DE3200763C2

DE3200763C2 -

Info

Publication number: DE3200763C2
Application number: DE19823200763
Authority: DE
Inventors: Takashi Kanazawa Ishikawa Jp Iwa; Hiroshi Oomuta Fukuoka Jp Takayanagi; Katsuya Yokohama Kanagawa Jp Sakai; Masami Hiratsuka Kanagawa Jp Asakura
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Chemicals Inc
Priority date: 1981-01-13
Filing date: 1982-01-13
Publication date: 1993-02-25
Also published as: GB2091554B; DE3200763A1; CH650405A5; GB2091554A; FR2497661B1; FR2497661A1

Description

Die Erfindung betrifft einen Arzneimittel-Formkörper gemäß Oberbegriff des Hauptanspruchs und ein Verfahren zu dessen Herstellung.The invention relates to a pharmaceutical molded article according to the preamble of the main claim and a method for its production.

Es sind die verschiedensten Arzneimittel-Formkörper bekannt, als da sind Pulver, Granulat, Tabletten, Pillen, Pastillen, Dragees und Kapseln.A wide variety of pharmaceutical shaped bodies are known as there are powders, granules, tablets, pills, lozenges, dragees and capsules.

Nach "Pharmazeutische Technologie" von Sucker et al., 1978, S. 155, sind Granulate körnige Güter, deren Körner, auch Pellets genannt, eine relativ einheitliche Korngröße haben. Pharmazeutisch sind nur Feingranulate (2 bis 5 mm) und Feinstgranulate (< 2 mm) von Bedeutung. An Kornformen kommen näherungsweise, je nach Herstellung, sphärische oder zylinderförmige Teilchen vor.According to "Pharmaceutical Technology" by Sucker et al., 1978, p. 155, granules are granular goods, their grains, also pellets called, have a relatively uniform grain size. Pharmaceutical are only fine granules (2 to 5 mm) and very fine granules (<2 mm) of importance. Grain shapes come approximately, depending on the production, spherical or cylindrical particles in front.

In der DE-AS 20 51 580 sind für die parenterale Verabreichung geeignete wirkstoffhaltige pharmazeutische Zubereitungen in Form von Teilchen oder Pellets mit geregelter Wirkstoffabgabe beschrieben, die 1 bis 99% Wirkstoff in inniger Kombination mit 99 bis 1% resorbierbarem Polylaktid enthalten. Zum Injizieren wurden Teilchen einer Größe von 0,1 bis 1000 µm in Kochsalzlösung oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Öl suspendiert. In gewissen Fällen können Teilchen mit Kernen aus dem reinen Arzneimittel, die mit den Polymeren in verschiedener Dicke überzogen sind, für die verzögerte und/oder gleichmäßige Freigabe des Wirkstoffes über einen längeren Zeitraum bevorzugt werden. Verhältnismäßig große Pellets (1 bis 10 mm) können für die reversible Implantation in Tieren auf chirurgischem Weg oder durch Injektion als Projektile bevorzugt werden.DE-AS 20 51 580 are for parenteral administration suitable pharmaceutical preparations containing active ingredients in Form of particles or pellets with regulated drug delivery described the 1 to 99% active ingredient in intimate combination contain with 99 to 1% absorbable polylactide. For injecting were particles with a size of 0.1 to 1000 microns in Saline or a pharmaceutically acceptable oil suspended. In certain cases, particles with nuclei from the pure medicines that are mixed with the polymers in different Thickness are covered for the delayed and / or even Release of the active ingredient over a longer period of time is preferred will. Relatively large pellets (1 to 10 mm) can for reversible implantation in animals on surgical Way or by injection are preferred as projectiles.

In der DE-OS 28 43 963 ist eine im Körper resorbierbare geformte wirkstoffhaltige Masse auf Basis von Kollagen beschrieben. Die Formgebung geschieht in Gegenwart eines zusätzlichen Bindemittels unter Einwirkung von Druck und/oder Wärme, wie z. B. Spritzgießen. Als Formkörper sind größere Formkörper genannt, die sich bei der Operation durch Schneiden bzw. Schlagen in die gewünschte Form bringen lassen. Auch Röhren, Stränge, Folien oder Tabletten in verschiedenen Größen sind zweckmäßig. Bevorzugt sind Kugeln mit einem Durchmesser von 0,5 bis 10 mm oder Granulate mit einem Durchmesser zwischen 0,1 und 5, vorzugsweise 0,5 und 2 mm. In einem Beispiel werden als Granulat zylinderförmige Teilchen mit einem Durchmesser von etwa 1 mm und einer Länge von etwa 1,5 mm beschrieben.In DE-OS 28 43 963 is an absorbable in the body Shaped active substance-based mass described on the basis of collagen. The shaping takes place in the presence of an additional one Binder under the influence of pressure and / or heat, such as e.g. B. injection molding. Larger shaped bodies are used as shaped bodies called, which during the operation by cutting or Let the beating get into the desired shape. Also tubes, Strands, foils or tablets are of different sizes expedient. Spheres with a diameter of 0.5 to 10 mm or granules with a diameter between 0.1 and 5, preferably 0.5 and 2 mm. In an example as granules cylindrical particles with a diameter of about 1 mm and a length of about 1.5 mm.

