DE3242665A1

DE3242665A1 - Derivate der 1,4-thiazan-3-carbonsaeure, deren herstellung und verwendung sowie diese derivate enthaltende zubereitungen

Info

Publication number: DE3242665A1
Application number: DE19823242665
Authority: DE
Inventors: Georges Lamelin; Joseph Roba; Michel Snyers
Original assignee: MIDIT FIDUCIAIRE VADUZ LI Ste; MIDIT
Current assignee: Continental Pharma Inc
Priority date: 1981-04-29
Filing date: 1982-04-21
Publication date: 1983-04-07

Description

Derivate der 1 ,^/+-'rhiaznn-3-carbonsäure, deren Herstellung und Verwendung sowie diese Derivate enthaltende Zubereitungen

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Derivate der 1/! -Tbiazan-carbonsäure sowie die Salze dieser Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie auch pharmazeutische Zubereitungen, welche mindestens eines dieser Derivate enthalten, und Verfahren zu deren Anwendung.

Die V('.rt'ahren nach der isri'indunp; Rehorchen der allgemeinen Forme]

in welcher

Κη und Rp , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, ein linearer oder verzweigter Alkylrest

mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder ein Phenylrest bedeuten, der gegebenenfalls durch ein Halogenatom wie Fluor, Chlor oder Brom, durch einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen substituiert ist, oder aber

R,, und Ep mit dem benachbarten C-Atom einen Cycloalkyl rest mit 3» 4, 5» 6, 7 oder 8 C-Atomen bildet, von denen ein oder mehrere C-Atome gegebenenfalls durch Schwefel, Sauerstoff oder eine Gruppe SO, S0~ oder NRo ersetzt sein können, wobei in letzterer Rg Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, ein Phenylrest oder ein Benzylrest bedeuten,

R^ eine Hydroxylgruppe, eine Gruppe ORq, in der Rq eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 1O₁ 11 oder 12 C-Atomen oder eine Gruppe 0-CH-COOR^ oder aber eine Gruppe OCH-OGOR^₁ bedeutet,

in der R^q Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 oder 2 C-Atomen und R^₁ einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 C-Atomen bedeutet, worin ferner

eine Gruppe N^^ sein kann,

^E13

in der R^o ^un<^ ^13» ^^e gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen linearen oder verzweigten

Alkylrest mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, eine 3-Phtalidyloxy- oder eine 1-(2,5-Dioxopyrrolidinyl)-1-ethoxygruppe bedeutet,

R^. Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1, 2, 3, 4-, 5» 6, 7 oder 8 C-Atomen, einen linearen oder verzweigten Acylrest mit 1, 2, 3». 4·» 5t 6, 7 oder 8 C-Atomer, oder die Gruppe CONHp bedeutet, oder

R* und R₁^ mit den benachbarten Kohlenetoff- und Stickstoffatomen einen Hydantoinring bilden,

R₁- und rL-, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1, 2, 3, 4, 5, G, 7 oder 8 C-Atomen, einen gegebenenfalls mit einem Halogenatom wie Fluor, Chlor oder Brom, mit einem linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atumen oder mit einem linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen substituierten Pheylrest oder eine Gruppe CHpCOOR^^ bedeuten, in der R^ Wasserstoff oder ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen ist,

R„ Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, eine gem-Dimethylgruppe oder einen gegebenenfalls mit einem Halogenatom wie Fluor, Chlor oder Brom, mit einem linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder mit einem linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1, 2, 3 oder 4-Atomen, substituierten Phenylrest bedeutet,

den Wert 0,1 oder 2 hat,

und Eg weder Wasserstoff noch einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4- C-Atomen oder einen Phenyl rest bedeuten, wenn R₁, R£, R^ und R₁-, jeweils Sauerstoff sind und R, die Hydroxylgruppe oder ein linearer oder ver zweigter Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist.

Gemäß einer bevorzugten Form der Erfindung hat diese zum Gegenstand die Verbindungen der Formel (I), in denen

R^ und Rp, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten,

R, die Hydroxylgruppe, eine Gruppe ORq, in der Rq einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Gruppe O-CH-COC-R^ ^ oder eine Gruppe OCH-OCOR₁,,

r\, bedeutet, in welcher R^q Wasserstoff oder den Methylrest und "Άλλ einen linearen oder verzweigten AlkyLrest mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet,

IL· Wasserstoff oder den Methylrest bleutet,

R_n. und R₆, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit

1 bis 4· C-Atomen oder eine Gruppe CHpCOOR^ bedeuten, in der R^₁, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 oder

2 C-Atomen ist,

R₇ Wasserstoff bedeutet,

N den Wert 0 oder 1 besitzt.

