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DE3203309A1 - Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

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Publication number
DE3203309A1
DE3203309A1 DE19823203309 DE3203309A DE3203309A1 DE 3203309 A1 DE3203309 A1 DE 3203309A1 DE 19823203309 DE19823203309 DE 19823203309 DE 3203309 A DE3203309 A DE 3203309A DE 3203309 A1 DE3203309 A1 DE 3203309A1
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DE
Germany
Prior art keywords
hydroxy
diphosphonic acid
radical
bis
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19823203309
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English (en)
Inventor
Helmut Dr. Biere
Irmgard Dr. 4000 Basel Böttcher
Clemens Dr. 1000 Berlin Rufer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to EP83100283A priority patent/EP0085321B1/de
Priority to DE8383100283T priority patent/DE3365492D1/de
Priority to AT83100283T priority patent/ATE21701T1/de
Priority to AU10743/83A priority patent/AU559513B2/en
Priority to GR70330A priority patent/GR77145B/el
Priority to CA000420239A priority patent/CA1202635A/en
Priority to DK30083A priority patent/DK30083A/da
Priority to GB08302176A priority patent/GB2113687A/en
Priority to IE148/83A priority patent/IE54136B1/en
Priority to FI830299A priority patent/FI77041C/fi
Priority to JP58010669A priority patent/JPS58174394A/ja
Priority to IL67763A priority patent/IL67763A0/xx
Priority to ZA83567A priority patent/ZA83567B/xx
Priority to ES519322A priority patent/ES8400118A1/es
Priority to US06/461,412 priority patent/US4473560A/en
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Description

Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Diphosphonsäure-Derivate und pharmazeutische Präparate die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten. Besonders bevorzugte Diphosphonsäure-Derivate sind jene, die in den Patentansprüchen 2 bis 6 gekennzeichnet sind.
Die im Patentanspruch 2 gekennzeichneten Phosphonsäuren Derivate leiten sich von antiinflammatorisch und antiphlogistisch u/irksamen Carbonsäuren der Formel II ab, die wie zum Beispiel das Ibuprofen, Butibufen, MK 830, Fluorbiprofen, Alclofenac, Pirprofen, Ketoprofen, Fenoprofen, Fenclofenac oder Diclofenac durch ihre entzündungshemmende Wirksamkeit bekannt sind. Strukturähnliche gut antiinflaminator iuchi· wirksame Carbonsäuren, die sich ebenfalls zur Herstellung von Diphosphonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I eignen sind beispielsweise das Cliprofen, Suprofen oder das Indoprofen.
Die im Patentanspruch 3 gekennzeichneten Verbindungen leiten sich ebenfalls von Carbonsäuren ab, die sich ebenfalls durch eine gute antiinflammatorische und antiphlogistische Wirksamkeit auszeichnen, wie zum Beispiel das BL 2365, das Clidanac oder die o-Chlor-S-cyclopentylmethyl-1-indancarbonsäure.
Die den Phosphonsäure-Derivaten des Patentanspruchs 4 zugrundeliegenden Carbonsäuren, u/ie zum Beispiel das Benoxa-
profen, Cicloprofen, Naproxen oder das Isoxepac sind bekanntlich ebenfalls gut wirksam. Ähnliche gut wirksame
Carbonsäuren, die sich ebenfalls zur Herstellung von Diphosphonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I eignen, sind das Carprofen und die Metiazinsäure.
Geeignete Ausgangsmaterialien /ur Herstellung von den in Anspruch 5 genannten Diphosphonsäure-Derivaten sind beispielsweise das Trifezolac, das Pirazolac oder das Lonazolac. Strukturähnliche Phosphonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I des Anspruchs 1 lassen sich darstellen, wenn man antiinflammatorisch und antiphlogistisch wirksame Carbonsäuren der allgemeinen Formel II, beispielsweise das Bufezolac oder Isofezolac, umsetzt.
Die im Anspruch 6 gekennzeichneten Phosphonsäure-Derivate leiten sich beispielsweise von den gut wirksamen Carbonsäuren, wie Indometacin oder Cinmetacin ab.
