DE3407510A1 - (omega)-aryl-alkylthienylalk(a,e)nsaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents
(omega)-aryl-alkylthienylalk(a,e)nsaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparateInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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-
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-
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-
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-
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Description
Anmelder: A. Nattermann & Cie GmbH
Nattermannallee I1 5000 Köln 30
Titel: ω -Aryl-alkylthienylalk(a.e)nsäuren
und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische
Präparate.
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ω-Aryl-alkylthienylalk(a,e)nsäuren
und ihre Derivate der allgemeinen Formel I
worin
k eine ganze Zahl von 1 - 10,
1 eine ganze Zahl von 2 - 10, mit Ausnahme von 1 = 2
wenn m = Null ist,
m Null oder 2,
1 2
R , R gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom oder eine C, »-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-4-AIkOXy, Amino-, Cl_4-Alkylamino- oder Dialkylamino-, C1-4 Nitro-Gruppe,
R , R gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom oder eine C, »-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-4-AIkOXy, Amino-, Cl_4-Alkylamino- oder Dialkylamino-, C1-4 Nitro-Gruppe,
R Wasserstoff, ein Alkaliion oder eine geradkettige oder
verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder
einen Benzylrest
bedeuten.
bedeuten.
Die erfindungsgemäßen ω-Aryl-alkylthienylalk(a,e)nsäuren
und ihre Derivate zeigen eine starke entzündungshemmende Wirksamkeit, die sich insbesondere für die Behandlung chronisch
entzündlicher Prozesse (z.B. Erkrankungen des rheumatischen
Formenkreises) eignet. Hierbei ergab sich überraschend,
daß die Wirkung - anders als bei üblichen nichtsteroidalen Entzündungshemmern - nicht auf eine Hemmung der
Cyclooxygenaseaktivität, sondern auf immunmodulatorisehe,
d. h. das Immunsystem sowohl gezielt anregende als auch hemmende
Eigenschaften zurückzuführen ist. So zeigen die Substanzen
z.B. einerseits eine Hemmung des Komplementsystems und andererseits eine stimulierende Wirkung auf Lymphocyten;
im Tiermoden der Adjuvans-Arthritis können z.B. sowohl
bei prophylaktischer als auch therapeutischer Applikation
je nach Rahmenbedingungen stimulierende oder hemmende Effekte
beobachtet werden.
Die Substanzen lassen sich darüberhinaus auch zur Ulcustherapie
und Krebstherapie nutzen.
Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören z.B.
ω_ /"5 -(phenyl methyl ) -thi en- 2-y 17-pro pen sä ure
ω-/5-(Phenyl methyl)-thien-2-y17-butansäure
ω-/5-(Phenyl methyl)-thien-2-y17-but-3-ensäure
ω-/5-(Phenyl me thy!)-thien-2-y17-pen tan sä ure
tü-/"5-(Phenylmethyl ) -thi en-2-yl_7-pent-4-ensäure
ω-/"5-( Phenyl methyl) -thi en -2-y λ J -hex an säure
oj-/f5-( Phenyl methyl )-thien-2-yl7-hex-5-ensäure
oo-./B-iPhenylmethyl )-thien-2-yl7-heptansäure
ω-[S-(Phenyl methyl)-thien-2-y 17 -he pt-6-ensäure
u>-/"5-(Phenylmethyl )-thi en-2-yl7-octansäure
