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DE3247581A1 - Antiatherosklerotisch wirkende, substituierte harnstoff- und thioharnstoffverbindungen - Google Patents

Antiatherosklerotisch wirkende, substituierte harnstoff- und thioharnstoffverbindungen

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Publication number
DE3247581A1
DE3247581A1 DE19823247581 DE3247581A DE3247581A1 DE 3247581 A1 DE3247581 A1 DE 3247581A1 DE 19823247581 DE19823247581 DE 19823247581 DE 3247581 A DE3247581 A DE 3247581A DE 3247581 A1 DE3247581 A1 DE 3247581A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
urea
benzyl
butyl
phenyl
dimethylphenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19823247581
Other languages
English (en)
Inventor
Ransom Brown Pearl River N.Y. Conrow
Vern Gordon Ridgewood N.J. Devries
Elwood Eugene Nanuet N.Y. Largis
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth Holdings LLC
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/342,698 external-priority patent/US4387105A/en
Priority claimed from US06/342,693 external-priority patent/US4473579A/en
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of DE3247581A1 publication Critical patent/DE3247581A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
    • C07C273/1809—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety
    • C07C273/1818—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety from -N=C=O and XNR'R"
    • C07C273/1827—X being H
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine

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Description

O L· H / O O I
_ f-
1A-4101
28,850
AMERICAN CYANAMID COMPANY Wayne, N. J., USA
Antiatherosklerotisch wirkende, substituierte Harnstoff und Thioharnstoffverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Harnstoff- und Thioharnstoffverbindungen, welche als pharmazeutische Mittel brauchbar sind und wobei es sich bei einigen derselben um neue Verbindungen handelt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind antiatherosklerotische Mittel mit der Fähigkeit zur Linderung von AtheroSklerose, indem sie der Bildung oder Entwicklung von atheromatösen Läsionen in der Arterienwand von Säugetieren entgegenwirken. Die Erfindung betrifft ebenfalls die chemische Synthese der darin beschriebenen Verbindungen. Zusätzlich betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen
BAD ORIGINAL
zur Nutzung dieser Verbindungen bei der Behandlung von Krankheiten bei Säugetieren. Ferner betrifft die Erfindung Verfahren zur Behandlung von AtheroSklerose mit dem Ziel, den Krankheitsverlauf zu verhindern, zum Stillstand zu bringen oder rückgängig zu machen.
In der Literatur ist eine Vielzahl von Harnstoff- und Thioharnstoffverbindungen beschrieben, beispielsweise in J.Med.Chem. J8, 1024 (1975); Chem.Absts. ££, 6758m (1981), und 21» 74631g (1979); US-PSen 2 688 039, 3 335 142, 3 856 952, 3 903 130; und DE-OS 29 28 485. Die in der Literatur beschriebenen Verbindungen werden als brauchbare Herbizide, Pflanzenwachstumsregulatoren, Bakterizide, Pestizide, Fungizide, Algazide, photographische Sensibilisatoren, Anthelmintika, Sympatholytika und antivirale Mittel bezeichnet. Diejenigen Harnstoffverbindungen, die in der DE-OS 29 28 485 beschrieben sind, werden als brauchbar zur Inhibierung der Lipidabsorption erwähnt. Es findet sich jedoch keine Literaturstelle, welche die tetrasubstituierten Harnstoff- und Thioharnstoffverbindungen der vorliegenden Erfindung oder ihre Verwendung bei der Behandlung von AtheroSklerose oder Hyperlipidämie offenbart.
Bei Atherosklerose handelt es sich um eine Form der Arteriosklerose, die gekennzeichnet ist durch eine Fettansammlung in den Arterienwänden sowie eine Verdickung der Arterienwände von mittleren und großen Arterien. Die Arterienwände werden dabei aufgeweicht und die Elastizität und die wirksame innere Größe der Arterie nimmt ab. Atherosklerose stellt die allgemeinste Ursache von ischämischen Herzerkrankungen dar und ist von großer medizinischer Bedeutung, da der Verschluß der mittleren und großen Arterien die Blutversorgung der lebensnotwendigen Organe, wie der Herzmuskeln und des Gehirns, verringert. Die FoI-
-JT-
geerscheinungen der Atherosklerose umfasssen ischämische Herzerkrankungen, Herzversagen, lebensbedrohende Arrhythmie, Senilität und Schlaganfall.
Die Tatsache, daß Cholesterin einen Hauptbestandteil der atheroskierotischen Läsionen oder Ablagerungen darstellt, ist seit über 100 Jahren bekannt. Von verschiedenen Forschern wurde die Rolle des Cholesterin« bei der Bildung vjTid Entwicklung von Läsionen untersucht, und es wurde darüber hinaus, was noch wichtiger ist, untersucht, ob die Bildung von Lasionen verhindert werden kann oder die Entwicklung von Läsionen zum Stillstand gebracht oder rückgängig gemacht werden kann. Es konnte jetzt gezeigt werden [Adams et al., Atherosclerosis, Y^1 429 (1974)], daß atheromatöse Läsionen eine größere Menge an verestertem im Gegensatz zu nichtverestertem Cholesterin enthalten als die umgebende, nicht von der Krankheit befallene Arerienwand. Die intrazellulare Veresterung des Cholesterins mit Fettsäuren wird katalysiert durch das Enzym Fettsäureacyl CoA:Cholesterinacyl-Transferase oder ACAT und die Ansammlung und Ablagerung der Cholesterylester in der Arterienwand ist verbunden mit einer gesteigerten Aktivität dieses Enzyms [Hashimoto und Dayton, Atherosclerosis, 23, 447 (1977)]. Zusätzlich werden Cholesterylester aus Zellen mit einer geringeren Geschwindigkeit als nichtverestertes Cholesterin entfernt [Bondjers und Bjorkerud, Atherosclerosis, 1£, 273 (1972) und 22, 379 (1975)]. Die Inhibierung des ACTA-Enzyms würde somit die Rate der Cholesterinveresterung verringern, die Ansammlung und Ablagerung der Cholesterylester in der Arterienwand herabsetzen und die Bildung und Entwicklung atheromatöser Läsionen verhindern oder inhibieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind sehr potente Inhibitoren des ACAT-Enzyms. Daher eignen sich diese Verbindungen zur Steuerung
BAD ORIGINAL
und Verringerung des Cholesterylestergehalts in Säugetier-Arterienwänden und zur Verringerung der Ansammlung und Ablagerung von Cholesterin in den Arterienwänden von Säugetieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren ferner die Bildung oder Entwicklung von atherosklerotischen Läsionen bei Säugetieren.
Das Beweismaterial dafür, daß Hyperlipidämie einer der Faktoren ist, welcher bei koronaren Herzerkrankungen eine Rolle spielt, ist äußerst beeindruckend. Bei einer bedeutenden Studie, durchgeführt in Framingham, Massachusetts (Gordon und Verter, 1969),bei über 5000 Personen während mehr als 12 Jahren, wurde eine Korrelation zwischen hohen Konzentrationen an Blutcholesterin und erhöhtem Herzinfarktrisiko festgestellt. Wenn auch die Ursachen der koronaren Arterienerkrankungen vielfältig sind, so ist doch einer der äußerst konstanten Faktoren die gesteigerte Konzentration der Lipide im Blutplasma. Es konnte gezeigt werden, daß eine kombinierte Steigerung von Cholesterin und Triglyceriden zu dem größten Risiko hinsichtlich koronarer Herzerkrankungen führt (Carlson und Bottiger, 1972). Es wurde festgestellt, daß die Mehrheit der Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder peripheren, vaskulären Erkrankungen an Hyperlipoproteinämie leidet, wobei Lipoproteine mit sehr geringer Dichte und/oder geringer Dichte (very low-density and/or low-density lipoproteins)eine Rolle spielen (Lewis et al., 1974).
Von den Erfindern wurde jetzt festgestellt, daß bestimmte Mitglieder dieser Verbindungsklasse sicher und effektiv zur Verringerung beider Serumlipide bei Warmblütern eingesetzt werden können. Eine derartige Wirkung auf Serumlipide wird als sehr nützlich für die Behandlung von AtheroSklerose angesehen. Einige Zeitlang wurde angenom-
men, daß es erstrebenswert sei, den Serumlipidpegel zu erniedrigen und das Lipoprotein-Ungleichgewicht bei Säugetieren zu korrigieren, und zwar als eine vorbeugende Maßnahme gegen Atherosklerose. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken nicht, indem sie späte Stufen der Cholesterin-Biosynthese blockieren, und führen somit nicht zur Bildung von Ansammlungen der Zwischenprodukte, wie Desmosterol, welche gleichermaßen unerwünscht sind wie Cholesterin selbst. Erfindungsgemäße Verbindungen mit der Kombination therapeutisch vorteilhafter Eigenschaften können sicher an Warmblüter verabreicht werden zur Behandlung von hyperlipidämischen und atherosklerotischen Zuständen, welche man bei Patienten findet, die einen Herzinfarkt, periphere oder cerebrale Gefäßerkrankungen oder Schlaganfälle erlitten haben oder dahingehend gefährdet sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine antiatherosklerotische Aktivität auf. Die Erfindung soll jedoch nicht hinsichtlich irgendeines speziellen Mechanismus der antiatherosklerotischen Wirkung limitiert sein.
Die Erfindung betrifft, genauer gesagt, bestimmte, neue Verbindungen, welche durch die allgemeine Formel I dargestellt werden können:
R2 (D ,
wobei X für wenigstens einen Substituenten steht, ausgewählt unter Wasserstoff, C1_^-Alkyl, C1 ^-Alkenyl, C1-^- Alkinyl, Hydroxy, C1-Zf-Alkoxy, Phenoxy, Mercapto, C1^2+- Alkylthio, Amino, C^-Alkylamino, Di-(C1 _^-alkyl)-amino , Halogen, Trihalogenmethyl, C^-Alkanoyl, Benzoyl, C1-^- Alkanamido, C^^-Alkansulfonyl, C 1-Zf-Alkansulfinyl, Benzolsulf onyl, Toluolsulfonyl, Nitro, Cyano, Carboxy, C1 λ-
BAD ORIGINAL
Carboalkoxy, Carbamoyl, SuIfamyl, Methylendioxy, Phenyl, o-Phenylen, Tolyl, Benzyl, Halogenbenzyl, Methylbenzyl und der Gruppe
R2 H
wobei Y ausgewählt ist unter Sauerstoff und Schwefel; R1 und Ft·, gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C^^-Alkyl, C^-12-Alkenyl, G4-12~Alkiny1'' C4-12"Cycloalkyl ' C4-12~c^cloalkyla-lkyl » Cy^^A-Aralkyl und Cy.^-Aralkyl, wobei ein aromatischer Ring wenigstens einen Substituenten trägt, ausgewählt unter C^Q-Alkyl, C1-10-AIkOXy, Phenoxy, Benzyloxy, Methylendioxy, C1 _^-Alkylthio, Phenyl, Halogen, Trihalogenmethyl, Adamantyl, C^^-Carboalkoxy und Nitro; und R, ausgewählt ist unter Wasserstoff, C1_Zf-Alkyl, C1 ^-Alkenyl, C1 Λ-Alinyl, Benzyl, Benzyl, das wenigstens einen Substituenten Z trägt, Naphthyl, Phenyl und Phenyl, das wenigstens einen Substituenten Z trägt, wobei Z unabhängig von X ausgewählt ist unter den Substituenten, aus denen X ausgewählt wird.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung stellen die Verbindungen dar, bei denen Y für Sauerstoff steht. Besonders bevorzugt sind diejenigen, bei denen X für wenigstens einen C^^-Alkyl- oder Halogen-Substituenten steht und R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C^.2-Alkyl, Cy-1A-Aralkyl und substituiertem C^^-Aralkyl. Am bevorzugtesten sind diejenigen Verbindungen, bei denen X· für wenigstens einen Methyl- oder Chlor-Substituenten steht und Z für Wasserstoff, Methyl oder Chlor steht.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II:
N-C-N
wobei X für wenigstens einen Substituenten steht, ausgewählt unter Wasserstoff, C1-^-AIlCyI, C^^-Alkenyl, "C1-^- Alkinyl, Hydroxy, C1^-Alkoxy, Phenoxy, Mercapto, C1-^- Alkylthio, Amino, C^-Alkylamino, Di-(C1 _^-alkyl)-amino, Halogen, Trihalogenmethyl, C1-Zf-Alkanoyl, Benzoyl, C1-^- Alkanamido, C^^-Alkansulfonyl, C^^-Alkansulfinyl, Benzolsulfonyl, Toluolsulfonyl, Nitro, Cyano, Carboxy, C1-^- Carboalkoxy, Carbamoyl, SuIfamyl, Methylendioxy, Phenyl, o-Phenylen, Tolyl, Benzyl, Halogenbenzyl, Methylbenzyl und der Gruppe
R2
N-C-N
Y ausgewählt ist unter Sauerstoff und Schwefel; R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C^__12-Alkyl, C^_12-Alkenyl, C^-12-Alkinyl, C^-1^Cycloalkyl, C^_12-Cycloalkylalkyl, C7-1^- Aralkyl und O, ^-Aralkyl, wobei ein aromatischer Ring wenigstens einen Substituenten trägt, ausgewählt unter C1-10-Alkyl, C1-10-AIkOXy, Phenoxy, Benzyloxy, Methylendioxy, C^-Alkylthio, Phenyl, Halogen, Trihalogenmethyl, Adamantyl, C^^-Carboalkoxy und Nitro; und R5 für Wasserstoff steht. Das Verfahren umfaßt die Umsetzung eines Arylisocyanats oder Arylthioisocyanats der Formel III mit einem sekundären Amin der Formel IV:
N=C=Y
HN
(III) · (IV)
wobei X, Y, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Ein spezielles Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II) umfaßt die Umsetzung einer Verbindung der Formel V:
Y
A-C-B (V)
wobei Y die in Formel (II) angegebene Bedeutung hat und A und B unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Halogen, C.^-Alkoxy, C1_^-Alkylthio, Phenoxy, 4-Chlorphenoxy und 4-Nitrophenoxy, mit einem sekundären Amin der Formel IV:
HN (IV)
wobei R1 und R2 die in Formel (II) angegebenen Bedeutun gen haben, zur Herstellung eines Zwischenproduktes der Formel VI:
Il S , .
A-C-N (VI)
und die anschließende Umsetzung des Zwischenproduktes mit einem Arylamin der Formel VII:
NH
(VII)
wobei X und FU die für Formel (II) angegebenen Bedeutungen haben.
Ejjci weiteres spezielles Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II) umfaßt die Umsetzung einer Verbindung der Formel V:
Y
A-C-B (V)
wobei Y die für Formel (II) angegebene Bedeutung hat und A und B unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Halogen, C1-^-AIkOXy, C^-Alkylthio, Phenoxy, 4-Chlorphenoxy und 4-Nitrophenoxy, mit einem Arylamin der Formel VII:
wobei X und FU die für Formel (II) angegebenen Bedeutun gen haben, zur Herstellung eines Zwischenproduktes der Formel VIII:
(VIII)
und die anschließende Umsetzung des Zwischenproduktes mit einem sekundären Amin der Formel IV:
^1 HN (IV)
^-R2
wobei R1 und FU die in Formel (II) angegebenen Bedeutun gen haben.
BAD ORIGINAL
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung von Atherosklerose, zur Reduzierung des Cholesterinestergehalts der Arterienwand, zur Inhibierung der Entwicklung von atheroskierotischen Läsionen und/oder zur Behandlung von Hyperlipidämie bei Säugetieren, welche eine derartige Behandlung benötigen. Das Verfahren umfaßt die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I an das Säugetier:
(D
wobei X für wenigstens einen Substituenten steht, ausgewählt unter Wasserstoff, C1-^-AIkVl, C, ^-Alkenyl-, c 1_4~ Alkinyl, Hydroxy, C1-^-AIkOXy, Phenoxy, Mercapto, C1-^- Alkylthio, Amino, C1_^-Alkylamino, Di-(C1 _^-alkyl)-amino, Halogen, Trihalogenmethyl, C1-Z+-Alkanoyl, Benzoyl, C ^..4-Alkanamido, C 1-Zj>-Alkansulfonyl, C ^-Zf-Alkansulfinyl, Benzolsulfonyl, Toluolsulfonyl, Nitro, Cyano, Carboxy, C1-^- Carboalkoxy, Carbamoyl, SuIfamyl, Methylendioxy, Phenyl, o-Phenylen, Tolyl, Benzyl, Halogenbenzy1, Methylbenzyl und der Gruppe
R1 Y
N - C - N^ ; R2 R3
Y ausgewählt ist unter Sauerstoff und Schwefel; R1 und R2 gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind unter C^-12-Alkyl, C^_12-Alkenyl, C^-12-Alkinyl, C^_12-Cycloalkyl, C^-12-Cycloalkylalkyl, Cy^-1^-Aralkyl und C7-1^-Aralkyl, bei dem ein aromatischer Ring mindestens einen Substituenten trägt, ausgewählt unter C1-1Q-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Methylendioxy, c-i_4~ Alkylthio, Phenyl, Halogen, Trihalogenmethyl,
324758T
Adamantyl, C1 ^-Carboalkoxy und Nitro; und fU ausgewählt ist unter Wasserstoff, C^^-Alkyl, C^^-Alkenyl, C1 „4-Alkinyl, Benzyl, Benzyl, das mindestens einen Substituenten Z trägt, Naphthyl, Phenyl und Phenyl, das mindestens einen Substituenten Z trägt, wobei Z unabhängig von X ausgewählt ist unter den Substituenten, aus denen X ausgewählt wurde.