In jüngerer Zeit werden intensive Untersuchungen zu einer Verabreichungsmethode durchgeführt, bei der ein Wirkstoff einem betroffenen Teil oder um den Teil eines Patienten mit örtlichem Tumor oder Krebs langfristig kontinuierlich gegeben wird. Für die gesteuert abgebende Verabreichung durch die lokale Anwendung eines Wirkstoffs waren verschiedene Methoden bekannt, wie eine Methode, bei der wirkstoffhaltige Kapseln um einen betroffenen Teil eingebettet werden, eine Methode, bei der ein Wirkstoff mit einem Exzipiens, wie einem Harz, wenn nötig, zu Tabletten oder Pellets geformt wird, die um einen betroffenen Teil herum eingebettet werden, eine Methode, bei der ein Wirkstoff mit einem Kapsel-bildenden Mittel nach einem an sich bekannten Verfahren behandelt wird, die so erhaltenen, den Wirkstoff enthaltenden Mikrokapseln in einen Muskel oder ein Blutgefäß um einen betroffenen Teil herum so injiziert werden, daß sie in den Kapillargefäßen nahe dem betroffenen Teil bleiben, um den Wirkstoff aus den Kapseln auswandern zu lassen.More recently, intensive research has been done an administration method in which an active ingredient an affected part or part of a patient with local tumor or cancer continuously in the long term is given. For controlled delivery through the local application of an active ingredient known various methods, such as a method in which active ingredient-containing capsules embedded around an affected part a method in which an active ingredient with an excipient, like a resin, if necessary, to tablets or Pellets are molded around an affected part be embedded, a method in which an active ingredient with a capsule-forming agent according to a known one Process is treated, the active ingredient thus obtained containing microcapsules in a muscle or blood vessel to be injected around an affected part that they are in the capillaries near the affected part stay to let the active ingredient migrate out of the capsules.

Das Einbetten um einen betroffenen Teil herum erfordert jedoch einen chirurgischen Eingriff, und Teile, in die das Einbetten möglich ist, sind begrenzt. Außerdem muß im Fall des Einbettens eines Arzneimittels in Pelletform bei einer Krebserkrankung das Krebsgewebe an vielen Stellen aufgeschnitten werden, wobei die Anzahl der Schnitte von der Anzahl der einzubettenden Pellets abhängt; danach müssen diese Schnittstellen sorgfältig einzeln vernäht werden. Ein solches Vorgehen hat entscheidende Nachteile, z. B. dringende Gefahr der Krebsausweitung durch Krebszellen, die aus dem Gewebe heraustreten, wenn dieses aufgeschnitten wird; es folgt dann unübersichtliche Metastasenbildung. Wenn Pulver oder Pellets, unter Verwendung eines Exzipiens geformt, flüssig oder fließfähig gemacht und direkt in den Körper mit Hilfe z. B. eines Injektors injiziert werden, ist es schwierig, sie tief in den betroffenen Teil einzubetten, wenngleich ein chirurgischer Eingriff nicht erforderlich ist. Ein wesentlicher Mangel der Mikrokapselmethode ist der, daß die in einem Blutgefäß bleibenden Mikrokapseln unvermeidlich die Blutzirkulation hemmen, was zu einer Nekrose darum herum führt. Nachteile beider Methoden liegen darin, daß ein Kapsel-bildendes Material oder fixierendes Polymermaterial im Körper bleibt. Das lange im Körper bleibende hochmolekulare Material würde gewisse Einflüsse auf den lebenden Körper ausüben.However, embedding around an affected part requires a surgical procedure, and parts in which to embed is possible are limited. In addition, in the case of embedding a drug in pellet form for cancer the cancerous tissue is cut open in many places, whereby the number of cuts from the number of to be embedded Pellets depends; after that, these interfaces must be carefully can be sewn individually. Such an approach has crucial Disadvantages, e.g. B. Urgent risk of cancer spread by Cancer cells that come out of the tissue when this is cut open; it then follows confusing Metastasis. If powder or Pellets shaped using an excipient, liquid or made flowable and directly into the body with the help e.g. B. an injector, it is difficult to get them to embed deeply in the affected part, albeit a surgical intervention is not required. An essential one The shortcoming of the microcapsule method is that the one in one Microcapsules remaining in the blood vessel inevitably block the blood circulation inhibit, which leads to necrosis around it. disadvantage Both methods are capsule-forming Material or fixing polymer material remains in the body. The long-lasting high-molecular material would remain in the body exert certain influences on the living body.

Die Aufgabe der Erfindung ist, es einen Arzneimittel- Formkörper der eingangs genannten Art zu schaffen, der ohne chirurgischen Eingriff und ohne Injektor so tief wie erforderlich in den betroffenen Körperteil eines Patienten eingeführt werden kann.The object of the invention is to provide a pharmaceutical To create moldings of the type mentioned, the without surgical intervention and without an injector as deep as required inserted into the affected part of a patient's body can be.

Nach der Erfindung wird diese Aufgabe gelöst durch den kennzeichnenden Teil des Hauptanspruchs. Weitere bevorzugte Ausführungsformen sind aus den Unteransprüchen ersichtlich.According to the invention, this object is achieved by characteristic part of the main claim. More preferred Embodiments are evident from the subclaims.

Der Ausdruck "hochmolekulares, im lebenden Körper resorbierbares Trägermaterial" bezeichnet hier ein hochmolekulares Material, das unter den Bedingungen des lebenden Körpers, wie durch Enzyme und Körpertemperatur oder eine Kombination vieler weiterer Faktoren im Körper zu Stoffwechselprodukten zersetzt oder abgebaut wird, die für den lebenden Körper harmlos sind und in ihm resorbiert oder aus ihm durch ihm eigene Funktionen ausgeschieden werden. Solche hochmolekularen Materialien können chemisch synthetisiert oder aus in lebenden Körpern vorkommenden Materialien erhalten werden oder eine Kombination hiervon sein.The expression "high molecular weight, resorbable in the living body Carrier material "here denotes a high molecular weight Material that under the conditions of the living body, such as through enzymes and body temperature or a combination of many other factors in the body decomposed into metabolic products or is broken down, which is harmless to the living body are and resorbed in it or from it through its own functions be eliminated. Such high molecular weight materials can be synthesized chemically or from in living bodies occurring materials are obtained or a combination be of this.

