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DE3348492C2 - Di:hydro-poly:prenyl alcohol and ester and ether derivs. - Google Patents

Di:hydro-poly:prenyl alcohol and ester and ether derivs.

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Publication number
DE3348492C2
DE3348492C2 DE3348492A DE3348492A DE3348492C2 DE 3348492 C2 DE3348492 C2 DE 3348492C2 DE 3348492 A DE3348492 A DE 3348492A DE 3348492 A DE3348492 A DE 3348492A DE 3348492 C2 DE3348492 C2 DE 3348492C2
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DE
Germany
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formula
compound
diseases
hydro
poly
Prior art date
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Expired - Fee Related
Application number
DE3348492A
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German (de)
Inventor
Masaichi Yamamoto
Seiichi Araki
Hiroshi Yamamoto
Isao Yamatsu
Takeshi Suzuki
Akiharu Kajiwara
Yoshikazu Suzuki
Haruyoshi Arai
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai Co Ltd
Original Assignee
Eisai Co Ltd
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Publication date
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Priority claimed from JP10620382A external-priority patent/JPS58225014A/en
Priority claimed from JP18364382A external-priority patent/JPS5973533A/en
Priority claimed from JP18364282A external-priority patent/JPS5973513A/en
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Priority claimed from DE3318989A external-priority patent/DE3318989C2/en
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Abstract

Dihydropolyprenyl alcohol derivs. of formula H-(CH2.C(CH3)=CH.CH2)-n CH2.CH(CH3).CH2CH2OR (I) are new (n is 5-7. R is H, lower alkyl or aliphatic or aromatic acyl). Also new are pharmaceutical compsns. contg. (I; R other than H), a cpd. (XII) or (XIII) or 3,7,11,15-tetramethyl hexadeca-1-en-3-ol; 3,7,11, 15-tetramethyl- 1,6,10,14-hexadecatetraen -3-ol; docosanol; phytol or isophytol. (m is 1-10. a and b are each H, or are together a bond). The compsns. are useful for preventing or treating immune-deficiency diseases (e.g. rheumatoid arthritis, cancer, asthma, etc.) and for controlling infectious diseases (e.g. pneumonia, meningitis or viral diseases) in humans or animals. In rats, oral doses of 500mg per kg caused no deaths or side effects.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines β,γ-Dihydropolyprenylalkoholderivats der Formel (I) gemäß Patentanspruch zur Prophylaxe und Therapie von durch mangelnde Immunität verursachte Erkrankungen bei Mensch und Tier und als Abwehrmittel gegen infektiöse Erkrankungen bei Mensch und Tier. The invention relates to the use of a β, γ-dihydropolyprenyl alcohol derivative of the formula (I) according to Claim for prophylaxis and therapy by lack of immunity caused diseases in humans and Animal and as a defense against infectious diseases Human and animal.  

Die Verbindung der Formel (I) kann auf verschiedene Weise hergestellt werden; es werden einige typische Beispiele hierfür nachfolgend gezeigt.The compound of formula (I) can be made in different ways; it are some typical examples of this below shown.