ω-/5-(Phenyl methyl)-thien-2-yl7-oct-7-en säure
ω-£5-(Phenyl methyl)-thien-2-yl7-nonansäure
ω-/"5- (Phenyl met hy! )-thien-2-yl7-non-8-ensäure
(^../^-(Phenylmethyl)-thien-2-y!7-decansäure
ω-/"5-( Phenyl methyl )-thien-2-y!7-dec-9-ensäure
ω-Ζ"5-( Phenyl me thy! ) -thi en-2-yl7-undecansäure
ω-/5-( Phenyl methyl )-thi en-2-yl7-undec-10-ensäure
ω-/Γ5-( 2- Phenyl ethyl )-thi en - 2-y IJ-pro pen säure
ü)_£5_(2-Phenylethyl)-thi en-2-yU-butansäure
t*W5-(2-Phenyl ethyl )-thien-2-yl7-but-3-ensäure
ω- /15- (2- Phenyl et hy! ) -thi en - 2-y U-P en tan sä ure
ω-/"5-( 2-Phenyl ethyl )-thien-2-yl7-pent-4-ensäure
ω-£5-(2-Phenyl ethyl)-thien-2-y17-hexan säure
w-/B-(2-Phenylethyl )-thi en-2-yU-hex-5-ensäure
ω-/Έ-(2-Phenyl ethyl)-thien-2-y17-heptansäure
ω-/"5-( 2-Phenyl ethyl )-thi en-2-y 17-hep t-6-en sä ure
ω-/5-(2-Phenyl ethyl)-thien-2-y 17-octansäure
ü)-/;5-(2-Phenyl ethyl )-thien-2-y!7-oct-7-ensäure
w-/"5-(2-Phenylethyl )-thien-2-yl7-nonansäure
ω-CB-(2-Phenyl ethyl)-thien-2-yl7-non-8-ensäure
ü)-/5-(2-Phenyl ethyl )-thien-2-yl7-decansäure
ω-/■5-(2-Phenyl ethyl )-thien-2-yl7-dec-9-ensäure
ω-/5-(2-Phenyl ethyl)-thien-2-yl7-undecansäure
w-^5-(2-Phenylethyl)-thien-2-yl7-undec-10-ensäure
ω-^5-(3-Phenylpropyl)-thien-2-yl/-propensäure
w-£5-(3-Phenylpropyl)-thien-2-yl7-butansäure
ω- £5-(3-Phenylpropyl)-thien-2-yl7-but-3-ensäure
ω-£5-(3-Phenyl propyl )-thien-2-y17-pentan säure
ω-£5-(3-Pheny^propyl)-thien-2-yl7-pent-4-ensäure
ω-Ζ"5-(3-Phenyl propyl)-thien-2-y 17-hexansäure
ω-/*5-( 3-Phenyl propyl )-thien-2-yl7-hex-5-ensäure
u)-/"5-(3-Phenylpropyl )-thien-2-yV-heptansäure
(jo-/5-(3-Phenyl propyl )-thi en-2-y!7-hept-6-ensäure
ω-/"5- (3-Phenyl propyl )-thien-2-yl7-octansäure
ω- f5-(3-Phenylpropyl)-thien-2-y!7-oct-7-ensäure
to-Z'S-^-Phenyl propyl )-thi en-2-y!7-nonansäure
ω-/"5-(3-Phenyl propyl)-thien-2-yl7-non-8-ensäure
ω-/"5-( 3-Phenyl propyl )-thi en-2-y 17-dec an säure
ω-/~5-( 3- Phenyl propyl )-thien-2-yl/-dec-9-ensäure
(o-/"5-(3-Phenylpropyl)-thien-2-yl7-undecansäure
<*>-/"5-(3-Phenyl propyl )-thi en-2-yl7-undec-10-ensäure
w-//"5-(4-Phenylbutyl)-thien-2-yl7-propensäure
ω-/"5-( 4-Phenyl butyl) -thi en-2-yl7-butansäure
ω-£5-(4-Phenyl butyl)-thien-2-y!7-but-3-ensäure
ω-/3-(4-Phenyl butyl)-thien-2-y 17-pentan säure
ω-^-(4-Pheny^buty^ )-thien-2-yl7-pent-4-ensäure
w-/^-(4-Phenyl butyl)-thi en-2-yl_7-hexansä ure
ω-^5-(4-Phenylbutyl)-thien-2-yl7-hex-5-ensäure
ω-/'5-(4-Pheny^butyl)-thien-2-yl7-heptansäure
ω-/Τ>-(4-Phenyl butyl )-thi en-2-yl7-hept-6-ensäure
w-/'5-(4-Phenylbutyl )-thi en-2-yl7-octansäure
ω-/"5-(4-Phenyl butyl)-thien-2-yl7-oct-7-ensäure
ω-/"5- (4-Phenyl butyl ) -thi en-2-yiy-nonansäure
w-/"5-(4-Phenyl butyl) -thi en-2-yl7-non-8-ensä ure
ω-/~5-(4-Phenyl butyl )-thien-2-yU-decansäure
ω-£5-(4-Phenylbutyl)-thien-2-yl7-dec-9-ensäure
ω-/3-(4-Phenyl butyl)-thien -2-y 17-uηdec an säure
w-/B-(4-Phenylbutyl)-thien-2-yl7-undec-10-ensäure
ω-/Ί5-(5-P h eny Ip en ty 1 )-thi en-2-yl7-Propen sä ure
w-/"5-(5-Phenylpentyl )-thi en-2-y 17-but an säure
ω_/■5-(5-pheny^penty^ )-thien-2-yl7-but-3-ensäure
ω- ^5-(5-Pheny1 pen ty1)-thien-2-y17-Pentan säure
