DE3308561A1 - 19,20-methylenprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

19,20-Methylenprostacyclinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue 19 ^ü-Methylenprostacyclin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sou/ie ihre Ueru/endung als Arzneimittel.

Prostacyclin (PGI„), einer der Hauptfaktoren bei der Blutplättchenaggregation, wirkt dilatierend auf verschiedene Blutgefäße (Science 196, 1072) und könnte daher als Mittel zur Blutdrucksenkung in Betracht kommen. PG^ besitzt jedoch nicht die für ein Arzneimittel notwendige. Stabilität. So beträgt seine Halbwertszeit bei physiologischen pH-Werten und bei Raumtemperatur nur wenige Minuten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken blutdrucksenkend und bronchodilatatorisch. Sie sind außerdem zur Inhibierung der Throinbozytenaggregation, der Vasodilation und der Magensäuresekretion geeignet und wirken zytoprotektiv.

Die Erfindung betrifft 19,20-Methylenprostacycline der allgemeinen Formel I

(CH₂)₃

R₁ den Rest OR-, vi/obei R, Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Halogen, Phenyl, C,-C -Alkoxy oder C₁-C^-Dialkylamino substituiertes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, Cycloalkyl, Aryl oder einen heterocyclischen Rest bedeuten kann, oder den Rest NHR. mit R^ in der Bedeutung eines Wasserstoffs, Alkyls, Cycloalkyls oder Aryls oder eines Alkanoyl- oder Alkansulfonylrestes mit je 1-10 C-Atomen darstellt,

A eine -CH_-CH₂-, trans-CH=CH-Gruppe oder -CrC-Gruppe,

H CH₃

W eine -C- oder eine -C- Gruppe, in denen die OH-Gruppe OH OH

jeweils mit einem Benzoyl oder Alkansäurerest mit 1-4 C-Atomen verestert oder mit einem Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Alkoxyalkyl- oder Trialkylsilylrest verethert sein kann, wobei die freie oder veresterte OH-Gruppe α- oder ß-ständig sein kann,

D eine direkte Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-10 C-Atomen,

R_ eine Hydroxygruppe, die mit einem Alkansäurerest mit 1-4 C-Atomen verestert oder mit einem Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Alkoxyalkyl- oder Trialkylsilylrest verethert sein kann, X, die Gruppe CH„ oder Sauerstoff, X die Gruppe CH„ oder Carbonyl und, falls R, Wasserstoff darstellt, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten.

Die Verbindungen der Formel I stellen im Falle von X₁=X₂=CH₂ sowohl (5E)- als auch (5Z)- Isomere dar.

Als Alkylgruppe R-, sind gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl. Die Alkylgruppen R, können gegebnenfalls 1 bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1-4 C-Atomen, gegebenenfalls substituierte Arylgruppen, Dialkylamine und Trialkylammqnium mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugt sind solche Alkylgruppen, die einfach substituiert sind. Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl, Dimethylamin, Methoxy, A'thoxy. Als bevorzugte Alkylgruppen R, sind solche mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Ä'thyl, Propyl, Dimethylaminopropyl, Isobutyl und Butyl zu nennen.

Als Arylgruppen R, kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring, zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.

Die Cycloalkylgruppe R-, kann im Ring 4-10, vorzugsweise

5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Adamantyl.

Als heterocyclische Gruppen R, kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, von denen diejenigen mit einem Heteroatom, wie z.B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel besonders bevorzugt sind. Beispielsweise seien genannt: 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl u. a..

Als Säurerest R. kommen physiologisch verträgliche Säurereste in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cyclo-aliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt.

Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopropylessigsäure, Cyclopentylessigsaure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropancarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Äthoxyessigsäure, Mono-, Di- und frichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure , Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen-, Trifluormethyl-,

Hydroxy-, Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als besonders bevorzugte Acylreste werden solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet. Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfonsäure, Äthansulf onsäure , Isopropansulf onsäure , ß-Chloräthansulfonsäure, Butansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Diäthylaminosulfonsäure, N,N-Bis-(ß-chloräthyl)-aminosulfonsäure, N,N-Diisobutylaminosulfonsäure, N,N-Dibutylaminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure in Frage.

Die Hydroxygruppen R₉ und in W können funktionell abgewandelt sein, beispielsweise durch Veretherung oder Veresterung, wobei die freien oder abgewandelten Hydroxygruppen in W α- oder Q-ständig sein können, und wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind. Als Äther- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Ätherreste wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, a-Äthoxyäthyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl-tert.-butylsilyl- und Tribenzyl-silylrest. Als Acylreste kommen C₁-C.-Alkanoylreste wie beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Benzoyl in Frage.

Als Alkylengruppe D kommen geradkettige oder uerzweigtkettige Alkylenreste mit 1-10, insbesondere 1-5 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome oder C.-C.-Alkyl besonders in 1- oder 2-Stellung substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt: methylen, fluormethylen, äthylen, 1,2-propylen, äthyläthylen, trimethylen, tetramethylen, pentamethylen, 1-methyl-tetramethylen, 1-methyltrimethylen, 2-methyl-trimethylen, 2-methyl-tetramethylen.

Zur Salzbildung mit den freien Säuren (R^=H) sind anorganische und organische Basen geeignet, u/ie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind.

Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Äthanolamin, Diethanolamin, Triäthanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris(hydroxymethyl)-methylamin usw..

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Carbacyclinderivaten der allgemeinen Formel I₁ dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

S-J

η ^(n>'

worin R_?, W und D die obenangegebenen Bedeutungen aufweisen, X₁ und X_n eine CH_-Gruppe und B eine trans-Doppelbindung oder eine -CH=CBr-Gruppe bedeutet, gegebenenfalls nach Schutz anwesender freier Hydroxygruppen mit einem Wittig-Reagenz der Formel III

O
Ph₃P=CH-(CH₂) -C^ 0 III,

umsetzt und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt und/oder geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen rerestert, veräthert und/oder eine veresterte Carboxygruppe rerseift oder eine Carboxygruppe in ein Amid oder mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

COR

IV,

\A. B-W-D-

worin R₁ , R_?, B, W und D die obenangegebenen Bedeutungen aufweisen und X Sauersto:
mit Selendioxid oxidiert.

aufweisen und X Sauerstoff und X die Gruppe CH bedeuten,

Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit dem Wittig-Reagenz der Formel III, das man aus dem entsprechenden Phoshoniumsalz mit Methansulfinylmethylnatrium oder Methansulfinylkalium oder Kalium-terU-butylat in Dimethylsulfoxid oder Diraethylsulfoxid-Tetrahydrofurangemischen herstellt, wird bei Temperaturen von O C bis 100° C,vorzugsweise 20 C bis 00 C, in einem aprotischen Lösungsmittel oder Lösungeraittelgemisch, vorzugsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, vorgenommen. Die Trennung der dabei erhaltenen Z- und Ε-konfigurierten Olefine (5»6-Poaition) erfolgt auf übliche Art, beispielweise durch Säulenoder Schichtchromatographie. Bei der vorstehend beschriebenen Wittig-Olefinierung erfolgt, wenn B eine -CH=CBr-Gruppe bedeutet, gleichzeitig unter Abspaltung von Bromwasserstoff die Bildung der 13,1^-Acetylenbindung.