Schließlich betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung und deren Herstellung, welche geeignet ist zur Behandlung von ÄtherοSklerose, zur Reduzierung des Cholesterinestergehaltes der Arterienwand, zur Inhibierung der Entwicklung von atherosklerotischen Läsionen und/oder zur Behandlung von Hyperlipidämie bei Säugetieren, welche einer derartigen Behandlung bedürfen* Die pharmazeutische Zusammensetzung umfaßt eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel
wobei X für wenigstens einen Substituenten steht, ausgewählt unter Wasserstoff, C1 /,-Alkyl, C1 /,-Alkenyl, C1 L-Alkinyl, Hydroxy, C 1-Zf-Alkoxy, Phenoxy, Mercapto, C1-Zj-Alkylthio, Amino, C1 -i[f-Alkylamino, Di- (C1 ^-alkyl) -amino, Halogen, Trihalogenmethyl, C^^-Alkanoyl, Benzoyl, C1-^- Alkanamido, C1-Zf-Alkansulfonyl, C1_>i!+-Alkansulfinyl, Benzolsulfonyl, Toluolsulfonyl, Nitro, Cyano, Carboxy, C1-Zf-Carboalkoxy, Carbamoyl, SuIfamyl, Methylendioxy, Phenyl, o-Phenylen, ToIyI, Benzyl, Halogenbenzyl, Methylbenzyl und der Gruppe
RV
^N-C-N^ ; R2 R3
Y ausgewählt ist unter Sauerstoff und Schwefel; FL und Rp gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig voneinander ausgewählt werden unter C^^-Alkyl, C^^-Alkenyl, CZf_12-Alkinyl, C^-1 ^Cycloalkyl, C^^-Cycloalkylalkyl, Cy_iZf-Aralkyl und C~ ^-Aralkyl, bei dem ein aromatischer Ring mindestens einen Substituenten trägt, ausgewählt unter C^.Q-Alkyl, C1-10-AIkOXy, Phenoxy, Benzyloxy, Methylendioxy, C^-Alkylthio, Phenyl, Kalogen, Trihalogenmethyl, Adamantyl, C^^-Carboalkoxy und Nitro; und R, ausgewählt ist unter Wasserstoff, C^-Alkyl, C^_^-Alkenyl, C„^-Alkinyl, Benzyl, Benzyl, das mindestens einen Substituenten Z trägt, Naphthyl, Phenyl und Phenyl, das mindestens einen Substituenten Z trägt, wobei Z unabhängig von X ausgewählt ist unter den Substituenten, aus denen X ausgewählt wurde; sowie einen nichttoxischen, pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Bestimmte Harnstoff- und Thioharnstoff-Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden hergestellt durch Umsetzung von aktivierten Derivaten von Carbonsäuren, wie Phosgen, Thiophosgen oder Phenylchlorformiat, mit sekundären Aminen zur Herstellung eines Zwischenproduktes, beispielsweise eines disubstituierten Carbamylchlorids. Dieses Zwischenprodukt wird wiederum umgesetzt mit einem Arylamin zur Herstellung der Harnstoff- oder Thioharnstoff verbindungen. Die Herstellung des Zwischenproduktes wird durchgeführt in einem zweckentsprechenden Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Toluol, Xylol oder dergl., bei Temperaturen von etwa Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Das Zwischenprodukt kann durch Eindampfen isoliert und durch Destillation gereinigt werden, falls erforderlich. Das Zwischenprodukt wird dann mit einem Arylamin in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid, in Gegenwart einer Base, wie Natri-
umhydrid, bei Temperaturen von etwa Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels umgesetzt. Ein Beispiel dieses Verfahrens ist die Umsetzung von Phosgen mit N-Benzyl-n-butylamin in Toluol zur Herstellung des Zwischenproduktes N-Benzyl-N-(n-butyl)-carbamylchlorid, welches anschließend mit Diphenylamin in N,N-Dimethylacetamid sowie in Gegenwart von Natriumhydrid umgesetzt wird, um 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3,3-dipheny!harnstoff herzustellen.
Andere Harnstoff- und Thioharnstoffverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden hergestellt durch Umsetzung von Arylaminen mit aktivierten Derivaten von Carbonsäuren, wie Phosgen oder Thiophosgen, wobei ein Zwischenprodukt, z.B. ein Arylcarbamylchlorid, hergestellt wird. Dieses Zwischenprodukt wird anschließend mit einem sekundären Amin umgesetzt, um die Harnstoff- oder Thioharnstoffverbindung zu erhalten. Die Herstellung dieses Zwischenproduktes wird in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Toluol oder Xylol, durchgeführt, und zwar bei Temperaturen von etwa Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels in Gegenwart einer Base, z.B. Ν,Ν-Dimethylanilin. Das Zwischenprodukt wird dann mit einem sekundären Amin in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Toluol bei Temperaturen von Zimmertemperatur oder darunter bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels umgesetzt. Ein Beispiel für dieses Verfahren ist die Umsetzung von Phosgen mit N-Phenyl-3-chloranilin zur Herstellung des Zwischenproduktes N-(3-Chlorphenyl)-N-phenylcarbamylchlorid, welches anschließend mit N-Benzyl-n-butylamin umgesetzt wird, um 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(3-chlorphenyl)-3-phenylharnstoff zu erhalten.
BAD ORIGINAL
J I k I D Ö I
• * O 4 A
-Ah -
Die erfindungsgemäßen Harnstoff- und Thioharnstoffverbindungen, welche Carboxy gruppen enthalten, werden durch alkalische Hydrolyse der korrespondierenden Carboalkoxyharnstoff- und -thioharnstoffverbindungen, welche nach den oben beschriebenen Syntheseverfahren erhalten wurden, hergestellt. Entsprechend werden diejenigen Verbindungen, die Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppen enthalten, hergestellt durch alkalische Hydrolyse der korrespondierenden O-Acetyl-, S-Acetyl- und N-Acetylharnstoff- und -thioharnstoff verbindungen, wobei letztere ebenfalls nach den oben beschriebenen Harnstoff- und Thioharnstoff-Synthesen erhalten wurden. Alternativ können Harnstoff- und Thioharnstoff verbindungen, welche Hydroxygruppen enthalten, hergestellt werden durch Spaltung der korrespondierenden Methoxyverbindungen unter Verwendung von Lewissäuren, wie Bortribromid.
Bestimmte, substituierte N-Benzylaniline, die als Zwischenprodukte für die Synthese einiger der neuen, tetrasubstituierten Harnstoff- und Thioharnstoffverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung benötigt werden, sind aus dem Stand der Technik nicht bekannt. Diese erforderlichen N-Benzylaniline werden hergestellt durch Umsetzungen verschiedener Benzaldehyde mit Anilinen, wobei Anile erhalten werden. Die Anile werden dann reduziert, um die substituierten N-Benzylaniline herzustellen. Ein Beispiel einer derartigen Synthese umfaßt die Umsetzung von 2,4-Dimethylbenzaldehyd mit 1,4-Dichloranilin zur Herstellung von N-(2,4-Dimethylbenzyliden)-2,4-dichloranilin, gefolgt von Reduktion mit Natriumborhydrid unter Herstellung von N-(2,4-Dimethylbenzyl)-2,4-dichloranilin.
Viele der Harnstoff- und Thioharnstoffverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden hergestellt durch Um-
Setzung von Ary!isocyanaten und Arylisothiocyanaten mit sekundären Aminen. Diese Umsetzungen können durchgeführt werden in aprotischen Lösungsmitteln, wie Hexan, Diäthyläther, Toluol, Tetrahydrofuran und dergl., bei Temperaturen von Zimmertemperatur oder darunter bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Die Harnstoff- und Thioharnstoffverbindungen werden isoliert durch Filtration oder durch Verdampfung des Lösungsmittels und können durch Umkristallisation, Absorptionschromatographie oder Destillation unter verringertem Druck gereinigt werden. Ein Beispiel für dieses Verfahren ist die Umsetzung von 2,4-Dimethylphenylisocyanat mit Di-(η-butyl)-amin zur Herstellung von 1,i-Di-(n-butyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff.
Viele der für die Synthese der erfindungsgemäßen Harnstoff- und Thioharnstoffverbindungen benötigten, sekundären Amine werden hergestellt durch Diboran-Reduktionen der korrespondierenden Amide. Ein Beispiel dieser Reaktion ist die Synthese von N-(n-Butyl;-2-chlorbe.nzylamin durch Dlboran-Reduktion von N-(n-Butyl)-2-chlorbenzaraid. Bestimmte der für diese Reduktionen erforderlichen Amide werden hergestellt durch Acylierung vor. primären Aminen mit Carbonsäuren nach an sich bekannten Verfahren, z.B. durch die Umwandlung der Carbonsäure in das korrespondierende Carbonsäurechlorid unter Verwendung von Thionylchlorid und anschließende Umsetzung des Säurechlorids mit dem primären Amin in Gegenwart einer Base. Ein Verfahren, das sich speziell für diese Überführung eignet, ist die Bortrifluoridätherat-katalysierte Umsetzung einer Carbonsäure mit einem primären Amin. Sin Beispiel dieser Umwandlung ist die Bortrifluoridätherat-katalysierte Acylierung von 2-Chlorbenzylamin mit 3-Methoxypheny!essigsäure zur Herstellung von N-(2-Chlorbenzyl)-3-methoxypheny!acetamid.
BAD ORIGINAL
O ·
Die erfindungsgemäßen Harnstoff- und Thioharnstoffverbindungen werden als kristalline Feststoffe oder destillierbare Flüssigkeiten erhalten. Sie sind gekennzeichnet durch scharfe Schmelz- oder Siedepunkte und charakteristische Spektren. Die Verbindungen sind in organischen Lösungsmitteln beträchtlich löslich, jedoch im allgemeinen weniger löslich in Wasser. Diejenigen Verbindungen, welche Carbonsäuregruppeη enthalten, können in ihre Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze überführt werden durch Behandlung mit den zweckentsprechenden Metallhydroxiden, und diejenigen Verbindungen, welche Aminogruppen enthalten, können in ihre Ammoniumsalze überführt werden durch Behandlung mit organischen Säuren oder Mineralsäuren. . Beide Salztypen zeigen eine gesteigerte Wasserlöslichkeit.
Die Eigenschaften und die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen werden im folgenden in Verbindung mit den nachfolgenden Tabellen näher erläutert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden hinsichtlich zweier Typen von biologischer Aktivität untersucht, die in Beziehung stehen mit ihrer potentiellen Verwendung als antiatherosklerotische Mittel. Die Verbindungen wurden in vitro auf ihre Fähigkeit zur Inhibierung des Enzyms Fettsäureacyl CoAtCholesterinacyl-Transferase (ACAT) untersucht sowie in vivo hinsichtlich der serumhypolipidämischen Aktivität, bestimmt aufgrund ihrer Fähigkeit zur Inhibierung der Lipidabsorption bei Ratten. Die Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer Fähigkeit zur Inhibierung von ACAT gemäß dem folgenden Verfahren untersucht.
Ratten-Adrenalindrüsen werden in einem 0,2 M einbasigen Kaliumphosphatpuffer (pH 7,4) homogenisiert und mit der lOOOfachen Erdbeschleunigung 15 min bei 50C zentrifugiert.
Die überstehende Flüssigkeit, enthaltend die mikrosomale Fraktion, dient als Quelle des Cholesterin-veresternden Enzyms, Fettacyl CoAzCholesterinacyl-Transferase (ACAT). Ein Gemisch, umfassend 50 Teile der oben gewonnenen, überstehenden Flüssigkeit, 10 Teile Albumin (BSA) (50 mg/ml), 3 Teile der Testverbindung (Endkonzentration = 5,2 g/ml) und 500 Teile Puffer werden 10 min bei 370C präinkubiert. Nach Behandlung mit 20 Teilen Oleoyl CA (14C-O,4 Ci) wird das Gemisch 10 min bei 370C inkubiert. Ein Kontrollgemisch, bei dem die Testverbindung weggelassen wird, wird hergestellt und auf gleiche Weise behandelt. Die Lipide werden aus dem Inkubationsgemisch in ein organisches Lösungsmittel extrahiert und mittels Dünnschichtchromatographie getrennt. Die Cholesterylester-Fraktion wird in einem Szintillationszähler gezählt, Dieses Verfahren stellt eine Modifikation desjenigen dar, das von Hashimoto et al., Life Science, 1_2 (Teil II), 1-12 (1973), beschrieben wurde.
Die Ergebnisse dieses Tests bei repräsentativen Verbindungen der Erfindung sind in Tabelle I zusammengestellt.
BAD
α β. «ο. * ■ * · · ♦ «r a οο β β * ft· *
Tabelle 1
Verbindung % Inhibierung
1-Benzyl-1-(n-butyl)-3,3-dipheny!harnstoff 75,9
1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(3-chlorphenyl)-3-phenylharnstoff 72,3
1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(2-naphthyl)-3-phenyl-
harnstoff 83,6
1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-benzyl-3-pheny!harnstoff 81,8
1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(3-methy!phenyl)-3-phenylharnstoff 82,0
1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(3-methoxyphenyl)-3-phenylharnstoff 82,5
1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(4-isopropoxyphenyl)-3-phenylharnstoff 77,8
1-Benzyl-1-(n-butyl)-3- (1-naphthyl)-3-phenyl-
harnstoff 76,3
1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(2-naphthyl)-3-(3-chlorphenyl J -harnstoff 82,7
1-Benzyl-1-(n-butyl)-3,3-di-(2-naphthyl)-harnstoff 93,2 1,3-Dibenzyl-1,3-di-(n-butyl)-harnstoff 95,4
1-3enzyl-1-(n-butyl)-3-(3-methylphenyl)-harnstoff 92,3
1-3enzyl-1-(n-butyl)-3-(3-trifluormethy!phenyl)-harnstoff 85,7
1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(3,5-dichlorphenyl)-harnstoff 90,7
1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-harnstoff 95,9
1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(3-chlorphenyl)-harnstoff 83^6
1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(2,4-dimethylphenyl;-harnstoff 91,3
1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(2-methylphenyl)-harnstoff 78,8 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(4-methylphenyl)-harnstoff 78,0
1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(2,3-dimethylphenyl)-harnstoff 85,8
1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(2,5-dimethylphenyl)-harnstoff 92,7
1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(2,6-dimethy!phenyl)-harnstoff 83,1
1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(3,5-dimethylphenyl)-harnstoff 94,2
Tabelle I (Fo rbsetzung)
Verbindung % Inhibier.
1-Benzyl-1-[1-(3-methoxyphenyl)-2-phenyläthyl ]-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 86,4
1-Benzyl-1-[1-(4-benzyloxyphenyl)-2-phenyläthylJ-
3-(2,4-dimethylphenyl;-harnstoff 93,0
1-Benzyl-1-(1,2-diphenyläthyl)-3-(2,4-dimethylphenyl) -harnstoff 95,0
1-Benzyl-1-(η-butyl)-3-(3,4-dimethylphenyl)-harnstoff 87,1
1-Benzyl-1-[1-(3-methoxyphenyl)-2-phenyläthyl]-
3-(3-trifluormethylphenyl)-harnstoff 88,1
1-Benzyl-1-(η-butyl)-3-(3-chlor-2-methoxyphenyl)-harnstoff 84,5
1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-harnstoff . 80,6
1-Benzyl-1-(η-butyl)-3-phenyl-thioharnstoff 82,4 1-(n-Butyl)-1-(2-fluorbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl) -harnstoff 82,6
1-(n-Butyl)-1-(4-fluorbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl) -hams toff 80,6
1-(n-Butyl)-1-(2-chlorbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl) -harnstoff 95,5
1-(n-Butyl)-1-(2,6-dichlorbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl) -harnstoff 74,5
1-(n-Butyl)-1-(4-brombenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl) -hams to ff 81,0
1-(n-Butyl)-1-[4-(η-butyl)-benzyl]-3-(2,4-dimethylphenyl )-harns toff 94,4
1-(n-Butyl)-1-(4-methylbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl) -haras toff 96,7
1-(n-Butyl)-1-(4-tert.-butylbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl )-harnsto ff 96,4
1-(n-Butyl)-1-(4-chlorbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl) -harnstoff 94,6
1-(n-Butyl)-1-(4-methoxybenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl) -harnstoff 94,2
1-(n-Butyl)-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-3-(2,4-
dimethy!phenyl;-harnstoff 88,2
1-(n-Butyl)-1-(4-trifluonnethylbenzyl)-3-(2,4-
dimethy!phenyl)-harnstoff 93,3
.. 3247581 « # * - *■
«on
♦ # *		 96 Inhibier.