Weitere gut wirksame Carbonsäuren der allgemeinen Formel II, die ebenfalls zur Herstellung von Phosphonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I geeignet sind, sind beispielsweise die Tiaprofensäure, das Zomepirac, das Tolmetin, das CIopiraq, die Fenclozinsäure, das Fentiazac oder das Sulindac.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben ebenso wie die Carbonsäuren der Formel II
A-COOH (II),
eine ausgeprägte antiinflammatorische und antiarthritische Wirksamkeit. Gegenüber diesen Substanzen zeichnen sie sich aber dadurch aus, daß sie unter anderem imstande sind, die Aufbau- und Abbau-Leistung der Knochenzellen (Osteoblasten/Osteoklasten) so zu beeinflussen, daß kurative Effekte bei Ratten mit induzierter Arthritis eindeutig nachweisbar sind.
Mit dieser antiarthritischen Wirksamkeit der erfindungsge-
mäGen Verbindungen ist die Grundlage für eine Therapie
der Rheurnatoiden Arthritis, der Osteoarthritis, Spondylitis ankylosans und anderer verwandter Erkrankungen, besonders des Kollagens und des Skelettsystems (Osteoporose, Pagetskrankheit) geschaffen. Darüber hinaus können die Phosphonate als gute Komplexbildner für Calcium überall dort therapeutisch sinnvoll eingesetzt werden, u/o ein gestörter Ca-Stoffwechsel als Ursache für eine Erkrankung erkannt u/urde, z.B. bei cardiovaskulären Erkrankungen, ektopischen Calcifikationen etc..
Die Verbindungen können in Form ihrer Ester, Halbester
- vorzugsweise jedoch in Form der freien Phosphonsäuren bzw. deren physiologisch verträglichen Salzen mit Alkali-, Erdalkalihydroxiden oder verträglichen organischen Basen
- angewendet werden. Als galenische Formulierungen sind Kapseln, Tabletten, Dragees, Suppositorien, aber auch Injektionslösungen und dermale Zubereitungen geeignet. Auch eine lokale Anwendung zur Behandlung dermaler oder systemischer Erkrankungen ist möglich.
Die Herstellung der Phosphonate erfolgt nach Methoden wie sie dem Fachmann wohlbekannt sind (Houben-Wey1, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 4. Auflage, 1963 Band XII/1,453, ff) und welche in dem nachfolgenden Schema dargestellt sind.
Schema
P(OR)3
a) ACOCl * A-COPO3R2
PO H PO R
/ Esterspaltung /
AC-OH *r ■ A-C-OH
IHPO3R2
Base
-ίο-
Die in dem Schema dargestellten Syntheseu/ege sind anhand
typischer Vertreter in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen
näher erläutert.
Beispiel 1
Eine Suspension von 3.70 g 2-[l-(4-Chlorbenzoy1)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl]-l-hydroxy-ethen-phosphonsäuredimethylester (US Patent 4.014.997) in 20 ml Tetrahydrofuran wird bei -70C zu einer Lösung von 1,08 g Dimethylphosphit und 0.63 g Diethylamin gegeben und 3 Stunden lang bei -70C und dann 16 Stunden lang bei -15°C stehengelassen. Dann saugt man den ausgefallenen Niederschlag ab und erhalt so 3.2 g 2-[l-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl] -l-hydroxy-ethan-l.l-bisCphosphonsäuredimethylesterJvom Schmelzpunkt 1630C.
Beispiel 2
16.6 g 2-(6-Methoxy-2-naphthy1)-propionsäure werden in 200 ml Diethylether mit 16.2 g Phosphorpentachlorid 60 Minuten lang bei 200C gerührt. Dann engt man die Mischung 6In1 verreibt den Rückstand mit Benzin und erhält so 18 g 2-(6~Methoxy-2-naphthyl)-propionylchlorid vom Schmelzpunkt 950C.