Herstellungsmethode 1Manufacturing method 1

  • a) Die Verbindung der Formel (II)
    wird mit einem Alkylcyanoacetat in Gegenwart einer Base umge­ setzt, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (III)
    worin R eine Niedrig­ alkylgruppe bedeutet.    a) The compound of formula (II)
    is reacted with an alkyl cyanoacetate in the presence of a base to give a compound of the formula (III)
    wherein R represents a lower alkyl group.
  • b) Die Verbindung der Formel (III) wird unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Natriumborhydrid, reduziert, wobei man eine Verbindung der Formel (IV) erhält
    worin R die vorher angegebenen Bedeutungen hat.    b) The compound of formula (III) is reduced using a reducing agent such as sodium borohydride to give a compound of formula (IV)
    where R has the meanings given above.
  • c) Die Verbindung der Formel (IV) wird einer Ester- und Nitrilhydrolyse in Gegenwart von starkem Alkali, wie Kaliumhydroxid, unterworfen, wobei man eine Verbindung der Formel (V)
    erhält.    c) The compound of formula (IV) is subjected to ester and nitrile hydrolysis in the presence of strong alkali such as potassium hydroxide, whereby a compound of formula (V)
    receives.
  • d) Die Verbindung der Formel (V) wird in Gegen­ wart von beispielsweise Pyridin/Kupfer decarboxyliert,
    wobei man eine Verbindung der Formel (VI) erhält
    d) The compound of the formula (V) is decarboxylated in the presence of, for example, pyridine / copper,
    to obtain a compound of formula (VI)
  • e) Die Verbindung der Formel (VI) wird mittels eines Reduktionsmittels, wie Lithiumalu­ miniumhydrid, Vitrite, Natrium bis(2-methoxyethoxy)- aluminiumhydrid oder dergleichen, reduziert, unter Er­ halt der erwünschten Verbindung der For­ mel (I)
    e) The compound of the formula (VI) is reduced by means of a reducing agent, such as lithium aluminum hydride, vitrite, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride or the like, while maintaining the desired compound of the formula (I)
  • f) Die alkoholische Hydroxylgruppe der Verbin­ dung (I) wird in eine aktive Gruppe, wie eine Tosyl- oder Mesylgruppe überführt und die Verbindung wird dann mit dem entsprechenden Alkylalkohol in Gegenwart einer Base, wie Kaliumhydroxid, unter Erhalt des Alkylethers umgesetzt. Die Ester kann man erhalten, indem man die Verbindung mit einem entsprechenden ali­ phatischen oder aromatischen Acylchlorid oder Säure­ anhydrid umsetzt.f) The alcoholic hydroxyl group of the verbin (I) is divided into an active group, such as a tosyl or mesyl group is transferred and the compound is then with the corresponding alkyl alcohol in the presence a base such as potassium hydroxide to obtain the Implemented alkyl ether. You can get the esters by connecting with an appropriate ali phatic or aromatic acyl chloride or acid implemented anhydride.
Herstellungsmethode 2Manufacturing method 2

Eine Verbindung der Formel (II)
A compound of formula (II)

wird zusam­ men mit Triethylphosphonessigsäure in Gegenwart einer Base einer Wittig-Homer-Reaktion unterworfen, wobei man eine Verbindung der Formel (VII)
is subjected to a Wittig-Homer reaction together with triethylphosphonic acetic acid in the presence of a base, a compound of the formula (VII)

erhält.receives.

Die Verbindung der Formel (VII) wird mit einer Base, wie Kaliumhydroxid, hydrolysiert, unter Erhalt der Verbindung der Formel (VIII)
The compound of formula (VII) is hydrolyzed with a base such as potassium hydroxide to obtain the compound of formula (VIII)

Die Verbindung der Formel (VIII) wird dann unter Ver­ wendung von metallischem Natrium oder dergleichen reduziert, wobei man eine Verbindung der Formel (VI)
The compound of formula (VIII) is then reduced using metallic sodium or the like, whereby a compound of formula (VI)

erhält.receives.

Den entsprechenden Alkohol oder dessen Derivate kann man auf gleiche Weise, wie dies für die Herstellungs­ methode 1 beschrieben wurde, erhalten.The corresponding alcohol or its derivatives can one in the same way as this for manufacturing method 1 was obtained.

Herstellungsmethode 3Manufacturing method 3

Eine Verbindung der Formel (II)
A compound of formula (II)

wird zusam­ men mit Diethylphosphonacetonitril in Gegenwart einer Base einer Wittig-Homer-Reaktion unterworfen, wobei man eine Verbindung der Formel (IX)
is subjected to a Wittig-Homer reaction together with diethylphosphonacetonitrile in the presence of a base, a compound of the formula (IX)

erhält.receives.

Die Verbindung der Formel (IX) wird mittels eines Re­ duktionsmittels, wie metallischem Magnesium, in einem Mischlösungsmittel, wie Methanol/DHF, reduziert, wobei man eine Verbindung der Formel (X)
The compound of the formula (IX) is reduced by means of a reducing agent, such as metallic magnesium, in a mixed solvent, such as methanol / DHF, a compound of the formula (X)

erhält.receives.

Dann wird die Verbindung der Formel (X) mit beispiels­ weise Kaliumhydroxid hydrolysiert, wobei man eine Ver­ bindung der Formel (VIII)
Then the compound of formula (X) is hydrolyzed with, for example, potassium hydroxide, whereby a compound of formula (VIII)

erhält.receives.