a)-Z'5-(5-Phenylpentyl )-thi en-2-yl7-pent-4-ensäure
1 o>-/"5-(5-Phenylpentyl )-thien-2-yl7-hexansäure
ω-/5- (5-Phenyl pentyl )-thien-2-yl7-hex-5-ensäure
ω-/"5-(5-Phenyl ρ en tyl )-thien-2-yl7-heptansäure
ω -/"5- (5- Phenyl pen tyl )-thien-2-yl7-hept-6-ensäure
ü)-/15-(5-.phenylpentyl )-thien-2-y!7-octansäure
ω-[5-(5-Phenyl pentyl)-thien-2-yl7-oct-7-ensäure
ω-/"B-(5-Phenyl ρ en tyl)-thien-2-yl/-nonansäure
ω-/5-(5-Phenyl ρentyl)-thien-2-y!7-non-8-ensäure
ω-/5-(5-Phenyl ρentyl)-thi en-2-y17-decan säure
<d_^5_(5-Phenylpentyl )-thi en-2-yl.7-dec-9-ensäure
ω-/5-(5-Phenyl ρentyl)-thien-2-yl7-undecansäure
(^../^..(s.phenylpentyl)-thien-2-yl7-undec-10-ensäure
w-/"5-(6-Phenylhexyl )-thien-2-yl7-propensäure
w-/^-(6-Phenylhexyl)-thien-2-yl7-butansäure
"-/^-(ö-Phenylhexyl)-thien-2-yl7-but-3-ensäure
w-/i-(6-Phenylhexyl)-thien-2-yl7-pent an säure
w-/^-(6-Phenylhexyl)-thien-2-y 17 -pent-4-ensäure
ü)-£5-(6-Phenylhexyl )-thi en-2-y 17-hexansäure
ω-/■5-(6-Phenylhexyl) -thi en-2-yU-hex-5-ensäure
"-/^-(o-Phenylhexyl)-thien-2-y 17-heptansäure
ω-/5-(6-Phenylhexyl)-thien-2-y 17 -hept-6-ensäure
(i)-/-5-(6-Phenylhexyl ) -thi en-2-y 17-octansäure
w-/lj-(6-Phenylhexyl ) -thi en-2-yU-oct-7-ensäure
ω-/'5-(6-Pheny^hexy^ ) -thi en-2-y 17-non an säure
w-/"5-(6-Phenylhexyl) -thi en-2-y 17 -non- 8-e η säure
ω-^5-(6-Phenylhexyl)-thien-2-y17-dec an säure
ω-£5-(6-Phenylhexyl)-thien-2-y 17-dec-9-ensäure
ω-/3-(6-Phenylhexyl)-thien-2-y17-undecan säure
ω -/"5-(6-Phenylhexyl)-thien-2-yl7-undec-10-ensäure
ω -/"B-iy-Phenylheptyl )-thi en-2-yl7-P>"opensäure
ω-/^-(7-Phenylheptyl)-thien-2-y17-butan sä ure
ω-/5-(7-Phenylheptyl)-thi en-2-yU-but-3-ensäure
)-thi en-2-yl7-pentansäure ω- /δ- (7- Phenyl hep ty! )-t h i en-2-y 1:7-ρ ent-4~ens äure
ω-/Γ5-( 7-Phenyl heptyl )-thi en - 2-y IJ-hex an säure
ω-/"5-(7-Phenyl heptyl )-thien-2-yl7~hex~5-ensäure
w-/5-(7-Phenylheptyl)-thien-2-ylJ-heptansäure
ω-£5-(7-Phenylheptyl )-thien-2-yl7~hept-6-ensäure
ω-/Γ5-( 7-Phenyl heptyl )-thi en-2-y IJ-octansäure
ω-/"5-( 7-Phenyl heptyl )-thien-2-yU-oct-7-ensäure
ω-/"5-(7-Phenyl heptyl ) -thi en-2-yIJ-nonansäure
ω -fs -(7-Phenylheptyl)-thien-2-y 17-non-8-ensäure
ω-/5-(7-Phenylheptyl)-thien-2-yl7-decansäure
ω-/5-(7-Phenyl heptyl)-thien-2-y!J-dec-9-ensäure
w-/5-(7-Phenylheptyl)-thi en-2-yl7-undecansäure
ω-/5-(7-Phenylheptyl)-thi en-2-yIJ-undec-10-ensäure
w-/r5-(8-Phenyloctyl)-thi en-2-y U-pro ρ en säure
tD-/-5-(8-Phenyloctyl ) -thi en-2-yIJ-butan säure
(^-/;5-(8-Phenyloctyl) -thi en-2-y 17-but-3-ensäure
ω-/5-(8-Pheny1octy1)-thien-2-yIJ-pent an sä ure
to-/T5-(8-Phenyloctyl )-thien-2-ylJ-pent-4-ensäure
ω -£5-(8-Phenyloctyl)-thien-2-yl7-hexansäure
ω -/"5-(8-Phenyl octyl )-thi en-2-yIJ-hex-5-ensäure
ω-/5-(8-Phenyloctyl)-thien-2-y 17 -heptan säure
ω -/:5-(8-Phenyloctyl)-thi en-2-yl7-hept-6-ensäure
ω-/5-(8-Phenyloctyl)-thien-2-y17-octan säure
ω -/_"5-(8-Phenyl octyl ) -thi en-2-yIJ-oet-7-ensäure
ω -//5-(8-Phenyl octyl)-thi en-2-y IJ-non an sä ure
ω-/Έ-(8-Phenyloctyl)-thien-2-yIJ-non-8-ensäure
ω-£5-(8-Phenyloctyl)-thien-2-ylJ-decansäure
ω-/5-(8-Phenyloctyl)-thien-2-yiy-dec-9-ensäure
ω -/"5-(8-Phenyloctyl )-thi en-2-ylJ-undecansäure