6.66 g dieses Säurechlorids M/erden in 100 ml Diethylether bei 2O0C mit 3.99 g Trimethylphosphit versetzt und 16 Stunden lang aufbewahrt. Dann engt man die Mischung ein, kristallisiert den Rückstand aus Diisopropylether und erhält 3.63 g 2-(6-Methoxy-2-naphthy1)-propionyl-phosphonsäure-dimethyiester vom Schmelzpunkt 59° C»
Zu einer Suspension von 5.0 g dieses Phosphonsäureesters in 70 ml Diethylether u/erden 1.42 y Dimethylphosphit und bei -1O0C 0.26 g Dibutylamin in 10 ml Diethylether gegeben. Man kühlt 2 Stunden lang bei -50C saugt das Kristallisat ab und erhält 4.46 g 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-1-hydroxy-propan-l.l-bis(phosphonsäuredimethylester) vom Schmelzpunkt 14O0C.
Beispiel 3
4.66 g 2-(4- Isobutylpheny1)-propionsäure werden in 150 ml Diethylether mit 5.04 g Phosphorpentachlorid eine Stunde lang bei 2O0C gerührt. Dann engt man im Vakuum ein und erhält 5.02 g 2-(4-Isobutylphenyl)-propionylchlorid. Dieses wird u/ie in Beispiel 2 beschrieben mit Trimethylphosphit umgesetzt und man erhält den 2-(4-Isobutylphenyl)-propionylphosphonsäuredimethylester. Der Dimethylester wird unter den in Beispiel 2 beschriebenen Bedingungen mit Dimethylphosphit umgesetzt und man erhält den 2-(4-Isobutylphenyl)-l-hydroxy-propan-l.l-bisCphosphonsäuredimethylester).
Beispiel 4 .
2,68 g (ll-0xo-2-dibenz[ b , f] oxepinyl) -essigsäure u/erden in 9,15 ml Thionylchlorid gelöst und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann engt man im Vakuum ein und erhält 3,04.g (ll-0xo-2-dibenz[b,f]oxepinyl)-acetylchlorid. Dieses Säurechlorid wird unter den Bedingungen des Beispiels 2 mit Trimethylphosphit umgesetzt und man erhält 1,34 g 2-(ll-0xo-2-dibenz[ b, f] oxepinyl)-l-hydroxy-ethen-phosphonsä'uredimethylester worn Schmelzpunkt 118° C. Das erhaltene Produkt wird u/ie im Beispiel 1 beschrieben mit Dimethylphosphit umgesetzt und man erhält den 2-(ll-0xo-2-dibenz[b,f]oxepinyl) -l-hydroxy-ethan-l.l-bisCphosphonsäuredimethylester) vom Schmelzpunkt 133° C.
Beispiel 5
3,22 g 6-Chlor-5-cyclopentylmethy l-l-indancarbonsäure u/erden mLL 10,5 ml I hionyIchJ or id eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, eingeengt und man erhält 3,45 g ö-Chlor-S-cyclo-
pentylmethyl-l-indancarbonsäurechlorid als Öl. Das Säurechlorid u/ird wie im Beispiel 2 beschrieben mit Triethylphosphit umgesetzt und man erhält 3 g (ß^Ghlor-5-cyclopentyX-methyl-l-indanyliden)-hydroxymethan-phosphonsäurediethylester vom Schmelzpunkt 126° C. Die erhaltene Verbindung wird unter den im Beispiel 2 genannten Bedingungen mit Diethylphosphit umgesetzt und man erhält den (o-Chlor-S-cyclopentylmethyl-l-indanyl)-hydroxymethan-bis(phosphonsäurediethylester).
Beispiel 6
2-[N-Acetyl-N-(2.6-dichlorphenyl)-amino]-phenylessigsäure u/ird mit Phosphorpentachlorid in Diethylether zum 2-[N-Acetyl-N-(2.6-dichlorphenyl)-amino]-phenylessigsäurechlorid umgesetzt. Das Säurechlorid u/ird dann unter den im Beispiel 2 beschriebenen Bedingungen mit Trimethylphosphit zum 2- -2-[N- Acetyl-N-C^.o-dichlorphenyD-amino]-phenyl -l-hydroxy-ethen-l-phosphonsäuredimethylester umgesetzt t welches mit Dimethylphosphit unter den Bedingungen des Beispiels 1 in 2-[2-(2.6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-1-hydroxy-ethan-1.1-bis(phosphonsäuredimethy!ester) überführt u/ird.