Als chemisch synthetisierte hochmolekulare Materialien können beispielsweise Polyglykolsäure, Polymilchsäure, Glykolsäure/ Milchsäure-Copolymerisate und diese aufweisende Zusammensetzungen sowie Polyalkylcyanacrylate erwähnt werden. Als in lebenden Körpern vorkommende Materialien können z. B. lösliches Kollagen und oxidierte Cellulose erwähnt werden. Sie können auch in Form von Gemischen verwendet werden. Jedoch sind hochmolekulare Materialien, die vollständig chemisch synthetisiert werden und im lebenden Körper resorbierbar sind, zum Ausformen zu Stäben wünschenswert, die in den lebenden Körper einzustechen sind, um das charakteristische Merkmal der Erfindung zu erlangen.As chemically synthesized high-molecular materials For example, polyglycolic acid, polylactic acid, glycolic acid / Lactic acid copolymers and compositions containing them as well as polyalkylcyanoacrylates may be mentioned. As Materials occurring in living bodies can e.g. B. soluble collagen and oxidized cellulose may be mentioned. they can also be used in the form of mixtures. However are high molecular weight materials that are completely chemical be synthesized and resorbable in the living body, desirable for forming into bars that are in the living Piercing bodies are the most characteristic feature to obtain the invention.

Besonders bevorzugte Materialien sind aliphatische Polyester. Es war bekannt, daß solche Ester im lebenden Körper in harmloser Form resorbiert oder ausgeschieden werden. Polyglykolsäure und Polymilchsäure haben eine Druckfestigkeit und besitzen daher, selbst wenn sie zu nadelförmigen Stäbchen ausgeformt sind, noch eine ausreichende Festigkeit, um sie in den Körper einzustechen. Stäbchen mit einer zum Einstechen in den lebenden Körper ausreichenden Druckfestigkeit können aus dem Glykolsäure/Milchsäure-Copolymerisat durch Wahl eines Glykolsäure/Milchsäure-Verhältnisses im Copolymerisat entsprechend der Größe der Stäbchen erhalten werden. In Glykolsäure-Homopolymeren und -Copolymerisaten ist der Glykolsäuregehalt vorzugsweise 100-80 Gew.-%. In Milchsäure- Homopolymeren und -Copolymerisaten ist der Milchsäuregehalt vorzugsweise 100-90 Gew.-%. Als Polyglykolsäuren sind solche mit einem niedrigen Polymerisationsgrad und einer Intrinsik-Viskosität von etwa 0,2 (bestimmt in einer Lösung mit 7 Gewichtsteilen Trichlorphenol und 10 Gewichtsteilen Phenol bei 30°C) verwendbar. Unter dem Gesichtspunkt des Formvorgangs sind solche mit einer Intrinsik-Viskosität von bis zu 0,9 bevorzugt. Die Milchsäure-Homopolymeren und -Copolymerisate haben einen Kristallinitätsgrad von vorzugsweise wenigstens 30% in der Stäbchenform.Particularly preferred materials are aliphatic Polyester. It was known that such esters in the living body can be absorbed or excreted in harmless form. Polyglycolic acid and polylactic acid have a compressive strength and therefore possess even if they become needle-shaped sticks are molded, still have sufficient strength to stab them in the body. Chopsticks with one for Plunging into the living body sufficient pressure resistance can from the glycolic acid / lactic acid copolymer Choice of a glycolic acid / lactic acid ratio in the copolymer can be obtained according to the size of the chopsticks. In glycolic acid homopolymers and copolymers Glycolic acid content preferably 100-80 wt .-%. In lactic acid Homopolymers and copolymers is the lactic acid content preferably 100-90% by weight. As are polyglycolic acids those with a low degree of polymerization and one Intrinsic viscosity of about 0.2 (determined in a solution with 7 parts by weight of trichlorophenol and 10 parts by weight Phenol at 30 ° C) usable. From the point of view of Molding processes are those with an intrinsic viscosity of up to preferred to 0.9. Lactic acid homopolymers and copolymers have a degree of crystallinity of preferably at least 30% in stick form.

Die erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe sind bevorzugt solche, die direkt auf Teile um den betroffenen Teil herum angewandt werden können, wie Karzinostatika, Hormone, Insulin, Lokalanalgetika und Antibiotika.The active ingredients used according to the invention are prefers those directly on parts around the affected part can be used around, such as carcinostats, hormones, Insulin, local analgesics and antibiotics.

Die erfindungsgemäß verwendeten Karzinostatika umfassen Antimetaboliten, wie 5-FU, THFU und Cytarabin, Alkylierungsmittel, Carmustin und Nimustin (Nidran), und antikarzinogene Antibiotika, wie Mitomycin, Karzinophilin, Adriamycin und Bleomycin.The carcinostatics used according to the invention include Antimetabolites such as 5-FU, THFU and cytarabine, alkylating agents, Carmustin and Nimustin (Nidran), and anticarcinogenic antibiotics, such as mitomycin, carcinophilin, adriamycin and bleomycin.