Zur Herstellung des entsprechenden Alkohols oder von dessen Derivaten arbeitet man wie bei der Herstellungs­ methode 1. To produce the corresponding alcohol or the derivatives of which are worked in the same way as in the manufacture method 1.  

Die Immunologie hat in den vergangenen Jahren bemer­ kenswerte Fortschritte gemacht und man nimmt an, dass zahlreiche Krankheiten auf eine mangelnde Immu­ nität zurückzuführen sind. Beispielsweise gehören Krebs, Mikrobismus, Asthma, rheumatische Arthritis und Autoimmunerkrankungen zu den Erkrankungen, die von einem Immunitätsdefizit herrühren.Immunology has suffered in recent years made notable progress and it is believed that numerous diseases indicate a lack of immunity nity. For example, include Cancer, microbism, asthma, rheumatoid arthritis and Autoimmune diseases to diseases caused by an immunity deficit.

Ausser dem einfachen Mikrobismus, der durch das Ein­ dringen von pathogenen Bakterien verursacht wird, stellen die Zunahme von komplizierteren Mikroben, durch welche eine Reihe von fundamentalen Störungen eintreten, ein grosses Problem dar. Der Mikrobismus, der durch Krebs induziert wird, ist z. B. eines der schwierigsten klinischen Probleme. Krebs löst den Ver­ lust des allgemeinen und des lokalen Widerstands aus, und komplizierte Sekundärerkrankungen können bei schon einer leichten Infektion auftreten. Die durch Krebs verursachten Infektionen treten meistens als Infektionen der Atmungsorgane, der Harnwege, an der Plazenta und an der Haut im Anfangsstadium auf und ergeben meistens im Endstadium eine Pneumonie und Sepsis. Der Mechanismus des Zusammentreffens von Infektionen aufgrund von Tumoren nimmt im allgemeinen den folgenden Verlauf.Except for the simple microbism, which through the one invade is caused by pathogenic bacteria represent the increase in more complex microbes, through which a number of fundamental perturbations occur, is a big problem. Microbism, which is induced by cancer is e.g. B. one of the most difficult clinical problems. Cancer solves the ver lust of general and local resistance, and complicated secondary diseases can even a slight infection. By Infections caused by cancer mostly occur as Infections of the respiratory system, urinary tract, at the Placenta and on the skin in the early stages on and usually result in pneumonia and Sepsis. The mechanism of the meeting of Infections due to tumors generally decrease the following course.

Mit dem Fortschreiten der Leukämie, von malignem Lymphoma oder Krebs wird die Funktion des normalen Gewebes und der Zellen, insbesondere der Lymphzellen und der Granulocytzellen, vermindert, so dass ein Patient leicht infiziert wird und dadurch sehr leicht Infektionskrankheiten auftreten. In einem solchen Fall ergibt die Dosierung von Antibiotika keine schnelle Heilung, sondern es treten meistens Proble­ me auf, wie eine wiederholte Infektion, eine mikro­ bielle Substitution oder eine Infektion von Brüchen. Infolgedessen kann man eine Radikalkur durch übliche Antibiotika und Chemotherapeutika nicht erwarten, sondern man kann nur heilen, nachdem die biophylakti­ schen Funktionen verbessert sind. Infolgedessen be­ steht ein dringendes Bedürfnis, solche Arzneimittel zu entwickeln, durch welche die biophylaktischen Funk­ tionen des Organismus verbessert werden.With the progression of leukemia, from malignant Lymphoma or cancer will function normally Tissue and cells, especially lymphoid cells and the granulocyte cells, so that a Patient becomes easily infected and therefore very easily  Infectious diseases occur. In one In this case, the dosage of antibiotics does not result quick healing, but there are usually problems me on like a repeated infection, a micro bial substitution or infection of fractures. As a result, you can take a radical cure through usual Antibiotics and chemotherapy drugs do not expect but you can only heal after the biophylacti functions are improved. As a result, be there is an urgent need for such drugs to develop through which the biophylactic radio organisms are improved.

