DE3224666C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von D,L-Carnitinchlorid

D,L-Carnitinchlorid ist ein wichtiges Zwischenprodukt für die Herstellung von verschiedenen Carnitinderivaten, z. B. Estern und Amiden, die bekannte therapeutische Eigenschaften aufweisen.

Carnitin

enthält außer einer Carboxylgruppe eine Hydroxylgruppe, die bekanntlich gegenüber sauren Reaktionsbedingungen empfindlich ist.

So ist es aus Bull. Soc. Chim. Fr. (1960), 1196, bekannt, daß β-Hydroxysäuren und deren Ester in einer sauren Umgebung leicht ein Wassermolekül abgeben und ungesättigte Verbindungen bilden. In Biochem. Biophys. Acta 137, 98-106 (1967) und 152, 559 (1968) wird beschrieben, daß in saurer Umgebung unter Erwärmen eine Dehydratation des Carnitins stattfindet. In J. Biol. Chem. 237/12, 3268 (1962) wird die Bildung von Crotonoylbetain als Nebenprodukt beim Erhitzen von Carnitin in saurer Umgebung beschrieben.

Da eine Karbonsäure unter sauren Bedingungen in ein Säurechlorid überführt wird, war nicht zu erwarten, daß die Chlorierung von Carnitin ablaufen würde, ohne daß zuvor die Hydroxygruppe geschützt wird, weil man einen Abbau des Ausgangsmaterials und die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten verhindern muß.

Dieses Vorurteil wird durch den Stand der Technik gestützt. Die Herstellung von Säurechloriden von hydroxysubstituierten Säuren, nachdem man die Hydroxylgruppe zuvor geschützt hat, wird in J. Org. Chem. 43/20, 3972 (1968) beschrieben. Weiterhin wird die Chlorierung von β-Hydroxybuttersäure (die eine β-Hydroxysäure ist, wie Carnitin) nach vorhergehendem Schutz der Hydroxylgruppe mit einer Acetylgruppe in J. Am. Chem. Soc. 95, 4106 (1973) beschrieben.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß man D,L- Carnitin in das Säurechlorid des D,L-Carnitins überführen kann, und zwar mit ausgezeichneten Ausbeuten und ohne daß sich unerwünschte Mengen von Nebenprodukten bilden (insbesondere Crotonoyl-betain), wenn man D,L-Carnitin ohne vorhergehenden Schutz der Hydroxylgruppe (d. h. ohne daß man die Hydroxylgruppe gemäß dem Stand der Technik in eine Acetylgruppe überführt) chlorieren kann, vorausgesetzt, daß gewisse kritische Betriebsbedingungen eingehalten werden.

Es wurde gefunden, daß sowohl das Molverhältnis von Carnitin/Chlorierungsmittel als auch die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit kritische Parameter sind, die bei der Umwandlung von D,L-Carnitin in das entsprechende Säurechlorid beachtet werden müssen, und daß die Zahlenwerte für die vorgenannten Parameter in ganz bestimmt umrissene Bereiche fallen müssen.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird Carnitin in das Säurechlorid des Carnitins durch folgende Stufen überführt:

Chlorieren von Carnitin mit einem Chlorierungsmittel ausgewählt aus Thionylchlorid, 1,1-Dichlordimethylether und Oxalylchlorid bei Raumtemperatur während einer Reaktionszeit zwischen etwa 1,5 und 12 Stunden.

Phosphorpentachlorid könnte auch als Chlorierungsmittel verwendet werden. Dieses Chlorierungsmittel wird jedoch nicht bevorzugt wegen der wesentlich höheren Reaktionszeiten (1 bis 3 Tage) im Vergleich zu dem zuvor genannten.

Das Molverhältnis Carnitin/ Chlorierungsmittel beträgt 1 : 1 bis 1 : 3. Um eine hohe Umwandlung des Carnitins und eine hohe Ausbeute an Säurechlorid zu erzielen, ist es wesentlich, daß die vorerwähnte Temperatur und die vorerwähnten Reaktionszeiten ganz strikt eingehalten werden, weil schon geringere Abweichungen die Bildung von Nebenprodukten begünstigen. Verwendet man beispielsweise Oxalylchlorid als Chlorierungsmittel, so ergibt sich bei einer Reaktionszeit von 15 Stunden nahezu ein vollständiger Abbau von Carnitin zu Crotonoyl-betain.

Die nachfolgenden Beispiele 1 und 2 beschreiben die Erfindung.