Als weitere medizinische Verabreichungssysteme, in denen die erfindungsgemäßen Stäbchen verwendet werden, können Lokalanästhetika und Röntgen-Projektion erwähnt werden. Anästhetika und Kontrastmedien, die in solchen Systemen verwendet werden, werden erfindungsgemäß auch umfaßt. Weiter können andere Wirkstoffe erfindungsgemäß ohne irgendeine besondere Einschränkung eingesetzt werden.As other medical delivery systems, in to which the sticks according to the invention can be used Local anesthetics and x-ray projection are mentioned. Anesthetics and contrast media used in such systems are also used according to the invention. Continue can other active ingredients according to the invention without any special restriction can be used.

Das Verhältnis des im lebenden Körper resorbierbaren hochmolekularen Materials zum Wirkstoff in dem erfindungsgemäßen Formkörper beträgt vorzugsweise 30-99 Gewichtsteile zu 70-1 Gewichtsteil(en). Das Verhältnis wird von der erforderlichen Geschwindigkeit der Abgabe oder Freisetzung des aktiven Bestandteils, der Dosis, der Periode und Größe und Festigkeit des erfindungsgemäßen Formkörpers und auch von dem Zweck der Verabreichung bestimmt.The ratio of what is resorbable in the living body high molecular material to the active ingredient in the invention Shaped body is preferably 30-99 parts by weight 70-1 part by weight. The relationship is determined by the required speed of delivery or release of the active ingredient, dose, period and size and Strength of the molded body according to the invention and also of that Purpose of administration determined.

Die Erfindung bietet einen karzinostatischen Arzneimittel- Formkörper der Art mit gesteuerter Freisetzung, der 1-70 Gew.-%, bezogen auf einen aliphatischen, im lebenden Körper resorbierbaren Polyester, eines karzinostatischen Mittels aufweist und in einen von Krebs befallenen Teil einzustechen ist. Das stabförmige karzinostatische Arzneimittel mit gesteuerter Abgabe, direkt in den Körper einzustechen, wird durch Auswahl eines für den lebenden Körper harmlosen aliphatischen Polyesters erhalten, der im lebenden Körper zersetzt oder abgebaut und absorbiert wird und ausgezeichnete physikalische Eigenschaften, insbesondere eine hohe Druckfestigkeit als hochmolekulares Material zum Fixieren des Wirkstoffs hat, sowie auch durch spezielle Wahl des Wirkstoffgehalts des Formkörpers.The invention provides a carcinostatic drug Controlled release type molded article, the 1-70 wt .-%, based on an aliphatic, in the living Body absorbable polyester, a carcinostatic agent and to pierce a cancer-affected part is. The rod-shaped carcinostatic drug with controlled delivery, to stab directly into the body, becomes by choosing one harmless to the living body aliphatic polyester obtained in the living body decomposes or degrades and is absorbed and excellent physical properties, especially a high one Compressive strength as a high molecular material for fixing the Active ingredient has, as well as through special choice of the active ingredient content of the shaped body.

Um zu dem erfindungsgemäßen stäbchenförmigen Arzneimittel zu gelangen, das praktisch in den lebenden Körper ohne Verwendung eines Druckstempels einzustechen ist, sollten z. B. zylindrische Stäbe mit einem Durchmesser von etwa 1,5 bis 2 mm eine Druckfestigkeit von vorzugsweise wenigstens 200 g bei einer Länge von 1 cm haben.To the rod-shaped medicament according to the invention to get that practically into the living body without The use of a pressure stamp is to be pierced. B. cylindrical rods with a diameter of about 1.5 to 2 mm a compressive strength of preferably at least 200 g have a length of 1 cm.

Die Erfindung zeichnet sich dadurch aus, daß ein Gemisch des hochmolekularen, im lebenden Körper resorbierbaren Materials und der Medizin zu in den Körper einstechbaren Stäben geformt ist. Der Ausdruck "in den lebenden Körper praktisch einstechbare Stäbe" bezeichnet hier nadelartige Stäbchen, mit einem Durchmesser von bis zu etwa 2 mm und Stäbe, erhalten durch Schneiden einer geformten Platte gegebener Dicke zu Stäben geeigneter Breite von bis zu etwa 5 mm entsprechend der Breite des betroffenen Teils, in dem sie einzustechen sind. Eine bevorzugte Form der Stäbchen ist eine Nadelform. Wenn nötig, kann ein Ende eines jeden Stabes zugespitzt sein, so daß er um einen betroffenen Teil herum oder in diesen direkt oder mit Hilfe eines Druckstempels oder dergleichen ebenso wie bei der Akupunktur und Moxibustion eingestochen werden kann. Bei der Herstellung des nadelähnlichen Formkörpers mit einem Durchmesser von bis zu 2 mm ist es wünschenswert, Polyglykolsäure mit einer recht hohen Druckfestigkeit als hochmolekulares, im lebenden Körper resorbierbares Material zu wählen. Entsprechend der Zeitspanne, in der der aktive Bestandteil allmählich freizusetzen ist, und der Menge des aktiven Bestandteils kann eine Kombination von Stäben mit verschiedenen Durchmessern und Längen verwendet oder Platten mit verschiedenen Dicken und Längen zu den Stäben geschnitten werden.The invention is characterized in that a Mixture of high molecular weight, resorbable in the living body Materials and medicine to stick into the body is shaped. The expression "practical in the living body pierceable rods "denotes here needle-like sticks, with a diameter of up to about 2 mm and rods obtained by cutting a shaped one Plate of given thickness to bars of suitable width up to about 5 mm according to the width of the affected part, in which they are to be stabbed. A preferred form of chopsticks is a needle shape. If necessary, one end of each rod can be used be pointed so that it is around an affected part around or in these directly or with the help of a stamp or the like as well as in acupuncture and moxibustion can be stabbed. In the manufacture of the needle-like Shaped body with a diameter of up to 2 mm it is desirable to use polyglycolic acid with quite a high level Compressive strength as a high molecular weight, in the living body choose absorbable material. According to the time span in which the active ingredient is to be released gradually, and the Amount of active ingredient can be a combination of rods used with different diameters and lengths or Sheets of various thicknesses and lengths for the bars get cut.

