butyloxycarbonyl (BOC)-,
Phthaloyl (PHT)- oder die Trifluoracetyl (TFA)-Gruppe.
Eine Maskierung der Phosphinsäuregruppe ist nicht erforderlich,
obwohl diese an sich durchaus zu Reaktionen
mit der Aminkomponente oder dem Kondensationsmittel befähigt
wäre. Überraschenderweise bildet sich nämlich
aus II unter Einwirkung von Carbodiimid oder Carbonsäureanhydrid
ein cyclisches Anhydrid der Formel
das die Phosphinsäuregruppe vor dem weiteren Angriff
des Amins bzw. des Kondensationsmittels schützt und
für den glatten Verlauf der Reaktion und die hohen Ausbeuten
von kritischer Bedeutung ist. Kondensationsmittel,
die die Bildung dieses cyclischen Anhydrids bewirken, sind
Carbodiimide (wie Dicyclohexyl-carbodiimid) und Anhydride
niederer aliphatischer Carbonsäuren wie Acetanhydrid.
Durch Reaktion einer Aminkomponente der Formel III mit dem
Anhydrid IV erfolgt Ringöffnung unter Ausbildung eines
N-geschützten Phosphinothricinamids. Die Reaktionsfolge
kann ohne oder mit Isolierung des Intermediats IV durchgeführt
werden.
(a) Bei Verwendung eines Carbodiimids wird die Kondensation
der Komponenten II und III (unter intermediärer Bildung
von IV) zweckmäßig in einer Eintopfreaktion durchgeführt.
Man arbeitet zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel
wie CH2Cl2, Dioxan, Tetrahydrofuran, Essigsäureethylester,
Dimethoxyethan, Acetonitril oder Dimethylformamid
bei Temperaturen zwischen -20°C und 60°C, vorzugsweise
zwischen -10°C und 50°C. Als Kondensationsmittel
kommen neben Dicyclohexylcarbodiimid auch andere Dialkylcarbodiimide
in Frage.
Die Aminokomponente III kann in freier Form oder als
Ammoniumsalz einer anorganischen Säure, beispielsweise als
Hydrochlorid, in die Reaktion eingebracht werden. In letzterem
Falle muß sie durch Zusatz einer äquivalenten Menge
einer tertiären organischen Base wie z. B. Triethylamin,
N-Ethylmorpholin, Pyridin in die freie Form übergeführt
werden. Falls die Aminkomponente weitere reaktionsfähige
Gruppen enthält (wie z. B. OH, SH, COOH, NH2 oder NH-Alkyl),
so müssen diese gleichfalls vorher durch Schutzgruppen
inaktiviert werden. Derartige Schutzgruppen sind dem Fachmann
wohlbekannt. Lediglich als Beispiele seien genannt:
Für die OH-Funktion: Tetrahydropyranyl (THP) oder Methoxyethoxymethyl
(MEM) (Lit.: T. W. Greene, Protective Groups
in Organic Chemistry, Verlag John Wiley & Sons, New York
1981, S. 10).
Für die SH-Funktion: Benzyl (Lit.: ibid. S. 193
Für die COOH-Funktion: Niederalkylester (Lit.: ibid. S. 152)
Für die NH2- und NHR-Funktion: vgl. oben (Lit.: ibid. S. 218)
Für die SH-Funktion: Benzyl (Lit.: ibid. S. 193
Für die COOH-Funktion: Niederalkylester (Lit.: ibid. S. 152)
Für die NH2- und NHR-Funktion: vgl. oben (Lit.: ibid. S. 218)
Zur Bildung des Zwischenprodukts IV sind etwa 1-1,2 Mol
Carbodiimid pro Mol II erforderlich. Man verwendet das
Amin III zweckmäßig in stöchiometrischer Menge oder im
Überschuß oder führt die Umsetzung in Gegenwart einer tertiären
organischen Base, wie Triethylamin, N-Ethylmorpholin
oder Pyridin durch.
(b) Bei Verwendung eines Anhydrids (z. B. Acetanhydrid) ist
es zweckmäßig, das Zwischenprodukt IV zu isolieren und es
anschließend mit einem Amin der Formel III umzusetzen. Zur
Bildung von IV verwendet man ca. 2-20 Moläquivalente
Acetananhydrid (wobei dieses gleichzeitig als Lösungsmittel
dient) und arbeitet bei Temperaturen von 0°C bis
80°C, bevorzugt 20°C-60°C. Die anschließende Umsetzung
mit dem Amin erfolgt unter den gleichen Bedingungen
(Temperatur, Lösungsmittel etc.) wie bei (a).