» β · A β
β- η « ·>
Tabelle I (Fortsetzung) -JW-
Verbindung
1-(n-Butyl)-1-(4-phenylbenzyl)-3-(2,4-dimethyl-
phenyl)-harnstoff 97,1
1-(n-Decyl)-1-benzyl~3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 96,1
1-(n-Butyl)-1-(2-phenyläthyl)-3-(2,4-dimethylphenyl) -harnstoff 87,9
1-(n-ButyI)-1-[2-(4-fluorphenyl)-äthyl]-3-(2,4-dimethyiphenylj-harnstoff 96,1
1-(n-Butyl)-1-r2-(4-chlorphenyl)-äthyl]-3-(2,4-
dimethy!phenyl)-harnstoff 93,3
1-(n-Butyl)-1-[2-(3-methoxyphenyl)-äthyl]-3-(2,4-
dimethylphenyl;-harnstoff 89,3
1-(n-Butyl)-1-(3-phenylpropyl)-3-(2,4-dimethylphenyl) -harnstoff 97,4
1-(n-Butyl)-1-benzy1-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-harnstoff 75,8
1-(n-Butyl)-1-[4-<n-hexyl)-benzyl]-3-(2,4-dimethylphenyl) -harnstoff 93,8
1-(n-Tetradecyl)-1-benzyl-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 80,3
1-(n-0ctadecyl)-1-benzyl-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff ■ 80,3
1-(n-Butyl)-1-[2*(3-bromphenyl)-äthyl]-3-(2,4-
dimethylphenyl)-harnstoff 97,0
1,1-Dibenzy 1-3-(2,4-dimethy lphenyl)-hams to ff 89,9
1,1-Dibenzyl-3-(2-methylphenyl)-harnstoff 77,0
1,1-Dibenzy1-3-(3-methylphenyl)-harnstoff 88,9
1,1-Dibenzyl-3-(4-methylphenyl)-harnstoff 86,5
1,1-Dibenzyl-3-(4-n-butylphenyl)-harnstoff 91,3
1,1-Dibenzyl-3-(2,3-dimethylphenyl)-harnstoff 88,1
1,1-Dibenzyl-3-(2,5-dimethylphenyl)-harnstoff 89,1
1,1-Dibenzyl-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff 56,1
1,1-Dibenzyl-3-(3,4-dimethylphenyl)-harnstoff 71,8
1,1-Dibenzyl-3-(3,5-dime thylphenyl)-harns toff 90,2 1,1-Dibenzyl-3-(2,4,ό-trimethylphenyl)-harnstoff 36,9
Tabelle I (Fortsetzung)
Verbindung % Inhibier.
1,1-Dibenzyl-3-(4-methoxyphenyl)-harnstoff 71,6
1,1-Dibenzyl-3-(4-n-butoxyphenyl)-harnstoff 90,2
1,1-Dibenzyl-3-(4-methylthiophenyl)-harnstoff 67,1
1,1-Dibenzyl-3-(2-chlorphenyl)-harnstoff 87,8
1,1-Dibenzyl-3-(3-chlorphenyl)-harnstoff 94,2
1,1-Dibenzyl-3-(4-chlorphenyl)harnstoff 77,5
1,1-Dibenzyl-3-(2-bromphenyl)-harnstoff 93,9
1,1-Dibenzyl-3-(4-bromphenyl)-harnstoff 79,9
1,1-Dibenzyl-3-(4-jodphenyl)-harnstoff 85,2
1,1-Dibenzyl-3-(2,3-dichlo rphenyl)-harnstoff 79,7
1,1-Dibenzyl-3-(2,4-dichlorphenyl)-harnstoff 83,3
1,1-Dibenzyl-3-(2,5-dichlorphenyl)-harnstoff 82,4
1,1-Dibenzyl-3-(3,5-dichlorphenyl)-harnstoff 86,1
1,1-Dibenzyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-harnstoff 94,2
1,1-Dibenzyl-3-(3-acetylphenyl)-harnstoff 80,7
1,1-Dibenzyl-3-(4-phenoxyphenyl)-harnstoff 94,3
1,1-Dibenzyl-3-(3-chlor-2-methylphenyl)-harnstoff 83,8
1,1-Dibenzyl-3-(3-chlor-4-methylphenyl)-harnstoff 94,0
1,1-Dibenzyl-3-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-
harnstoff 92,0
1,1-Dibenzyl-3-(4-chlor-2-trifluormethylphenyl)-
harnstoff 81,8
1,1-Dibenzyl-3-(3-methylphenyl)-thioharnstoff 71,2
1,1-Dibenzyl-3-(3-bromphenyl)-harnstoff 91,9
1,1-Dibenzyl-3-(2,3-dibenzophenyl)-harnstoff 90,0
1,1-Dibenzyl-3-(5-chlor-2-methylphenyl)-harnstoff 71,3
1,1-Dibenzyl-3-(3-methoxyphenyl)-harnstoff 87,0
1,1-Dibenzyl-3-(2-methoxyphenyl)-harnstoff 91,0
1,1-Dibenzyl-3-(3-nitrophenyl)-harnstoff 81,3
1,1-Dibenzyl-3-(2,5-dimethoxyphenyl)-harnstoff 87,9
1,1-Dibenzyl-3-(2,6-dichlorphenyl)-harnstoff 88,6
1,1-Dibenzyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-harnstoff 94,5
1,1-Dibenzyl-3-(4-chlor-2-methylphenyl)-harnstoff 62,7
- ae -
Tabelle I (Fortsetzung)
Verbindung % Inhibier.
1,1-Dibenzyl-3-(2-methoxy-5-methylphenyl)-harnstoff 87,8
1,1-Dibenzyl-3-(6-chlor-2-methylphenyl)-harnstoff 83,9
1,1-Dibenzyl-3-(6-äthyl-2-methylphenyl)-harnstoff 73,6
1,1-Dibenzyl-3-(2,6-diäthylphenyl)-harnstoff 72,0
1,1-Dibenzyl-3-(2,6-isopropylphenyl)-harnstoff 59,1
1,1-Dibenzyl-3-(4-nitrophenyl)-harnstoff 52,2
1,1-Dibenzyl-3-(4-äthoxyphenyl)-harnstoff 95,8
1,1-Dibenzyl-3-(2,5-difluorphenyl)-harnstoff 72,0
1,1-Dibenzyl-3-(2,4-dibromphenyl)-harnstoff 81,9
1,1-Dibenzyl-3-(3-chlor-4-methylphenyl)-thioharnstoff 94,1
1,1-Dibenzyl-3-(2,4-dimethylphenyl)-thioharnstoff 78,7
1,1-Dibenzyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-thioharnstoff 88,6
1,1-Dibenzyl-3-(2,4,5-trimethylphenyl)-harnstoff 69,1
1,1-Dibenzyl-3-(phenyl-4-carbonsäure)-thioharnstoff -äthylester 76,6
1,1-Dibenzyl-3-(3,4-dibenzophenyl)-harnstoff 97,3
1,1-Dibenzyl-3-(2-trifluormethylphenyl)-harnstoff 68,4
1,1-Dibenzyl-3-(4-methylphenyl)-harnstoff 89,8
1,i-Dibenzyl-3-pheny!harnstoff 90,4
1,1-Dibenzyl-3-(4-carboxyphenyl)-harnstoff 14,1
1,1-Dibenzyl-3-(4-carbäthoxyphenyl)-harnstoff 94,9
1-Benzyl-1-(n-butyl )-3-<phenyl) -harnstoff 82,0
1,1-Di-(n-butyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 81,1
1,1-Di-(n-butyl)-3-(2-methylphenyl)-harnstoff 61,8
1,1-Di-(n-butyl)-3-(3-methylphenyl)-harnstoff 78,4
1,1-Di-(n-butyl)-3-(4-methylphenyl)-harnstoff 79,9
1,1-Di-(n-butyl)-3-(4-N-butylphenyl)-harnstoff 93,5
1,i-Di-(n-butyl)-3-(2,3-dimethylphenyl)-harnstoff 87,6
1,1-Di-(n-butyl)-3-(2,5-dimethylphenyl)-harnstoff 96,1
1,1 -Di- (n-butyl) -3- (2,6-dimethylpheiiyl) -harnstoff 85,3
1,i-Di-(n-butyl)-3-(3,4-dimethylphenyl)-harnstoff 49,2
Tabelle I (Fortsetzung)
Verbindung % Inhibierung
1,1-Di-(η-butyl)-3-(3,5-dimethylphenyl)-harnstoff 83,5 1,1-Di-(n-butyl)-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-harnstoff 73,4
1,1-Di-(n-butyl)-3-(4-methoxyphenyl)-harnstoff 58,7
1,1-Di-(n-butyl)-3-(4-äthoxyphenyl)-harnstoff 78,6
1,1-Di-(n-butyl)-3-(3-methylthiophenyl)-harnstoff 84,7
1,1-Di-(n-butyl)-3-(2-chlorphenyl)-harnstoff 71,0
1,1-Di-(n-butyl)-3-(3-chlorphenyl)-harnstoff 88,3
1,1-Di-(n-butyl)-3-(3-bromphenyl)-harnstoff 86,0
1,1-Di-(n-butyl)-3-(4-fluorphenyl)-harnstoff 55,9
1,1-Di-(n-butyl)-3-(4-jodphenyl)-harnstoff 83,1
1,1-Di-(n-butyl)-3-(2,3-dichlorphenyl)-harnstoff 71,8
1,1-Di-(n-butyl)-3-(2,4-dichlorphenyl)-harnstoff 70,0
1,1-Di-(n-butyl)-3-(3,5-dichlorphenyl)-harnstoff 79,3
';, 1-Di-(n-butyl)-3-(3-trifluor-raethylphenyl)-harn-
stoff 75,0
1,1-Di-(n-butyl)-3-(3-acetylphenyl)-harnstoff 50,9
1,1-Di-(n-butyl)-3-(4-acetylphenyl)-harnstoff 55,1
1,1-Di-(n-butyl)-3-(3-chlor-2-methy!phenyl)-harnstoff 80,2
1,1-Di-(n-butyl)-3-(3-chlor-4-methylphenyl)-harn-
stoff 91,2
1,1-Di-(n-butyl)-3-(3-chlor-4-fluorphenyl)-harn-
stoff 90,9
1,1-Di-(n-butyl)-3-(2-chlor-4-nitrophenyl)-harnstoff 86,7
1,1-Di-(n-butyl)-3-(4-chlor-3-trifluormethy!phenyl) -harnstoff 87,3
1,1-Di-(sek.-butyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 78,1
1,1-Di-(n-pentyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 90,3
1,1-Di-(isopentyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 88,7
1,1-Di-(n-hexyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 95,1
1,1-Di-(n-heptyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 91,1
1,1-Di-(n-decyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 64,0
1,1-Di-(n-octyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 88,6
ORlOiNAL
1247581
Tabelle I (Fortsetzung)
Verbindung ffi Inhibierung
1,1-Di-(4-cyclohexyl-n-butyl)-3-(2,4-dimethyl-
phenyl)-harnstoff 86,3
1,1-Di-(cyclopentyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 90,4
1,1-Di-(n-butyl)-3-(2,3-dibenzophenyl)-harnstoff 85,1
1,1-Di-(n-butyl)-3-(4-chlor-2-methylphenyl)-harnstoff 88,0
1,1-Bicyclohexyl^-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 94,3
1,1-Di-(η-butyl)-3-(3-methoxyphenyl)-harnstoff 77,1
1,1 -Di- (η-butyl) -3- [.(3,3-dibutyl) -harnstoff-4-
methylphenyl!-harnstoff 94,5
1,1-Di-(n-butyl)-3-(2,3,5-trichlorphenyl)-harnstoff 61,6
1,1-Di-(isobutyl)-3-(2-chlorphenyl)-harnstoff 35,4
1,1-Di-(isobutyl)-3-[(3,3-diisobutyl)-harnstoff-
4-methylphenylJ-harnstoff 94,7
1,1-Di-(isobutyl)-3-(2,5-dimethylphenyl)-harnstoff 74,3
1,1-Di-(isobutyl)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff 41,2
1,1-Di-(n-butyl)-3-(5-chlor-2-methy!phenyl)-harnstoff . 75,3
1,1-Di-(n-butyl)-3-(4-n-butylphenyl)-harnstoff 93,5
1,1-Di-(n-butyl)-3-(4-isopropylphenyl)-harnstoff 76,4
1,1-Di-(3,5,5-trimethylhexyl)-3-(2,4-dimethylphenyl) -harnstoff . -■ 90,4
1,1-Di-(2-äthylhexyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 86,2
1,1-Di-(n-nonyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 90,0
1,1-Di-(n-undecyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 48,9
1,1-Di-(n-dodecyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 26,3
1-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl]-i-(3-chlor-4-me-
thylbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 53,3
1-[2-(2-Methylphenyl)-äthyl]-1-(4-brombenzyl)-3-
(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 29,2
1-[2-(3-Trifluormethylphenyl)-äthyl]-1-(2-chlor-
benzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 7,8
1-(2-Fluorbenzyl)-1-(2-methoxybenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl) -harnstoff 41,5
Tabelle I (Fortsetzung)
Verbindung; ι % Inhibier,
1-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl]-1-(4-fluor-
benzyl)-3-(2,4-dimethy!phenyl)-harnstoff 57,4
1-[2-(4-Äthoxyphenyl)-äthyl]-1-(2,4-dimethy1-
benzyl)-3-(2,4-dimethy!phenyl)-harnstoff 34,9
1-[2-(3-Kethylphenyl)-äthyl]-1-(3-nitröbenzyl)-3-
(2,4-dinethy!phenyl)-harnstoff 95,7
1-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-äthyl]-i-(3-chlorben-
zyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 97,1
1-(n-Butyl-1-(2-methyl-2,2-diphenyl)-äthyl-3-
(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 97,4
1-(n-Butyl)-i-(4-hexylcxybenzyl)-3-(2,4,6-tri-
methylphenyl)-harnstoff 97,1
1-(n-Butyl)-1-(4-heptyloxybenzyl)-3-(2,4,6-tri-
methylphenyl)-harnstoff 97,3
1-(n-Butyl)-1-benzyl-3-(4-trifluoracetylamino-
3,5-dichlorphenyl)-harnstoff 87,3
1-Benzyl-1-(4-n-butylbenzy1)-3-(2,4-dimethyl-
phenyl;-harnstoff 91,9
1-Benzyl-1-(4-n-butyIbenzyl)-3-(2,4,6-trimethylphenyl;-harnstoff ■ 92,8
1-Benzyl-1-(4-n-butyIbenzyl)-3-(4-n-butylphenyl)-harnstoff 92,C
1-3enzyl-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(4-phenoxyphenyl)-harnstoff 93,5
1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 94,8
1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,5-trimethylphenyl)-harnstoff 95,3
1-Benzyl-1-[2-phenyl-1-(4-benzyloxyphenyl)-äthyl]-3-(2,4,5-trimethylphenyl)-harnstoff 93,7
1-(n-Heptyl)-1-(4-butyloxybenzyl)-3-(2,4-dimethy1-phenyl)-harnstoff 94,6
1-(n-Heptyl)-1-(4-butyloxybenzyl)-3-(2,4,5-tri-
methylphenyl)-harnstoff 95,6
1-Benzyl-1-(4-butyloxybenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl) -harnstoff 91,7
1-Benzyl-1-(4-butyloxybenzy1)-3-(2,4,5-trimethylphenyl)-harnstoff 95,8
Tabelle I (Fortsetzung)
Verbindung % Inhibierung
1-(9-Octadecenyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-
dimethylphenyl)-harnstoff 42,2
1-Benzvl-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,5-trimethylphenyl)-harnstoff 90,5
1-(9-0ctadecenyl)-1^(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,5-tri-
methylphenyl)-harnstoff 9,4
1-Benzyl-1-[2-phenyl-1-(4-benzyloxyphenyl)-äthyl]-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-harnstoff 90,0
1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4,6-trichlorphenyl)-harnstoff ■ 90,0
1-(n-Heptyl)-(4-n-butoxytenzyl)-3-(2,4-dichlor-
phenyl)-harnstoff 79,9
1-(n-Heptyl)-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-harnstoff 89,4
1-Benzyl-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4,6-trichlo rphenyl)-harnstoff 95,2
1-Benzyl-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4-dichlorphe-
nyl)-harnstoff 80,0
1-Benzyl-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-harnstoff 85,0
1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(3-trifluor-
methylphenyl)-harnstoff 82,4
1-(n-Benzyl-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(3-trifluor-
me til y lphenyl) -harnstoff 87,0
1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-dichlorphenyl)-harnstoff 80,0
1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-harnstoff 90,0
1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,6-trichlorphenyl)-harnstoff 90,0
1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(3-trifluor-
methylphenyl)-harnstoff 85,0
1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,5-trichlorphenyl)-harnstoff 46,5
1-Benzyl-i-(4-n-butylbenzyl)-3-(2-methyl-4-chlorphenyl)-harnstoff 94,3
1-(n-Heptyl)-i-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff 82,7
- JSfT -
Tabelle I (Fortsetzung)
Verbindung % Inhibier.