Die Verseifung der Prostaglandinester wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren.

Die Einführung der Gruppe -OR, für R., bei welcher ^H^ ein· Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carboxyverbindungen (,S^=H) werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoff en in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt zum Beispiel dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther mit der Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis JO Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [org. Reactions Bd. JJ, Seiten 389 - 39*+

Die Einführung der Gruppe OH für R₁, bei welcher R, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, er·· folgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Fyridin oder Triäthylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Essigester,-, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform, in Frage, Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30° C und + 50° C, vorzugsweise bei +10° C, durchgeführt.

Die Prostecyclin -Derivate der allgemeinen Formel I mit R. in der Bedeutung einer Hydroxygruppe können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden PG-Säuren in Wasser, welches die stöchiometrieche Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels,zum Beispiel Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.

Die Herstellung der Aminsalze erfolgt in üblicher Weise. Dazu wird die PG-Säure zum Beispiel in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, Aceton, Diethylether oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.

Die funktioneile Abwandlung der freien ΟΠ-Gruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Zur Einführung der Xtherschutzgruppen wird beispielsweise mit Dihydropyran in Methylenchlorid oder Chloroform unter Verwendung eines sauren Kondensationomittels, wie zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt. Das Dihydropyran wird im Überschuß angewandt, vorzugsweise in k~ bis 10-fachen Menge des theoretischen Bedarfs. Die Umsetzung ist normalerweise bei 0 C - J50 C nach 15 - J>0 Minuten

beendet. *

Die Einführung der Acylschutzgruppen erfolgt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit einem Carbonsäurederivat, wie zum Beispiel Säurechlorid, Säureanhydrid u.a., umsetzt«

Die Freisetzung einer funktionell abgewandelten OH-Gruppe zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt nach bekannten Methoden, Beispielsweise wird die Abspaltung von Xthercchutzgruppen in eir.er wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure u.a. oder in einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und Äther, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 2O°C und 8O⁰C durchgeführt.

Die Abspaltung der Silylätherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabutylamraoniumfluorid. Ale Lösungsmittel eind beispielsweise geeignet Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan, Methylenchlorid U3W. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen O⁰C und 80°C durchgeführt.

Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxyden in einem Alkohol oder der wäßrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole in Betracht, wi-e zum Beispiel ,Methanol, Äthanol, Butanol usw. , vorzugsweise Methanol. Ala Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium- und Natriurasalze genannt, bevorzugt sind jedoch die Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxyde sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat, Calciumhydroxid und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -IU C bis ?0 C, vorzugsweise bei 25 C.

Die Einführung der Amidgruppe NHR₄₊ für R. erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carbonsauren der allgemeinen Formel I (R-,=H) werden zunächst in Gegenwart eines tertiären Amine, wie beispielsweise Triethylamin, mit Chloraraeisensäureieobutylester in das gemischte Anhydrid überführt. Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkalisalz des entsprechenden Amids oder mit Ammoniak (R^=H) erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmifefeelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, Hexamethylphocphorsäuretriamid, bei Temperaturen zwischen -3O°C und +6O⁰C, Vorzugs- ~~ weise bei 0°C bis 30⁰C.

Eine weitere Möglichkeit für die Einführung der Amidgruppe NHPk für R^ besteht in der Umsetzung einer 1-Carbonsäure der allgemeinen Formel I (R-^-sIl), in der freie Hydroxygruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V, - _

0 = C = N - R^ ' V₁ worin R₁^ die obenangegebene Bedeutung hat.

Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I (B «OH) mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel V erfolgt gegebenenfalls unter Zusatz einea tertiären Amine, wie z.B. Triethylamin oder Pyridin. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran« Aceton, Dimethylacetamid, Methylenchlorid, Diethylether, Toluol, bei Temperaturen zwischen -80°C bis 100⁰C, vorzugsweise bei 0⁰C bis 30⁰C, vorgenommen werden.

Enthält das Ausgangsprodukt OH-Gruppen im Prostanrest, so werden diese OH-Gruppen auch zur Reaktion gebracht. Werden letztlich Endprodukte gewünscht, die freie Hydroxylgruppen im Proetanreet enthalten, geht man zweckmäßigerweise von Auegangsprodukten aus, in denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbare Äther- oder Aoylreete intermediär geschützt sind*

Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise einen Aldehyd der Formel VI

ι ι

O O

b-

VI,

HO

OCOPh

mit einem Phosphonat der allgemeinen Formel VII

CH,0 0 0

^>SS Il Il

P-CH -C-D-^ VII,

worin D die oben angegebene Bedeutung aufweist, in Gegenwart eines Deprotonierungsmxttels, wie beispielsweise Natriumhydrid oder Kaliumhydrid und gegebenenfalls (für B in der Bedeutung einer -CH=CBr-Gruppe) eines Bromierungsmittels, wie beispielsweise N-Bromsuccinimid, zu einem Keton der allgemeinen Formel VIII umsetzt.

0 0

VIII

OCOBh

Nach Reduktion der Ketogruppe mit Natriumhorhydrid und gegebenenfalls Epimerentrennung, Verseifung der Estergruppe beispielsweise mit Kaliumcarbonat in Methanol und Ketalspaltung mit wäßriger Essigsäure sowie gegebenenfalls Epimerentrennung gelangt man zum Keton der allgemeinen For mel

CH - D -< I IX

Die Veretherung der Hydroxylgruppen mit ζ. B. Dihydropyran in Gegenwart katalytischer Mengen p-Toluoleulfoneäure liefert die Verbindungen der allgemeinen Formel II.