Die Abspaltung der Schutzgruppe A geschieht in an sich
bekannter Weise z. B. durch Hydrogenolyse (bei der Cbo-
Gruppe), saure Hydrolyse (BOC- und TFA) oder Hydrazinolyse
(PHT). Salze von I mit Säuren können in ebenfalls an
sich bekannter Weise in die freien Aminoverbindungen überführt
werden, z. B. durch Behandlung der Hydrohalogenide
mit Propylenoxid.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:
22,1 g (0,07 mol) II (A = Benzyloxycarbonyl-) und 7,5 g
(0.07 mol) N-Methylanilin werden in 120 ml Tetrahydrofuran
gelöst und auf 0°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur
gibt man 17,5 g (0,085 mol) Dicyclohexylcarbodiimid
gelöst in 40 ml THF zu und rührt 20 h nach. Ueberschüssiges
DCC zersetzt man mit 2 ml Eisessig, filtriert vom
Dicyclohexylhharnstoff ab und entfernt das Lösungsmittel
im Vakuum. Man nimmt in Methylenchlorid auf und zieht
die org. Phase mit NaHCO3-Lösung aus. Die wässrige Phase
wird mit Salzsäure auf pH 1 angesäuert und 3× mit
Methylenchlorid extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat,
entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält
22,2 g rohes 2-(N-Benzyloxycarbonylamino)-4-methyl-
phosphonyl-buttersäure-N-methylphenylamid, das zur Abspaltung
der Cbo-Gruppe in 120 ml Ethanol gelöst wird.
Man gibt 0,5 ml Eisessig und 3 g Palladium auf Aktivkohle
(5%) zu und leitet bei Raumtemperatur Wasserstoff
ein bis die CO2-Entwicklung beendet ist. Abfiltrieren
des Katalysators und Eindampfen liefert
13,8 g (Ausbeute über beide Stufen 73%) 2-Amino-4-
methylphosphonyl-buttersäure-N-methylphenylamid vom
Schmp. 135-136°C (Zers.).
22,1 g (0,07 mol) II (A = Benzyloxycarbonyl-) und
12,0 g (0,07 mol) Sulfanilamid werden in 200 ml Tetrahydrofuran
gelöst. Bei 0°C gibt man 17,5 g (0,085 mol)
Dicyclohexylcarbodiimid in 40 ml THF zu und rührt 20 h
nach. Ueberschüssiges DCC zersetzt man mit 2 ml Eisessig,
filtriert vom Dicyclohexylharnstoff ab und entfernt
das Lösungsmittel im Vakuum. Man nimmt in
Methylenchlorid auf und zieht die org. Phase mit NaHCO3-
Lösung aus. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure auf
pH 1 angesäuert und 3× mit Methylenchlorid extrahiert.
Man trocknet über Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel
im Vakuum und erhält 29,9 g rohes 2-(N-Benzyloxycarbonylamino)-
4-methylphosphonyl-buttersäure-4-
aminosulfonylphenylamid, das zur Abspaltung der Cbo-
Gruppe in 600 ml Methanol gelöst wird. Man gibt 20 ml
konz. HCl und 3 g Palladium auf Aktivkohle (5%) zu
und leitet bei Raumtemperatur Wasserstoff ein bis die
CO2-Entwicklung beendet ist. Abfiltrieren des Katalysators
und Eindampfen liefert 16,8 g (Ausbeute über
beide Stufen 67%) 2-Amino-4-methylphosphonyl-buttersäure-
4-aminosulfonylphenylamid-hydrochlorid vom
Schmp. 243-245°C (Zers.).
22,1 g (0,07 mol) II (A = Benzyloxycarbonyl-) und 7,1 g
(0.07 mol) Hexylamin werden in 120 ml Tetrahydrofuran gelöst.
Bei 0°C gibt man 17,5 g (0.085 mol) Dicyclohexylcarbodiimid
in 40 ml THF zu und rührt 20 h nach. Ueberschüssiges
DCC zersetzt man mit 2 ml Eisessig, filtriert vom
Dicyclohexylharnstoff ab und entfernt das Lösungsmittel
im Vakuum. Man nimmt in NaHCO3-Lösung auf und wäscht mit
Methylenchlorid. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure
auf pH 1 angesäuert und 3× mit Methylenchlorid extrahiert.
