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DE3405329A1 - Novel allylamine derivatives, process for their preparation, and their use - Google Patents

Novel allylamine derivatives, process for their preparation, and their use

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Publication number
DE3405329A1
DE3405329A1 DE19843405329 DE3405329A DE3405329A1 DE 3405329 A1 DE3405329 A1 DE 3405329A1 DE 19843405329 DE19843405329 DE 19843405329 DE 3405329 A DE3405329 A DE 3405329A DE 3405329 A1 DE3405329 A1 DE 3405329A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
lower alkyl
formula
integer
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19843405329
Other languages
German (de)
Inventor
Anton Dr. Maria Enzersdorf Stütz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Sandoz Patent GmbH
Original Assignee
Sandoz AG
Sandoz Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz AG, Sandoz Patent GmbH filed Critical Sandoz AG
Priority to DE19843405329 priority Critical patent/DE3405329A1/en
Publication of DE3405329A1 publication Critical patent/DE3405329A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00Carboxylic acid amides
    • C07C233/01Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

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Abstract

The invention relates to novel allylamine derivatives of the formula <IMAGE> in which R1 represents a group of the formula <IMAGE> R2 represents a cycloalkylalkyl group, an alkyl group, an alkenyl group or an alkynyl group, R3 represents hydrogen or a lower alkyl group, X represents oxygen or sulphur, Y represents oxygen, sulphur, an N-R8 group, where R8 denotes hydrogen or a lower alkyl group, or a (CH2)o group, where o denotes an integer from 1 to 3, and R4 represents an aromatic five-membered heterocycle which contains oxygen, sulphur and nitrogen one or more times as hetero atoms and which can optionally be substituted by halogen, the hydroxyl group, a lower alkyl group or lower alkoxy group, or represents a group of the formula <IMAGE> in which R5, R6, R7 and R9-R17 can represent various substituents, and to a process for their preparation and their use as pharmaceuticals.

Description

Neue Allylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwen-New allylamine derivatives, processes for their preparation and their use

dung Die Erfindung betrifft neue Allylaminderivate der Formel worin R1 für eine Gruppe der Formeln wobei R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-, die Hydroxy-, die Nitro-, eine niedere Alkyl-oder niedere Alkoxygruppe bedeuten, R7 für eine niedere Alkyl-, die Hydroxy-, eine niedere Alkoxygruppe, Halogen oder Wasserstoff steht, n eine ganze Zahl von 3 bis 5 und m eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeuten, R2 für eine Cycloalkylalkyl, eine Alkyl-, eine Alkenyl- oder eine Alkinylgruppe, R3 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, X für Sauerstoff oder Schwefel, Y für Sauerstoff, Schwefel, eine N-R8-Gruppe, wobei Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, oder eine (CH2)0-Gruppe, wobei o eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, und R4 für einen aromatischen fünfgliedrigen Heterocyclus, der Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ein- oder mehrfach als Heteroatome enthalten und der gegebenenfalls durch Halogen, die Hydroxy-, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe substituiert sein kann, oder für eine Gruppe der Formeln wobei R8 obige Bedeutung besitzt und R9 eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Phenylalkyl-, Phenyl-, Cycloalkylalkyl-, Phenylalkoxy- oder Aminoalkylgruppe bedeutet, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sein können und je für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, p eine ganze Zahl von 0 bis 4, s eine ganze Zahl von 0 bis 3 und q eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeuten, R13 für eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkoxycarbonyl-, eine Alkenyl-, eine Alkinyl-, eine Phenyl- oder eine Phenylalkylgruppe steht, r eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet, R14 und R15 gleich oder verschieden sein können und je für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, R16 und R17 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-, die Hydroxy-, die Nitro-, eine niedere Alkyl- oder eine niedere Alkoxygruppe bedeuten, stehen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.The invention relates to new allylamine derivatives of the formula wherein R1 is a group of the formulas where R5 and R6 are identical or different and are each hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxy, nitro, a lower alkyl or lower alkoxy group, R7 is a lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy group, Halogen or hydrogen, n is an integer from 3 to 5 and m is an integer from 2 to 4, R2 is a cycloalkylalkyl, an alkyl, an alkenyl or an alkynyl group, R3 is hydrogen or a lower alkyl group, X is Oxygen or sulfur, Y for oxygen, sulfur, an N-R8 group, where denotes hydrogen or a lower alkyl group, or a (CH2) 0 group, where o denotes an integer from 1 to 3, and R4 denotes an aromatic group five-membered heterocycle which contains oxygen, sulfur and nitrogen one or more times as heteroatoms and which can optionally be substituted by halogen, the hydroxyl, a lower alkyl or lower alkoxy group, or for a group of the formulas where R8 has the above meaning and R9 denotes an alkyl, alkenyl, alkynyl, phenylalkyl, phenyl, cycloalkylalkyl, phenylalkoxy or aminoalkyl group, R10, R11 and R12 can be identical or different and each represent hydrogen or a lower alkyl group stand, p is an integer from 0 to 4, s is an integer from 0 to 3 and q is an integer from 0 to 5, R13 is a lower alkyl, a lower alkoxycarbonyl, an alkenyl, an alkynyl, is a phenyl or a phenylalkyl group, r is an integer from 0 to 5, R14 and R15 can be identical or different and each represent hydrogen or a lower alkyl group, R16 and R17 are identical or different and are each hydrogen, halogen, the Trifluoromethyl, the hydroxy, the nitro, a lower alkyl or a lower alkoxy group mean, as well as processes for their preparation and their use.

Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen der Formel 1, indem man a) eine Verbindung der Formel worin R1 und X obige Bedeutung besitzen und R18 für eine abspaltbare Gruppe steht, mit einer Verbindung der Formel worin R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, oder b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel worin R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, eine Verbindung der Formel worin R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, mit P2S5 umsetzt.According to the invention, the compounds of the formula 1 are obtained by a) a compound of the formula in which R1 and X have the above meanings and R18 stands for a group which can be split off, with a compound of the formula in which R2, R3 and R4 have the above meanings, or b) for the preparation of a compound of the formula in which R1, R2, R3 and R4 have the above meanings, a compound of the formula in which R1, R2, R3 and R4 have the above meaning, reacts with P2S5.

Die erfindungsgemäße Variante a) kann nach an sich für Acylierungen bekannten Methoden durchgeführt werden, beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel. Vorteilhafterweise setzt man dem Reaktionsgemisch einen Säurefänger zu oder verwendet ein Lösungsmittel, das gleichzeitig als Säurefänger fungiert, z.B. Pyridin. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0 und 1500 C liegen und beträgt vorzugsweise 0° bis Raumtemperatur.Variant a) according to the invention can per se be used for acylations known methods can be carried out, for example in one under the reaction conditions inert solvent. It is advantageous to add an acid scavenger to the reaction mixture to or used a Solvent that doubles as an acid scavenger acts, e.g. pyridine. The reaction temperature can be between 0 and 1500.degree and is preferably from 0 ° to room temperature.

Die Variante b) kann nach für die Umwandlung des amidischen Sauerstoffes in das Thioamid bekannten Methoden vor sich gehen. Beispielsweise löst oder suspendiert man eine Verbindung der Formel Ia in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol, setzt nach Zugabe von Pyridin oder Picolin P255 zu und läßt bei Raumtemperatur bis 1500 C reagieren. Aus dem Reaktionsgemisch kann das Endprodukt nach an sich bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.Variant b) can be used for the conversion of the amidic oxygen methods known in the thioamide are going on. For example, dissolves or suspends a compound of the formula Ia is inert under the reaction conditions Solvents such as benzene or toluene set after adding pyridine or picoline P255 and allows to react at room temperature up to 1500 C. From the reaction mixture The end product can be isolated and, if appropriate, by methods known per se getting cleaned.

Gegebenenfalls erhaltene Isomerengemische können nach an sich bekannten Methoden aufgetrennt werden.Any isomer mixtures obtained can be prepared in accordance with known per se Methods are separated.