ω -/"5-(8-Phenyloctyl )-thi en-2-ylJ-undec-lO-ensäure
ω -/T5-(9-Phenylnonyl ) -thi en-2-yl7-propensäure
ω -/"5-(9-Phenylnonyl )-thien-2-yl7-butansäure ω -£5-(9-Phenylnonyl)-thien-2-y!J-but-3-ensäure
ü)_/5_(9_Pheny1nonyl )-thien-2-y!7-pentansäure
<^-/5-(9-Phenylnonyl)-thien-2-yl7-pent-4-ensäure
w-/"5-(9-Phenylnonyl)-thi en-2-y17-hexan säure
ω -/5-(9-Phenylnonyl )-thien-2-yl/-hex-5-ensäure
ü>_/-5_(9_phenylnonyl)-thien-2-yl7-heptansäure
ω-£5-(9-Phenylnonyl)-thien-2-yl7-hept-6-ensäure
ω -/"5-(9-Phenylnonyl )-thien-2-yl7-octansäure
ω-/5-(9-Phenylnonyl)-thien-2-yl7-oct-7-ensäure
ω-/^-(9-Phenylnonyl)-thien-2-yl7-nonansäure
ω -Z^-(9-Phenylnonyl)-thien-2-yl7-non-8-ensäure
w-/ir5-(9-Phenylnony1 )-thi en-2-y 17-dec an säure
ω -/B-(9-Phenylnonyl )-thien-2-yU-dec-9-ensäure
ω -^-(g-Phenylnonyl )-thi en-2-y 17-un dec an sä ure
ω -/"5-(9-Phenylnonyl )-thien-2-yl7-undec-10-ensäure
ω -/"5-(10-Phenyldecyl )-thien-2-yl7-propensäure
ω -/^-(lO-Phenyldecyl )-thi en-2-y 1.7-but an säure
ω -/"5-(10-Phenyldecyl )-thi en-2-y!7-but-3-ensäure
ω -/"5- (10- Phenyl decyl)-thien-2-y\7 -ρ entansäure
ω -/"5-(10-Phenyldecyl )-thi en-2-y!7-pent-4-ensäure
ω-^5-(10-Phenyldecyl)-thien-2-y17-hex an säure
ω-Z?-(10-Phenyldecyl)-thien-2-ylJ-hex-5-ensäure
ω-£5-(10-Phenyldecyl)-thien-2-yl7-heptansäure
ω-/ΐ-(10-Phenyldecyl)-thien-2-y17-hept-6-ensäure
ω-£5-(10-Phenyldecyl)-thien-2-yl7-octansäure
-5 ω-/Έ-(10-Phenyldecyl)-thien-2-yU-oct-7-ensaure
ω -/5-(10-Phenyldecyl)-thien-2-yl7-nonansäure
ω -/Ί>- (10-Phenyl decyl )-thien-2-yl7-non-8-ensäure
ω-/B-(10-Phenyldecyl)-thien-2-yl7-decansäure
ω-/B-(IO-Phenyldecyl)-thien-2-yl/-dec-9-ensäure
ω -/"5-(10-Phenyldecyl )-thien-2-yl7-undecansäure
30
ω -/75-(10-Phenyl decyl)-thien-2-y!7-undec-10-ensäure.
/AZ
Die Wasserstoffatome der Phenylreste der oben genannten Verbindungen
können durch geeignete Substituenten (Reste R und R in Formel I) substituiert sein, z.B.:
5-{5-/"3-(4-Fluor phenyl )-propy17-thien-2-yl) -pen tan säure
5-{5-/3-(4-Chlorphenyl )-propy17-thi en-2-yl } -pen tan säure
5-{5-/"3-(3,4-Dichlorphenyl)-propy17-thien-2-y1}-pentan säure
5-{5-/3-(4-Methy!phenyl)-propy17-thien-2-ylΪ-pentan säure
5-{5-/3-(4-Methoxyphenyl)-propyl7-thien-2-yl}-pentansäure
5-{5-^3-(3,4-Di methoxyphenyl)-propy17-thien-2-yl}-pentansäure
5-{5- /3 -(4-Hydroxyphenyl)-propy17-thien-2-ylΪ-pentansäure
5_{5-/3-(3,4-Di hydroxyphenyl)-propy17-thien-2-ylJ-pentan säure
5-{5-£3-(4-Acetylaminophenyl)-propy 17-thien-2-yl}-pentansäure.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind neben den genannten Säuren
die entsprechenden Derivate wie z.B. Natriumsalze, Kaliumsalze,
Methylester, Ethylester, Isopropylester, Benzylester,
z.B. :
5-/5-(3-Phenylpropyl)-thien-2-ylj-pentan säure-Natriums al ζ,
5-/5-(3-Phenylpropyl)-thien-2-ylj-pentan säure-Natriums al ζ,
on 5-/5-(3-Phenylpropyl)-thien-2-yl7-pentansäure-Kaliumsalζ
zu ψ
5-/5-(3-Phenylpropyl)-thien-2-yl7-pent an säure-methylester
5-/5-(3-Phenylpropyl)-thien-2-ylj-pentan säure-ethyl ester
5-/5-(3-Phenylpropyl)-thien-2-ylJ-pentansäure-isopropy!ester
5-/5-(3-Phenyl pr opyl)-thi en-2-yl_7-pentansäure-benzyl ester.