Man trocknet über Natriumsulfat, entfernt das
Lösungsmittel im Vakuum und erhält 27,0 g rohes 2-(N-
Benzyloxycarbonylamino)-4-methylphosphonyl-buttersäure-
hexylamid, das zur Abspaltung der Cbo-Gruppe in 100 ml
Ethanol gelöst wird. Man gibt 0,5 ml Eisessig und 3 g
Palladium auf Aktivkohle (5%) zu und leitet bei Raumtemperatur
Wasserstoff ein bis die CO2-Entwicklung beendet
ist. Das Produkt wird zusammen mit dem Katalysator
abfiltriert. Man nimmt in 1 N HCl auf, filtriert
den Katalysator ab und engt im Vakuum ein. Es hinterbleiben
14,0 g (Ausbeute über beide Stufen 67%)
2-Amino-4-methylphosphonyl-buttersäurehexylamid-hydrochlorid
vom Schmp. 104-106°C.
5,1 g (0,016 mol) II (A = Benzyloxycarbonyl-) werden
in 25 ml Acetanhydrid suspendiert. Nach dreistündigem
Rühren bei 40°C erhält man eine klare Lösung. Man
dampft ein, entfernt leichtflüchtige Bestandteile im
Hochvakuum und löst den Rückstand - das cyclische Anhydrid
der Formel IV - in 100 ml Methylenchlorid. Bei
0°C tropft man 3,0 g (0,032 mol) Anilin in 30 ml
Methylenchlorid zu und rührt 1 h bei Raumtemperatur
nach. Danach wird die Lösung nacheinander mit 100 ml
1 N HCl und 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es hinterbleiben
5,0 g rohes 2-(N-Benzyloxycarbonyl-4-methyl-
phosphonyl-buttersäure-phenylamid, das zur Abspaltung
der Cbo-Gruppe in 100 ml Ethanol gelöst wird. Man gibt
1 g Palladium auf Aktivkohlle (5%) zu und leitet Wasserstoff
ein bis die CO2-Entwicklung beendet ist. Das
Produkt wird zusammen mit dem Katalysator abfiltriert.
Man nimmt in 1 N HCl auf, filtriert den Katalysator ab
und engt im Vakuum ein. Es hinterbleiben 3,6 g (Ausbeute
über alle Stufen 77%) 2-Amino-4-methylphosphonyl-
buttersäurephenylamid-hydrochlorid vom Schmp. 140-143°C
(Zers.).
Die nachfolgenden in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen
der allgemeinen Formel I können in analoger Weise erhalten
werden.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Carboxamiden der allgemeinen
Formel
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C12)- Alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl mit 1 oder 2 N-, O- oder S- Atomen, Aryl-(C1-C2)-alkyl, Arylamino, wobei die genannten Gruppen ihrerseits durch ein oder mehrere Halogenatome, NH2, NH-(C1-C4)-Alkyl, OH, SH, NO2, CF3, (C1-C4)-Alkoxy, Aryloxy, (C1-C4)-Alkylthio, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, COOH, CONH2, CN, ((C1-C4)Alkylamino), Di-(C1-C4)-alkylamino -oder Sulfamoyl substituiert sein können, oder
R1 und R2 gemeinsam eine gegebenenfalls substituierte (C2-C7)-Alkylenkette, die durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen sein kann,
bedeuten, sowie von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Phosphinothricinderivate der Formel worin
A eine übliche Aminoschutzgruppe bedeutet, mit einem Kondensationsmittel aus der Reihe der Carbodiimide oder Carbonsäureanhydride und einem Amin der Formel umsetzt und die Schutzgruppen anschließend abspaltet.
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C12)- Alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl mit 1 oder 2 N-, O- oder S- Atomen, Aryl-(C1-C2)-alkyl, Arylamino, wobei die genannten Gruppen ihrerseits durch ein oder mehrere Halogenatome, NH2, NH-(C1-C4)-Alkyl, OH, SH, NO2, CF3, (C1-C4)-Alkoxy, Aryloxy, (C1-C4)-Alkylthio, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, COOH, CONH2, CN, ((C1-C4)Alkylamino), Di-(C1-C4)-alkylamino -oder Sulfamoyl substituiert sein können, oder
R1 und R2 gemeinsam eine gegebenenfalls substituierte (C2-C7)-Alkylenkette, die durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen sein kann,
bedeuten, sowie von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Phosphinothricinderivate der Formel worin
A eine übliche Aminoschutzgruppe bedeutet, mit einem Kondensationsmittel aus der Reihe der Carbodiimide oder Carbonsäureanhydride und einem Amin der Formel umsetzt und die Schutzgruppen anschließend abspaltet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichent, daß
man als Kondensationsmittel Di-cyclohexylcarbodiimid
oder Acetanhydrid verwendet.
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|---|---|---|---|
| DE19853544373 DE3544373A1 (de) | 1985-12-14 | 1985-12-14 | Verfahren zur herstellung von phosphinothricin-carboxamiden |
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Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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- 1985-12-14 DE DE19853544373 patent/DE3544373A1/de not_active Withdrawn
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