1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2-methyl-4-chlorphenyl)-harnstoff 91,7
1-(n-Heptyl)-1-(2-furyl)-3-(2,4,5-trimethy!phenyl) -harnstoff 93,8
1-(n-Heptyl)-1-(2-furyl)-3-(2,4,6-trichlorphenyl)-harnstoff 96,1
1-(η-Hep tyl)-1-(4-n-butylbenzy1)-3-(2-methyl-4-chlorphenyl)-harnstoff 92,5
1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzy1)-3-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff 90,0
1-(n-Heptvl)-i-(4-n-butylbenzyl)-3-(4-carboäthoxyphenyl)-harnsto ff 92,4
1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2-methyl-
phenyl': -harnstoff ' 97,4
1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(3-methyl-
phenyl)-harnstoff 93,8
1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(4-carboxyphenyl)-harnstoff 61,8
1-(n-Heptyl)-1-(2-phenyläthyl)-3-(2-methyl-4-chlorphenyl)-harnstoff 93,8
1-(n-Heptyl)-1-(2-phenyläthyl)-3-(2,4,5-trichlorphenyl)-harnstoff 77,3
1-(n-Heptyl)-1-(2-phenyläthyl)-3-(2-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-harnstoff 88,3
1-(n-Heptyl)-1-(2-phenyläthyl)-3-(2,4-dimethyl-
phenyl)-harnstoff 95,7
1-(n-Heptyl)-1-(2-phenyläthyl)-3-(2,4-dichlor-
phenyl)-harnstoff 91,8
1-(n-Heptyl)-1-(2-phenyläthyl)-3-(2,4-difluor-
phenyl)-harnstoff 94,1
1-(n-Heptyl)-1-(2-phenyläthyl)-3-(3-trifluormethylphenyl)-harnstoff · 88,4
1-Benzyl-1-[2-phenyl-1-(4-benzyloxyphenyl)-äthyl]-3-(2,4,6-trichlorphenyl)-harnstoff * 95,0
1-(4-n-Pentylbenzyl)-1-(4-n-pentyloxybenzyl)-3-
(2,4,6-trichlorphenyl)-harnstoff 95,5
1-(4-n-Pentylbenzyl)-1-(4-n-pentyloxybenzyl)-3-
(2,4-dichlorphenyl)-harnstoff 85,0
ORIGINAL
Tabelle I (Fortsetzung)
Verbindung ; % Inhibier,
1 - (4-n-Pentylbenzy1)-1 - (4-n-pentyloxybenzyl)-
3-(2,4,5-trichlorphenyl)-harnstoff 80,0
1-(4-n-Pentylbenzyl)-1-(4-n-pentyloxybenzy1) -3 -
(2-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-harnstoff 81,0 1-(4-n-Pentylbenzyl)-1-(4-n-pentyloxybenzyl)-3-(3-trifluormethylphenyl)-harnstoff . 85,0
1-(4-n-pentylbenzyl)-1-(4-n-pentyloxybenzyl)-3-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff 90,0
1-(4-n-Pentylbenzyl)-1-(4-n-pentyloxybenzyl)-3-(2-methyl-4-chlorphenyl)-harnstoff 91,0
1-(4-Chlorbenzyl)-1-(1-naphthy!methyl)-3-(2,4,6-trichlorphenyl)-harnstoff 77,0
1-(4-Chlorbenzyl)-1-(1-naphth; !methyl)-3-(2-methyl-4-chlorphenyl)-harnstoff 94,0
1-(4-Chlorbenzyl)-1-(i-naphthy!methyl)-3-(2,4-iifluorphenyl)-harnstoff 84,0
"-(4-Chlorbenzyl)-1-(i-naphthylmethyl)-3-(3-tri-Jluormethylphenyl)-harnstoff 30,0
1-(4-Chlorbenzyl)-1-(1-naphthylmethyl)-3-(2,4,5-trichlorphenyl)-harnstoff 86,0
i-Benzyl-1-[2-phenyl-1-(4-benzyloxyphenyl)-äthyl]-
3-(2,4,5-trichlorphenyl)-harnstoff 95,0
1-Benzyl-1-(4-n-butyloxybenzyl)-3-(2,4,5-trichlo rphenyl)-harnstoff :9,0
1-Benzyl-1-[2-phenyl-1-(4-benzyloxyphenyl)-äthyl]-
3-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff 70,0
1-Benzyl-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4-difluorphenyl) -harnstoff 88,0
1-Benzyl-1-[2-phenyl-1-(4-benzyloxyphenyl)-äthyl ]-
3-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff 91*0
1-3enzy1-1-[2-pheny1-1-(4-benzyloxyphenyl)-äthyl]-
3-(2-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-harnstoff 92,0 1-Benzyl-1-[2-phenyl-1-(4-benzyloxyphenyl)-äthyl ]-
3-(3-trifluormethy!phenyl)-harnstoff 74,0
1-Benzyl-1-[2-pheny1-1-(4-benzyloxyphenyl)-äthylJ-
3-(2-methyl-4-chlorphenyl)-harnstoff 39,3
1 - (4-Chlorbenzyl) -1 - (1 -naphthylmethyl') -3- (2,4-dichlorphenyl)-harnstoff 92,0
1-(4-Chlorbenzyl)-1-(1-naphthylmethyl)-3-(2-trifluormethyl -4-chlorphenyl)-harnstoff 83,0
BAD
Die Inhibierung der .Cholesterin-Absorption wurde bestimmt, indem man männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 170 g mit einer Λ% Cholesterin: 0,5?£ Cholsäure-Diät während 2 Wochen fütterte. Die Nahrung enthielt außerdem die zu untersuchenden Verbindungen mit einer Dosis von 0,0396 der Diät. Kontrollratten wurden mit der gleichen Diät gefüttert, der keine Verbindung zugesetzt war. Bei Beendigung des Tests wurden die Ratten durch Enthauptung getötet. Das Blut wurde aufgefangen, bei 1,5 kg mal Erdbeschleunigung während 10 min bei 40C zentrifugiert und das Serum wurde anschließend auf Cholesterin und Triglyceride enzymatisch analysiert gemäß dem Verfahren von P. Trinder, Analyst, 77, 321 (1952) auf einem Centrifichem 400 Analyzer. Die Leber wurde jeweils entfernt, eine 0,4 g-Probe aus dem Zentrum des großen Lappens entnommen und die Probe einer Verseifung unterworfen, und zwar unter Verwendung von 25% gesättigtem Kaliumhydroxid in Äthanol. Die resultierenden, neutralen Sterine wurden mit Petrolather extrahiert und der Extrakt wurde hinsichtlich Cholesterin analysiert. Die Wirksamkeit der Erfindung zur Inhibierung der Cholesterin-Absorption wurde gemessen durch die Verringerung von entweder dem Serumcholesterin oder dem Lebercholesterin, relativ zu den Werten, die für Kontrollratten erhalten wurden.
Die Ergebnisse dieses Tests bei typischen erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle II aufgeführt.
ORIGINAL·
Tabelle II Verbindung Resultat
1-Benzyl-1-(η-butyl)-3-(3-methoxyphenyl)-3-phenylharnstoff aktiv
1,1-Di-(n-buty])-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff »
1,1-Di-(n-butyl)-3-(3,5-dimethy!phenyl)-harnstoff »
Λ ,1-Di-(n-butyl)-3-(2-methyl-3-chlorphenyl)-harnstoff »
1,1-Di-(n-butyl)-3-(3,5~dichlorphenyl)-harnstoff "
1,1-Di-(n-butyl)^3-(4-n-butylphenyl)-harnstoff "
1,1-Di-(n-hexyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff »
1,1-Di-(n-octyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff "
1,1-Di-(n-butyl)-3-(2-methylphenyl)-harnstoff "
1,1-Di-(n-pentyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff "
1,1-Di-(n-decyl)-3-(2,4-äiniethylphenyl)-harnstoff "
1,1-Di-(isopentyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff »
1,1-Di-(3,5,5-trimethylhexyl)-3-(2,4-dimethylphe-
nyl)-harnstoff "
1,1-Dibenzyl-3-(2-methyl-5-chlorphenyl)-harnstoff "
1,1-Dibenzyl-3-(2,4-dichlorphenyl)-harnstoff "
1,1-Dibenzyl-3-(2-methyl-4-chlorphenyl)-harnstoff »
1,1-Dibenzyl-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff "
1,1-Dibenzyl-3-(3-chlor-4-methylphenyl)-harnstoff "
1,1-Dibenzyl-3-(2-methoxy-5-methylphenyl)-harnstoff "
1,1-Dibenzyl-3-(2#3-dimethylphenyl)-harnstoff »
1,1-Dibenzyl-3-(3,4-dimethylphenyl)-harnstoff "
1,1-Dibenzyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-harnstoff "
1,1-Dibenzyl-3-(4-n-butylphenyl)-harnstoff "
1,1-Dibenzyl-3-(3-methy!phenyl)-thioharnstoff "
1,1-Dibenzyl-3-(4-phenoxyphenyl)-harnstoff " 1,1-Dibenzyl-3-(3-chlor-4-methylphenyl)-thioharnstoff"
1,1-Dibenzyl-3-(2,4-dimethylphenyl)-thioharnstoff "
1,1-Dibenzyl-3-(2,4,5-trimethy!phenyl)-harnstoff "
1,1-Dibenzyl-3-(2-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-
harnstoff "
Tabelle II (Fortsetzung)
Verbindung Resultat
1,1-Dibenzyl-3-(3-bromphenyl)-harnstoff aktiv
1,i-Dibenzyl-3-(2-trifluormethy!phenyl)-harnstoff " 1,1-Dibenzyl-3-(4-carboäthoxyphenyl)-harnstoff "
1-Benzyl-1-(η-butyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff »
1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(2,β-dimethylphenyl)-harnstoff "
1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(3,5-dimethylphenyl)-harnstoff »
1-Benzyl-1-(1,2-diphenyläthyl)-3-(2,4~dimethylphenylj-harnstoff »
1-(2-Fluorbenzyl)-1-(2-methoxybenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff "
1 -(η-Butyl)-1-(4-hexyloxybenzyl)-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-harnstoff '·
1-(η-Butyl)-1-(4-heptyloxybenzy1)-3-(2,4,6-triraethylphenyl)-harnstoff "
1-Benzyl-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-dimethyl-
phenyl)-harns to ff "
1-Benzyl-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,6-trimethy1-phenylj-harnstoff "
1-Benzyl-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(4-n-buty!phenyl)-harnstoff »
1-(η-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff "
1-(n-HeptyD-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,5-trimethylphenyl)-harnstoff "
1-(n-Heptyl)-1-(4-butyloxybenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff "
1-(n-Heptyl)-1-(4-butyloxybenzyl)-3-(2,4,5-trimethylphenyl)-harnstoff "
1-Benzyl-1-(4-butyloxybenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff "
1-Benzyl-1-(4-butyloxybenzyl)-3-(2,4,5-trimethylphenyl)-harnstoff "
1-Benzyl-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,5-trimethylphenyl)-harnstoff "
Tabelle II (Fortsetzung)
Verbindung Resultat
1-Benzyl-1-[2-phenyl-1-(4-benzyloxyphenyl)-äthyl]-
3-(2,4,6-trimethy!phenyl)-harnstoff aktiv
1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4,6-trichlorphenyl)-harnstoff "
1-(n-Heptyl)-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4-dichlorphenyl)-harnstoff "
1-(n-Heptyl)-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2-trifluormethyl-4—chlorphenyl)-harnstoff "
1-Benzyl-1-(4-n-butoxybenzyl)-3 - (2,4,6-tri chlorphenyl;-harnstoff "
1-Benzyl-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4-dichlorphenyl) -harnstoff "
1-Benzyl-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-harnstoff "
1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(3-trifluor-
methylphenyl)-harnstoff "
1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-dichlorphenyl)-harnstoff "
1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2-trifluormethyl-4-chlo rphenyl)-harnstoff "
1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,6-trichlorphenyl)-harnstoff "
1-Benzyl-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2-methyl-4-chlorphenyl)-harnstoff "
1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff "
1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2-methyl-4-
chlorphenyl/-harnstoff "
1-(n-Heptyl)-1-(2-furyl)-3-(2,4,5-trimethylphenyl) -harnstoff "
1-(n-Heptyl)-1-(2-furyl)-3-(2,4,6-trichlorphenyl)-harnstoff "
1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2-methyl-4-chlorphenyl)-harnstoff "
1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff "
1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(4-carboäthoxyphenyl)-harnstoff "
Tabelle II (Fortsetzung)
Verbindung Resultat
1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2-methyl-
phenyl)-harnstoff aktiv
1-(n-Heptyl)-i-(4-n-butylbenzyl)-3-(3-methyl-
phenyl)-harnstoff »
1-(n-Heptyl)-1-(2-phenyläthyl)-3-(2-methy1-4-chlorphenyl)-harnstoff »
1-(n-Heptyl)-1-(2-phenyläthyl)-3-(2-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-harnstoff "
1-(n-Heptyl)-1-(2-phenyläthyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff »
1-(n-Heptyl)-1-(2-phenyläthyl)-3-(2,4-dichlorphenyl)-harnstoff "
1-(n-Keptyl)-1-(2-phenyläthyl)-3-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff »
1-(n-HeptyD-1-(2-phenyläthyl)-3-(3-trif luor-
methy!phenyl)-harnstoff "
1-Benzyl-1-[2-phenyl-1-(4-benzyloxyphenyl)-äthylJ-3-(2,4,6-trichlorphenyl)-harnstoff »
1-(4-n-Pentylbenzyl)-1-(4-n-pentyloxybenzyl)-3-
(2,4,6-trichlorphenyl)-harnstoff »
1-(4-n-Pentylbenzyl)-1-(4-n-pentyloxybenzyl)-3-
(2,4-dichlorphenyl)-harnstoff "
1-(4-n-Pentylbenzyl)-1-(4-n-pentyloxybenzyl)-3-
(2,4,5-trichlorphenyl)-harnstoff "
1-(4-n-Pentylbenzyl)-1 -(4-n-pentyloxybenzyl)-3-
(2,4-difluorphenyl)-harnstoff "
1-(4-n-Pentylbenzyl)-1-(4-n-pentyloxybenzyl)-3-(2-methyl-4-chlorphenyl)-harnstoff »
1-(4-Chlorbenzyl)-1-(1-naphthy!methyl)-3-(2,4,6-trichlorphenyl)-harnstoff »
1-(4-Chlorbenzyl)-1-(1-naphthy!methyl)-3-(2-methyl-4-chlorphenyl)-harnstoff "
1 - (4-Chlorbenzyl) -1 - (1 -naphthylrnethyl) -3- (2,4-
difluorphenyl)-harnstoff »
1 -(4-Chlorbenzyl) -1 - (1 -naphthy line thy 1) -3-(3-trifluormethylphenyl)-harnstoff "
1-(4-Chlorbenzyl)-1-(i-naphthylmethyl).-3-(2,4,5-trichlorphenyl)-harnstoff "
SAD ORIGINAL
Tabelle II (Fortsetzung)
Verbindung Resultat
1-Benzyl-1-(4-n-butyloxybenzyl)-3-(2,4,5-trichlorphenyl)-harnstoff aktiv
1-Benzyl-1-[2-phenyl-1-(4-benzyloxyphenyl)-äthyl]-
3-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff "
1-Benzyl-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4-difluorphenyl) -harnstoff "
1-Benzyl-1-[2-phenyl-1-(4-benzyloxyphenyl)-äthyl]-
3-(2-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-harnstoff " 1-Benzyl-1-[2-phenyl-i-(4-benzyloxyphenyl)-äthyl]-
3-(2-methyl-4-chlorphenyl)-harnstoff "
1-(4-Chlorbenzyl)-1-(1-naphthylmethyl)-3-(2,4-dichlorphenyl)-harnstoff "
Sämtliche in den Tabellen I und II berichtete Testergebnisse sind das Ergebnis von tatsächlich durchgeführten Tests.