Die ω-Aryl-alkylthienylalk(a,e)nsäuren und ihre Derivate
lassen sich nach mehreren Verfahren herstellen. So können die gesättigten Verbindungen synthetisiert werden, indem
man bekannte w_(2-Thienyl)-alkansäureester der Formel II
S" ^C1H2101-COOR3 II
in der m = Null ist und 1 sowie R die in Formel I angege-35
benen Bedeutungen haben, in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren,
wie z.B. Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid,
Polyphosphorsäure usw., in indifferenten Lösungsmitteln,
wie z.B. Schwefelkohlenstoff, Dichlorethan, Trichlorethan,
Nitrobenzol usw., mit ω-Phenylalkansäurechloriden oder
-anhydriden zu 5-( ω-Phenylalkanoyl)-thien-2-yl-alkansäureestern
der Formel III
R1 R2
1 2 3
worin m = 0 und k, 1, R , R , R die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und die Verbindungen III mit Hydrazin, vorzugsweise in Gegenwart von Alkalihydroxid und hochsiedenden Lösungsmitteln, wie z.B. Diglykol oder Triglykol, bei Temperaturen von 150 - 2200C zu den erfindungsgemäßen Verbindungen I mit R=H reduziert und verseift. Die Verbindungen I mit R=H lassen sich ihrerseits nach den gebräuchlichen Verfahren verestern oder in die Alkalisalze überführen.
worin m = 0 und k, 1, R , R , R die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und die Verbindungen III mit Hydrazin, vorzugsweise in Gegenwart von Alkalihydroxid und hochsiedenden Lösungsmitteln, wie z.B. Diglykol oder Triglykol, bei Temperaturen von 150 - 2200C zu den erfindungsgemäßen Verbindungen I mit R=H reduziert und verseift. Die Verbindungen I mit R=H lassen sich ihrerseits nach den gebräuchlichen Verfahren verestern oder in die Alkalisalze überführen.
Eine weitere Möglichkeit, die Verbindungen I zu synthetisieren, b
mel IV
mel IV
ot_ ren, besteht darin, daß man w_phenyl alkylthiophene der For-
1 2
worin k, R , R die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben,
worin k, R , R die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben,
in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren, wie z.B.
35
Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid, Polyphosphorsäure usw.,
in indifferenten Lösungsmitteln, wie z.B. Schwefelkohlenstoff,
J*./(ψ
Dichlorethan, Trichlorethan, Nitrobenzol usw., mit Dicarbonsäuredichloriden,
Dicarbonsäuremonoesterchloriden, Dicarbonsäureanhydriden
zu ω-Οχο- ω -fjö- (ω* -phenylai kyl )-thi en-2-yl.7-alkansäuren
bzw. deren Estern der Formel V
worin k, 1, R , R , R die in Formel I angegebenen Bedeutungen
haben, umsetzt und die Verbindungen V mit Hydrazin, vorzugsweise in Gegenwart von Alkalihydroxid und hochsiedenden
Lösungsmitteln, wie z.B. Diglykol, Triglykol, bei Temperaturen
von 150 - 2200C zu den erfindungsgemäßen Verbindun-
gen I mit R=H reduziert und verseift.
Zur Herstellung der ω-Aryl-alkylthienylal kensäuren werden
die Arylalkylthiophene IV mit einem Vilsmeyer-Komplex, z.B.
hergestellt aus Dimethylformamid/Phosgen, Dimethylformamid/
Phosphoroxytrichlorid, N-Methylformanili d/Phosphorοxytrichlorid,
- evtl. unter Zusatz eines Lösungsmittels, wie Dimethylformamid
- zu den Aldehyden der Formel VI formyliert,
VI
CHO
1 ?
in der R , R und k die in Formel I angegebebenen Bedeutungen haben, und die erhaltenen Aldehyde ihrerseits mit Malonsäure oder Malonsäuremonoestern in einem geeigneten Medium, wie z.B. Pyridin oder Pyridin/ Piperidin zu den Alkensäuren I bzw. deren Ester mit 1 = 2 und m = 2 kondensiert.
in der R , R und k die in Formel I angegebebenen Bedeutungen haben, und die erhaltenen Aldehyde ihrerseits mit Malonsäure oder Malonsäuremonoestern in einem geeigneten Medium, wie z.B. Pyridin oder Pyridin/ Piperidin zu den Alkensäuren I bzw. deren Ester mit 1 = 2 und m = 2 kondensiert.