Eine bevorzugte Klasse der Verbindungen nach der Formel (I) ist diejeniße, in der R^ und R^ Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten,

R^ eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe ORq bedeutet, in der Rq eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen ist,

R_Li Vasserscoff oder die Metnylgruppe bedeutet,

Rt- Wasserstoff bedeutet und

R_fi eine lineare oder verzweigte Akylgruppe mit 1 bis 4-G-Atomen bedeutet,

Rn Wasserstoff ist und

η die Werte 0 oder 1 haben kann.

Beispiele für Verbindungen nach der Erfindung sind :

i-Oxo-2,2,5-trimethyl-i, 4— tbiazan-3-carbonsäure-ethylester,

2,2,4,5-Tetramethyl-1,4-thiazan-3-carbonsäure, 1-(Pivaloxyloxy)ethylester der i-Oxo-2,2,5-trimethyl-1,4-thiazan-carbonsäure,

i-Oxo-2,2,5-trimethyl-1,4-thiazan-3-carbonsäure-octyl-

oxycarbonylmethylester,

i-Oxo-2,2,5-trimethyl-1,4-thiazan-3-carbonsäure-1-ethyl-

oxycarbonylethylester,

5-Butyl-2,2-dimethyl-1,A—thiazan-3-carbonsäure,

2,2-Dimethyl-5-isopropyl-1,4-thiazan-5-carbonsäure,

5 Methyl-2-phenyl-1 ,^--thiazan^-carbonsäure,

3-Carboxy-2,2-dimethyl-1,4-thiazan-5~essigsäureethylester.

Wenn die Derivate nach der Formel (I) sich in Form von Säure-Additionssalzen präsentieren, kann sie nach üblichen Verfahren in ihre freie Base oder in Salze mit anderen Säuren umsetzen.

Die am häufigsten benutzten Salze sind die Additionssalze nichttoxischer und pharmazeutisch brauchbarer Säuren, die mit geeigneten anorganischen Säuren gebildet werden, beispielsweise mit Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Säuren, wie aliphytischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder hefcerozyklischen Carbon- oder Sulphonsäuren, wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Succinsäure, Glycolsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Malinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Glucuronsäure, Maleinsäure, Fumarinsäure, Pyrovonsäure, Aspart;insäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Anthranilinsäure, Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Pantothensäure, Tuluolsulfonsäure, Sulfanilinsäure, Cyclöh exyl amino sulfonsäure, Stearinsäure, Alginsäure, ß-hydroxypropionsäure, ß-hydroxybuttersäure, Oaxalsäure, Malonsäure, Galactarinsäure und Galacturonsäure. Diese Salze können ebenfalls von natürlichen oder künstlichen Aminosäuren abgeleitet sein, wie der Lysinsäure, Glycinsäure, Argin Lnsäure, Oralthinsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Alaninsäure, Valinsäure, Trioninsäure, Serinsäure, Leucinsüare, Cysteinsäure usw.

Venn Rz für die Gruppe OH steht, umfaßt die vorliegende Erfindung ebenfalls die Salze, die zwischen dieser so erhaltenen Carbonsäurefunktion der Formel (I) und Basen gebildet werden, wie beispielsweise im Hydroxyd von Natrium, Kalium, Lithium, Ammonium, Magnesium und Kalzium, sowie auch die internen Salze (Zwitterionen).

Die Verbindungen der Formel (I) können ein oder mehrere Asymmetriezentren besetzen und in Form optischer oder racemischer Isomeren sowie Diastereoisomeren existieren· Alle diese Formen sind Bestandteil der vorliegenden Erfindung. Die optischen Isomeren können durch stereospezifische oder stereoselective Synthese oder auch durch Trennung racemischer Mischungen nach klassischen Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch die Bildung diastereoisomerer Salze durch Einwirkung optisch aktiver Säuren, wie der Weinsäure, der Diacetylweinsäure, der Tartranilsäure, der Dibenzoylweinsäure, der Ditoluoylweinsäure, und Trennung der Mischung der Diastereoisomeren beispielsweise durch Kristallisation oder Chromatographie, und anschließender Freisetzung der optisch aktiven Basen samt diesen Salzen. Die optisch aktiven Verbindungen der Formel (I) können auch dadurch erhalten werden, daß optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden. Mischungen von Diastereoisomeren können in gleicher Weise getrennt werden wie die oben erwähnten diastereoisomeren Salze.