Andererseits werden Antibiotika hauptsächlich zum Heilen von bakteriellen Infektionen bei Tieren, wie Rindern und Geflügel, verwendet, und tatsächlich ha­ ben verschiedene Antibiotika die Anzahl der schweren Infektionskrankheiten, die durch pathogene Bakterien verursacht werden, verringert. Bei der Zucht von Tieren hat der Missbrauch von Antibiotika aber er­ hebliche soziale Probleme, wie Rückstände in den verschiedenen Fleisch-Produkten, verursacht, und dadurch erfolgte ein Ansteigen von arzneimittelresi­ stenten Bakterien und von mikrobiellen Substitutionen. Mit anderen Worten heisst das, dass die biophylaktische Widerstandskraft des Gasttieres bzw. des Patienten erheblich vermindert wird und dass auch die resto­ rative Funktion gegen Infektionskrankheiten geschä­ digt wird, so dass der Mikrobismus nur schwierig zu kurieren ist und der Gast gegen Rückinfektionen anfällig wird. Weiterhin vermindern spontane Infek­ tionskrankheiten (opportunistische Infektionen) die Produktivität von Tieren, und dies stellt einen gros­ sen Verlust dar. Infolgedessen müssen die immunolo­ gische Kompetenz des Gastes und die biophylaktischen Funktionen verbessert werden.On the other hand, antibiotics are mainly used for Cure bacterial infections in animals, such as Cattle and poultry, used, and actually ha different antibiotics the number of serious Infectious diseases caused by pathogenic bacteria caused. When breeding Animals have misused antibiotics, however major social problems, such as residues in the various meat products, causes, and this resulted in an increase in drug resistance resistant bacteria and microbial substitutions. In other words, that means that the biophylactic Resistance of the guest animal or the patient is significantly reduced and that the resto rative function against infectious diseases is damaged, making microbism difficult is cure and the guest against re-infections becomes vulnerable. Furthermore, spontaneous infections decrease diseases (opportunistic infections)  Animal productivity, and this represents a great deal loss. As a result, the immunolo guest's competence and biophylactic Features are improved.

Unter diesen Umständen haben die Erfinder der vor­ liegenden Anmeldung intensive Studien nach Arznei­ mitteln unternommen, mittels welchen man eine immu­ nologische Funktion normalisieren und eine bio­ phylaktische Funktion verstärken kann, und sie haben unerwarteterweise gefunden, dass die vorerwähnte Polyprenylverbindung der Formel (I) ein wirksames prophylaktisches therapeutisches Mittel für durch Immunitätsmangel verursachte Krankheiten bei Mensch und Tier ist und dass sie insbesondere als prophylaktisches Mittel bei Infektionserkrankungen bei Mensch und Tier wirksam ist.Under these circumstances, the inventors intend to lying registration intensive studies for medication means undertaken by means of which an immu normalize biological function and a bio can reinforce phylactic function and they have unexpectedly found that the aforementioned Polyprenyl compound of formula (I) an effective prophylactic therapeutic agent for lack of immunity caused diseases in humans and animals is and that they are particularly useful as a prophylactic Infectious diseases in humans and animals is effective.

Mit anderen Worten heisst dies, dass die Verbindung der Formel (I) wirksam die humanen und anima­ lischen immunologischen Funktionen normalisiert und die Widerstandskraft gegen Infektionen verstärkt. Infolgedessen stellt die Verbindung der Formel (I) ein wirksames prophylaktisches therapeutisches Mittel für Mensch und Tier gegen eine Vielzahl von durch Immunmangel­ erscheinungen verursachte Infektionskrankheiten dar.In other words, that means that Compound of formula (I) effective the human and anima normalized immunological functions and increases resistance to infection. As a result, the compound of formula (I) is an effective one prophylactic therapeutic agent for humans and animal against a variety of immune deficiencies symptoms caused by infectious diseases.

Beim Menschen ist die Verbindung der Formel (I) wirksam bei rheumatischer Arthritis, Autoimmun­ erkrankungen, Krebs, Asthma, zahlreichen Infektions­ erkrankungen, wie Sepsis, Pneumonie, Meningitis und anderen Virusinfektionskrankheiten. The connection is in humans of formula (I) effective in rheumatoid arthritis, autoimmune diseases, cancer, asthma, numerous infections diseases such as sepsis, pneumonia, meningitis and other viral infectious diseases.  