Die Alkensäuren bzw. -ester I mit 1 > 2 und m = 2 werden
ebenfalls aus den Aldehyden VI gewonnen, indem man diese mit ω-Hydroxycarbonylalkyl- oder ω-Alkoxycarbonylalkylphosphoniumsalzen
bzw. -phosphonsäurestern in Gegenwart starker Basen, wie z.B. Natriumhydrid, Natriumamid, Natriummethylsulfinylmethanid,
n-Butyl 1ithium, Kaiium-1ert.-butyl at
in inerten Lösungsmitteln, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethyl
sulf oxid, umsetzt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der Formel I enthalten. Bei
den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten handelt
es sich um solche zur enteralen wie oralen oder rektalen
sowie partenteralen Verabreichung, welche die pharmazeutischen
Wirkstoffe allein oder zusammen mit einem üblichen, 15
pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Vorteilhafterweise
liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einzeldosen vor, die auf die gewünschte
Verabreichung abgestimmt sind, wie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Granulate, Lösungen, Emulsionen oder
Suspensionen. Die Dosierung der Verbindungen liegt üblicherweise zwischen 0,1 - 500 mg pro Dosis, vorzugsweise zwischen
1 - 150 mg je Dosis und kann ein- oder mehrmals, bevorzugt zwei- bis dreimal täglich, verabreicht werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch
die folgenden Beispiele näher erläutert. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden mit einem Büchi 510-Schmelzpunktbestimmungsapparat
gemessen und sind nicht korrigiert. Die IR-Spektren wurden mit dem Gerät Perkin Eimer 257 und die Massen-
Spektren mit dem Gerät MAT-311A aufgenommen.
er /lip
Beispiel ι
5-/"5-(3-Phenyl propyl ) -thien-2-yl7-val eri ansäure .
a) 5-/S-(l-0xo-3-phenylpropyl )-thi en-2-yl_7-valeriansäuremethyl
ester.
200 ml 1,2-Dichlorethan werden mit 40 g gepulvertem AIuminiumchlorid
versetzt und 50 g 5-(2-Thienyl)-valeriansäuremethylester
unter Eiskühlung zugetropft. Anschließend werden 44,3 g 3-Phenylpropionsäurechlorid so zugegeben,
daß die Temperatur nicht liber 200C steigt. Die Mischung
wird 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf Eis gegossen und etwas konz. Salzsäure zur Lösung von ausgefallenem
Aluminiumchlorid hinzugefügt. Die organische Phase
wird abgetrennt, die wässrige Phase zweimal mit Dichlor-
IQ ethan extrahiert, die organischen Extrakte vereinigt,
mit 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel/Chloroform) gereinigt.
Ausbeute: 42 g öl
IR (Film): 1740, 1655 cm"1
b) 5-/"5-(3-Phenyl propyl )-thi en-2-ylJ-val eriansäure.
14 g 5-/5-(l-0xo-3-phenylpropyl)-thien-2-ylJ-valeriansäuremethylester,
100 ml Triethylenglykol, 7,8 g Kaliumhydroxid
und 4,8 g Hydrazinhydrat werden gemischt, die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach langsam
ein Gemisch aus Hydrazin und Wasser abdestilliert, bis die Temperatur im Reaktionsgemisch 195°C beträgt.
Nach Ende der Stickstoffentwicklung wird die Lösung ab-30
gekühlt, mit 100 ml Wasser verdünnt, angesäuert und mit
Ether extrahiert. Der Etherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
abgezogen. Der Rückstand wird durch Säulenchromato-
graphie (Kiesel gel/Chloroform) gereinigt. 35
Ausbeute: 2,8 g öl
IR (Film): 1710 cm"1
MS fm/ej: 302 (M+, 100%), 215 (56°/), 198 (72%), 111 (41%)
5-/5-(3-Phenylpropyl)-thien-2-yl7-valeriansäure-Natriumsal z.
3 g 5-/_"5-(3-Phenylpropyl )-thi en~2-yl_7-val eriansäure werden
mit 50 %igen Ethanol und der äquivalenten Menge Natriumhydroxid gemischt, die Mischung 1 Stunde gerührt und die Lösungsmittel
im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird gepulvert.
Ausbeute: quantitativ IR (in KBr): 1565 cm"1
5-//5-(5-Phenylpentyl)-thien-2-y!7-valeriansäure.
a) 5-/5-(l-0xo-5-phenylpentyl ) -thi en-2-y U-ν al eri an säur ejc
methylester.
Analog Beispiel la aus: 100 ml 1,2-Dichlorethan
21 g Aluminiumchlorid
26 g 5-(2-Thienyl)-valeriansäuremethylester
_0 27 g 5-Phenylvaleriansäurechlorid
Ausbeute: 31 g öl IR (Film): 1740, 1660 cm"1
b) 5-/3-(5-Phenyl pen ty! ) -thi en-2-y 17-ν al eri an sä ure.
Analog Beispiel Ib aus:
15 g 5-/5-(l-0xo-5-phenylpentyl )-thien-2-yU-valerian-
säuremethylester 7,6 g Kaliumhydroxid
100 ml Triethylenglykol
5g Hydrazinhydrat Ausbeute: 7,4 g mit Schmp. 33°C
IR (in KBr): 1712 cm"1 MS fm/ej: 330 (M+, 100 %), 243 (86%), 197 (93%), 91 (40%)
5-/J5-(5-Phenylpentyl)-thien-2-yl7-valerian säure-N atriumsalz.