Beispiel 7
2-[2-(2.6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-1-hydroxy-ethan-1.1-bis (phosphonsäuredimethy lester) u/ird 4 Stunden lang mit konzentrierter Salzsäure auf dem Dampfbad erhitzt dann verdünnt man die Mischung mit Wasser läßt sie erkalten und saugt das abgeschiedene Produkt ab. Man erhält so die 2-[2-(2.6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-1-hydroxy-ethan-1.1-diphosphonsäure.
Beispiel 8
2-[!-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl]-lhydroxy-ethan-1.1-bis(phosphonsäuredimethylester) (2,18 g) werden in 15 ml Tetrachlormethan bei -5° C mit 2,29 ml Jodtrimethylsi lan versetzt und 4 Stunden bei 0° C aufbewahrt. Dann engt man die Mischung im Vakuum ein und versetzt mit Eisu/asser. Der ausgefallene Niederschlag wird mit Acetonitril verrieben, abgesaugt und man erhält 1,92 g 2-[!-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl]-1-hydrüxy-ethan-1.1-diphosphonsäure vom Schmelzpunkt 202° C.
Beispiel 9
Unter den Bedingungen des Beispiels 7 u/ird der 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-l-hydroxy-propan-l.l-bis(phosphonsäuredimethylester hydrolysiert und man erhält die 2-(6-Methoxy-2-naphthyl) -1-hydroxy-propan-l.1-diphosphonsäure vom Schmelzpunkt 205° C.
Beispiel 10
Unter den Bedingungen des Beispiels 7 u/ird 2-(4-Isobutylpheηyl) -1-hydroxy-propan-l.1-bis(phosphonsäuredimethylester hydrolysiert und man erhält die 2-(4-Isobutylphenyl)-1-hydroxy-propan-l. 1-diphosphonsäure.
Beispiel 11
Unter den Bedingungen des Beispiels 7 wird der 2-(ll-0xo-2-dibenz[b,f]oxepinyl)-1-hydroxy-ethan-1.1-bis(phosphonsäuredimethylester ) umgesetzt und man erhält die 2-(ll-Oxo-2-dibeηz[b,f]oxepinyl}-l-hydroxy-ethan-l.1-diphosphonsäure vom Schmelzpunkt 228° C.
-15-
Beispiel 12
Unter den Bedingungen des Beispiels 7 wird der (6-Chlor-5-cyclopentylmethyl-1-indanyl)-hydroxymethan-bis(phosphon~ säurediethylester) umgesetzt und man erhält die (6-Chlor-S-cyclopentylmethyl-l-indanyli-hydroxymethan-diphosphonsäure.
Beispiel 13
16.5 g 4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolessigsäure u/erden in 400 rnl Diethylether auf - 150C gekühlt und portionsweise mit 14.6 g Phosphorpentachlorid versetzt. Man rührt die Mischung 2.5 Stunden lang bei -150C und weitere 2.5 Stunden bei 00C. Dann engt man die klare Lösung weitgehend im Vakuum ein, verrührt den öligen Rückstand mit Benzin (Siedebereich 40-600C) und erhält 16 g 4-(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolessigsäurechlorid vom Schmelzpunkt 93-950C.
Eine Lösung von 17.5 g 4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl) -3-pyrazolessigsäurechlorid in 100 ml Tetrahydrofuran wird auf 1O0C gekühlt und mit 9.8 ml Triethylphosphit versetzt. Man rührt noch 3 Stunden lang bei 10-150C, engt die Lösung im Vakuum ein und kristallisiert den öligen Rückstand aus Diisopropylether. Man erhält 18.8 g (83.4%) 2-[4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-lhydroxy-ethenphosphonsäure-diethylester vom Schmelzpunkt 96-980C.