Die Länge der Stäbe variiert in Abhängigkeit von dem betroffenen Teil, in den sie einzustechen sind. Stäbe, die in Körperorgane einzustechen sind, haben Längen im Bereich von etwa 1 bis 5 cm (Zahnstocher-förmige Stäbe).The length of the bars varies depending on that affected part into which they are to be inserted. Rods that are in Body organs to be pierced have lengths in the range of about 1 to 5 cm (toothpick-shaped sticks).

Die erfindungsgemäßen Formkörper können nach verschiedenen gewöhnlichen Methoden der Formung hochmolekularer Materialien erhalten werden. Die Methode wird in Abhängigkeit von der Absicht zur Ausbildung von Stäben oder Platten geeignet gewählt. Sie wird beispielsweise ausgewählt unter dem Schmelzspinnen, Druckformen, Spritzgußformen, Transferformen, Gießen und Sinterformen. Der Wirkstoff wird mit dem im lebenden Körper resorbierbaren hochmolekularen Material durch Schmelzen bei einer Temperatur unter der Zersetzungstemperatur des Wirkstoffs gemischt, oder er wird mit dem in einem Lösungsmittel gelösten hochmolekularen Material gemischt und das Gemisch dann geformt. Wenn ein hochmolekulares Monomer, das leicht zu dem im lebenden Körper resorbierbaren hochmolekularen Material polymerisierbar ist, für die Herstellung des Arzneimittel-Formkörpers verwendet werden kann, wird das hochmolekulare Monomer mit dem Wirkstoff gemischt und dann das Gemisch in eine Form gebracht, um die Polymerisation geeignet gestartet durchzuführen und den gewünschten Arzneimittel- Formkörper zu erhalten. Doch ist die Methode, bei der ein Lösungsmittel für die Formgebungsstufe verwendet wird, oder die, bei der ein Monomer zu einem Formerzeugnis polymerisiert wird, nicht bevorzugt, da das Entfernen des Lösungsmittels aus dem Arzneimittel-Formkörper oder das Entfernen des nicht umgesetzten Monomeren schwierig ist. Um den aktiven Bestandteil gleichförmig in der im lebenden Körper resorbierbaren hochmolekularen Grundmasse zu verteilen, ist es wünschenswert, den aktiven Bestandteil als Pulver mit der pulverförmigen Grundmasse vor dem Schmelzen durch Erhitzen homogen zu mischen.The moldings according to the invention can be different ordinary methods of forming high molecular weight Materials are obtained. The method becomes dependent suitable for the formation of bars or plates chosen. For example, it is selected under the Melt spinning, printing forms, injection molds, transfer forms, Casting and sintering. The active ingredient is alive with that Body absorbable high molecular material through Melting at a temperature below the decomposition temperature of the active ingredient, or it is mixed with that in one Solvent-mixed high molecular material mixed and the mixture is then shaped. If a high molecular monomer, that easily to the high molecular weight resorbable in the living body Material is polymerizable for the production of the Medicament molded body can be used, that is high molecular monomer mixed with the active ingredient and then that Mixture placed in a mold suitable for the polymerization started to perform and the desired drug Obtain molded body. But the method is using a solvent is used for the shaping step, or the, at which polymerizes a monomer into a molded product, not preferred because removing the solvent from the Medicament molded article or removing the not reacted monomers is difficult. To the active ingredient uniform in the high molecular weight resorbable in the living body To distribute basic mass, it is desirable to the active Ingredient as powder with the powdery base mix homogeneously by heating before melting.

Der so zu Stäben geformte Wirkstoff enthält das hochmolekulare Material, das im lebenden Körper resorbierbar ist und eine verhältnismäßig hohe Druckfestigkeit besitzt und nicht die Verwendung eines Druckstempels, wie eines Injektors, oder einen chirurgischen Eingriff zum Einstechen benötigt. Die Stäbe können einem betroffenen Teil eines Patienten genau und leicht verabreicht werden, praktisch ohne ein Bluten zu verursachen. Daher wirkt der aktive Bestandteil in hoher Konzentration auf den betroffenen Teil in nur einem beschränkten Bereich. Besonders in dem Fall, wo ein chirurgischer Eingriff bei der Behandlung von Krebs in Organen, wie der Leber, unmöglich ist, kann das erfindungsgemäße stabförmige Arzneimittel eingestochen werden, um die Therapie zu bewirken. Wenn eine kleine Menge Röntgenkontrastmittel in das Arzneimittel zusätzlich zu einem Karzinostatikum oder dergleichen eingearbeitet ist, kann der Einpflanzort mit Röntgenoskopie zur Zeit der Einpflanzung bestätigt werden. Ferner kann die Dosis in einem tiefliegenden betroffenen Teil aufrechterhalten oder gesteuert werden, indem zuvor der Gehalt an aktivem Bestandteil des Stabes und seine allmählich abzugebende Konzentration bestimmt wird, da das erfindungsgemäße Arzneimittel zu Stäben gleichförmiger Gestalt und mit einem gegebenen Gehalt an aktivem Bestandteil geformt ist. Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.The active ingredient thus formed into rods contains it high molecular material that is resorbable in the living body and has a relatively high compressive strength and not the use of a pressure stamp like one Injector, or surgical intervention for piercing needed. The bars can be an affected part of a Patients are administered accurately and easily, practically without to cause bleeding. Therefore, the active ingredient works in high concentration on the affected part in just one restricted area. Especially in the case where a surgical Intervention in the treatment of cancer in organs, such as the liver, is impossible, the rod-shaped invention Medicines are stabbed to therapy cause. If a small amount of X-ray contrast medium is in the Medicines in addition to a carcinostatic or the like is incorporated, the implantation site can be examined using x-ray microscopy be confirmed at the time of planting. Furthermore, maintain the dose in a deep affected area or be controlled by beforehand the content of active Part of the staff and its gradual release Concentration is determined since the invention Medicines to bars of uniform shape and with one given active ingredient content. The following Examples illustrate the invention.