Analog Beispiel 2: IR (in KBr): 1565 cm"1
Beispiel 5
5-/5-(6-Phenylhexyl)-thien-2-y17-ν al eriansäure.
5-/5-(6-Phenylhexyl)-thien-2-y17-ν al eriansäure.
a) 5-Z"5-(l-0xo-6-phenylhexyl)-thien-2-yl7-valeriansauremethyl
!O ester.
Analog Beispiel la aus: 100 ml 1,2 Dichlorethan 24,2 g Aluminiumchlorid
30,6 g 5-(2-Thienyl)-valeriansäuremethylester 34,0 g 5-Phenylvaleriansäurechlorid
Ausbeute: 40,1 g
b) 5-/_"5-(6-Phenylhexyl )-thi en-2-y!7-val eri ansäure.
Analog Beispiel Ib aus:
22,8 g 5-/3-(l-0xo-6-phenylhexyl )-thien-2-yl7~val erian-
säuremethylester 11,1 g Kaliumhydroxid
250 ml Triethylenglykol
7,0 g Hydrazinhydrat Ausbeute: 14,5 g mit Schmp. 54°C
IR (in KBr): 1705 cm"1 MS /m/e7: 344 (M+, 83%), 257 (68%), 197 (100%), 91 (72%)
5-/5-(6-Phenyl hexyl) -thi en-2-y IJ-val eri an säure-Natriums al ζ.
30
Analog Beispiel 2:
IR (in KBr): 1565 cm"1
Beispiel 7
6-^5-(Benzyl)-thien-2-yl7-hex-5-ensäure.
6-^5-(Benzyl)-thien-2-yl7-hex-5-ensäure.
a) ö-Benzyl-thiophen^-aldehyd.
139 g 2-Benzylthiophen werden in 204 ml Dimethylformamid gelöst und in die Lösung 143 g Phosphoroxytrichlorid unter
Kühlung (Temperatur nicht über 200C) eingetropft. Die Mischung wird 3 Stunden auf 800C erwärmt, abgekühlt,
mit Eis versetzt, mit 20%iger Natronlauge auf pH 6 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung
wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel/Chloroform) gereinigt.
Ausbeute: 22 g öl
IR (Film): 2800, 1660 cm"1
b) 6-Z"5-(Benzyl )-thi en-2-yl_7-hex-5-ensäure.
6,4 g Natriumhydrid (= 8 g 80%ige Mineralölsuspension)
werden mit n-Pentan gewaschen und in 180 ml trockenem Dimethylsulfoxid bei 800C unter Wasserstoffentwicklung
aufgelöst. In diese Lösung wird unter Stickstoff und Eiskühlung eine Lösung von 59,5 g 4-Hydroxycarbonylbutyltriphenylphosphoniumbromid
in 180 ml Dimethylsulfoxid
eingetropft. Die Mischung wird 10 Minuten gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 22 g 5-Benzyl-thiophen-2-aldehyd
versetzt, wobei die Temperatur nicht über 200C steigt, und nochmals 1 Stunde gerührt. Danach wird die
Reaktionsmischung auf Eis gegossen, angesäuert und ausgeethert. Die Etherphase wird mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der
Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel//
Hexan/Essigester) gereinigt.
Ausbeute: 20 g öl, cis-trans-Gemisch IR (Film): 1708 cm'1
Ausbeute: 20 g öl, cis-trans-Gemisch IR (Film): 1708 cm'1
f-70
Beispiel 8
6-/"5-(4~Chlorbenzyl) -thi en-2-y 17"-hex-5-en sä ure.
6-/"5-(4~Chlorbenzyl) -thi en-2-y 17"-hex-5-en sä ure.
a) 5-(4-Chlorbenzyl)-thiophen-2-aldehyd.
Analog Beispiel 7a aus:
62,3 g 2-(4-Chlorbenzyl)-thiophen 76 ml Dimethylformamid
55 g Phosphoroxytrichlorid
Ausbeute: 19,3 g öl
IR (Film): 2800, 1665 cm"1
55 g Phosphoroxytrichlorid
Ausbeute: 19,3 g öl
IR (Film): 2800, 1665 cm"1
b) 6-/"5-(4-Chlorbenzyl)-thien-2-yl7-hex-5-ensäure.
Analog Beispiel 7b aus:
6,3 g Natriumhydrid (= 7,8 g 80%ige Mineral öl suspension)
in 180 ml Dimethylsulfoxid
57,9 g 4-Hydroxycarbonylbutyl-triphenylphosphoniumbromid
in 180 ml Dimethylsulfoxid 25,0 g 5-(4-Chlorbenzyl)-thiophen-2-aldehyd in 20 ml Di-
methylsulfoxid
2Q Ausbeute: 11 g öl, eis-trans-Gemisch
IR (Film): 1710 cm"1
Prinzipiell lassen sich die in den Beispielen 7 und 8 beschriebenen
cis-trans-Gemische der cy-Aryl-alkylthienyl alkensäuren
auch säulenchromatisch (z.B. auf Kieselgel) trennen; um die Trennung zu vereinfachen ist es jedoch zweckmäßiger,
die Säuren vorher in die Ester zu überführen.