Die Herstellung der Phosphonate der allgemeinen Formel VII erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung eines Esters der allgemeinen Formel X
0

Kr L/*~Ο*~xJ~" ^T J Λ. ι

worin D die obenangegebene Bedeutung hat und E₁- eine Alkylgruppe mit 1-.5 C-Atomen bedeutet, mit dem Anion von Methylphosphonsäuredimethylester.

Die Herstellung der Ester der allgemeinen Formel X erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung eines mit einer nucleofugen Abgangsgruppe (z.B. Chlor, Brom, Jod, Tosylat) versehenen endständigen =CHp-01efins mit dem Anion des gegebenenfalls substituierten Malonsäurediesters, Methylenierung mit Diazomethan/Palladiumacetat und anschließende Decarbalkoxylierung mit z.B. Lithiumchlorid/ Dimethylsulfoxid/Wasser. Die Cyclopropanierung der end ständigen = CH -Gruppe kann auch auf sämtlichen Reaktion stufen der Reaktionsfolge (ungesättigter Alkohole bis ungesättigtes Phosphonat) erfolgen.

Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel IV können beispielsweise hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise ein bekanntes Prostaglandin F-Derivat der allgemeinen Formel XI

^0H .^

'COB,

•B

XI,

mit Jod in Gegenwart eines Alkylihydrogencarbonats oder Alkalicarbonate zu den Verbindungen der allgemeinen Formel XII

XII,

R.

umsetzt /J.Tömöskäzi et al., Tetrahedronletters, 2627(1977)7«

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel XII zu den Verbindungen der allgemeinen Formel IV kann beispielsweise mit !,S-DiazabicycloC3,4,G]nonen-5(DBN) oder 1,5-Diazabycyclo[5,4,0]-undecen-5(DBU) in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran usw. oder mit Natriummethylat in Methanol erfolgen. Die Halogenwasserstoffabspaltung wird bei Temperaturen zwischen 0° C und 120° C, vorzugsweise bei 20-60° C durchgeführt.

Werden letztlich Endprodukte gewünscht, die freie Hydroxylgruppen im Prostanrest enthalten, geht man zweckmäßigerweise von Ausgangsprodukten aus, in denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbare Äther- oder Acylreste intermediär geschützt sind.

Die Umsetzung der verbindung der allgemeinen Formel IV mit Selendioxid wird bei Temperaturen von 20-140° C, vorzugsweise bei 50-120° C, in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dioxan oder tert.-Butanol in 0,5-10 Stunden

Die Verseifung der 7-Oxoprostacyclinester wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, beispielsweise mit basischen Katalysatoren. Die Einführung der Estergruppe, bei welcher R, eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carboxyverbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt zum Beispiel dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther mit der Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Org. Reactions Bd. 8., Seiten 389-394 (1954)].

Die Einführung der Estergruppe OR, für R,, bei welcher R eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise tyridin oder Triäthylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Sthylenchlorid, Chloroform, Esssigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform, in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30° C und +50° C, vorzugsweise bei +10° C, durchgeführt.

Die V-Oxoprostacyclin-Deriuate der allgemeinen Formel I mit R-, in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt «/erden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden PG-Säuren in Wasser, welches die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, zum Beispiel Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.

Zur Herstellung eines Aminsalzes, die in üblicher Weise erfolgt, wird die PG-Säure zum Beispiel in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, Aceton, Acetonitril, Diäthyläther oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.

Die funktioneile Abwandlung der freien OH-Gruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Zur Einführung der Ätherschutzgruppen wird beispielsweise mit Dihydropyran in Methylenchlorid, Benzol oder Chloroform unter Verwendung eines sauren Katalysators, wie zum Beispiel POCl,, p-Toluolsulfonsäure oder wasserfreier Mineralsäuren umgesetzt. Das Dihydropyran wird im Überschuß angewandt, vorzugsweise in der 2- bis 10-fachen Menge des theoretischen Bedarfs. Die Umsetzung ist normalerweise bei 0° C bis 30° C nach 15-30 Minuten beendet.

Die Einführung der Acylschutzgruppen erfolgt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit einem Carbonsäurederivat, wie zum Beispiel Säurechlorid, Säureanhydrid u.a., in Gegenwart einer tertiären Aminbase, wie z.B. Pyridin, Dimethylaminopyridin etc. umsetzt .

Die Freisetzung einer funktionell abgewandelten OH-Gruppe zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung der Ätherschutzgruppen in einer wässrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure u.a. oder in einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol und Äther, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20° C und 80° C durchgeführt.

Die Abspaltung der Silylätherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabutylammoniumfluorid. Als Lösungsmittel sind beispielsweise geeignet Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan, Methylenchlorid usw. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0° C und 80° C durchgeführt.

Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxyden in einem Ai'<ohol oder der wässrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole in Betracht, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalze genannt, bevorzugt sind jedoch die Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxyde sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat, Calciumhydroxyd und Bariumhydroxid .

Die Verbindungen dieser Erfindung wirken blutd;r-uc,k#4nifend und bronchodilatorisch. Sie sind weiterhin geeignet zur
Hemmung der Thrombozyten-Aggregation. Folglich stellen
die neuen Prostacyclin-Derivate der Formel I wertvolle
pharmazeutische Wirkstoffe dar. Darüber hinaus weisen sie bei ähnlichem Wirkungssprektrum, verglichen mit entsprechenden Prostaglandinen, eine höhere Spezifität und vor allem eine wesentlich längere Wirksamkeit auf. Im Vergleich zu
PGI zeichnen sie sich durch größere Stabilität aus. Die

hohe Gewebsspezifität der neuen Prostaglandine
bei der Untersuchung an glattmuskulären Organen," wie zVB. am Meerschweinchenileum oder an der isolierten Kaninchentrachea, wo eine wesentlich geringere Stimulation zu beobachten ist als bei der Applikation natürlicher Prgstaglandine vom E-, A- oder F-Typ.