Example 1

100 Gewichtsteile Glykolsäure/Milchsäure-Polymerisat (50 : 50), durch ein Sieb mit einer lichten Siebmaschenweite entsprechend 0,25 mm geführt, wurden homogen mit 50 Gewichtsteilen fein pulverisierten 5-Fluoruracils zu einer Masse gemischt. Die Masse wurde zu Stäben mit einem Durchmesser von 1 mm mit Hilfe eines Koka-Strömungstesters bei 180°C geformt. 100 parts by weight of glycolic acid / lactic acid polymer (50:50), through a sieve with a clear mesh size accordingly 0.25 mm, were homogeneous with 50 parts by weight finely powdered 5-fluorouracils to a mass mixed. The mass became bars with a diameter of 1 mm shaped using a coca flow tester at 180 ° C.

Das Formerzeugnis mit einer Länge von 1 cm hatte eine Druckfestigkeit in Längsrichtung von 320 g.The molded product had a length of 1 cm a longitudinal compressive strength of 320 g.

Example 2

100 Teile Polyäthylcyanacrylat, erhalten durch Polymerisieren von im Handel als Kleber für chirurgischen Eingriff erhältlichem monomerem Äthylcyanacrylat durch Gießen in eine Petrischale, wurden in 1000 Gewichtsteilen Aceton gelöst. 50 Gewichtsteile fein pulverisiertes 5-Fluoruracil wurden in der Lösung dispergiert und das Ganze in eine Petrischale gegossen, um nach dem Gießverfahren eine Platte oder Scheibe zu erhalten.100 parts of polycyanoacrylate obtained by Polymerize commercially as an adhesive for surgery available monomeric ethyl cyanoacrylate by pouring into a Petri dish were dissolved in 1000 parts by weight of acetone. 50 parts by weight of finely powdered 5-fluorouracil were in dispersed the solution and put the whole thing in a petri dish poured to a plate or disc after the casting process receive.

Die Platte wurde im Vakuum 24 h bei 100°C getrocknet, um Aceton vollständig daraus zu entfernen. Die so erhaltene Platte hatte eine Dicke von 0,1 mm, und sie wurde in Stäbe oder Streifen geschnitten. Diese hatten eine Druckfestigkeit von 270 g, bestimmt wie in Beispiel 1.The plate was dried in a vacuum at 100 ° C. for 24 h, to completely remove acetone from it. The so obtained Plate had a thickness of 0.1 mm and it was made into bars or cut strips. These had a compressive strength of 270 g, determined as in Example 1.

Example 3

100 Gewichtsteile Polyglykolsäure (mit einer Intrinsik- Viskosität in einem Lösungsgemisch aus 7 Gewichtsteilen Trichlorphenol und 10 Gewichtsteilen Phenol bei 30°C von 0,3), durch ein Sieb mit einer lichten Siebmaschenweite entsprechend 0,25 mm geführt, wurden mit 30 Gewichtsteilen fein pulverisiertem 5-Fluoruracil in einem Bad einer konstanten Temperatur von 210°C zu einer Lösung gemischt. Stäbe mit einem Durchmesser von 1 mm wurden aus der Lösung nach der Kristallziehmethode hergestellt.100 parts by weight of polyglycolic acid (with an intrinsic Viscosity in a mixture of 7 parts by weight Trichlorophenol and 10 parts by weight of phenol at 30 ° C of 0.3), through a sieve with a clear mesh size accordingly 0.25 mm, were fine with 30 parts by weight powdered 5-fluorouracil in a constant bath Temperature of 210 ° C mixed into a solution. Rods with a diameter of 1 mm were from the solution after the Crystal pulling method made.

Die Stäbe hatten eine Druckfestigkeit in Längsrichtung von 750 g/cm.The bars had longitudinal compressive strength of 750 g / cm.

Example 4

100 Teile monomeres Äthylcyanacrylat wurden mit 30 Teilen 5-Fluoruracil gemischt. Das Gemisch wurde in eine gläserne Petrischale bei Raumtemperatur gegossen, um eine Platte mit einer Dicke von 1 mm zu erhalten, die Polyäthylcyanacrylat und 5-Fluoruracil enthielt. Die Platte wurde in Stäbe oder Streifen mit einem Durchmesser von 1 mm geschnitten. Diese hatten eine Länge von 1 cm und eine Druckfestigkeit in Längsrichtung von 640 g.100 parts of monomeric ethyl cyanoacrylate were mixed with 30 parts 5-fluorouracil mixed. The mixture was put in a glass Petri dish is poured at room temperature using a plate to get a thickness of 1 mm, the polyethylene cyanoacrylate and 5-fluorouracil contained. The plate was made into bars or strips cut with a diameter of 1 mm. Had this a length of 1 cm and a compressive strength in the longitudinal direction of 640 g.