Die Inhibierung der Cholesterin-Absorption wurde ebenfalls bestimmt, indem man männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 170 g mit einer 1% Cholesterin:0,5% Cholsäure-Diät 2 Wochen fütterte. Die Diät enthielt die zu untersuchenden Verbindungen mit Dosen zwischen 0,01 und 0,1% der Diät. Nachdem die Ratten
9 Tage mit der Testdiät gefüttert worden waren, wurde jeder Ratte mittels einer Schlundsonde ein beschalltes Gemisch von [4- C]-Cholesterin (6 Ci), 0,2 ml Triolein,
10 mg Cholsäure, 20 mg Cholesterin und 2 mg ier Testverbindung in 0,8 ml 10%iger nichtfetter Trockenmilch gegeben. Während der restlichen 5 Tage, während denen die Ratten auf der 1% Cholesterin:0,5% Cholsäure plus Testverbindung-Diät gehalten wurden, wurden die Exkremente während jedes 24 Stunden-Zeitraums gesammelt. Fäkale
C-neutrale Sterine wurden mit Petroläther aus den verseiften Exkrementen extrahiert, und zwar mittels des Ver-
-.35 -
- fcl-
fahrens von S.M.Grundy et al., J.Lipid Res., 6, 397 (1965)), und in einem Szintillationszähler gezählt. Saure Sterine (Gallensäuren) wurden extrahiert durch Ansäuern der verseiften Exkremente und Extraktion mit Chloroform/Methanol (2:1) und Zählung der Chloroformphase in einem Szintillationszähler. Die Gesamtextraktion der Radioaktivität (98 bis 100%) aus den verseiften Exkrementen wird nach diesem Verfahren verwirklicht.
Die Radioaktivität in der Leber und in den Adrenalindrüsen wird bestimmt durch Verseifung und Extraktion mit Petroläther und Zählung mittels Szintillationstechniken. Das Gesamtcholesterin in der Leber und den Adrenalindrüsen wurde bestimmt nach dem colorimetrischen Verfahren von A. Zlatkis et al., J.Lab.Clin.Med., 41., 486 (1953), bei verseiften, mit organischem Lösungsmittel extrahierten Geweben, hergestellt nach dem Verfahren von P.Trinder, Analyst, 77» 321 (1952). Serumcholesterin und Triglyceri-. de wurden enzymatisch bestimmt nach dem Verfahren von C.
C.Allein et al., Clin.Chem.20, 470 (1974), auf einem
TZT
Centrifichem 400 Analyzer. C-Cholesterin im Serum wurde bestimmt durch direkte Szintillationszählung.
Der Effekt der Testverbindung auf die Cholesterin-Absorp-
tion wird bestimmt durch
14
(1) Steigerung des ausgeschiedenen, C-neutralen
Sterins;
(2) Verringerung des ausgeschiedenen, C-sauren Sterins;
(3) Verringerung des C-Cholesterins oder C-
Cholesterylesters in der Leber:
14· 14
(4) Verringerung des C-Cholesterins oder C-
Cholesterylesters in dem Serum.
SAD
- 36 -
Eine Verbindung wird hinsichtlich der Inhibierung der Cholesterin-Absorption als aktiv angesehen, falls sie wenigstens die ersten beiden Kriterien erfüllt. Die Ergebnisse dieses Tests bei typischen Verbindungen der Erfindung sind in Tabelle III zusammengestellt.
Tabelle III Verbindung Resultat
1-Benzyl-i-(n-butyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-
harnstoff aktiv
1,1-Dibenzyl-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff "
Die in Tabelle III angegebenen Testergebnisse sind das Ergebnis tatsächlich durchgeführter Tests.
Beim Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen für die oben erwähnten Zwecke können sie mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern kombiniert sein, d.h. mit Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln und dergl.. Die Mittel können oral verabreicht werden, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, dispergierbaren Pulvern, Granulaten, Suspensionen, die beispielsweise etwa 0,5 bis 5% eines Suspensionsmittels enthalten, Sirupen, welche beispielsweise etwa 10 bis 50% Zucker enthalten, und Elixieren, welche beispielsweise etwa 20 bis 50% Äthanol enthalten, und dergl.. Die Mittel können auch parenteral verabreicht werden in Form von sterilen, injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, welche etwa 0,5 bis 5% eines Suspensionsmittels in einem isotonischen Medium enthalten. Diese pharmazeutischen Präparationen können beispielsweise 0,5 bis zu etwa 90% des Wirkstoffs in Kombination mit dem Träger enthalten, im allgemeinen jedoch zwischen 5 und 60 Gew.% des Wirkstoffs.
Die antiatherosklerotisch wirksame Dosis des eingesetzten Wirkstoffs kann variieren, und zwar in Abhängigkeit von
- 37 -
der speziell eingesetzten Verbindung, der Art der Verabreichung und der Schwere der zu behandelnden Krankheitssituation. Es werden jedoch im allgemeinen befriedigende Ergebnisse erzielt, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer täglichen Dosis von etwa 2 mg bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise gegeben in aufgeteilten Dosen zwei- bis viermal pro Tag oder in Form einer verzögerten Abgabe, verabreicht werden. Für die größten Säugetiere beträgt die tägliche Gesamtdosis etwa 100 bis etwa 5000 mg, vorzugsweise etwa 100 bis 2000 mg. Für die interne Verwendung geeignete Dosisformen umfassen etwa 25 bis 500 mg des Wirkstoffs in inniger Vermischung mi"c einem festen oder flüssigen, pharmazeutisch akzeptablen Träger. Diese Dosisanweisung kann entsprechend der optimalen therapeutischen Ansprache eingestellt werden. So können beispielsweise mehrere aufgeteilte Dosen täglich verabreicht werden oder die Dosis kann nach dem Fortschritt der therapeutischen Situation entsprechend reduziert werden. Ein entschiedener, praktischer Vorteil besteht darin, daß diese Wirkstoffe sowohl oral verabreicht werden können als auch auf intravenösem, intramuskulärem oder subkutanem Weg, falls erforderlich. Feste Träger umfassen Stärke, Lactose, Dicalciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Saccharose und Kaolin, während flüssige Träger steriles Wasser, Polyäthylenglykol, nichtionische Burfaktantien und eßbare Öle, wie Maiß-, Erdnu.:- und Sesamöl, umfassen. Diese Träger sind je nach der Natur des Wirkstoffs und der speziell gewünschten Form der Verabreichung geeignet. Hilfsstoffe, wie sie gewöhnlich bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt werden, können vorteilhafterweise zugesetzt sein, beispielsweise Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Konservierungsstoffe und Antioxidantien, z.B. Vitamin E, Ascorbinsäure, BHT und BHA.
Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen unter dem Gesichtspunkt der Leichtigkeit der Herstellung und Verabreichung sind feste Zusammensetzungen, insbesondere Tabletten und hartgefüllte oder flüssiggefüllte Kapseln. Die orale Verabreichung der Verbindungen wird bevorzugt.
Die aktiven Verbindungen können auch parenteral oder intraperitoneal verabreicht werden. Lösungen oder Suspensionen der Wirkstoffe als freie Base oder pharmakologisch akzeptable Salze können in Wasser hergestellt werden, das zweckentsprechend mit einem Surfaktant, wie Hydroxypropylcellulose, gemischt ist. Dispersionen können ebenfalls hergestellt werden in Glycerin, flüssigen Polyäthylenglykol en und Mischungen derselben in Ölen. Unter normalen Bedingungen der Lagerung und Verwerfung enthalten diese Präparationen einen Konservierungsstoff, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
Pharmazeutische Formen, die zur Verwendung mittels Injektion geeignet sind, umfassen sterile, wäßrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver für die extemporäre Herstellung von sterilen, injizierbaren Lösungen oder Dispersionen. In allen Fällen muß die Form steril sein und zu einem derartigen Ausmaß flüssig, daß eine leichte Injizierbarkeit gewährleistet ist. Die Form muß unter den Bedingungen der Herstellung und Lagerung stabil sein und muß gegen die verunreinigende Wirkung von Mikroorganismen, wie Bakterien und Pilzen, geschützt werden. Bei dem Träger kann es sich um ein Lösungsmittel oder um ein Dispersionsmedium handeln, welches beispielsweise Wasser, Äthanol, PoIyöl (wie Glycerin, Propylenglykol und flüssiges Polyäthylenglykol), geeignete Mischungen derselben und Pflanzenöle enthält.
Im folgenden wird die Herstellung repräsentativer Verbindungen anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
1-Benzyl-1-(n-butyl)-3,5-dipheny!harnstoff
Eine Lösung von 20,0 g Phosgen in 100 ml Toluol wird bei O0C gerührt, während eine Lösung von 32,6 g N-Benzyl-nbutylamin in 50 ml Toluol während 15 min zugesetzt wird. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird bei 1050C unter verringertem Druck (250 bis 350 Mikron) einer Verdampfungsdestillation unterworfen, wobei man N-Benzyl-N-(η-butyl)-carbamylchlorid als farblose Flüssigkeit erhält.
Eine Lösung von 3,89 g Diphenylamin in 25 ml Dimethy!acetamid wird während 1 h einer gerührten Mischung von 5,19 g N-Benzyl-N-(η-butyl)-carbamylchlorid, 0,685 g Natriumhydrid und 65 ml Dimethylacetamid unter einer Stickstoffatmosphäre bei 45 bis 5O0C zugesetzt. Das Gemisch wird 2 h bei 500C gerührt und anschließend in Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie gereinigt, und zwar unter Verwendung von Silikagel als Adsorptionsmittel und Aceton/Hexan als Eluent. Nach Abdampfung des Eluenten wird der Rückstand bei 1650C unter verringertem Druck (150 Mikron) verdampfend destilliert, wobei man 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3,3-diphenylharnstoff als viskose, klare, farblose Flüssigkeit erhält.
Beispiel
1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(3-chlorphenyl)-3-pheny!harnstoff
Eine Lösung von 5,09 g N-Phenyl-3-chloranilin in 20 ml Toluol wird zu einer Lösung von 4,70 g Phosgen und 3,64 g Ν,Ν-Dimethylanilin in 55 ml Toluol gegeben und das Gemisch
-MQ-
auf 400C erwärmt. Dann wird das Gemisch gerührt, wobei es während 45 min auf Zimmertemperatur abgekühlt wird. Das Gemisch wird mit Wasser extrahiert und die organische Schicht abgetrennt und auf etwa die Hälfte ihres Volumens eingedampft. Zu dieser Lösung gibt man 100 ml Toluol, gefolgt von 9,80 g N-Benzyl-n-butylamin. Das resultierende Gemisch wird 30 min unter Rückfluß gerührt und danach mit Wasser, 1N Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, unter Verwendung von Aktivkohle entfärbt und eingedampft. Der Rückstand wird bei 185 bis 1900C unter verringertem Druck (105 Mikron) verdampfend destilliert, wobei man Ί-Benzyl-' 1-(n-butyl)-3-(3-chlorphenyl)-3-phenylharnstoff als viskose, blaßgelbe Flüssigkeit erhält.
Die in Tabelle IV zusammengestellten Verbindungen wurden aus den zweckentsprechenden Aminen unter Verwendung von Phosgen oder Thiophosgen nach den Verfahren der Beispiele 1 und 2 erhalten.
Tabelle IV Bsp. Verbindung Fp.
3 1,3-Dibenzyl-1-(i-n-butyl)-3-phenylharn- gelbes Öl stoff
4 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(2-naphthyl)-3- oranges phenylharnstoff Öl
5 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(3-methylphenyl)- Öl harnstoff
6 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(4-isopropylphenyl)-bernstein 3-pheny!harnstoff färb.Öl
7 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(3-methoxyphenyl)- " 3-phenylharnstοff
8 1-Benzyl-1-(n-butyl-3-(3-chlorphenyl)-3- gelbes Öl (2-naphthyl)-harnstoff
9 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(i-naphthyl)-3- bernstein pheny!harnstoff färb.Öl
Tabelle IV (Fortsetzung)
Bsp. Verbindung Fp.
10 1-Benzyl-i-(n-butyl)-3,3-dibenzyl- gelbes Öl
harnstoff
11 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3,3-di(2-naphthyl)- bernsteinharnstoff färb. Öl
12 1-3enzyl-1-(n-butyl)-3-benzyl-3-(4- Öl
chlorphenyl)-harnstoff
13 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-benzyl-3-(2,4- Öl dimethylphenyl)-harnstoff
14 1-Benzyl-i-(n-butyl)-3-benzyl-3-(2,4- Öl dichlorphenyl)-harnstoff
15 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(3-nitrobenzyl)- Öl 3-(315-dimethoxyphenyl)-harnstoff
16 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(2,4-dimethyl- Öl benzylj-3-(2,4-diphenyl;-harnstoff
17 1-Benzvl-1-(n-butyl)-3-(2,4-dichlor- Öl benzyl)-3-(2,4-dichlorphenyl)-harnstoff
18 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(2-chlorbenzyl)- Öl 3-(2-chlorphenyl)-harnstoff
19 1-Benzyl-i-(n-butyl)-3-(4-methylphe- Öl nyl)-3-(4-methylbenzyl)-harnstoff
20 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(2,4-dimethyl- Öl benzyl;-3-(2,4-dichlorphenyl)-harnstoff
21 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(2,4-dichlorben- Öl zyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff
22 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(3-chlor-4-me- Öl thylbenzyl)-3-(4-methylphenyl)-harnstoff
23 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(2,4-dimethyl- Öl benzyl)-3-phenylharnstoff
24 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-[3,5-di-(tri- Öl fluormethyl)-benzyl]-3-phenylharnstoff
25 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(3-aminobenzyl)- 156-158° 3-(3,5-dimethoxyphenyl)-harnstoffpicrat
26 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-benzyl-3-(3-ami- 9.6-98° nophenyl)-harnstoff
27 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-benzyl-3-(2,4,6- 63-69° trimethylphenyl)-harnstoff
28 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-benzyl-3-(3- gelbes Öl nitrophenyl)-harnstoff
29 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-benzyl-3-(3- Öl acetamidophenyl)-harnstoff
Beispiel 30
N-(2,4-Dimethylbenzyliden)-2 , 4-aichloranilin
Ein Gemisch von 26,8 g 2,4-Dimethylbenzaldehyd, 32,4 g 2,4-Dichloranilin, 0,20 g p-Toluolsulfonsäure und 150 ml Toluol wird unter Rückfluß unter Verwendung eines Dean-Stark-Wasserabscheiders gerührt. Durch Eindampfen der Mischung erhält man einen Feststoff, der aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält N-(2,4-Dimethylbenzyliden) -2,4-dichloranilin, Fp. 102 bis 106°.
Nach dem Verfahren des Beispiels 30 hergestellte Aniline sind in Tabelle V aufgeführt.
Tabelle V Bsp. Verbindung Fp.
31 N-Benzyliden-2,4,6-trimethy!anilin gelbes Öl
32 N-Benzyliden-2,4-dichloranilin 60-63°
33 N-(4-Methylbenzyliden)-3-chlor-4-methyl- 86-89° anilin
34 N-(2,4-Dimethylbenzyliden)-2,4-dimethyl- 118-121° anilin
35 N-(2,4-Dichlorbenzyliden)-2,4-dimethyl- 105-107° anilin
36 N-(3-Nitrobenzyliden)-3,5-dimethoxyanilin 113-116°
37 N-Benzyliden-4-chloranilin 60-62°
38 N-Benzyliden-2,4-dimethylanilin Öl
39 N-(2,4-Dichlorbenzyliden>2,4-dichlor- 134-139° anilin
40 N-(2-Chlorbenzyliden)-2-chloranilin 111-117°
41 N-(4-Methylbenzyliden)-4-methylanilin 90-93°
42 N-Benzyliden-3,5-di-(trifluormethyl)- gelbes Öl anilin
43 N-(4-Benzyloxybenzyliden)-4-carboäthoxy- 140-142° anilin
44 N-Benzyliden-3-nitroanilin 69-72°
♦ ·■ ·
- 43 -
Beispiel 45 N-(2,4-Dimethylbenzvl)-2,4-dichloranilin
Ein Gemisch von 13,9 ε N-(2,4-Dimethylbenzyliden)-2,4-dichloranilin, 1,89 g Natriumborhydrid und 150 ml Äthanol rührt man 1 h unter Rückfluß, läßt es abkühlen und gießt es in Wasser. Umkristall!sation aus Äthanol liefert N-(2,4-Dimethylbenzyl)-2,4-dichloranilin, Fp. 88 bis 90°.
Nach dem Verfahren des Beispiels 45 hergestellte Aniline sind in Tabelle VI aufgeführt.