Die neuen Prostacyclin-Analoga besitzen die für Prosta»
cycline typischen Eigenschaften, wie z.B. Senkung des peripheren arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plättchenthromben, myocardiale Zytoprotektion und 'damit
Senkung des systemischen Blutdruckes ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken; Behandlung
von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, koronarer Thrombose, des Herzinfarkts, peripherer Arterienerkrankungen, Arteriosklerose und Thrombose, Therapie des Schocks, Inhibierung der Bronchökonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion und Zytoprotektion
der Magen- und Darmschleimhaut; antiallergische Eigenschaften, Senkung des pulmonaren vaskulären Widerstandes und des
pulmonaren Blutdruckes, Förderung der Nierendurehblutung, Anwendung an Stelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse der Hämofiltration, Konservierung von Blutplasmakonserven, besonders von Blutplättchenkonserven, inhibierung

von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerschaftstoxikose, Erhöhung der zerebralen Durchblutung etc.. Außerdem besitzen die neuen Prostacyclinanaloga antiproliferative Eigenschaften

Die Dosis der Verbindungen ist 1-1 500 μg/kg/Tag, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die Einheitsdosis für den pharmazeutisch akzeptablen Träger beträgt 0,01-100 mg.

Bei intravenöser Injektion an wachen, hypertonen Ratten in Dosen von 5, 20 und 100 μg/kg Körpergewicht zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine stärkere blutdrucksenkende und länger anhaltende Wirkung als PGE„ und PGA„, ohne wie PGE„ Durchfälle oder PGA„ kardiale Arrhythmien auszulösen.

Bei intravenöser Injektion an narkotisierten Kaninchen zeigen die erfindungsgemaßen Verbindungen in Vergleich zu PGE_ und PGA„ eine stärkere und erheblich länger anhaltende Blutdrucksenkung, ohne daß andere glattmuskuläre Organe oder Organfunktionen beeinflußt werden.

Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wässrige oder ölige Lösungen benutzt. Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.

Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis dt.r Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.

Die erfindungsgemaßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen, z.B. zur Herstellung von Blutdrucksenkern dienen.

Beispiel 1

5-/ΓΕ)-(1S,5S,6R₁ 7R)-7-Hydroxy-6-/CE)-(3S,4RS)-3-hydroxy 6-cyclopropyl-4-methyl-hex-1-enyl7-bicyclo/3.3»97octan-3 ylidenj-pentansäure

Eine Lösung von ikk mg 5-/CE)-(1S₁ $S,6R,7R)-7-Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/rE)-( 3S, 4RS>-6^cyclopropyl*5ii t/fftfä- hydropyran^-yloxyJ-^-methyl-hex-i-eny^-bicyclo/Bo.O? octan-3-ylideni -pentansäure in 3,2 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) wird 23 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft anschließend unter Zusatz von Toluol mehrmals am Rotationsverdampfer ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essige^t^r / 0 - 1 % Methanol als Fließmittel. Man erhält 76 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. '

IR (Film): 3360, 3075, 3000, 2950, 2930, 2870, 286Ο, 2650, 1710, 970/cm

Das Ausgangsmaterial für die obige Tite!verbindung wird wie folgt hergestellt:

a) ^-Buten-l-ol-jD-toluolöulfonat

Eine Lösung von 21,63 g 3-Buten-l-ol und 4?\<o6 g ^-Toluolsulfonylchlorid in 100 ml abs. Chloroform wird ayf 0^p gekühlt und innerhalb von 10 Minuten mit ^0,36 ml Pyridin versetzt. Das Gemisch wird 3,75 Stunden bei Räumtempeeatur unter Argon gerührt und anschließend in ein Gemisch bestehend aus 200 g Eis und 70 ml konz. Salzsäure gegossen, Die Ch.lgrpioPm_FPhase wird abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen_? ^übjir !Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man. erhält 52,82 g der Titelverbindung. :■:.-.

Ifi: 298Ο, l64O, I600, 136Ο, 1175, II90, 1100,""96P, 900", 770 und 660/cm. ■ ■'■■·;

b) 2-Carbethoxy-2-methyl-5-hex-ensäure-Ethylester

In einem mit Rückflußkühler, Tropftrichter und Rührer versehenen 500 ml Dreihalskolben werden 8,2 g Natrium in 182 ml abs. .Ethanol unter Argon gelöst. Zur heißen Alkoholat-Lösung werden 6l,2 g Methylmalonsauredxethylester zugetropft und das Gemisch hO Minuten bei 100 C nachgerührt. Die Lösung wird auf ca. ^t-O⁰C abgekühlt und 83,29 g des nach Beispiel la hergestellten Tosylats werden innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Das Gemisch wird 5 Stunden in der Siedehitze unter Rückfluß erhitzt und der weiße Niederschlag anschließend abgesaugt und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird mit 900 ml Äther verdünnt und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung neutral gewaschen. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und anschließend destilliert. Man erhält ί+0,ΐ6 g der Titelverbindung, Kp. 6^-66⁰C (l.5mbar).

c) 2-Carbethoxy-2-methyl-5,6-methylenhexansäure-Ethylester

Eine Lösung von 20 g des im Beispiel Ib hergestellten Olefins in 600 ml ätherischer Diazomethan-Lösung (entspricht ca. 500 mmol Diazomethan) wird portionsweise mit 1^6 mg Palladiumacetat bei Raumtemperatur unter Argon versetzt. Nach 3 Stunden wird das Gemisch mit 100 ml Diazomethan-Lösung und **9 mg Palladiumacetat nachgehandelt und 16 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung weitgehend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird filtriert und mit Äther gewaschen. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Destillation im Kugelrohr aufgereinigt. Man erhält 21,30 g der Titelverbindung, Kp. 85-90⁰C (U Torr).

d) 2-Methyl-5,6-methylenhexansäure-Ethylester

Eine Lösung von 10,91 g des im Beispiel Ic beschriebenen Diesters in 82,5 ml DMSO wird mit 3,78 g Lithiumchlorid und 0,8 ml Wasser versetzt und das Gemisch k Stunden unter Argon bei Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wird anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt mit mit 80 ml Eiswasser versetzt. Die wäßrige Lösung

wird mit einem Äther-Hexan 1:1 Gemisch mehrmals ausgezogen und die organischen Extrakte werden zusammengefaßt, mit Wasser und anschließend mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Destillation im Kugelrohr aufgereinigt. Man erhält 5i31 S der Titelverbindung, Kp. 7O-75°C (12Torr).

e) 2-(3-Cyclopropyl-l-methyl-propyl)-2-oxöäthanphosphonsäure-j dimethylester

Eine Lösung von 19j62 g Methanphosphonsäuredimethylester i 2^2 ml abs. Tetrahydrofuran wird auf -65⁰C abgekühlt und mit 9^,8 ml Buthyllithium-Lösung (1,68 M in Hexan) unter Argon innerhalb von 10 Minuten versetzt. Die Lösung wird 15 Minuten bei dieser Temperatur nachgerührt und anschließend mit einer Lösung von 8,30 g des im Beispiel Id beschriebenen EthyJLesters in 20 ml abs. Tetrahydrofuran versetzt. Nach h Stunden'wird das Gemisch auf -10 C erwärmt und 8,35 ml Eiseesig zugegeben. Die Reaktionslösung wird zwischen Äther und Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknat und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird im Kugelrohr bei 170°C (1,5 Torr) destilliert. Man erhält 11,55 g der Titelverbindung.
IR: 2950, 1710, 1^60, I26O, II80, I030, 875 und 805/cm.