Example 5

30 Gewichtsteile Polyglykolsäure (die gleiche, wie in Beispiel 3) wurden mit 70 Gewichtsteilen Glykolsäure/Milchsäure- Copolymerisat (50 : 50, das gleiche wie in Beispiel 1) gemischt. Das Gemisch wurde in einer Lösung von Harz in Chloroform gelöst. Eine in Tabelle I aufgeführte chemische Verbindung wurde zu der erhaltenen Lösung gegeben und das Ganze in eine Gußform von Nadelgestalt gegossen. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um ein nadelförmiges Formerzeugnis mit einem Durchmesser von 2 mm zu erhalten. Es hatte eine Druckfestigkeit in Längsrichtung (1 cm Länge), wie in Tabelle I angegeben.30 parts by weight of polyglycolic acid (the same as in Example 3) were with 70 parts by weight of glycolic acid / lactic acid Copolymer (50:50, the same as in Example 1) mixed. The mixture was dissolved in a solution of resin in chloroform solved. A chemical compound listed in Table I. was added to the solution obtained and the whole in cast a mold of needle shape. The solvent was evaporated to an acicular molded product with a Obtain a diameter of 2 mm. It had compressive strength in the longitudinal direction (1 cm length) as indicated in Table I.

Tabelle I Table I

Example 6

100 Gewichtsteile Polyglykolsäure (mit einer Intrinsik- Viskosität in einem Lösungsgemisch aus 7 Gewichtsteilen Trichlorphenol und 10 Gewichtsteilen Phenol bei 30°C von 0,3), durch ein Sieb mit einer lichten Siebmaschenweite entsprechend 0,25 mm geführt, wurden homogen mit 30 Gewichtsteilen fein pulverisierten 5-Fluoruracils gemischt. Das Gemisch wurde in einem Bad konstanter Temperatur bei 210°C behandelt, um eine Lösung zu erhalten. Stäbe mit einem Durchmesser von 1 mm wurden aus der Lösung nach der Kristallziehmethode hergestellt.100 parts by weight of polyglycolic acid (with an intrinsic Viscosity in a mixture of 7 parts by weight Trichlorophenol and 10 parts by weight of phenol at 30 ° C of 0.3), through a sieve with a clear mesh size accordingly 0.25 mm, were homogeneous with 30 Parts by weight of finely powdered 5-fluorouracils mixed. The mixture was placed in a constant temperature bath Treated 210 ° C to obtain a solution. Rods with one Diameters of 1 mm were made from the solution by the crystal pulling method produced.

Die Stäbe mit einer Länge von 1 cm hatten eine Druckfestigkeit in Längsrichtung von 750 g.The rods with a length of 1 cm had one Longitudinal compressive strength of 750 g.

Example 7

100 Gewichtsteile Glykolsäure/Milchsäure-Copolymerisat (mit 80 Gew.-% Glykolsäure und 20 Gew.-% Milchsäure), durch ein Sieb mit einer lichten Siebmaschenweite von 0,25 mm geführt, wurden homogen mit 50 Gewichtsteilen fein pulverisiertem Mitomycin gemischt. Das Gemisch wurde zu Stäben mit einem Durchmesser von 1 mm mit einem Koka-Strömungstester bei 180°C geformt.100 parts by weight of glycolic acid / lactic acid copolymer (with 80% by weight glycolic acid and 20% by weight lactic acid), through a sieve with a mesh size of 0.25 mm out, were homogeneously fine with 50 parts by weight powdered mitomycin mixed. The mixture became rods with a diameter of 1 mm with a coca flow tester molded at 180 ° C.

Die Stäbe hatten eine Druckfestigkeit in Längsrichtung von 380 g, bestimmt an Proben mit einer Länge von 1 cm.The bars had longitudinal compressive strength of 380 g, determined on samples with a length of 1 cm.

Test 1

Der Effekt gesteuerter Freigabe von 5-Fluoruracil- Stäben, hergestellt unter Verwendung von Polyglykolsäure in Beispiel 6, wurde untersucht. The effect of controlled release of 5-fluorouracil Rods made using polyglycolic acid in Example 6 was examined.

Das nadelförmige Arzneimittel mit einer Länge von 1 cm und einem Durchmesser von 2 mm (Gesamtgewicht 50 mg, 5-Fluoruracil- Gehalt 16,5 mg) wurde in die Leber einer Ratte (Körpergewicht 385 g, 100 Tage nach dem Wurf) eingestochen und vollständig eingebettet. Die Änderung der Menge an in der Polymerbasis im Zeitverlauf verbleibendem 5-Fluoruracil wurde untersucht, um die Auswanderungsgeschwindigkeit von 5-Fluoruracil zu bestimmen.The needle-shaped drug with a length of 1 cm and a diameter of 2 mm (total weight 50 mg, 5-fluorouracil- Content 16.5 mg) was in the liver of a rat (body weight 385 g, 100 days after the litter) and completely embedded. The change in the amount of in the polymer base remaining 5-fluorouracil over time was examined the rate of emigration of 5-fluorouracil to determine.

Die Ergebnisse zeigt die folgende Tabelle II.The results are shown in Table II below.