Thrombosen sowie arterielle und venöse Affektionen bilden gegenwärtig eine gewichtige Todes- und insbesondere Krankheitsursache im Abendland. Die erfindungsgemäßen Produkte erlauben eine neuartige therapeutische Behandlung, die sich an derjenigen mit Substanzen unterscheidet, welche einerseits auf die Funktion der Blutplättchen und andererseits auf die fibrinolysiscnen Enzyme wirken. Eine Erhöhung der fibrinolytischen Wirkung des Blutes, die einer Erhöhung der Synthese und/oder der Freisetzung von natürlichen Aktivatoren der Fibrinolyse folgt und das Ergebnis der oralen oder parenteralen Verabreichung der erfindungsgemäßen Produkte ist, erlaubt es, eine bedeutende therapeutische Verwendung unter stark erhöhten Sicherungsbedingungen vorzusehen. So kann tiefen venösen Thrombosen und deren häufig tödliche Folgen, nämlich Lungenembolien, durch eine Behandlung vorgebeugt werden, bei welcher in den Wochen vor und nach einem riskanten chirurgischen Eingriff die Substanzen oral verabreicht werden.

Ebenso kann eine vorbeugende Behandlung gegen Thrombosen als Komplikation von superficiellen, primären oder sekundären Venenentzündungen bei langer andauernder Immobilisation von Patienten ebenfalls ins Auge gefaßt werden. Die erfindungsgemäßen Substanzen können auch unter Umständen verwendet werden, bei denen ein Abfall der fibrinolitischen Aktivität des Blutes eintritt, wie beispielsweise nach einem chirurgischen Eingriff, bei einer Vollnarkose oder im Fall eines mit Insulin behandelten Diabetes,

Endlich sind die erfindungsgemäßen Produkte, allein oder in Verbindung mit Substanzen, die eine Adhäsion und Aggregation der Blutplättchen verhindern, zum Verhindern von Zwischenfällen angezeigt, welche auf recidivierende arterielle oder venöse Thrombosen zurückzuführen sind. So ist bekannt, deß bei Patienten, die eine Hirn- oder Coronar-Thrombose (Myocard-Infarkt) erlitten haben, die Gefahr eines Rückfalles die Anwendung einer vorbeugenden Therapie rechtfertigt.

Die erfindungsgemäßen Produkte sind bei oraler Verabreichung wirksam, was eine leichte Anwendung gestattet, und können übei lange Zeiten eingegeben werden, im Gegensatz zu den gegenwärtigen fibrinolytischen Substanzen, weil sie keine enzymatische Wirkung haben, keine Immunität verursachen und über Aktivatoren wirken, die sich normalerweise im Organismus befinden. Ihre Anwendung, allein oder in Verbindung mit die Blutplättchen inhibierenden Substanzen, erlaubt einen neuen Weg bei der Behandlung von und der Vorbeugung gegen arterielle und venöse Thrombosen.

Die vorliegende Erfindung beansprucht gleichermaßen pharmazeutische Zusammensetzungen, die als wirksamen Bestandteil mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und/oder eines von deren Salzen in Verbindung mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält. Diese Zubereitungen werden in solcher Weise dargeboten, daß sie auf oralem, rektalem oder parenteralem Weg verabreicht werden können.

" " "" 3242666

So können beispielsweise die Zubereitungen zur oralen Verabreichung flüssig·oder'fest sein und sich in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern, Sirups oder Suspensionen präsentieren. Solche Zubereitungen enthalten die Additiven und Excipientien, wie sie gewöhnlich in der galenischen Pharmazie verwendet werden, neutrale Verdünnungsmittel, Desintegrationsinittel, Bindemittel und Schmiermittel, wie beispielsweise Lactose, Stärke, Talcum, Gelatine, Stearinsäure, Kieselsäure, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Kalziumphosphat, Kaliumcarbonat usw.

Solche Zubereitungen können in solcher Weise ausgeführt sein, daß die Zeit der Desintegration und infolgedessen die Wirkungsdauer des aktiven Bestandteiles verlängert wird.

Wässrige Lösungen, Emulsionen und ölige Lösungen werden beispielsweise unter Zusatz von Füllstoffen, wie Dextrose und Glycerol, und Duftstoffen, wie Vanilin, zubereitet und können außerdem Verdickungsmittel, Netzmittel und Konservierungsmittel enthalten.

Emulsionen und ölige Lösungen werden mit einem Ol pflanzlicher oder tierischer Herkunft hergestellt und können Emulgatoren, Geruchsstoffe, Dispersionsmittel, Süßstoffe und Antioxidationsmittel enthalten.

Zur parenteralen Verabreichung verwendet man als Trägerstoff steriles Wasser, eine wässrige Lösung von Polyvinylpyrrolidon, Erdnußöl, Ethyloleat usw. Solche injizierbaren

'to

wäsaigen oder öligen Lösungen können Verdickungsmittel, Netzmittel, Disperionsmittel und Geliermittel enthalten.