f) (iR,5S,6R,7R)-3.3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-/Te)-(4RS)-o-cyclopropyl-^-methyl-hex-1-enyl7-bicyclo/3·3«07octan

Zu einer Suspension von 7^3 mg Natriumhydrid (55 %ige Suspension in Öl) in 71 ml abs. Dimethoxy- äthan (DME) tropft man bei Raumtemperatur innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von ^₁ 9 S 2-(3-Cyclopropyl-1-methyl-propyl)-2-oxoäthanphosphonsäure« dimethylester in 36 ml DME (abs.) und rüb,rt; 2 Stun^den bei Raumtemperatur unter Argon. Anschließend tropft man bei -20 ⁰C diese Lösung innerhalb von.3Q Minuten

zu einer Lösung von 5,0 g (1R,5s,6R,7R)-3,3-Athylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo/3.3.07octan in 71 ml DME (abs.) und rührt 2,25 Stunden bei -20 bis -10 C unter Argon. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 400 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung gegossen, mit Äther mehrmals extrahiert und die organische Phase mit dreimal 75 ml Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand reinigt man mit Hexan 150 - 100 % Essigester als Fließmittel. Man erhält 4,27 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3O7O, 2990, 2955, 2915, 287O, 1720, 1695,

1668, 1625, 1275, 1115, 715/cm

g) (1R,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-

-(3S,4RS)-ö-cyclopropyl-3-hydroxy-4-methyl-hexbicyclo/^·3«o7octan

Zu einer Lösung von 4,27 g des nach Beispiel 1 f ) hergestellten Ketons in 130 ml Methanol fügt man bei -40 ⁰C portionsweise 2,22 g Natriumborhydrid und rührt 2,25 Stunden bei -40 ⁰C unter Argon. Anschließend verdünnt man mit Äther, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung und Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan / 50 - 100 % Äther erhält man 2,66 g der Titelverbindung als farbloses Öl. (Die bei der Reaktion als polarere Komponente anfallende diastereomere 15ß-Hydroxyl-Verbindung wird dabei durch Braunstein-Oxidation zum Keton a) und anschließende erneute Natriumborhydrid-Reduktion größtenteils in die gewünschte Titelverbindung überführt.

IR (Film): 3400 (breit), 3O7O, 2990, 296O, 287O, 1720, 1275, 1115, 970, 715 / cm

h) (1H,5S,OR,7R)- 3,3-Äthylendioxy-7-hydroxy-6-/rE)-( 3S , 'HlS ) -ö-cyclopropyl-O-hydroxy-^-methyl-hex-i -enyl7-bicyclo/3.3.07octan ' " ' -

Eine Mischung aus 2,66 g des nach Beispiel 1g ) hergestellten α-Alkohols und 1,67 g Kaliumcarbonat (wasserfrei) in 185 ml Methanol rührt man 26 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Anschließend engt majn im Vakuum ein, verdünnt mit 2 1 Äther und wäscht m.4t Sole und Wasser neutral. Man trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Dabei erhält man 2,4*1 g der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktionsstufe eingesetzt wurden. IR (Film): 3400 (breit), 3Ο7Ο, 2970, 2940, 2680, 1120, 975 / cm

i) (IR,5S,6R,7R)-7-Hydroxy-6-/CE)-(3S,4RS)-6-cyciQp^opj 3-hydroxy-4-methyl-hex-1 -enyl7-bicyclp5-/3· 3..p7pctan

Die in der vorigen Reaktionsstufe erhaltenen 2,44 g

rührt man 7 Stunden bei Raumtemperatur mit 73 ral einer Mischung aus Essigsäure/Tetrahydrofuran/VTasser (65+IO+35)· Anschließend dampft man unter Zusatz von Toluol mehrmals im Vakuum ein, löst den Rückstand in Methylenchlorid, schüttelt mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein· Den Rückstand chromatographiert man an Kie.s'eJ|el mit Essigester als Fließmittel. Dabei erhält man T,-74 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3390 (breit), 3Ο7Ο, 2990, 2955» ΜΛΡ, 287Ο, 1735, 968 / cm - -

j) (1R,5S,OR,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/ΓΕ)-(3S,4RS)-6-cyclopropyl-3-(tetrahydropyran-2~yloxy)-k-methyl-hex-1-enylZ-bicyclo/^·3·θ7octan-3-on

Eine Lösung aus 1,74 g des nach Beispiel 1 i) hergestellten Ketons, 2,2 ml Dihydropyran (frisch über Kaiiumhydroxid destilliert) und 19,3 mg p-Toluolsulfonsäure in 65 ml Methylenchlorid rührt man 2 Stunden bei O C. Anschließend verdünnt man mit Äther, schüttelt mit 4 %iger Natriumbicarbonatlösung, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester/Hexan (l/l) als Fließmittel erhält man 2,49 g der Titelverbindung. IR (Film): 3Ο7Ο, 2935, 2870, 2845, 1738, 1125, 1075, 1030, 970 / cm

k) 5- 16E)-(1S,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/Te)-(3S,4RS)-ö-cyclopropyl-3-(tetrahydropyran2-yloxy)-4-methyl-hex-1-eny^-bicyclo/^-3«07octan-3-ylidenipentansäure

Zu einer Lösung von 4,06 g Ί-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in 8,5 ml trockenem Dimethylsulfoxid (DMSO) gibt man unter Argon bei 8 C spatelweise 2,06 g Kalium-t-butylat und rührt 45 Minuten bei 2 C nach. Zur roten Ylenlösung gibt man dann eine Lösung von 0,7 g des in der vorigen Reaktionsstufe erhaltenen Ketons in 1 ml abs. Tetrahydrofuran (THF) und rührt 2,25 Stunden bei 32 C. Das Reaktionsgemisch wird in 100 ml Wasser eingerührt, mit 2,5 ml 35 %iger Zitronensäure-Lösung auf pH 4,5 eingestellt und viermal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Sole und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Säulenchromatographie des Rückstands an Kieselgel· mit Hexan / 20 - 100 % Essigester als Fließmittel erhält

man neben 125 mg des unpolareren, in Position 5 Z-konfigurierten Isomeren 4 1 5 mg des gewünschten Olefinierungsprodukts.