Tabelle II Table II

So war zu erkennen, daß 5-Fluoruracil allmählich über 15 Tage freigesetzt wurde.So it was seen that 5-fluorouracil gradually over Was released for 15 days.

Die 5-Fluoruracil-Konzentration im Serum der Ratte betrug nur 0,2 bis 0,02 µg/g für 7 Tage unmittelbar nach dem Einbetten. Es wird davon ausgegangen, daß der aktive Bestandteil in hoher Konzentration nur im und um einen betroffenen Teil wirkt, ohne irgendwelche Nebenwirkung auszulösen.The 5-fluorouracil concentration in the serum of the rat was only 0.2 to 0.02 µg / g for 7 days immediately after Embed. It is believed that the active ingredient in high concentration only in and around an affected person Part works without triggering any side effects.

Test 2

Yoshida-Sarkom-Zellen wurden in den Unterleib von zwei Ratten mit einem Gewicht von 296 bzw. 340 g implantiert. Zwei Wochen danach wurde ein Stab mit 5-Fluoruracil (einer Länge von 1 cm, Durchmesser 1,5 mm, Gesamtgewicht 20 mg, 5-Fluoruracil- Gehalt 6,0 mg), erhalten unter Verwendung von Polyglykolsäure gemäß Beispiel 6, eingestochen und in jede Ratte eingebettet und das Fortschreiten des Sarkoms beobachtet.Yoshida sarcoma cells were found in the abdomen of two Implanted rats weighing 296 and 340 g, respectively. Two Weeks afterwards, a rod with 5-fluorouracil (length of 1 cm, diameter 1.5 mm, total weight 20 mg, 5-fluorouracil Content 6.0 mg), obtained using polyglycolic acid according to Example 6, pierced and embedded in each rat and observed the progression of the sarcoma.

Die Ergebnisse zeigt die folgende Tabelle III.The results are shown in Table III below.

Tabelle III Table III

Die Werte in Klammern bedeuten Sarkom-Durchmesser.The values in brackets mean sarcoma diameter.

Es wurde festgestellt, daß die Krankheit 13 Tage nach der Verabreichung des erfindungsgemäßen Arzneimittel- Formkörpers vollständig ausgeheilt war.It was found that the disease was 13 days after administration of the medicament according to the invention Shaped body was completely healed.

Test 3

34 Poly-l-Milchsäure-Nadeln (Durchmesser, Länge, Gewicht einer Nadel: 2 mm, 2,5 cm, 50 mg; eine Nadel enthält 15 mg 5-FU) wurden direkt in regulären Intervallen in eine nichtentfernbare metastatische feste Krebswucherung (Durchmesser 5,5 cm) hinten eingesteckt; Patient: eine Frau im Alter von 53 Jahren; Krebsbildung durch Metastase von Brustkrebs.34 poly-1-lactic acid needles (diameter, length, weight a needle: 2 mm, 2.5 cm, 50 mg; one needle contains 15 mg 5-FU) were directly at regular intervals in one non-removable metastatic solid cancer growth (diameter 5.5 cm) inserted at the back; Patient: a woman of old age from 53 years; Cancer formation due to metastasis from breast cancer.

Sieben Tage nach der Einsteckbehandlung ging die Größe der Krebsgeschwulst zurück. Nach 25 Tagen solcher Einsteckbehandlung war der Durchmesser auf lediglich 1 cm verringert.The size went down seven days after the insertion treatment the cancerous tumor back. After 25 days of such insertion treatment the diameter was reduced to only 1 cm.

In diesem Fall zeigte die Bestimmung des Spiegels der Substanz 5-FU im Blut die kontinuierliche Freisetzung von 5-FU aus den Nadeln für mehr als 18 Tage.In this case the determination of the level showed the Substance 5-FU in the blood the continuous release of 5-FU from the needles for more than 18 days.

Claims

1. Medicament molded body from a mixture of a high molecular weight, resorbable in the living body and an active substance, characterized in that the molded body is a needle-shaped rod which can be inserted into the living body and has a length of 1 to 5 cm and a compressive strength of at least 200 g / cm length with a diameter of 1.5 to 2 mm.

2. Medicament molded article according to claim 1, characterized in that the high-molecular carrier material that is resorbable in the living body one or more materials from the group Polyglycolic acid, polylactic acid, glycolic acid / lactic acid copolymer and is the polyalkyl cyanoacrylate.

3. Medicament molded article according to claim 1, characterized in that the active ingredient for local administration to an in Afflicted body part is usable.

4. Medicament molded article according to claim 1, characterized in that the active substance is carcinostatic.

5. Medicinal tablets with controlled delivery according to one of claims 1 to 4, characterized in that he 1 to 70 wt .-%, based on the resorbable carrier material, of a carcinostatic agent selected under 5-fluorouracil, 1- (2-tetrahydrofuryl) -5-fluorouracil and mitomycin C.

6. Process for producing a controlled release Shaped body according to claim 5, characterized in that the carrier material, which consists of at least one of polyglycolic acid, Polylactic acid, glycolic acid / lactic acid copolymer or Polyalkylcyanacrylate contains, with 1 to 70 wt .-%, based on the carrier material, a carcinostatic agent, selected from 5-fluorouracil, 1- (2-tetrahydrofuryl) -5- fluoruracil and mitomycin C, mixed and the mixture too a pierceable needle-shaped stick with a length from 1 to 5 cm and a compressive strength of at least 200 g / cm length with a diameter of 1.5 to 2 mm is formed.