Tabelle VT
Bsp. Verbindung . ; Fp.( C)
46 N-Benzyl-2,4,6-trimethylanilin Öl
47 N-Benzyl-2,4-dichloranilin Öl
48 N-(4-Methylbenzyl)-3-chlor-4-methylanilin Öl
49 N-(2,4-Dimethylbenzyl)-2,4-dimethylanilin 72-74
50 N-(2,4-Dichlorbenzyl)-2,4-dimethylanilin 70-72
51 N-(3-Nitrobenzyl)-3,5-dimethoxyanilin bernstein
farbenes Öl
52 N-Benzyl-4-chloranilin 48-49
53 N-3enzyl-2,4-dimethylanilin 28-33
54 N-(2,4-Dichlorbenzyl)-2,4-dichloranilin 84-86
55 N-(2-Chlorbenzyl)-2-chloranilin 41-44
56 N-(4-Methylbenzyl)-4-methylanilin 50-54
57 N-Benzyl-3,5-di-(trifluormethyl)-anilin Öl
58 N-(4-Benzyloxybenzyl)-4-carboäthoxyanilin 147-150
59 N-Benzyl-3-nitroanilin 106-108
Beispiel 60
1-Benzyl-1-Cn-butyl)-5-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff
Eine Lösung von 4,89 g 2,4-Dimethylphenylisocyanat in 100 ml Hexan wird zu einer Lösung von 4,41 g N-Benzyln-butylamin in 150 ml Hexan gegeben, die Lösung 2 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann eingedampft. Der zu-
BAD ORlGiMAL
- 64-
rückbleibende Feststoff wird aus Pentan umkristallisiert, und man erhält 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(2,4-dimethy!phenyl) -harnstoff, Fp. 70 bis 71°.
Nach dem Verfahren des Beispiels 60 werden die in Tabelle VII aufgeführten Verbindungen aus den zweckentsprechenden Arylisocyanaten oder Arylisothiocyanaten und sekundären Aminen hergestellt.
Tabelle VII Bsp. Verbindung Fp. (0C)
61 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(2-methylphenyl>harnstoff 48-53
62 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(3-methylphenyl)-harnstoff 91-92
63 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(4-methylphenyl)-harnstoff 102-103
64 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(2,3-dimethy!phenyl) -harnstoff 77-78
65 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(2,5-dimethylphe-
nyl)-harnstoff 87-89
66 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(2,6-dimethy!phenyl) -harnstoff 125-126
67 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(3,4-dimethy!phenyl) -harnstoff . 94-95
68 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(3,5-dimethy!phenyl) -harnstoff 108-109
69 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(2,4,6-trimethyl-
phenyl)-harnstoff 141-144
70 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(3,4,5-trimethoxy-
ienzvl
myl) -
phenyl;-harnstoff 144-145
71 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(3,4-dichlorphe-
nyl)-harnstoff 102-105
72 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(3,5-dichlorphe-
nyl)-harnstoff 100-103
73 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(3-trifluormethylphenyl)-harnstoff 86-87
74 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(3-chlor-2-methoxyphenyl;-harnstoff 52-54
• · «β
Tabelle VII (Fortsetzung)
Bsp. Verbindung Fp. (0C)
75 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(5-chlor-4-methoxyphenyl)-harnstoff 61-63
76 1-3enzyl-i-(n-butyl)-3-(3-chlor-4-methyl-
phenylj-harnstoff gelbes Öl
77 1-Benzyl-1-(1,2-diphenyläthyl)-3-(2,4-dimethy lphenyl) -harnstoff . 157-158
78 1-3enzyl-1-[1-(3-methoxyphenyl)-2-phenyl-
äthyl]-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 124-126
79 1-Benzyl-1-[i-(4-benzyloxyphenyl)-2-phenyl ]-3- (2,4-dimethy lphenyl; -harnstoff 140-14",
80 1-Benzyl-1-[1-(3-methoxyphenyl)-2-phenyl-
äthylJ-3-(3-trifluormethylphenyl)-harnstoff 125-120
81 1-Benzyl-1-(n-pentyl)-3-(2,4-dimethylphenyl) -harnstoff ül
82 1 -Benzyl-1 - (n-hexyl) -3- (2,4-diimethy !phenyl)-harnstoff Öl
83 1-Benzyl-1-(n-octyl)-3-(2,4-dimethylphenyl) -harnstoff öl
84 1-Benzyl-1-(n-undecyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl
85 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(3-phenyl)-thioharnstoff 83-85
86 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(3-chlor-2-methoxyphenyl;-harnstoff 52-54
87· 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(5-chlor-2-methoxy-
phenyl;-harnstoff 161-163
88 1-(n-Butyl)-1-(2-fluorbenzyl)-3-(2,4-dimethy lphenyl) -harnstoff 76-77
89 1-(n-Butyl)-1-(4-fluorbenzyl)-3-(2,4-dimethy lphenyl) -harnst r.ff 78-79
90 1-(n-Butyl)-1-(2-chlorbenzyl)-3-(2,4-dimethy lphenyl) -harnst off 101-102
91 1 -(n-Butyl)-1-(2,6-dichlorbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 145-146
92 1-(4-Brombenzyl)-1-(n-butyl)-3-(2,4-dimethy lphenyl) -harnstoff 61-63
93 1-(n-Butyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 60-62
BA0
Tabelle VII (Fortsetzung)
Bsp. Verbindung . Fp.(°C)
94 1-(n-Butyl)-1-(4-methylbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl
95 1-(n-Butyl-i-(4-tert.-butylbenzyl)-3-(2,4-
dimethy!phenyl)-harnstoff 28-31
96 1-(n-Butyl)-1-(4-chlorbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl) -harnstoff Öl
97 1-(n-Butyl)-1-(4-methoxybenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl
98 1-(n-Butyl)-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-3-
(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl
S-3 1-(n-Butyl)-1-(4-trif luormethy !benzyl)-3-
(2,4-dimethylphenyl) -hams toff Öl
100 1-(n-Butyl)-1-(4-phenylbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl) -harnstoff 82-83
101 1-(n-Butyl)-1-(2-phenyläthyl)-3-(2,4-dimethylphenyl) -harnstoff Öl
102 1-(n-Butyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-äthyl]-
3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl
103 ι-(n-Butyl)-1-[2-(4-chlorphenyl)-äthyl]-
3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl
104 1-(n-Butyl)-1-[2-(3-methoxyphenyl)-äthyl]-
3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl
105 1-(n-Butyl)-1-(3-phenylpropyl)-3-(2,4-
dimethy!phenyl)-harnstoff Öl
106 1-(n-Butyl)-1-[4-(n-pentyl)-benzyl]-3-
(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 65-67
107 1-(n-Butyl)-1-[4-(n-hexyl)-benzyl]-3-
(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl
108 1-(n-Butyl)-1-(3-chlorbenzyl)-3-(2,4-dimethy!phenyl)-harnstoff Öl
109 1-(n-Butyl)-1-[4-(n-butoxy)-benzyl]-3-
(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl
110 1-(li-Butyl)-i-[4-(n-pentyloxy)-benzyl ]-3-
(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl
111 1-(n-Butyl)-1 -[4-(n-hexyloxy)-benzyl]-3-
(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl
112 1-(n-Butyl)-1-[4-(n-heptyloxy)-benzyl]-3-
(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl
Tabelle VII (Fortsetzung)
Bsp. Verbindung Fp.(0C)
113 1-(n-Butyl)-1-(4-nitrobenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl
114 1-Γη-Butyl)-1-[2-(2-methylphenyl)-äthyl]-
3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 102-103
115 1-Γη-Butyl)-1-[2-(3-methylphenyl)-äthyl]-
3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl
116 1-Γη-Butyl)-1-[2-(4-methylphenyl)-äthyl]-
3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl
117 1-(η-Butyl)-1-[2-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-
3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl
118 1-(η-Butyl)-1-[2-(3-fluorphenyl)-äthyl]-
3_(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl
119 1-(η-Butyl)-1-[2-(2-chlorphenyl)-äthyl]-
3-(2,4-diraethylphenyl)-harnstoff Öl
120 1-(n-Butyl-1-[2-(3-chlorphenyl)-äthyl}-3-
(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl
121 1-Γη-Butyl)-1 - [2-(3-bromphenyl)-äthyl ]·>·
3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl
122 i-(n-Butyl)-1-[2-(3,4-methylendioxyphenyl)-äthyl]-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl
123 1-(η-Butyl)-1-(2-adamantyläthyl)-3-(2,4-
dimethy!phenyl)-harnstoff 134-135
124 1 -(η-Butyl) -1-(o£-cyclohexy Ibenzyl) -3-
(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 112-113
125 1-(n-Butyl)-1-[di-(4-chlorphenyl)-methyl]-
3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 145-147
126 1-(n-Butyl)-1-(3,4-dichlorbenzyl)-3-(2,4-dimethy!phenyl)-harnstoff 120-121
127 1-(η-Butyl)-1-(3-trifluormethylbenzyl)-1-(4-fluorbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 114-115
128 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(1-naphthy!methyl)-3-
(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 134-136
129 1-(4-Methoxybenzyl)-1-(2,4-dichlorbenzyl)-
3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 124-126
130 i-(3-Chlorbenzyl)-1-(4-methoxybenzyl)-3-
(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 108-109
131 1-(4-PhenyIbenzyl)-1-(3,4-dichlorbenzyl)-
3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 103-105
SS
Tabelle VII (Fortsetzung)
Bsp. Verbindung Fp. (0C)
1-(4-Fluorbenzyl)-1-(4-methylbenzyl)-3-
(2,4-dimethy!phenyl)-harnstoff 128-130
1-(4-Chlorbenzyl)-1-(3,4-dimethoxybenzyl)-
3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 94-Sö
1-(4-Fluorbenzyl)-1-(3,4-methylendioxy-
benzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl;-harnstoff 122-124 1-(n-Butyl)-1-(4-raethylthiobenzyl)-3-
(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl
1-(2,4-Dichlorbenzyl)-1-(4-methylthioben-
zyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 124-125 1-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl]-1-(3,4-methylendioxybenzylj-3-(2,4-dimethylphenyl) -harnstoff Öl
1-[2-(2-Methylphenyl)-äthyl]-1-(2,4~dichlorbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 120-122
1-[2-(4-Methylphenyl)-äthyl]-1-(4-chlorben-
. zyl)-3-(2,4-dimethy!phenyl)-harnstoff Öl 1-[2-(4-Äthoxyphenyl)-äthyl]-1-(2-chlorbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl i-[2-(3-Fluorphenyl)-äthyl]-1-(3-methox>'--benzyl)-3-( 2,4-dimethylphenyl)-hams toi'f 94-95 1-[2-(3-Methoxyphenyl)-äthyl]-1-(2-chlorbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 73-74 1-(3,3-Diphenylpropyl)-1-(4-fluorbenzyl)-
3-(2,4-dimethylphenyl5-harnstoff 109-110
1-(n-Butyl)-1-(3,3-diphenylpropyl)-3-
(2,4-dimethy!phenyl)-harnstoff 94-95
1-(n-Butyl)-1-(4-cyclohexylbutyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl
1-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl]-1-(3-chlor-4-methylbenzyi)-3-(2,4-dimethylphenyl) -harnstoff Gummi
1-[2-(2-Methy !phenyl)-äthyl]-1-(4-brc-m-
benzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 126-127
1-[2-(3-Trifluormethylphenyl)-äthylj-1-(2-chlorbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 115-117
1-(2-Fluorbenzyl)-1-(2-methoxybenzyl)-3-
(2,4-dimethy!phenyl)-harnstoff 96-98
- 49- • » · * *
• · ·
» · * ·
...... ·· ···· 		Fp.(0C)
Tabelle VII (Fortsetzung)
Bsp. Verbindung
150 1-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl]-1-(4-
fluorbenzyl)-3-(2,4-dimethy!phenyl)-harnstoff Gummi
151 i-[2-(4-Äthoxyphenyl)-äthyl]-1-(2,4-dimethy1-benzyl)-3-(2,4-dimethy!phenyl)-harnstoff Gummi .-
152 1-[2-(3-Methy!phenyl)-äthyl]-1-(3-nitrobenzyl) -3-(2,4-dimethy!phenyl)-harnstoff 99-101
153 1-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-äthyl]-1-(3-chlorbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 86-88
154 1-(n-Butyl)-1-(2-methyl-2,2-diphenyl)-
äthy1-3-(2,4-dimethy!phenyl)-harnstoff 159-160
155 1-(η-Butyl)-1-(4-hexyIoxybenzyl)-3-(2,4,6-trimethy!phenyl)-harnstoff 90-91
156 1-(η-Butyl)-1~(4-heptyloxybenzyl)-3-
(2,4,6-trimethylphenyl)-harnstoff 86-87
157 1-(η-Butyl)-1-benzyl-3-(4-trifluoracetyl-
amino-3,5-dichlorphenylj-harnstoff 173-175
158 1-Benzyl-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-dimethy !phenyl) -harnstoff Öl
159 1-Benzyl-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-harnstoff Öl
160 1-Benzyl-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(4-n-butyl-
phenyi;-harnstoff gelbes Öl
161 1-Benzyl-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(4-phenoxyphenyl)-harnstoff 79-80
162 1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff gelbes Öl
163 1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,5-trimethylphenyl)-harnstoff dito
164 1-Benzyl-1-[2-pheny1-1-(4-benzyloxyphenyl)-
äthyl]-3-(2,4,5-trimethylphenyl)-harnstoff 157-158
165 1-(n-Heptyl)-1-(4-butyloxybenzyl)-3-(2,4-dimethy!phenyl)-harnstoff Öl
166 1-(n-Heptyl)-1-(4-butyloxybenzyl)-3-(2,4,5-trimethylphenyl)-harnstoff gelbes
167 1-Benzyl-1-(4-butyloxybenzyl)-3-(2,4-di- ·
methy!phenyl)-harnstoff Feststoff
168 1-Benzyl-1-(4-butyloxybenzyl)-3-(2,4,5-
trimethy!phenyl)-harnstoff ' dito
BAD ORIGINAL
Tabelle VII (Fortsetzung) Bsp. Verbindung
Ftp. (0C)
169 1-(9-0ctadecenyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-dimethy!phenyl)-harnstoff
170 1-Benzyl-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,5-trimethylphenyl)-harnstoff
171 1-(9-0ctadecenyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,5-trimethylphenyl)-harnstoff
172 1-Benzyl-1-[2-phenyl-1-(4-benzyloxypheny1)-äthyl]-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-harnstoff
173 1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4,6-trichlorphenyl)-harnstoff
174 1-(n-Heptyl)-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4-dichlorphenyl)-harnstoff
175 1-(n-Heptyl)-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-harnstoff
176 1-Benzyl-i-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4,6-trichlorpheny1)-harnstoff
177 1-Benzyl-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4-dichlorphenyl ) -harnstoff
178 1-Benzyl-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-harnstoff
179 1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(3-trifluormethylphenyl)-harnstoff
180 1 -(n-Benzyl)-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(3-trifluormethy!phenyl)-harnstoff
181 1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-dichlorphenyl)-harnstoff
182 1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-harnstoff
183 1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,6-trichlorphenyl)-harnstoff
184 1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(3-trifluormethylphenyl)-harnstoff
185 . 1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4,5-
trichlorphenyl)-harnstoff
186 1-Benzyl-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2-methyl-4-chlorphenyl)-harnstoff
187 1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff
188 1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2-methyl-4-chlorphenyl)-harnstoff
gelbes Öl dito dito
140-141 63-64
dito 91-93 Gummi dito dito dito dito dito dito dito dito 107-108 Gummi dito
Tabelle VII (Fortsetzung) Bsp * Verbindung
Fp.("C)
o,
189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200
202 203 204
206
1-(n-Heptyl)-1-(2-furyl)-3-(2,4,5-tri-
meüiylphenyl)-harnstoff
1-(n-Heptyl)-1-(2-furyl)-3-(2,4,6-trichlorphenyl)-harnstoff
1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2-methyl-4-chlorphenyl)-harnstoff
1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff
1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(4-carboäthoxyphenyl)-harnstoff
1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(2-methy!phenyl)-harnstoff
1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butylbenzyl)-3-(3-methylphenyl)-harnstoff
1-(n-Heptyl)-1-(4-n-butyIbenzyl)~3-(4-carboxyphenyl)-harnstoff
1-(n-Heptyl)-1-(2-phenyläthyl)-3-(2-methyl-4-chlorphenylj-harnstoff
1-(n-Heptyl)-1-(2-phenyläthyl)-3-(2,4,5-trichlorphenyl)-harnstoff
1-(n-Heptyl)-1-(2-phenyläthyl)-3-(2-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-harnstoff
1-(n-Heptyl)-i-(2-phenyläthyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff
1-(n-Heptyl)-1-(2-phenyläthyl)-3-(2,4-dichlorphenyl)-harnstoff
1-(n-Heptyl)-1-(2-phenyläthyl)-3-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff
1-(n-Heptyl)-1-(2-phenyläthyl)-3-(3-trifluormethylphenyl)-harnstoff
1-Benzyl-1-[2-phenyl-1-(4-benzvloxyphenyl)· äthyl]-3-(2,4,6-trichlorphenyl;-harnstoff
1 -(4-n-Pentylbenzyl)-1-(4-n-pentyloxybenzyl) -3-(2,4,6-trichlorphenyl)-harnstoff
1-(4-n-Pentylbenzyl)-1-(4-n-pentyloxybenzyl)-3-(2,4-dichlorphenyl)-harnstoff
1 -(4-n-Pentylbenzyl)-1 -(4-n-pentyloxybenzyl)-3-(2,4,5-trichlorphenyl)-harnstoff
65-67 gelbes Öl öl Öl 65-66 Öl Öl 147-149 Gummi dito dito dito dito dito dito 131-133 Öl Öl Öl
BAD
32 A 7581
se
Tabelle VII (Fortsetzung)
Bs-p. Verbindung Fd. (0C)
1-(4-n~Pentylbenzyl)-1-(4-n-pentyloxybenzyl}-3-(2-trifluormethyl)-4-chlorphenyl)-harnstoff Öl
1-(4-n-Pentylbenzyl)-1-(4-n-pentyloxybenzyl) -3-(3-trifluormethy!phenyl)-harnstoff Öl 1-(4-n-Pentylbenzyl)-1-(4-n-pentyloxybenzyl)-3-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff Öl
1-(4-n-Pentylbenzyl)-1-(4-n-pentyloxybenzyl)-3-(2-methyl-4-chlorphenyl)-harnstoff Öl 1-(4-Chlorbenzyl) -1 - (1-naphthylmethyl)-3-
(2,'4,6-trichlorphenyl)-harnstoff 157-159 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(1-naphthylmethyl)-
3-(2-methyl-4-chlorphenyl)-harnstoff 163-169 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(i-naphthylmethyl)-
3-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff 122-124
1-(4-Chlorbenzyl)-1-(1-naphthy!methyl)-3-(3-trifluormethylphenyl)-harnstoff 127-129 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(1-naphthylmethyl)-3-
(2,4,5-trichlorphenyl)-harnstoff 110-113 1-Benzyl-1-[2-phenyl-1-(4-benzyloxyphenyl)-äthyl]-3-(2,4,5-trichlorphenyl)-harnstoff 142-145 1-Benzyl-1-(4-n-butyloxybenzyl)-3-(2,4,5-trichlorphenyl)-harnstoff Öl
1-Benzyl-1-[2-phenyl-1-(4-benzyloxyphenyl)-äthyl]-3-( 2,4-dif luorphenyl)-hams toff 84-85 1-Benzyl-1-(4-n-butoxybenzyl)-3-(2,4-di-
fluorphenyl)-harnstoff Öl
1-Benzyl-1-[2-phenyl-1-(4-benzyloxyphenyl)-äthyl]-3-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff 126-128 1-Benzyl-1-[2-phenyl-1-(4-benzyloxyphenyl)-äthyl]-3-(2-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-harnstoff 99-101
1-Benzyl-1-[2-phenyl-1-(4-benzyloxyphenyl)-äthyl]-3-(3-trifluormethylphenyl)-harnstoff 102-104 1-3enzyl-1-[2-phenyl~1-(4-benzyloxyphenyl)-
äthyl]-3-(2-methyl-4-chlorphenyl)-harnstoff 125-126 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(1-naphthy!methyl)-3-
(2,4-dichlorphenyl)-harnstoff 96-98
1-(4-Chlorbenzyl)-1-(1-naphthylmethyl)-3-
(2-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-harnstoff gelbes
Glas
- 53 -
Beispiel 227
1-Benzyl-1-(η-butyl)-3-(3-chlorphenvl)-harnstoff
Eine Lösung von 1,56 g Phenylchlorformiat in 50 ml Äther wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2,55 g 3-Chloranilin in 35 ml Äther gegeben. Die Mischung wird 1 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Hexan kristallisiert; man erhält Phenyl-N-(3-chlorphenyl)-carbamat.