IR (Film): 3070, 2990, 2955, 2920, 287Ο, 265Ο, 1710, 1125, IO75, 1025, 97Ο / cm.

Heispiel 2 '·.:;,

5-{(E)-(1S,5S,6Κ,7iO -7-Hydroxy-6-/CE) - ( 35 ,4rS)-3-hydroxy-6-cyclopropyl-^-methyl-hex-i -eny_l7-*'l>ieyc.l0-/3-3 .07octan-3-ylidenj -pentansäure-( ^-pheriylphenacyl) ester V .■■".,-"

97 mg der nach Beispiel Ik) erhaltenen Carbonsäure werden in 2,5 ml Aceton gelöst und zusammen mit 20 mg Triäthylamin und 52,6 mg p-Phenylphenacylbromid 22 Stunden bei Rauptemperatur unter Argon gerührt. Anschließend wird die ^; Keaktionslösung mit 25Ο ml Äther verdünnt, zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in b, k'2. ml einer Mischung aus Essigsäure/Vy[asser/Tetrahydrofuran (65/35/10) gegeben und 23,5 Stunden bei Raumtetiiperatur gerührt. Anschließend dampft man unter Zusatz von Toluol mehrmals am Rotationsverdampfer ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan / 50 - 100 % Essigester als Fließmittel. Man erhält 6O,5 mg der Titelverbindung. Schmelzpunkt 63 - 6-5 C. IH (KDr): 3^30 (breit), 3Ο75, 3OOO, 2930, 2875, 1690, 1605, 1240, 972, 765 / cm.

Beispiel 3

5-ί ( E ) - ( 1 S , 5S , 611, 7R) -7-Hydroxy-6-/ÜE ) - ( 3S , '±RS ) - 3-hydroxyö-cyclopropyl-^-methyl-hex-1 -enyl7-bicyclo-/3 · 3-07octan-3-ylideni-pentansäure-(2,3-dihydroxypropyl)-amid

102,6 mg der nach Beispiel 1 k) erhaltenen Carbonsäure werden in 1 ml Aceton und 22 mg Triethylamin gegeben und 5 Minuten unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlung auf Eisbadtemperatur gibt man 29»6 mg Chlorameisensäureisobutylester in 0, 4t ml Aceton zu und rührt 20 Minuten bei dieser Temperatur nach. Die so erhaltene Suspension wird bei Raumtemperatur zu einer Lösung aus 171,3 mg 1-Aminopropan-2,3-diol in 3 ml Aceton und 3 ml Acetonitril gegeben. Man erhält nach 10 Minuten eine klare Lösung, die 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand mit 25Ο ml Methylenchlorid aufgenommen, viermal mit je 50 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung und anschließend mit Wasser neutral gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Der Rückstand (i4n mg) wird zur Abspaltung der Äther-Schutzgruppen 18 Stunden mit 2,25 ml einer Mischung aus Essigsäure/Vasser/Tetrahydrofuran (65/35/IO) bei Raumtemperatur behandelt. Danach dampft man unter Zusatz von Toluol wiederholt am Rotationsverdampfer ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid / 0 - 20 % Isopropanol als Fließmittel. Man erhält 72,3 mg der Titelverbindung.

IR (Film): 3350 (breit), 3075, 3000, 293Ο, 287Ο, 1555, IO75, 972 / cm.

Beispiel 4

7-0xo-l6-methyl-19,20-methylen-ll,15-di-(2-0-tetrahydropyranyl)-prostacyclin-inethyXester

Eine Losung von 490 mg des im Beispiel 4h beschriebenen 16-Methy 1-19,20-methylen-ll, 15-di«< 2-0-tetrahydropyranyl)-prost acyclin-m.'ethylesters in 18 ml Dioxan wird mit I38 mg Selendioxid und 0,l8 ml Hexanmethyldisilazan versetzt und das Gemisch unter Argon bei 100° gerührt. Die Reaktionslösung wird anschließend in Eiswasser gerührt und mit Äther mehrmals extrahiert, pie organischen Phasen werden zusammengefaßt, mit halb-gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt (525 mg) wird auf Kieselgel in einem Hexan/25%Essigester-Gradienten chromatographiert. Weitere Aufrei nigung dieses Produkts erfolgt durch präparative Dünnschichtchromatographie in einem Hexan/Essigester Gemisch (5:15) als Laufmittel. Man erhält 12? mg der Titelverbindung als öl. IR: 2920, 1740, 1718, 1640, 1440, 1350, 1040/cm.

Das Ausgangsmaterial für Beispiel 4) wird wie folgt hergestellt: 4a) (lS,5R,6R,7R)-7-Benzoyloxy-6-/(4RS)-(lE)-3-oxo-4-methyl-6-cyclopropyl-l-hexenyl/-2-oxabicyclo/3.3.Q7pctan-3-on Zu einer Suspension von 1,14 g Natriumhydrid K5Q^ Suspension in öl) in 130 ml abs. Dimethoxyethan wird eine Lösung von 6,4 g des nach Beispiel Ie) hergestellten Phosphonats in 24ml abs. Dimethoxymethan zugetropft und d.asGemach- urit'er Argon 2 Stunden gerührt. Anschließend wird die Lösung auf -20 C abgekühlt und eine Lösung von 5,70 g (IS,5R,6R,7R)-6-Formyl-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo_</3.3-Q7octan-3-on /j.Am.Chem.Soc. , 96, 5865(1974)/ in 74ml abs. Dimethoxymethan zugegeben und das Gemisch weitere 2 Stunden bei -10°C gerührt. Nach beendeter Reaktion wird die Lösung mit 1,5 ml Eisessig versetzt und das Gemisch zwischen Äther und Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Äther extrahiert und die Äther-Auszüge werden anschließend mit halb-gesättigter Natriumchlorid-Lösung neutral gewaschen. Die Äther-Lösung wird mit 2% Natriumbicarbonet-Lösung gewaschen und abschließend mit halb-gesättig-

ter N; triurnch ] orid-Lösung gewascher;. Die organische Phase wird liber Magnesiumsulfat, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält '/,17 g der Titel verbindung als öl. IR: ;J9^r-O, I77O, 1720, l?iO, 1d'.>0, ]Ί6θ, l?80, 715/cm.