5-/B-(3-Phenylpropyl)-thien-2-yl/-valeriansäureethylester.
30
3 g 5-/5-(3-Phenylpropyl)-thien-2-ylJ-valeriansäure werden
in 10 ml Ethanol gelöst und die Lösung mit HCl-Gas gesättigt. Die Lösung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt
und im Vakuum eingeengt. Reinigung durch Säulenchromatographie
(Kieselgel//Hexan/Essigester).
35
35
Ausbeute: 2,95 g öl
IR (Film): 1735 cm"1
Claims (1)
- Anmelder: A. Nattermann & Cie GmbHNattermannallee.1, 5000 Köln 30Titel: ω-Aryl-alkylthienylalk(a,e)nsäurenund ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.PatentansprücheIL ω-Aryl-alkylthienylalk(a,e)nsäuren und ihre Derivate der allgemeinen Formel Iworink eine ganze Zahl von 1-101 eine ganze Zahl von 2 - 10, mit Ausnahme von1=2 wenn m = Null ist,m Null oder 2,1 2R , R gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom oder eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C.. .-Alkoxy-, Amino-, C1_4-Alkylami no oder Dialkylami no-, C^_4-Acylamino-, Nitro-Gruppe,R Wasserstoff, ein Alkaliion oder eine geradketti-ge oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrestbedeuten.2. w-Aryl-alkylthienylalk(a,e)nsäuren und ihre Derivate der allgemeinen Formel I, worink eine ganze Zahl von 1 - 10, 1 eine ganze Zahl von 2 - 10, mit Ausnahme von1 = 2. wenn m = Null ist,
IOm Null oder 2,1 ?
R , R gleich oder voneinander verschieden sein könnenund unabhängig voneinander Fluor, Chlor, eine Methyl-, Trif1uormethyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Acetylamino-Gruppe,15 3R Wasserstoff, ein Alkali ion oder eine Alkylgruppewie Methyl, Ethyl, Isopropyl bedeuten.3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I20gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man &J-(2-Thienyl )-alkansäureester der Formel IIII\c/ ίιΠΟΊ -υυυκ
b I c I -m25in der m Null ist und 1 und R° die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, unter den üblichen Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion mit ω-Phenylalkansäurechloriden oder -anhydriden zu 5-( ω-Phenylalkanoyl )-thien-2-ylalkansäureestern der Formel III umsetzt,III12 3 worin m Null ist und k, 1, R , R , R die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, und die Verbindungen III mit Hydrazin in Gegenwart von Alkalihydroxid unter den üblichen Bedingungen der Wolff-Kishner- bzw. Huang-Minlon-Reduktion zu den erfindungsgemäßen Verbindungen I mit R=H reduziert und verseift, die ihrerseits nach den gebräuchlichen Verfahren verestert oder in die Alkalisalze überführt werden.4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ω-Phenylalkylthiophene der Formel IV,_ . IVworin k, R1, R die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, unter den üblichen Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion mit Dicarbonsäuredichloriden, Dicarbonsäuremono-20esterchloriden, Dicarbonsäureanhydriden zu ω-0χο-ω-/5-( ω1 -phenylalkyl)-thien-2-yl/-alkansäuren bzw. deren Estern der Formel V umsetzt,12 3worin k, 1, R , R , R die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, und die Verbindungen V in Gegenwart von Alkalihydroxid unter den üblichen Bedingungen der Wolff-Kishner-Reduktion zu den erfindungsgemäßen Verbindungenoc, I mit R3 = H und m = 0 reduziert.15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die ω-Phenylalkyl thiophene der Formel IV unter den üblichen Bedingungen der ViIsmeyer-Synthese zu den Aldehyden der Formel VI formyliert,.OL^_y "(CH2)k"lin der k, R , R die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, und die erhaltenen Aldehyde nachfolgend unter den Bedingungen der Knoevenagel-Reaktion mit Malonsäure oder Malonsäuremonoestern zu den Verbindungen der Formel I mit 1 = 2 und m = 2 kondensiert.
b6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 und 2, mit 1 = 2-10 und m = 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Aldehyde der Formel VI mit ω-Hydroxycarbonylalkyl- oder ω-Alkoxycarbonylalkylphosphoniumsalzen bzw. -phosphonsäureestern unter den Bedingungen der Wittig- bzw. Wittig-Horner-Synthese umsetzt, wobei die Säuren oder Ester der Verbindungen I entstehen.7. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daßsie eine Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 und 2 als Wirkstoff im Gemisch mit üblichen pharmazeutischen Hi Ifs- und Trägerstoffen enthalten.
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| 8141 | Disposal/no request for examination |