Beispiel 1 (Chlorierungsmittel: Thionylchlorid)

2,25 cm³ (0,03 mol) SOCl₂ wurden zu 1,98 g (0,01 mol) D,L-Carnitinhydrochlorid gegeben. Nach 1 Stunde war die Auflösung vollständig und nach 1,5 Stunden war die Umsetzung beendet. Der Überschuß an SOCl₂ wurde abdestilliert und der Rückstand, bestehend aus Carnitinsäurechlorid, wurde mit wasserfreiem Ethylether gewaschen. Zur Identifizierung wurde das Säurechlorid in der nachfolgenden Weise in den Methylester überführt: Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und dazu wurden 10 cm³ wasserfeies Methanol tropfenweise gegeben. Die Mischung wurde dann im Vakuum bei 35 bis 40°C konzentriert, unter Erhalt eines gelartigen Rohproduktes, das nach dem Trocknen im Vakuum verfestigte, aber sehr hygroskopisch war.

TLC: Chloroform 55/Methanol 35/H₂R 5/NH₄OH 5
NMR-Spektrum: D₂O-Lösungsmittel

2,73 (2H, d, -CH₂CO-)
Elementaranalyse:
Berechnet:
C 45,39; H 8,57; N 6,62; Cl 16,75;
Gefunden:
C 43,99; H 8,54; N 6,09; Cl 16,92
K. F. ∼ 4%
Ausbeute 80%

Beispiel 2 (Chlorierungsmittel: 1,1-Dichlordimethylether)

Das Verfahren des vorhergehenden Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle von Thionylchlorid 1,1-Dichlordimethylether verwendet wurde (1,78 cm³, 0,02 mol). Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht (jedoch höchstens 12 Stunden) stehen gelassen. Der Überschuß an 1,1-Dichlordimethylether wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mit wasserfeiem Ethylether gewaschen. Der Rückstand bestand aus Carnitinsäurechlorid.

Ausbeute 90%

Nach einem Austausch mit D₂O ergab die chemische Verschiebung die gleichen Werte wie für das NMR-Spektrum von Carnitin. Das rohe Säurechlorid wurde anschließend in den Methylester, wie zuvor in Beispiel 1 beschrieben, übeführt. Der Methylester des Carnitins zeigte die chemisch-physikalischen Eigenschaften wie das zuvor isolierte Produkt.

Die nachfolgenden Beispiele A und B zeigen, daß die vorstehenden Betriebsbedingungen genau eingehalten werden müssen, um das Säurechlorid des Carnitins zu erhalten.

Beispiel A (in diesem wird die genaue Reaktionstemperatur nicht eingehalten)

Eine Mischung aus Carnitin und Thionylchlorid (Molverhältnis 1 : 1) wurde unter Rühren bei 50°C gehalten. Proben des Reaktionsgemisches wurden 0,5 Stunden, 1 Stunde und 1,5 Stunden nach Beginn der Umsetzung gezogen. Die Proben wurden durch TLC (Chloroform 55/ CH₃OH 35/H₂O 5/ NH₄OH 5) nach Verdünnung mit Methanol zur Umwandlung des Säurechlorids, falls vorhanden, in den Methylester untersucht.

Nach 0,5 Stunden wurde die Gegenwart von Carnitin und dem Methylester von Carnitin (Rf: 0,4 bzw. 0,9) festgestellt.

Nach 1 Stunde begann sich Crotonoyl-betain, Carnitin und Carnitinmethylester (Rf: 0,2; 0,4 bzw. 0,8) zu bilden.

Nach 1,5 Stunden wurde die Gegenwart von Crotonoyl- betain, zusammen mit einigen nicht-identifizierten Nebenprodukten, festgestellt.

Beispiel B (in diesem wird die genaue Reaktionszeit nicht eingehalten)

Thionylchlorid (2,3 cm³, 0,03 mol) wurde zu Carnitinhydrochlorid (1,98 g, 0,1 mol) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur während 24 Stunden gerührt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde abdestilliert und der rohe Rückstand wurde mit wasserfreiem Ethylether gewaschen, wobei man einen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 217 bis 218°C erhielt.
TLC: Chloroform 55/Methanol 35/H₂O 5/NH₄OH 5/Rf: 0,2

TLC und NMR-Spektrum zeigen, daß sich unter diesen Umsetzungsbedingungen kein Säurechlorid des Carnitins bildet. Es findet vielmehr eine Dehydratation unter Bildung von Crotonoyl-betain

statt.

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung von Carnitinchlorid, dadurch gekennzeichnet, daß man Carnitin mit einem Chlorierungsmittel, ausgewählt aus Thionylchlorid, 1,1-Dichlordimethylether und Oxalylchlorid, bei Raumtemperatur während 1,5 bis 12 Stunden bei einem Molverhältnis von Carnitin zu Chlorierungsmittel 1 : 1 bis 1 : 3 chloriert.