kb) (lS,5R,6R,7R)-7-Benzoyloxy-6-/OS,^RS)-(lE)-3-hydroxy-^-methyl-6-cyclopropyl-l-hexenyl/-2-oxabicyclo/3.3»Q/octan-3-on Eine Lösung von 6,ll6 g des im Beispiel '+a) hergestellten Ketons in 200 ml Methanol wird unter Argon auf -kO C abgekühlt und mit 3,799 g Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisäh wird 0,5 Stunden gerührt, mit ^,0 ml Eisessig versetzt und in Eiswasser gegossen. Das Produkt wird mit Chloroform und Essigester extrahiert, die organischen Phaseu werden zusammengefaßt, mit verdünnter Natriumbicarbonat-Lösung und anschließend mit halb-gesättigter Kochsalz-lösung gewaschen. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 6,79 g eines Rohprodukts, das nach Chromatographie über Kieselgel in einem Pentan/Äther-Gradienten 3,^72 g der Titelverbindung sowie 2,57 des epiraeren 15ß-Alkohols liefert.

kc) (lS,5R,6R,7R)-7-Hydroxy-6- £ { 3S , 'lRS) -( IE) -3-hydroxy-'tmethyl-6-cyclopropyl-l-hexenyl]-2-oxabicyclo £ 3,3,Ojf octan-3-on.

Eine Lösung von 5»o82g des im Beispiel kh beschriebenen Alkohols in 52ml Methanol wird mit 78^,^ mg wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt und das Gemisch I60 mitiuten bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Die Lösung wird auf O C abgekühlt und 0,79 ml konz. Salzsäure werden langsam zugetropft. Das Gemisch wird weitere 10 Minuten gerührt und anschließend im Vakum bei Raumtemperatur eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakum eingeengt. Man erhält 5»521 g eines Rohproduktes, das über Kieselgel in einem Methylenchlorid/ Methanol -Gradienten chromatographiert wird. Es wurden nach Aufreinigung 3ι3θ6 g der Titelverbindung als Öl erhaIten.

IR: 3350, 2900, I75O, l44O, 1410, I36O, 1280, II70, IO8O, 1030, 975, 905/cm

Beispiel 4d

(IS,5R,OR,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6- £(3S,4RS)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-^-methyl-o-cyclopropyl-l-hexenyl^ -2-oxabicyclo Γ 3 ι 30 "Ί octan-3-on.

Eine Lösung von 313^6 g des in Beispiel 4c) hergestellten Diols in 76,4 ml abs-Methylenchlorid wird mit 2,47 ml Dihydropyran und l8,3 mg j>- ToIuolsulfonsäure versetzt und das Gemisch 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit kalter verdünnter Natriumbicarbonat-lösung und anschließend mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakum eingeengt
Man erhält 5,548 g eines Rohproduktes, das über Kieselgel in einem Hexan/Aceton -Gradienten chromatographiert wird. Nach Aufreinigung wurden 4,729 g der Titelverbindung als
Öl erhalten.

IR: 293O,1760,1430,1150,II30,IO7O,1020,970,900,87O,810/cm

Beispiel 4e

(2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-£ (35,4RS) - (IE) - 3-(Tetrahydropyran
-2-yloxy)-4-methyl-6-cyclopropyl-l.hexenyl J- -2-hydroxy-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-perhydrocyclopenta[Vjfuran.
Zu einer Lösung von 4,699 g des im Beispiel 4d) hergestellten Lactons in I30 ml Toluol werden l8,2 ml einer 20 % DIBAH-Lösung in Toluol unter Argon bei -70 C zugetropft und die Lösung wird 30 Minuten gerührt. Nach beendeter Reaktion
wird die Lösung mit 1,öl ml Isopropanol und 9il2 ml Wasser versetzt. Das Kühlbad wird anschließend entfernt und das
Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der weiße
Niederschlag wird abgesaugt, der Rückstand mit Methylenchlorid gewaschen und das Filtrat im Vakum eingeengt.

Man erhält ^,99** 5? eines Rohprodukts, das ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird. IR: 3^00, 2900, l'OO, 13'tO, 1250, 1190, 1130, 1070,1020, 975, 910, 870, 8l5,7'tO/cm.

Beispiel 4b f

(5Z, 13E)-(8R,9S,llR,12R,15S,l6RS)-r9-Hydroxy~ll , 15-<1i-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-methyl-l9,20-methyIen-5,13-prostadiensäure-methylester.

Eine Lösung von 35 ml Hexamethyldisilazan in 120 ml absolutem Tetrahydrofuran wird innerhalb von ^O Minuten bei -10° C mit 1^7 ml einer 1, Ik M-Butyllithiutn-Lösung unter Argon versetzt. Diese Lösung von Hexamethyldisilazan-Lithium wird innerhalb von 15 Minuten zu einer Suspension von 37 g Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zugetropft und ca. 10 Minuten nachgerührt· Eine Lösung von ^,9^6 g des im Beispiel k e) hergestellten Lactols in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran wird auf einmal zur dunkelroten Ylid-Lösung zugegeben und das Gemisch sofort auf ^O C erwärmt. Nach beendeter Reaktion (ca. 90 Minuten) wird die Lösung abgekühlt und in Ί 1 einer 10 %igen Natriumchlorid/Eiswasser-Mischung eingerührt. Dieses Gemisch wird mit 10 %iger Zitronensäure-Lösung angesäuert (pH k^-k) und k mal mit je 300 ml Äther extrahiert. Die Äther-Auszüge werden k mal mit je 20 ml einer 0,1 η Natronlauge-Lösung extrahiert, die wäßrigen Extrakte werden mit Zitronensäure angesäuert und mit Äther ausgezogen. Beide organischen Phasen werden getrennt voneinander über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 9,855 g eines neutralen Anteils, der verworfen wird und 5,639 g einer freien Carbonsäure, die durch Behandlung mit ätherischer Diazornot'ian-Lösung in den entsprechenden Methyl ester überführt wird. Nach Aufreinigung; des Rohprodukts über Kieselgel in einem Aceton/Hexan-Gradienten erhält man ^,^27 g der Titelverbindung als Öl.

XR: 3^00,2 900, 17'1O₁ 1440,1350,1190,1130,1070,Io30,975,900 870,810/ cm"¹.