Beim Tier ist die Verbindung der Formel (I) wirksam bei Schweinediarrhoe, Pneumonie (Hämophilus, Pasteurella) und TGE, Avianpneumonie (Mycoplasma, Hämophilus) und Marek's Erkrankung und bei Rinderdiarrhoe, -pneumonie und -mastitis.In animals, the compound of formula (I) effective in swine diarrhea, pneumonia (Hemophilus, pasteurella) and TGE, avian pneumonia (Mycoplasma, hemophilus) and Marek's disease and in bovine diarrhea, pneumonia and mastitis.

Die Heilung von Infektionserkrankungen bei Mensch und Tier mittels der Verbindung der Formel (I) kann merklich dadurch unterstützt werden, dass man diese Verbindung in Kombination mit Antibiotika anwendet. Dies ist von Bedeutung, weil dadurch auch das vorerwähnte soziale Problem des Antibiotikamissbrauchs gelöst werden kann.Healing infectious diseases in humans and animal by means of the connection of the formula (I) can be supported significantly by: this combination in combination with antibiotics. This is important because it also raises the aforementioned social problem of antibiotic abuse can be resolved.

Bei Tieren, wie bei Rindern und Geflügel, wird durch die Verbindung der Formel (I) die Widerstands­ kraft des Organismus gegen Infektionen verstärkt, und infolgedessen ist diese Verbindung für Neuge­ borene als Basalarzneimittel geeignet. Weiterhin wird durch sie der in der Massentierhaltung und beim Trans­ port verursachte Stress gemindert und die Wirkung von Impfungen verstärkt. In animals, such as cattle and poultry, the compound of formula (I) the resistance strengthened by the organism against infections, and as a result this connection is for newcomers borene is suitable as a basal medicine. Farther is it used in factory farming and trans reduced stress and increases the effects of vaccinations.  

Nachfolgend wird ein Beispiel zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) gezeigt.Below is an example of how to make the Compound of formula (I) shown.

Beispielexample 3,7,11,15,19,23,27-Heptamethyl-6,10,14,18,22,26- octacosahexaenol3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6,10,14,18,22,26- octacosahexaenol

82 g 3,7,11,15,19,23,27-Heptamethyl-2,6,10,14,18,22,26- octacosaheptaensäure wurden in 1 l n-Amylalkohol gelöst und dazu wurden portionsweise 74 g metalli­ sches Natrium unter kräftigem Rühren zugegeben. Nachdem das metallische Natrium vollständig aufge­ löst war, wurde die Reaktionslösung zu Eiswasser ge­ gossen und durch Zugabe von 300 ml 6N Salzsäure an­ gesäuert. Dann wurde mit 1 l n-Hexan extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Man erhielt 78 g eines farblosen Öls aus 3,7,11,15, 19,23,27-Heptamethyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaen­ säure als Rohprodukt. Das Produkt wurde tropfenweise zu 500 ml einer etherischen Suspension von 10 g Lithiumaluminiumhydrid unter Eiskühlung und Rühren gegeben. Nach 30-minütigem Rühren wurden 10 ml Was­ ser, enthaltend 10 ml einer 15%-igen Natriumhydroxid­ lösung und 30 ml Wasser absatzweise zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und zwei­ mal mit 200 ml Ether gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert und das Konzentrat durch Kieselgel- Säulenchromatografie gereinigt, wobei man 3,7,11,15, 19,23,27-Heptamethyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaenol als farbloses Öl erhielt.82 g 3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-2,6,10,14,18,22,26- Octacosaheptaenic acid were dissolved in 1 liter of n-amyl alcohol dissolved and 74 g of metal were added in portions added sodium with vigorous stirring. After the metallic sodium is completely consumed was dissolved, the reaction solution was ge to ice water pour and by adding 300 ml of 6N hydrochloric acid leavened. Then was extracted with 1 l of n-hexane, washed with water, dried and concentrated. 78 g of a colorless oil were obtained from 3,7,11,15, 19,23,27-heptamethyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaen acid as a raw product. The product became dropwise to 500 ml of an ethereal suspension of 10 g Lithium aluminum hydride with ice cooling and stirring given. After stirring for 30 minutes, 10 ml of Was water containing 10 ml of a 15% sodium hydroxide solution and 30 ml of water are added batchwise. The precipitated crystals were filtered off and two times washed with 200 ml ether. The filtrate was concentrated and the concentrate through silica gel Column chromatography cleaned, where 3,7,11,15, 19,23,27-heptamethyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaenol received as a colorless oil.