Beispiel 14
Zu einer Lösung vom 5.7 g Diethylphosphit und 4.6 ml Diethylamin in 30 mi. Tetrahydrofuran wird bei O0C eine Lösung von 18 g 2-[4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorpheny1)-3-pyrazolyl]-l-hydroxy-ethen-phosphonsäure-diethylester in 40 ml Tetrahydrofuran eingetropft, und die Mischung 5 Stunden lang bei 0-50C gerührt. Man engt das Gemisch im Vakuum ein, kristallisiert aus Diethylether und dann aus Tetrachlorkohlenstoff um und erhält 15.2 g (64,4%) 2-[4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-lhydroxyethan-1,1-bis(phosphonsäurediethylester) vom Schmelzpunkt 141-1420C.
Beispiel 15
11.8 g 2-C4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorpheny1)-3-pyrazo-
IyI]-I-hydroxyethan-1,1-bis(phosphonsäurediethylester) werden mit 5 Äquivalenten Jodtrimethylsilan in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff unter Stickstoff 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Man engt die Mischung im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und Aceton, rührt noch 30 Minuten lang und kristallisiert das ausgefallene Produkt aus Ethanol um. Man erhält so 8.0 g (84 %) 2-[4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-l-hydroxyethan-1,1-diphosphonsäure vom Schmelzpunkt 202-204° C.
Beispiel 16
Ü.59 g 2-[4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-3-pyrazo-IyI]-I-hydroxyethan-1,1-bis(phosphonsäurediethylester) werden mit 4 ml 63 prozentiger Bromwasserstoffsäure versetzt und zwei Stunden lang auf 1OQ0C erhitzt. Dann verdünnt man das Gemisch mit Wasser und IaGt es erkalten. Das erhaltene Rohprodukt wird zerkleinert, aus Ethanol umkristallisiert und man erhält 0.37 g (77?i) 2-[4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-l-hydroxyethan-1,1-diphosphonsäure vom Schmelzpunkt 201-2030C.
Beispiel 17
Eine Lösung won 1.9 g 2-[4-(4-Chlorpheny1)-l-(4-fluorphenyl) -3-pyrazolyl]-1-hydroxyethan-l,1-diphosphonsäure in 5 ml Dimethylformamid vi/ird mit einer Lösung von 0.8 g Natriumhydrogencarbonat in 10 ml Wasser versetzt und zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Man saugt das abgeschiedene Produkt ab, wäscht es mit wenig Wasser, trocknet es bei HQ0C und erhält 1.6 g (76%) 2-[4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl) -3-pyrazolyl]-l-hydroxyethan-diphosphonsäure-Dinatriumsalz vom Schmelzpunkt oberhalb 3000C.
Beispiel 18
[3-(4-Chlorphenyl)-l-phenyl-4-pyrazolyl]-acetylchlorid wird wie in Beispiel 13 beschrieben mit Trimethylphosphit umgesetzt, aufbereitet und man erhält in 80%iger Ausbeute den Z-[3-(4-Chlorphenyl)-l-phenyl-3-pyrazolyl]-l-hydroxyethen-phosphonsäure-dimethylester vom Schmelzpunkt 1740C (Diethylether).
Beispiel 19
2-[3-(4-Chlorphenyl)-l-phenyl-4-pyrazolyl]-l-hydroxyethen-phosphonsäure-dimethylester wird wie in Beispiel 14 beschrieben mit Dimethylphosphit umgesetzt, aufbereitet und man erhält in 69 «iger Ausbeute den 2-[3-(4-Chlorphenyl) -l-phenyl-3-pyrazolyl]-l-hydroxy-ethan-l.l-bis-(phosphonsäure-dimethylester) vom Schmelzpunkt 130° C.