Beispiel 4 g

Methyl- ( 5RS) -5-Jod-5- {( 2RS , 3aR,4R,5R, 6aS) -4-/( 3S , 4RS)-(E) 3,-(tetrahydropyran-2-yloxy) -^/i-methyl-6-cyclopropyl-l-hexenylJ'-5-(tetrahydropyran-2-yloxy) -perhydrocyclopenta/*b/furan-2-yl}-pontanoat.

Eine Lösung von 4,156 g Jod in l4l ml Äther wird innerhalb von 20 Minuten unter Argon zu einem auf 0 C gekühlten Gemisch bestehend aus '1,382 g des im Beispiel 4 f hergestellten Olefins in 9314 ml Äther, I65 ml Wasser und 9i774 g Natriumbicarbonat zugetropft und die Lösung 5 Stunden bei 0 C gerührt. Das Gemisch wird anschließend in einen Scheidetrichter gespült, die Phasen werden getrennt und die wäßrige Natriumbicarbonat-Schicht wird mit Äther dreimal extrahiert. Die Äther-Auszüge werden vereinigt und mit 5 %iger Natriumthiosulfat-Lösung frei von Jod gewaschen. Die Äther-Phase wird weiter mit Wasser und anschließend halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 5,50 g eines Rohprodukts, das mittels Säulenchromatographie über Kieselgel in einem Hexan/20 %igen Essigester-Gradienten aufgereinigt wird. Es wurden 5»215 g der Titelverbindung erhalten .

IR: 2900,17 30,1430,1340,1190,1160,1120,1080,1020,970,900,87O, 815 cm -*¹.

Beispiel 4 h

19,2O-Methylen-l6-methyl-ll,15-di-(2-0-tetrahydropyranyl)-prostn^yclin-methylester.

Kino Lösung von 716 mg des im Beispiel 4 g) beschriebenen Jodiithors in fi ml Benzol wird mit 1,2 ml Diazobicycloundecen vorsetzt und das Gemisch 2 Stunden bei 5Ο-6Ο C unter Argon

gerührt. Nach beendeter Reaktion wird die Lösung mit Essigester verdünnt und die organische Phase mit Wasser mehrmals gewaschen. Man erhält 590 mg eines Rohprodukts, das ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.

IR: 2900,1720, 1680,1/4 30,134O, I3OO, 1290,1230, II90, II60, II30,IO7O,1020,970,920,87O,815/cm.

Beispiel 5

7-Oxo-19»20-mⁱethylen-l6-methylprostacyclin-rmethylester.

Eine Lösung von 100 mg des im Beispiel 4 beschriebenen Prostacyclin-Derivats wird in 80 ml einer Mischung bestehend aus Essigsäure-Tetrahydrofuran-Wasser 35*10:65 gelöst und 15 Stunden bei Raumtemperatur im Vakuum unter Argon gerührt. Anschließend wird die Lösung bei Raumtemperatur im Vakuum eingeeengt und das Rohprodukt über präparative Dünnschicht-Platten in einem Chloroform/Äther-Gemisch (9^1) als Laufmittel aufgereinigt . Man erhält 97 mg der Titelverbindung.

IR: 3350,2900,1720,l640,l430,1350,1250,1170,lo60,1010,965, 730.

Beispiel 6
7-0x0-19,20-methylen-l6-methylprostacyclin-methylester.

Eine Lösung von 83,9 mg des im Beispiel 5 beschriebenen Methylesters wird in 3,S ml methanol gelöst und mit 0,37 ml einer wäßrigen 10 %igen Kaliumhydroxid versetzt. Das Gemisch wird unter Argon 21 Stunden gerührt und anschließend bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt. Zum Rückstand werden 10 ml Wasser zugegeben und die Lösung wird mit Äther extrahiert. Die Äther-''hase wird verworfen, die wäßrige Schicht mit 10 %iger Zitronensäure-Lösung angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Äther-Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 66 mg eines Rohprodukts, das nach Aufreinigung über präparative Dünnschichplatten in einem Chloroform/Äthanol-Gemisch (9:1) als Laufmittel, 40 mg der Titelverbindung liefert.

IR: 3^00 (breit),2930,1740,1710,1670,1430 ,1370,970/cm.

Claims (3)

1. Patentansprüche

   19 , 20-Methylenprostacyclinderiv/ate der allgemeinen Formel I

   COR₁

   (D,

   worin

   R₁ den Rest OR, u/obei R, Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Halogen, Phenyl, C,-C.-Alkoxy oder C₁-C.-Dialkylamino substituiertes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, Cycloalkyl, Aryl oder einen heterocyclischen Rest bedeuten kann, oder den Rest NHR. mit R. in der Bedeutung eines Wasserstoffs, Alkyls, Cycloalkyls oder Aryls oder eines Alkanoyl- oder Alkansulfonylrestes mit je 1-10 C-Atomen darstellt,

   A eine -CH₂-CH₂-, trans-CH=CH-Gruppe oder -C=C-Gruppe,

   H CH₃

   W eine -£- oder eine -C- Gruppe, in denen die OH-Gruppe OH OH

   jeweils mit -iinem Benzoyl oder Alkansäurerest mit 1-4 C-Atomen verestert oder mit einem Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Alkoxyalkyl- oder Trialkylsilylrest veräthert sein kann, u/obei die freie oder veresterte OH-Gruppe α- oder ß-ständig sein kann,

   D eine direkte Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-10 C-Atomen,

   R„ eine Hydroxygruppe, die mit einem Alkansäurerest mit 1-4 C-Atomen verestert oder mit einem Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Alkoxyalkyl- oder Trialkylsilylrest veräthert sein kann, X, die Gruppe CH„ oder Sauerstoff, X„ die Gruppe CH oder C=O
   und, falls R, Wasserstoff darstellt, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten.
2. 2. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
3. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

   (II),

   ^R2

   worin R„, W und D die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, X, und X„ eine CH„-Gruppe und B eine transDoppelbindung oder eine -CH=CBr-Gruppe bedeutet,

   gegebenenfalls nach Schutz anwesender freier Hydroxygruppen mit einem Wittig-Reagenz der Formel III

   Ph, P = CH-(CH,), -C^ © (III),

   umsetzt und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt und/oder geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert, verethert und/oder eine Carboxygruppe in ein Amid oder mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt, oder

   b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

   COR₁
   3

   «1 »2 (IV),

   B-W-I

   worin R₁, R₇, B, W und D die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und X₁ Sauerstoff und X„ die Gruppe CH„ bedeutet, mit Selendioxid oxidiert.