Die physikochemischen Eigenschaften waren die fol­ genden:
Elementaranalyse für C35H60O:
Berechnet %: C 84,61, H 12,17;
Gefunden %: C 84,60, H 12,18.
IR-Absorptionsspektrum (Nujol)νmaxcm-1:
3300, 2930, 1650, 1450, 1380.
NMR-Spektrum δ(CDCl3): 5,07 (m, 6H),
3,65 (t, J = 7 Hz, 2H),
1,8-2,2 (m, 22H),
1,67 (s, 3H),
1,59 (s, 18H),
1,1-1,8 (m, 6H),
0,90 (d, J = 7 Hz, 3H).
Masse (M/E): 496. The physicochemical properties were as follows:
Elemental analysis for C 35 H 60 O:
Calculated%: C 84.61, H 12.17;
Found%: C 84.60, H 12.18.
IR absorption spectrum (Nujol) ν max cm -1 :
3300, 2930, 1650, 1450, 1380.
NMR spectrum δ (CDCl 3 ): 5.07 (m, 6H),
3.65 (t, J = 7 Hz, 2H),
1.8-2.2 (m, 22H),
1.67 (s, 3H),
1.59 (s, 18H),
1.1-1.8 (m, 6H),
0.90 (d, J = 7 Hz, 3H).
Mass (M / E): 496.

In den nachfolgenden Versuchsbeispielen wird die pharmakologische Wirkung der Ver­ bindung der Formel (I) ausführlich beschrieben. In the following test examples, the pharmacological effects of ver Binding of formula (I) described in detail.  

VERSUCHSBEISPIELETEST EXAMPLES 1. Prophylaktische Wirkung1. Prophylactic effect (1) Versuchsdurchführung(1) Execution of the experiment

Die nachfolgend aufgeführte Verbindung J wurde männlichen slc:ICR-Mäusen (6 bis 7 Wochen alt, Gewicht 22 bis 30 g) in der in der Tabelle 1 ange­ gebenen Menge intramuskulär verabreicht. Nach 24 Stunden wurde klinisch erhaltenes Escherichia coli subkutan in einer Rate von 2,8 × 108/Maus in­ okuliert. Das Überlebensverhältnis wurde aus der Zahl der überlebenden Tiere am 7. Tag nach der In­ fektion bestimmt.Compound J listed below was administered intramuscularly to male slc: ICR mice (6 to 7 weeks old, weight 22 to 30 g) in the amount shown in Table 1. After 24 hours, clinically obtained Escherichia coli was subcutaneously inoculated at a rate of 2.8 × 10 8 / mouse. The survival ratio was determined from the number of surviving animals on the 7th day after the infection.

(2) Geprüfte Verbindung(2) Tested connection

Verbindung J: Compound J:

3,7,11,15,19,23,27-Heptamethyl-6,10,14,18,22, 26-octacosahexaen-l-ol 3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6,10,14,18,22, 26-octacosahexaen-l-ol

Kontrollverbindung: MDP (AcMur-L-Ala-D-Glu)Control compound: MDP (AcMur-L-Ala-D-Glu)

(3) Ergebnisse(3) results

Die Ergebnisse werden in der nachfolgenden Tabelle 1 gezeigt. The results are shown in the table below 1 shown.  

Tabelle 1 Table 1

2. Phagocytosis-verstärkte Wirkung auf Phago­ zyten2. Phagocytosis-enhanced effect on phago cytes (1) Durchführung und Ergebnisse der Versuche(1) Execution and results of the experiments

Die geprüfte Verbindung J wurde intramuskulär männlichen slc:ICR-Mäusen (8 Wochen alt, Gewicht 22 bis 30 g) in einer Rate von 100 mg/kg verabreicht. Nach 24 Stunden wurde der Kohlenstoffclearance-Test durchgeführt, um die Phagocytosis-verstärkende Wir­ kung auf Phagozyten zu messen. Der Kohlenstoff­ clearance-Test wurde nach der von G. Biozzi, B. Benacerraf und B. N. Halpern in Brit. J. Exp. Path., 24, 441-457 beschriebenen Methode durchgeführt.Compound J tested became intramuscular male slc: ICR mice (8 weeks old, weight 22 up to 30 g) administered at a rate of 100 mg / kg. After 24 hours the carbon clearance test performed to strengthen the phagocytosis measurement on phagocytes. The carbon clearance test was carried out according to that of G. Biozzi, B. Benacerraf and B. N. Halpern in Brit. J. Exp. Path., 24, 441-457 method described.

Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.The results are shown in Table 2.

In Tabelle 2 geben die Werte für die Veränderung der Phagocytosis einen relativen Wert bezüglich der Halbwertszeit einer Blindprobe, die mit 100 bewer­ tet wurde, an. Table 2 gives the values for the change the phagocytosis has a relative value with respect to the Half-life of a blank sample that is rated at 100 was done.  

Tabelle 2 Table 2

In der Tabelle 2 sinkt die Halbwertszeit bei einer Verstärkung der Phagocytosis. Bei 20% oder mehr, d. h. wenn der Zahlenwert kleiner als 80 ist, wird die Phagocytosis stark beschleunigt. Die Verbindung J zeigt offensicht­ lich eine extrem hohe Phagocytosis-verstärkende Wirkung.In Table 2, the half-life decreases at one Enhance phagocytosis. At 20% or more, d. H. if the numerical value is less than 80, the phagocytosis greatly accelerated. The connection J shows obvious extremely high phagocytosis-enhancing effect.

Aus den Versuchsbeispielen geht hervor, dass die Verbindung der Formel (I) die immunologischen Funktionen normalisiert und die Widerstandskraft gegen Infektionen verstärkt. The experimental examples show that the Compound of formula (I) the immunological  Functions normalized and the resistance against infections.  

Die Verbindung der Formel (I) hat eine extrem niedrige Toxizität und ist daher sehr sicher und kann auch kontinuierlich während langer Zeiträume verabreicht werden. Infolgedessen ist die Verbindung der Formel (I) auch in dieser Hinsicht besonders wertvoll.The compound of formula (I) has an extreme low toxicity and is therefore very safe and can also be continuous over long periods of time be administered. As a result, the Compound of formula (I) also in this regard particularly valuable.

Bei peroraler Verabreichung der Verbindung J an SD-Ratten (Gewicht etwa 200 g) in einer Rate von 500 mg/kg wurden weder der Tod der Tiere noch irgendwelche Nebenreaktionen festgestellt.When compound J is administered orally on SD rats (weight about 200 g) in one rate of 500 mg / kg were neither animal death nor found any side reactions.

Die Dosis der Verbindung der Formel (I), als prophylaktisches/therapeutisches Mittel gegen durch Immunmangel­ erscheinungen verursachte humane Infektionserkrankungen variiert erheblich, je nach der Art und dem Grad der Erkran­ kung und der Art der Verbindung. Im allgemeinen werden etwa 10 bis 4.000 mg und vorzugsweise 50 bis 500 mg pro Erwachsenem pro Tag entweder peroral oder parenteral verabreicht. Bei Verabreichung der Verbindung als prophylaktisches Mittel gegen Infek­ tionserkrankungen kann es selbstverständlich in Kombination mit Antibiotika dosiert werden. Geeigne­ te Dosierungsformen sind Pulver, feine Teilchen, Granulate, Tabletten, Kapseln, injizierbare Lösun­ gen und dergleichen.The dose of the compound of formula (I), as prophylactic / therapeutic agent against immune deficiency caused phenomena human infectious diseases varies considerably, depending on the type and degree of the crane kung and the type of connection. In general will be about 10 to 4,000 mg, and preferably 50 to 500 mg per adult per day either orally or administered parenterally. When administering the Compound as a prophylactic against infectious diseases tional diseases it can of course in  Combination with antibiotics can be dosed. Suitable Dosage forms are powder, fine particles, Granules, tablets, capsules, injectable solutions gene and the like.

Die Zubereitung der Arzneimittel erfolgt in übli­ cher Weise, zusammen mit geeigneten Trägermaterialien.The medicines are prepared in übli sure way, together with suitable carrier materials.