Die Verbindungen der Formel 1 besitzen vorteilhafte chemotherapeutische Eigenschaften, insbesondere zeigen sie bei lokaler oder oraler Anwendung eine antimykotische Wirkung. Diese Wirkung konnte durch Untersuchungen in vitro unter Verwendung verschiedener Gattungen und Arten von Myceten sowie in vivo am experimentellen Hautmykose-Modell am Meerschweinchen nachgewiesen werden. Die orale Wirksamkeit wurde in vivo am Meerschweinchen-Trichophytie-Modell in einem Dosisbereich ab ca. 100 bis 300 mg/kg Körpergewicht nachgewiesen.The compounds of formula 1 have advantageous chemotherapeutic properties Properties, especially when applied locally or orally, show an antifungal Effect. This effect was confirmed by in vitro studies using various Genera and species of mycetes as well as in vivo on the experimental skin mycosis model can be detected in guinea pigs. Oral efficacy was assessed in vivo using the guinea pig trichophytosis model detected in a dose range from about 100 to 300 mg / kg body weight.

Die Ausgangsverbindungen sind bekannt oder nach bekannten Verfahren herstellbar.The starting compounds are known or by known processes manufacturable.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.In the following examples, which explain the invention in more detail, but are not intended to limit their scope in any way, all temperature data are given in degrees Celsius.

Beispiel 1: N-Cinnamyl-N-methylnaphthelin-1-carbonsäureamid: 7,7 g N-Methylcinnamylamin werden in Pyridin gelöst und unter Eiskühlung 10 g 1-Naphthoylchlorid in Äther zugetropft. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit 1 N HCI angesäuert und das Produkt mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, einrotiert und der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Fp: 69 - 710 Beispiel 2: N-Cinnamyl-N-methylnaphthalin-1-thiocarbonsäureamid: 4 9 N-Cinnamyl-N-methylnaphthalin-1-carbonsäureamid werden in einer Mischung von Picolin und Toluol (3:2) gelöst, mit 12 g P2S5 portionsweise versetzt und 12 Stunden auf 700 erwärmt. Die Lösung wird von unlöslichem Material abdekantiert und mit verdünnter CH3COOH-Lösung und H2 0 gewaschen. Das Rohprodukt wird nach üblicher Aufarbeitung über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: CHCl3). Man erhält ein Öl.Example 1: N-cinnamyl-N-methylnaphthelin-1-carboxamide: 7.7 g N-methylcinnamylamine are dissolved in pyridine and, with ice-cooling, 10 g of 1-naphthoyl chloride added dropwise in ether. It is stirred for one hour at room temperature with 1 N HCl acidified and the product extracted with ethyl acetate. The organic phase will dried, concentrated using a rotary evaporator and the residue was recrystallized from cyclohexane. Fp: 69 - 710 Example 2: N-cinnamyl-N-methylnaphthalene-1-thiocarboxamide: 4 9 N-cinnamyl-N-methylnaphthalene-1-carboxamide are dissolved in a mixture of picoline and toluene (3: 2), with 12 g of P2S5 in portions added and heated to 700 for 12 hours. The solution is made of insoluble material decanted off and washed with dilute CH3COOH solution and H2 0. The raw product after the usual work-up, it is chromatographed over silica gel (mobile phase: CHCl3). An oil is obtained.

NMR (CDCl3): 7.2-8.2 (12H arom.); 5.8-6.9 (m, 2-olef, H); 5.1 (d, 1H); 4.02 (m, 1H); 3.7 (s, 1,5H); 2.95 (s, 15H).NMR (CDCl3): 7.2-8.2 (12H arom.); 5.8-6.9 (m, 2-olef, H); 5.1 (d, 1H); 4.02 (m. 1H); 3.7 (s, 1.5H); 2.95 (s, 15H).