Eine Lösung von 1,46 g Phenyl-N-(3-chlorphenyl)-carbamat in 15 ml Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von 1,92 g N-Benzyl-n-butylamin in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben und das Gemisch 24 h unter Rückfluß gerührt. Das Gemisch wird mit Hexan verdünnt und das Präzipitat durch Filtration gesammelt. Umkristallisation aus Pentan ergibt 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(3-chlorphenyl)-harnstoff, Fp.69 bis 700C.
Beispiel 228
1 -Benzyl-1 r- (n-butyl) -3- (4-carboxypheny l) -harnstoff
Eine Lösung von 5,30 g 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(4-carboäthoxyphenyl)-harnstoff in 100 ml Äthanol wird mit 25 ml 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung behandelt, 16 h unter Rückfluß gerührt, abkühlen gelassen, mit 1N Chlorwasserstoff säure angesäuert und filtriert. Der Feststoff wird aus Äthanol umkristallisiert; man erhält 1-Benzyl-1-(nbutyl)-3-(4-carboxyphenyl)-harnstoff als weißen Feststoff.
Beispiel 229
1-Benzyl-1-(n-butvl)-3-(2-hvdroxy-3-chlorphenyl)-harnstoff
Eine Lösung von 1,73 g 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(2-methoxy-3-chlorphenyl)-harnstoff und 1»0Q ml Brotribromid in 40 ml Methylenchlorid wird 3 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt und mit V/asser verdünnt. Die organische Schicht wird
BAD
abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert; man erhält 1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(2-hydroxy-3-chlorphenyl)-harnstoff, Fp.59 bis 62°.
Beispiel 230 N-(2-Chlorbenzyl)-^~metlioxyphenylacetainid
Ein Gemisch von 12,5 g 3-Methoxyphenylessigsäure, 21,2 g 2-Chlorbenzylamin, 15,1 g Triäthylamin, 19,3 ml Bortrifluoridätherat und 500 ml Toluol wird 18 h unter Rückfluß mittels eines Dean-Stark-Wasserabscheiders gerührt und kann dann abkühlen. Die Mischung wird mit wäßriger Natriumhydroxidlösung, verdünnter Chlorwasserstoffs?:: xre und Wasser extrahiert. Die verbleibende, organische Lösung wird dann eingedampft und der Rückstand aus Hexan kristallisiert; man erhält N-(2-Chlorbenzyl)-3-methoxypheny!acetamid als gelben Feststoff, Fp. 89 bis 91°.
Beispiel 231
N-(n-Butyl)-2-chlorbenzylamin
Eine Lösung von 21,2 g N-(n-Butyl)-2-chlorbenzamid in 100 ml Tetrahydrofuran wird unter Kühlen zu 200 ml 1 M Boran in Tetrahydrofuran gegeben,und die Mischung wird 18 h unter Rückfluß gerührt, kann abkühlen und wird mit 6N Chlorwasserstoffsäure behandelt. Das organische Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand zwischen Äther und wäßriger Natriumhydroxidlösung verteilt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft, Der Rückstand wird destilliert; man erhält N-(n-Butyl)-2-chlorbenzylamin als farblose Flüssigkeit, Kp. 65 bis 75° bei 60 mmHg.
Beispiel 232
1,1-Dibenzyl-3-(2Λ-dimethy!phenyl)-harnstoff
Eine Lösung von 4,89 g 2,4-Dimethylphenylisocyanat in 100 ml Hexan gibt man zu einer Lösung von 5,32 g Dibenzylamin in 150 ml Hexan. Die Lösung wird 2 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wird aus Pentan umkristallisiert; man erhält 1,1-Dibenzyl-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff, Fp. 124 bis 1260C.
Die in Tabelle VIII aufgeführten Harnstoffe und Thioharnstoffe werden aus den zweckentsprechenden Arylisocyanaten oder Arylisothiocyanaten und sekundären Aminen gemäß dem Verfahren des Beispiels 60 hergestellt oder werden im Handel erhalten.
In der folgenden Tabelle VIII bedeutet die Abkürzung WF - weißer Feststoff; gF - gelber Feststoff; cF - cremefarbener Feststoff.
Tabelle VIII Bsp. Verbindung Fp.(0C)
233 1,1-Dibenzyl-3-(2-methylphenyl)-harnstoff wF
234 1,1-Dibenzyl-3-(3-methylphenyl)-harnstoff 126-128
235 1,1-Dibenzyl-3-(4-methylphenyl)-harnstoff 170-172
236 1,1-Dibenzyl-3-(4-n-butylphenyl)-harnstoff 104-106
237 1,1-Dibenzyl-3-(2,3-dimethylphenyl)-harnstoff wF.
238 1,1-Dibenzyl-3-(2,5-dimethylphenyl)-harnstoff wF.
239 1,1-Dibenzyl-3-(2,6-dimethy!phenyl)-harnstoff wF.
240 1,1-Dibenzyl-3-(3,4-dimethylphenyl)-harnstoff wF.
241 1,1-Dibenzyl-3-(3,5-dimethylphenyl)-harnstoff gF.
242 1,1-Dibenzyl-3-(2,4,5-trimethylphenyl)-harnstoff
243 1,1-Dibenzyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-harnstoff 163-165
244 1,1-Dibenzyl-3-(4-methoxyphenyl)-harnstoff cF.
6$
Tabelle VIII (Fortsetzung) ·
Bsp. Verbindung Fp. (0C)
245 1,1-Dibenzyl-3-(4-n-butoxyphenyl)-harnstoff 119-120
246 1,1-Dibenzyl-3-(4-methylthiophenyl)-harnstoff 196-198
247 1,1-Dibenzyl-3-(2-chlorphenyl)-harnstoff wF.
248 1,1-Dibenzyl-3-(3-chlorphenyl)-harnstoff wF.
249 1,1-Dibenzyl-3-(4-chlorphenyl)-harnstoff wF.
250 1,1-Dibenzyl-3-(2-bromphenyl)-harnstoff 1Ί8-119
251 1,1-Dibenzyl-3-(4-bromphenyl)-harnstoff wF.
252 1,1-Dibenzyl-3-(4-jodphenyl)-harnstoff 233-235
253 1,1-Dibenzyl-3-(2,3-dichlorphenyl)-harn-
stoff wF.
254 1,1-Dibenzyl-3-(2,4-dichlorphenyl)-harnstoff wF.
255 1,1-Dibenzyl-3-(2,5-dichlorphenyl)-harnstoff wF.
256 1,1-Dibenzyl-3-(3,5-dichlorphenyl)-harnstoff 144-145
257 1,1-Dibenzyl-3-(3-trifluonaethy!phenyl)-harnstoff cF.
258 1,1-Dibenzyl-3-(3-acety!phenyl)-harnstoff 124-127
259 1,1-Dibenzyl-3-(4-carboäthoxyphenyl)-harnstoff 91-93
260 1,i-Dibenzyl-3-(4-phenoxyphenyl)-harnstoff 144-146
261 1,1-Dibenzyl-3-(3-chlor-2-methy!phenyl)-harnstoff 138-139
262 1,1-Dibenzyl-3-(3-chlor-4-methylphenyl)-harnstoff wF.
263 1,1-Dibenzyl-3-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-harnstoff 146-148
264 1,1-Dibenzyl-3-(4-chlor-2-trifluormethylphenyl)-harnstoff 82-83
265 1,1-Dibenzyl-3-(3-methylphenyl)-thioharnstoff 95-96
266 1,1-Dibenzyl-3-(2,3-dibenzophenyl)-harnstoff wF.
267 1,1-Dibenzyl-3-(5-chlor-2-methylphenyl)-harnstoff vF.
268 1,1-Dibenzyl-3-(3-methoxyphenyl)-harnstoff wF.
269 1,1-Dibenzyl-3-(2-methoxyphenyl)-harnstoff cF.
-CV-
Tabelle VIII (Fortsetzung) -
Bsp, Verbindung Fp.(0C)
270 1,1-Dibenzyl-3-(3-nitrophenyl)-harnstoff gP.
271 1,1-Dibenzyl-3-(2,5-dimethoxyphenyl) -harnstoff cF.
272 1,1-Dibenzyl-3-(2,6-dichlorphenyl)-harnstoff wF.
273 1,1-Dibenzyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-harnstoff wF.
274 1,1-Dibenzy1-3-(4-chlor-2-methy!phenyl)-harnstoff wF.
275 1,1-Dibenzyl-3-(2-methoxy-5-methy!phenyl)-harnstoff wF.
276 1,1-Dibenzyl-3-(6-chlor-2-methylphenyl)-harnstoff wF.
277 1,1-Dibenzyl-3-(6-äthyl-2-methy!phenyl)-harnstoff wF.
276 Ί,1-Dibenzyl-3-(2,6-diäthy!phenyl)-harnstoff wF.
279 1,1-Dibenzyl-3-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff WF.
280 1,i-Dibenzyl-3-(4-nitrophenyl)-harnstoff gF.
281 1,1-Dibenzyl-3-(4-äthoxyphenyl)-harnstoff 129-130
282 1,i-Dibenzyl-3-(2,5-difiuorphenyl)-harnstoff 67-68
283 1,1-Dibenzyl-3-(2,4-dibromphenyl)-harnstoff 107-108
28<4 1,1-Dibenzyl-3-( 3-chlor-4-methy !phenyl)-
thioharnstoir 109-110
285 1,1-Dibenzyl-3-(2,4-dimethylphenyl)-thioharnstoff 159-161
286 1,1-Dibenzyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-thioharnstoff 107-108
287 1,1-Dibenzyl-3-(4-carboäthoxyphenyl)-thioharnstoff 108-110
288 1,1-Dibenzyl-3-(3,4-dibenzophenyl)-harnstoff 170-172
289 1,1-Dibenzy1-3-(2-trifluormethylphenyl)-harnstoff 111-114
290 1,1-Dibenzyl-3-(4-methylphenyl)-harnstoff wF.
291 1,1-Dibenzyl-3-pheny!harnstoff wF.
BAD ORIGINAL
ι · · β » ■ · ι
• » m ■ β · t» ·
Beispiel 292
1,1-Dibenzyl-3-(3-bromphenyl)-harnstoff
Eine Lösung von 1,56 g Phenylchlorformiat in 50 ml Äther wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3,44 g 3-Bromanilin in 35 ml Äther gegeben. Das Gemisch wird. 1 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann filtriert. Das FiI-trat wird eingedampft und der Rückstand aus Hexan kristallisiert; man erhält Phenyl-N-(3-bromphenyl)-carbamat, Fp. 89 bis 900C.
Eine Lösung von 1,46 g Phenyl-N-(3-bromphenyl)-carbamat in 15 ml Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von 2,32 g Dibenzylamin in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird mit Hexan verdünnt und der Niederschlag durch Filtration abgetrennt. Umkristallisation aus Pentan liefert 1,1-Dibenzyl-3-(3-bromphenyl)-harnstoff, Fp. 102 bis 1030C.
Beispiel 293
1,1-*Dibenzvl-3-(4-carboxyphenyl) -harnstoff
Sine Lösung von 5,61 g 1,1-Dibenzyl-3-(4-carboäthoxyphenyl)-harnstoff in 100 ml Äthanol wird mit 25 ml 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung behandelt, 16 h unter Rückfluß gerührt, stehen gelassen, mit 1N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und filtriert. Der Feststoff wird aus Äthanol kristallisiert; man erhält 1,1-Dibenzyl-3-(4-carboxyphenyl)-harnstoff als weißen Feststoff, Fp. 210 bis 2140C.
Beispiel 294
1-Benzyl-1-(n-butyl)-3-(phenyl)-harns toff
Eine Lösung von 4,89 g Phenylisocyanat in 100 ml Hexan wird zu einer Lösung von 4,41 g N-Benzyl-n-butylamin in 150 ml Hexan gegeben, die Lösung wird 2 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann eingedampft. Der zurückbleiben-
de Feststoff wird aus Pentan umkristallisiert; man erhält 1-Benzyl-1-(η-butyl)-3-(phenyl)-harnstoff.
Beispiel 295
1,1-Di-(η-butyl)-3-(2 t4-dimethy!phenyl)-harnstoff
Eine Lösung von 4,89 g 2,4-Dimethylphenylisocyanat in 100 ml Hexan wird zu einer Lösung von 3»48 g Di-(n-butyl)-amin in 150 ml Hexan gegeben, die Lösung wird 2 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann eingedampft. Der verbleibende Feststoff wird aus Pentan umkristallisiert; man erhält 1,1-Di-(n-butyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff; Fp. 48 bis 50°C.
Die in Tabelle IX aufgeführten Harnstoff- und Thioharnstoffverbindungen werden aus den zweckentsprechenden Arylisocyanaten oder Arylisothiocyanaten und sekundären Aminen nach dem Verfahren des Beispiels 60 hergestellt oder werden im Handel erhalten.