Beispiel 20
2-[3-(4-Chlorphenyl)-l-phenyl-4-pyrazolyl]-l-hydroxyethan-1.l-bisCphosphonsäure-dimethylester) ti/ird Wie in Beispiel 15 beschrieben umgesetzt, aufbereitet und man erhält in 78 ?iiger Ausbeute die 2-[ 3- (4-Chlorphenyl) -l-phenyl-3-
pyrazoly1]-l-hydroxy-ethan-l.1-diphosphonsäure vom Schmelzpunkt 199° C.

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Diphosphonsäure-Deriuate der allgemeinen Formel I
    PO(OR) A-C-ÜH (I),
    PO(OR)0 -
    worin
    R ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder einen
    1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe und A den Rest einer aromatischen oder heteroaromatischen
    Gruppe enthaltende, antiinflammatorisch und antiphlo·
    gistisch wirksamen Carbonsäure der Formel II
    ACOOH (II),
    darstellen.
    2. Diphosphonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I a
    X PO(OR) I I B-CH-C-OH (Ia),
    worin
    R die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt, X ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe darstellt und
    ^ einen in para-Stelluriq durch einen Isobutylrest, Cyclohuxylrest, Aikyloxyrest oder 1-Pyrroliny1-reüt. und gegebenenfalls zusätzlich in der metaStellung durch Fluor oder Chlor substituierten oder einen in meta-Stellung durch eine Benzoylgruppe oder Phenoxygruppe substituierten oder ein in ortho-Stellung durch eine 2.4-Dichlorphenoxygruppe oder eine 2.6-Dichlorphenylciminogruppe substituierter Phenylrest bedeutet.
    3. Diphosphonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I b
    PO(OR) OH 2
    0(0R)2
    (I b),
    worin
    R die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt R einen Cyclohexylrest oder Cyclopentylmethylrest darstellt und
    Y ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom bedeutet.
    4. Diphosphonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I c
    X PO(OR) I I 2
    CH-C-OH , _ ν
    j (Ic),
    PO(OR)2
    worin
    R und X die im Anspruch 1 beziehungsweise 2
    genannte Bedeutung besitzen und eine Gruppierung
    die Reste
    Cl
    CH O
    oder
    darstellen.
    5. Diphosphonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I d
    ir
    PO(OR)
    CH -C-OH
    PO(OR0) z
    (I d),
    worin R die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt, W und W' gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom darstellen und einer der Reste V oder \1' ein Stickstoffatom und der andere ein gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierter Methinrest bedeutet.
    6. Diphosphonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I e
    (Ie),
    worin R die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt und R einen p-Chlorbenzoylrest oder Cinnamoylrest darstellt.
    7. 2-C1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methy1-3-indolyl]-1-hydroxy-ethan-l.l-bis(phosphonsäuredimethylester).
    B. 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-l-hydroxy-propan-l.l-bis(phosphonsäuredimethylester).
    9. 2-(4-Isobutylphenyl)-l-hydroxy-propan-l.l-bis(phosphonsäuredimethylester).
    IQ. 2-(ll-0xo-2-dibenz[b,f]oxepinyl)-l-hydroxy-ethan-l.lbis(phosphonsäuredimethy!ester).
    11. C6-Chlor-5-cyclopentylmethyl-l-indanyl)-hydroxymethanbis(phosphonsäurediethylester).
    12. 2-[2-(2.6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-1-hydroxy-ethanl.l-bis(phosphonsäuredimethylester).
    13. 2-[2-(2.6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-l-hydroxy-ethan-1.1-diphosphonsäure.
    14. 2-[l-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indalyl] -1-hydroxy-ethan-l.l-diphoGphonsäure.
    15. 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-l-hydroxy-propan-l.1-diphosphonsäure.
    16. 2-(4-Isobutylphenyl)-l-hydroxy-propan-l.1-diphosphonsäure.
    17. 2-(ll-0xo-2-dibenz[b,f]oxepinyl)-l-hydroxy-ethan-l.ldiphosphonsäure.
    18. (o-Chlor-S-cyclopentylmethyl-l-indanylJ-hydroxymethandiphosphonsäure.
    19. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Diphosphonsäure-Derivat gemäß Anspruch 1 bis 18.
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