Claims (1)

Patentanspruch: Neue Allylaminderivate der Formel worin R1 für eine Gruppe der Formeln wobei R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-, die Hydroxy-, die Nitro-, eine niedere Alkyl-oder niedere Alkoxygruppe bedeuten, R7 für eine niedere Alkyl-, die Hydroxy-, eine niedere Alkoxygruppe, Halogen oder Wasserstoff steht, n eine ganze Zahl von 3 bis 5 und m eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeuten, R2 für eine Cycloalkylalkyl, eine Alkyl-, eine Alkenyl- oder eine Alkinylgruppe, R3 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, X für Sauerstoff oder Schwefel, Y für Sauerstoff, Schwefel, eine N-R8-Cruppe, wobei R8 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, oder eine (CH2)o~ Gruppe, wobei o eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, und R4 für einen aromatischen fünfgliedrigen Heterocyclus, der Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ein- oder mehrfach als Heteroatome enthalten und der gegebenenfalls durch Halogen, die Hydroxy-, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe substituiert sein kann, oder für eine Gruppe der Formeln wobei R8 obige Bedeutung besitzt und R9 eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Phenylalkyl-, Phenyl-, Cycloalkylalkyl-, Phenylalkoxy- oder Aminoalkylgruppe bedeutet, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sein können und je für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, p eine ganze Zahl von 0 bis 4, s eine ganze Zahl von 0 bis 3 und q eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeuten, R13 für eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkoxycarbonyl-, eine Alkenyl-, eine Alkinyl-, eine Phenyl- oder eine Phenylalkylgruppe steht, r eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet, R14 und R15 gleich oder verschieden sein können und je für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, R16 und R17 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-, die Hydroxy-, die Nitro-, eine niedere Alkyl- oder eine niedere Alkoxygruppe bedeuten, stehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Allylaminderivate der Formel 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel worin R1 und X obige Bedeutung besitzen und R18 für eine abspaltbare Gruppe steht, mit einer Verbindung der Formel worin R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, oder b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel worin R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, eine Verbindung der Formel worin R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, mit P255 umsetzt.Claim: New allylamine derivatives of the formula wherein R1 is a group of the formulas where R5 and R6 are identical or different and are each hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxy, nitro, a lower alkyl or lower alkoxy group, R7 is a lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy group, Halogen or hydrogen, n is an integer from 3 to 5 and m is an integer from 2 to 4, R2 is a cycloalkylalkyl, an alkyl, an alkenyl or an alkynyl group, R3 is hydrogen or a lower alkyl group, X is Oxygen or sulfur, Y for oxygen, sulfur, an N-R8 group, where R8 is hydrogen or a lower alkyl group, or a (CH2) o group, where o is an integer from 1 to 3, and R4 is one aromatic five-membered heterocycle which contains oxygen, sulfur and nitrogen one or more times as heteroatoms and which can optionally be substituted by halogen, the hydroxyl, a lower alkyl or lower alkoxy group, or for a group of the formulas where R8 has the above meaning and R9 denotes an alkyl, alkenyl, alkynyl, phenylalkyl, phenyl, cycloalkylalkyl, phenylalkoxy or aminoalkyl group, R10, R11 and R12 can be identical or different and each represent hydrogen or a lower alkyl group stand, p is an integer from 0 to 4, s is an integer from 0 to 3 and q is an integer from 0 to 5, R13 is a lower alkyl, a lower alkoxycarbonyl, an alkenyl, an alkynyl, is a phenyl or a phenylalkyl group, r is an integer from 0 to 5, R14 and R15 can be identical or different and each represent hydrogen or a lower alkyl group, R16 and R17 are identical or different and are each hydrogen, halogen, the Trifluoromethyl, the hydroxy, the nitro, a lower alkyl or a lower alkoxy group are, as well as processes for the preparation of these allylamine derivatives of the formula 1, characterized in that a) a compound of the formula in which R1 and X have the above meanings and R18 stands for a group which can be split off, with a compound of the formula in which R2, R3 and R4 have the above meanings, or b) for the preparation of a compound of the formula in which R1, R2, R3 and R4 have the above meanings, a compound of the formula in which R1, R2, R3 and R4 have the above meaning, reacts with P255.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5550162A (en) * 1994-02-03 1996-08-27 Synthelabo N-(-3-aminopropyl)-N-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carboxamide derivatives, their preparation and their therapeutic use

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US5663183A (en) * 1994-02-03 1997-09-02 Synthelabo N-(3-Aminopropyl)-N-phenyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carboxamide derivatives, their preparation and their therapeutic use

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