In der folgenden Tabelle IX bedeuten die Abkürzungen gö - gelbes Öl; wF - weißer Feststoff; gF - gelber Feststoff; dgF - dunkelgelber Feststoff.
Tabelle IX Bsp. Verbindung Fp. (0C)
296 1,1-Di-(n-butyl)-3-(2-methylphenyl)-harnstoff gö
297 1,1-Di-(n-butyl)-3-(3-methylphenyl)-harnstoff wF
298 1,1-Di-(n-butyl)-3-(4-methylphenyl)-harnstoff 90-91
299 1,1-Di-(n-butyl)-3-(4-isopropylphenyl)-harnstoff 60-61,5
300 1,1-Di-(n-butyl)-3-(4-n-butylphenyl)-harnstoff 44-46
301 1,1-Di-(n-butyl)-3-(2,3-dimethylphenyl)-harnstoff wF
302 1,1-Di-(n-butyl)-3-(2,5-dimethylphenyl)-harnstoff wF
Tabelle IX (Fortsetzung)
Bsp. Verbindung Fp.(0C)
303 1,1-Di-(n-butyl)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff
304 1,1-Di-(n-butyl)-3-(3,4-dimethylphenyl)-harnstoff 74-76
305 1,1-Di-(n-butyl}-3-(3,5-dimethylphenyl)-harnstoff wF
306 1,1-Di-(n-butyl)-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-harnstoff 119-120
307 1,1-Di-(n-butyl)-3-(4-methoxyphenyl)-harnstoff wF
308 1,1-Di-(n-butyl)-3-(4-äthoxyphenyl)-harnstoff 59-60
309 1,1-Di-(n-butyl)-3-(?-methylthiophenyl)-harnstoff 64,5-65,5
310 1,1-Di-(n-butyl)-3-(2-chlorphenyl)-harnstoff Öl
311 1,1-Di-(n-butyl)-3-(3-cIilorphenyl)-harnstoff wF
312 1,i-Di-(n-butyl)-3-(4~fluorphenyl)-harnstoff wF
313 1>1-Di-(n-butyl)-3-(4-Godphenyl)-harnstoff 113-114
314 1,1-Di-(n-butyl)-3-(2,3-dichlorphenyl)-harnstoff Öl
315 1,1-.Di-(n-butyl)-3-(2,4-dichlorphenyl)-harnstoff Öl
316 1,1-Di-(n-butyl)-3-(3,5-dichlorphenyl)-harnstoff 80-81
317 1,1-Di-(n-butyl)-3-(2,3,5-trichlorphenyl>harnstoff gF
318 1,1-Di-(n-butyl)-3-(3-acetylphenyl)-harnstoff ' 80-81
319 ijiCyJCypyJ
stoff 94,5-95,5
320 1,1-Di-(n-butyl)-3-(3-chlor-2-methylphenyl)-harnstoff 73-75
321 1,1-Di->n-butyl)-3-(3-chlor-4-methylphenyl)-harnstoff gF
322 1,1-Di-(n-butyl)-3-(3-chlor-4-fluorphenyl)-harnstoff 80-81
323 1,1-Di-(n-butyl)-3-(2-chlor-4-nitrophenyl)-harnstoff gF
Tabelle IX (Fortsetzung)
Bsp. Verbindung Fp. (0C)
324 1,1-Di-(n-butyl)-3-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-harnstoff 84-85
325 1,1-Di-(sek.-butyl)-3-(2,4-dimethylphe-
nyl)-harnstoff 97-99
326 1,1-Di-(n-pentyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff 45-46
327 1,1-Di-(n-isopentyl)-3-(2,4-dimethylphe-
nyl)-harnstoff 66-68
328 1,1Oi-(n-hexyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl
329 1,1-Di-(n-Heptyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff öl
330 1,1-Di-(n-octyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl
331 1,1-Di-(n-undecyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff gö
332 1,i-Di-(n-decyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff gö
333 1,1-Di-(n-dodecyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff gö
334 1,1-Di-(n-nonyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff Öl
335 1,1-Di-(4-cyclohexyl-n-butyl)-3-(2,4-dimethylphenyl) -harnstoff 85-86
336 1,1-Di-(cyclopentyl)-3-(2,4-dimethylphenyl) -harnstoff 136-138
337 1,1-Di-(n-butyl)-3-(2,3-dibenzophenyl)-harnstoff wF
338 1,1-Di-(n-butyl)-3-(4-chlor-2-methylphenyl)-harnstoff wF
339 1,1-Dicyclohexyl-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff wF
340 1,1-Di-(n-butyl)-3-(3-methoxyphenyl)-harnstoff wF
341 1,1-Di-(n-butyl)-3-[(3,3-dibutylharnstoff~ 4-methylphenyl!-harnstoff wF
342 1,1-Di-(isobutyl)-3-(2-chlorphenyl)-harnstoff wF
343 i,1-Di-(isobutyl-)-3-[(3,3-diisobutyl)-harnstoff-4-methylphenylJ-harnstoff dgF
BAD ORIGINAL
Tabelle IX (Fortsetzung)
Bsp. Verbindung Fp. (0C)
344 1,1-Di-(isobutyl)-3-(2,5-dimethylphenyl)-harnstoff wF
345 1,1-Di-(isobutyl)-3-(2,6-dimethy!phenyl)-harnstoff wF
346 1,1-Di-(n-butyl)-3-(5-chlor-2-methylphe-
nyl)-harnstoff 55-56
347 1,1-Di-(3,5,5-trimethylhexyl)-3-(2,4-di-
methylphenyl)-harnstoff 69-70
348 1,1-Di-(2-äthylhexyl)-3-(2,4-diQethylphenyl) -harnstoff 40
Beispiel 349
1,1-Di-(n-butvl)-3-(5-bromphenvl)-harnstoff
Eine Lösung von 1,56 g Phenylchlorformiat in 50 ml Äther wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3,44 g 3-Broinanilin in 35 ml Äther gegeben. Die Mischung wird 1 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Hexan kristallisiert; man erhält Phenyl-N-(3-t>romphenyl)-carbamat, Fp. 88 bis 900C.
Eine Lösung von 1,46 g Phenyl-N-(3-bromphenyl)-carbamat in 15 ml Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von 1,52 g Di-n-butylamin in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben und die Mischung 24 h unter Rückfluß gerührt. Die Mischung wird mit Hexan verdünnt und der Niederschlag durch Filtration abgetrennt. Umkristallisation aus Pentan liefert 1,1-Di-(n-butyl)-3-(3-bromphenyl)-harnstoff, Fp. 80 bis 810C.

Claims (4)

  1. Patentansprüche
    worin bedeuten:
    X mindestens einen Substituenten, ausgewählt unter Wasserstoff, C, Λ-Alkyl, C,, ^-Alkenyl, C1^-Alkinyl, Hydroxy, C1-^-AIkOXy, Phenoxy, Mercapto, C1-^-Alkylthio, Amino, C._.-Alkylamino, Di-(C1 __^-alkyl)-amino, Halogen, Trihalogenmethyl, C1 /,-Alkanoyl, Benzoyl, C. /-Alkanamido, C^-Alkansulfonyl, C1_^-Alkansulfinyl, Benzolsulfonyl, Toluolsulfonyl, Nitro, Cyano, Carboxy, C1-^- Carboalkoxy, Carbamoyl, SuIfamyl, Methylendioxy, Phenyl, o-Phenylen, Tolyl, Benzyl, Halogenbenzyl, Methylbenzyl und der Gruppe
    Λ χ
    •'S. M S^
    N-C-N :
    R2 R3
    Y ausgewählt ist unter Sauerstoff und Schwefel;
    R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C^_i2-Alkyl, C^_12-Alkenyl, C^12-Alkinyl, C^-1 ^Cycloalkyl, C^-12-Cycloalkylalkyl, C-,^^-Aralkyl und Cy^^-Aralkyl, worin ein aromatischer Ring wenigstens einen Substituenten trägt, ausgewählt unter C^Q-Alkyl, C^q-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Methylendioxy, C^-Alkylthio, Phenyl, Halogen, Trihalogenmethyl, Adamantyl, C^^-Carboalkoxy und Nitro; und
    R, ausgewählt ist unter Wasserstoff, C^^-Alkyl, C-j_^-Alkenyl, C^^^-Alkihyl, Benzyl, Benzyl, das wenig-
    -Z-
    stens einen Substituenten Z trägt, Naphthyl, Phenyl und Phenyl, das wenigstens einen Substituenten Z trägt, wobei Z unabhängig von X ausgewählt ist unter den Substituenten, aus denen X ausgewählt wird.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y für Sauerstoff steht.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X wenigstens einen Halogensubstituenten bedeutet.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für wenigstens einen Substituenten steht, ausgewählt unter C1-^-Alkyl, C1-^-AIkOXy, Halogen, C1 „4-Carboalkoxy und Benzyl.
    5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    Y R-
    I! 1
    N-C-N
    X für wenigstens einen Substituenten steht, ausgewählt unter Wasserstoff, C1 ^-Alkenyl, C^^-Alkinyl, Hydroxy, C, ,-Alkoxy, Phenoxy, Mercapto, C1 /,-Alkylthio, Amino, C, ^-Alkylamino, Di-(C1 _^-alkyl)-amino, Halogen, Trihalogenmethyl, C1-/+-Alkanoyl, Benzoyl, C^^-Alkanamido, C, ^-Alkansulfonyl, Cj^-Alkansulfinyl, Benzolsulfonyl, Toluolsulfonyl, Nitro, Cyano, Carboxy, C1-Zf-Carboalkoxy, Carbamoyl, SuIfamyl, Methylendioxy, Phenyl, o-Phenylen, ToIyI, Benzyl, Halogenbenzyl, Methylbenzyl und die Gruppe
    BAD ORIGINAL
    Rv
    R9 R
    Y ausgewählt ist unter Sauerstoff und Schwefel;
    R1 und R2 "gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C4-12-Alkylj C4-12-Alkenyl, C4-12-Alkinyl, C4-12-Cycloalkyl, C4-12-Cycloalkylalkyl, C„-14-Aralkyl und Cy-14-Aralkyl, worin ein aromatischer Ring wenigstens einen Substituenten trägt, ausgewählt unter C1-1Q-Alkyl, C1-10-AIkOXy, Phenoxy , Benzyloxy, Methylendioxy, C1-4-Alkylthio, Phenyl, Halogen, Trihalogenmethyl, Adamantyl, C1-4-Carboalkoxy und Nitro; und
    R, für Wasserstoff steht;
    dadurch gekennzeichnet , daß man ein Aryl· isocyanat oder Arylthioisocyanat der Formel
    N=C=Y
    umsetzt mit einem sekundären Amin der Formel
    HM
    R2
    wobei X, Y, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    6. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 5 genannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    Y · . ' A-C-B
    wobei Y die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung hat und A und B unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Ha
    O L H / O O I
    logen, C1-Z+-Alkoxy, C^^-Alkylthio, Phenoxy, 4-Chlorphenoxy und 4-Nitrophenoxy;
    umsetzt mit einem sekundären Amin der Formel
    HN
    R2
    wobei R1 und R2 die in Anspruch 5 angegebenen Bedeutungen haben, um ein Zwischenprodukt der Formel
    !' — I
    A - C - .N
    R 2
    zu erhalten, und das Zwischenprodukt mit einem Arylamin der Formel
    umsetzt, wobei X und R, die in Anspruch 5 angegebenen Bedeutungen haben.
    7. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 5 genannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    Il
    A - C - Γ-
    wobei Y die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung hat und A und B unabhängig voneinander ausgewählt sind Halogen, C1-^-AIkOXy, C1_Zf-Alkylthio, Phenoxy, 4-Chlorphenoxy und 4-Nitrophenoxy;
    umsetzt mit einem Arylamin der Formel
    BAD
    ι α ο ■
    * «β
    wobei X und R, die in Anspruch 5 angegebenen Bedeutungen haben, um ein Zwischenprodukt der Formel
    Y N-C-B
    zu erhalten, und anschließend das Zwischenprodukt mit einem sekundären Amin der Formel
    KN ^
    wobei R^ und R^ die in Anspruch 5 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
    8, Verfahren zur Behandlung von Atherosklerose, zur Verringerung des Cholesterinestergehalts der Arterienwand, zur Inhibierung der Entwicklung von atherοskierotischen Läsionen und/oder zur Behandlung von Hyperlipidämie bei Säugetieren, die einer derartigen Behandlung bedürfen, dadurch gekennzeichnet , daß man dem Säugetier eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel
    verabreicht, wobei '
    X für wenigstens einen Substituenten steht, ausgewählt unter Wasserstoff, C^^-Alkyl, C1 ^-Alkenyl,
    32 V/bö J
    - 68 -
    C1 ^-Alkinyl, Hydroxy, C1-^-AIkOXy, Phenoxy, Mercapto, C^-Alkylthio, Amino, C1-^-Alkylamino, Di-CC-^-alkyl)-aßino, Halogen, Trihalogenmethyl, C. ^-Alkanoyl, Benzoyl, c-i _4~Alkanamido , C, ^-Alkansulfonyl, C,. _^-Alkansulfinyl, Benzolsulfonyl, Toluolsulfonyl, Nitro, Cyano, Carboxy, C, ^-Carboalkoxy, Carbainoyl, SuIfamyl, Methylendioxy, Phenyl, o-Phenylen, ToIyI, Benzyl, Halogenbenzyl, Methylbenzyl und der Gruppe
    • R1 Y
    N-C-N^ ; R2 R3
    Y ausgewählt ist unter Sauerstoff und Schwefel; R1 und Rp gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C^.0-Alkyl, C4-12~Alkenyl> C4-i2"Alkinyl> c4>12"Cycloalky-L' C4-12" Cycloalkylalkyl, C^_iZf-Aralkyl und Cy_iZf-Aralkyl, worin ein aromatischer Ring wenigstens einen Substituenten trägt, ausgewählt unter C^-10-Alkyl, C1-10-AIkOXy, Phenoxy, Benzyloxy, Methylendioxy, C^^-Alkylthio, Phenyl, Halogen, Trihalogenmethyl, Adamantyl, C^^-Carboalkoxy und Nitro; und
    R, ausgewählt wird unter Wasserstoff, C., ^-Alkyl, C1^-Alkenyl, C1^-Alkinyl, Benzyl, Benzyl, das wenigstens einen Substituenten Z tragt, Naphthyl, Phenyl und Phenyl, das wenigstens einen Substituenten Z trägt, wobei Z unabhängig von X ausgewählt ist unter den Substituenten, aus denen X ausgewählt ist.
    9. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Atherosklerose, zur Verringerung des Cholesterinestergehalts der Arterienwand, zur Inhibierung der Entwicklung atherosklerotischer läsion und/oder zur Behandlung von Hyperlipidämie bei einem Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, gekennzeichnet
    BAD ORiQIMAL
    4 * α *
    —69 -
    durch eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel
    X für wenigstens einen Substituenten steht, ausgewählt unter Wasserstoff, C^^-Alkyl, C, ^-Alkenyl, C1-^ Alkinyl, Hydroxy, C1-^-AIkOXy, Phenoxy, Mercapto, c-i_4-Alkylthio, Amino, C^^-Alkylamino, Di-(C 1_Zf-alkyl)-amino, Halogen, Trihalogenmethyl, C^-Alkanoyl, Benzoyl, C1_^- Alkanamido, C. »-Alkansulionyl, C-^-Alkansulfinyl, Benzolsulfonyl, Toluolsulfonyl, Nitro, Cyano, Carboxy, C* ^- Carboalkoxy, Carbamoyl, Sulfamyl, Methylendioxy, Phenyl, o-Phenylen, ToIyI, Benzyl, Halogenbenzyl, Methylbenzyl und der Gruppe
    R1 Y
    NCW .; R2 R3
    Y ausgewählt ist unter Sauerstoff und Schwefel;
    R^ und Rp gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C^^'^^y^-» c4_12"Alkeny1' C^-12-AIkIHyI, C4_12-Cycloalkyl, C^-12-Cycloalkylalkyl, Cy ^1 ^-Ar alkyl und Cy^^-Aralkyl, worin ein aromatischer Ring wenigstens einen Substituenten trägt, ausgewählt unter C._.Q-Alkyl, C1-1Q-AIkOXy, Phenoxy, Benzyloxy, Methylendioxy, C^^-Alkylthio, Phenyl, Halogen, Trihalogenmethyl, Adamantyl, C^^-Carboalkoxy und Nitro; und
    R, ausgewählt ist unter Wasserstoff, C^-Alkyl, C1-^-Alkenyl, C1^-Alkinyl, Benzyl, Benzyl, das mindestens einen Substituenten Z trägt, Naphthyl, Phenyl und Phenyl, das mindestens einen Substituenten Z trägt, wobei Z unabhängig von X aus der gleichen Substituentengruppe wie X ausgewählt wird.
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