Perorale feste Zubereitungen werden beispielsweise unter Verwendung eines Corrigens und erforderlichen­ falls mit einem Bindemittel, einem Zerfallsmittel, einem Schmiermittel, einem Farbstoff, einem Geschmacks­ verbesserer und dergleichen formuliert und die Mi­ schung wird dann als Tablette, beschichtete Tablette, Granulatpulver, Kapsel und dergleichen in üblicher Weise zubereitet.Peroral solid preparations are, for example using a corrigen and required if with a binder, a disintegrant, a lubricant, a dye, a taste formulated improvements and the like and the Mi is then used as a tablet, coated tablet, Granule powder, capsule and the like in the usual Prepared wisely.

Beispiele für ein Corrigens sind Laktose, Maisstärke, raffinierter Zucker, Glucose, Sorbit, kristalline Cellulose. Beispiele für Bindemittel sind Polyvinyl­ alkohol, Polyvinylether, Ethylcellulose, Methyl­ cellulose, Gummiarabikum, Tragacanth, Gelatine, Schellack, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylstärke, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen. Beispiele für Zerfallsmittel sind Stärke, Agar, Gelatinepulver, kristalline Cellulose, Calciumcarbonat, Natrium­ hydrogencarbonat, Calciumcitrat, Dextrin, Pektin und dergleichen. Beispiele für Schmiermittel sind Magne­ siumstearat, Talkum, Polyethylenglykol, Siliziumdioxid, gehärtetes Pflanzenöl und dergleichen. Beispiele für Farbstoffe sind solche, die offiziell für pharmazeutische Verwendungen zugelassen sind. Beispiele für Geschmacks­ stoffe sind Kakaopulver, Menthol, aromatische Pulver, Pfefferminzöl, Borneol, gepulverte Zimtrinde und der­ gleichen. Zuckerbeschichtungen, Gelatinebeschichtun­ gen und dergleichen können in geeigneter Weise auf den Tabletten und Granulaten aufgebracht sein.Examples of a corrigen are lactose, corn starch, refined sugar, glucose, sorbitol, crystalline Cellulose. Examples of binders are polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, ethyl cellulose, methyl cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, Shellac, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl starch, Polyvinyl pyrrolidone and the like. examples for Disintegrants are starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium citrate, dextrin, pectin and the like. Examples of lubricants are magne sium stearate, talc, polyethylene glycol, silicon dioxide, hardened vegetable oil and the like. examples for Dyes are those that are official to pharmaceuticals  Uses are permitted. Examples of taste substances are cocoa powder, menthol, aromatic powder, Peppermint oil, borneol, powdered cinnamon bark and the same. Sugar coatings, gelatin coatings gene and the like can be appropriately the tablets and granules.

Zur Herstellung von injizierbaren Lösungen gibt man erforderlichenfalls ein Mittel zur Anpassung des pH- Wertes, einen Puffer, einen Stabilisator, ein Konser­ vierungsmittel oder ein Löslichmachmittel hinzu und bereitet dann die Injektionen für subkutane, intramus­ kuläre oder intravenöse Injektionen in üblicher Weise.For the preparation of injectable solutions one gives if necessary, a means of adjusting the pH Worth, a buffer, a stabilizer, a conser or a solubilizing agent and then prepares the injections for subcutaneous, intramus specific or intravenous injections.

Die Verbindung der Formel (I) kann auch an Tiere peroral oder parenteral verabreicht werden. Die perorale Verabreichung erfolgt im allgemeinen zu­ sammen mit dem Futter. Parenterale Verabreichungen können in üblicher Weise durch Injektionen erfolgen und die Injektionen können parenteral, intramuskulär oder intravenös durchgeführt werden.The compound of formula (I) can also Animals are administered orally or parenterally. The oral administration is generally too together with the feed. Parenteral administrations can be done in the usual way by injections and the injections can be parenteral, intramuscular or carried out intravenously.

Claims (1)

Verwendung eines β,γ-Dihydropolyprenylalkoholderivats der Formel (I)
zur Prophylaxe und Therapie von durch Immunmangelerscheinungen verursachten Infektionskrankheiten.Use of a β, γ-dihydropolyprenyl alcohol derivative of the formula (I)
for the prophylaxis and therapy of infectious diseases caused by immune deficiency symptoms.
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