Die erfindunßsgemäßen Verbindungen werden nach Verfahren hergestellt, die Teil der vorliegenden Erfindung sind und nachstehend definiert werden. Wenn bei diesen Verfahren neue Zwischenprodukte erzeugt werden, sind diese neuen Verbindungen sowie die Verfahren, die zu ihrer Herstellung dienen, ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung.

Nach einer srsten Verfahrensart wird ein Vinylthioäther der Formel (II), der nach der von A.I. Virtanen et al, in "Acta Ghem. Scand., 1966, 20, 1165-1185 beschriebenen Methode erhalten wird, zur Verbindung (III) nach folgendem Schema zyklisiert:

R_{1 rn}.D ^! '■ Ji COR R₂-C-CH y^

T"⁴

H*, Hp, R-,, H^, H₁-, H,., R,. und η i.'urilen vorstellend def'i niert ·

324266b

Die Zyklisierung erfolgt vorzugsweise in basischem Milieu. Die Base kann organisch sein, wie Triäthylamin, Pyrridin, Ν,Ν-Dimethylanilin, oder anorganisch, wie beispielsweise Dialkalimetallhydroxyde, wie Netrium- oder Kaliumhydroxyd oder auch Ammoniumhydroxyd.

Wenn die verwendete Base eine anorganische Base ist, wird als Lösungsmittel vorzugsweise ein inertes organisches Lösungsmittel benutzt, beispielsweise chlorierte Lösungsmittel wie Chloroform oder Dichlormethan, aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder die verschiedenen Fraktionen des Petroläther, oder auch solche Lösungsmittel wie Acetonitril, N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd.

Wenn es sich um eine anorganische Base handelt, ist das verwendete Lösungsmittel vorzugsweise Wasser und die Konzentration der basischen Lösung ist 0,01 N bis 10 N und vorteilhaft zwischen 0,2 N und 2 N.

Die Reaktion findet bei einer Temperatur zwischen O⁰C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels st?itt. !■.:·. ist jedoch besonders vorteilhaft, bei einer Temperatur :'-u arbeiten, die der Umgebungstemperatur nahe ist, insbesondere wenn die Ausgangsstoffe oder die Produkte ein vorherrschendes Stereoisomer enthalten, das zur Isomerisation neigt, wenn'die verwendeten Bedinglangen zu extrem sind.

Üine andere Verfahrensart; besteht darin, eine Zyklisa-Lion, ausgehend von einem Cysteinderivat (III) durchzuführen, das nach der Methode erhalten wurde, die von J.F. Carbon et al "J. Orfs. Chem. 2£,' 2203 (1964·) erhalten wurde, nach dem folgenden ochema··

(in) (D

In diesem Schema haben R^, lU» Rz» H^.» Kc» ß^» Ro und ri die oben angegebenen Bedeutungen, während X ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Jod, eine Hydroxylgruppe oder eine leicht eliminierbare Gruppe, wie beispielsweise eine Tosyl- oder Hesylgruppe, bedeutet.

AT

Wenn die Zyklisierung in einem basischen Milieu stattfindet, können die für das erste Verfahren beschriebenen Bedingungen auch bei dem vorliegenden Fall angewendet werden·

Wenn die Zyklisierung in sauerem Milieu stattfindet, dann verwendet man eine anorganische oder organische Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure oder Essigsäure.

Man kann auch deshydrierende Mittel einsetzen wie beispielsweise das Hemipentoxid von Phosphor, konzentrierte Schwefelsäure oder ein Carbidiimid wie Dicyclohexylcarbodiimid.

Die Reaktionen finden allgemein in inerten organischen Lösungsmitteln statt, beispielsweise in chlorierten Lösungsmitteln wie Chloroform, Dichlormethan, in aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol oder Petroläther, oder auch in. Lösungsmitteln wie Dimethylsulfoxid oder Ν,Ν-Dimethylformamid. Die Reaktion findet bei einer Temperatur statt, die zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des gewählten Lösungsmittels liegt.

Nach einer anderen Verfahrensart wird ein Cysteinderivab (IV) durch Umsetzen mit einem0(-halogenketon (V,) zyklisiert. Es bildet sich so eine ungesättigte zyklische Verbindung (VI), die anschließend zum Derivat (VlI) nach folgendem Schema reduziert wird:

- yt-

?1 HS-C - CH - COR₃ + Y-CH-CO-R,

Ro NHo R7

R₅ ^N^ ^^0R3

(IV)

(V)

(VI)

Reduktion

(VII)

R^., Rp, R , R₁- und R^ wurden vorstehend definiert. Ϊ bedeutet ein Hologenatom wie Chlor, Bi'om oder Jod.

Der erste Schritt des Verfahrens findet in einem neutralen organischen Lösungsmittel statt, beispielsweise in einem Alkohol wie Methanol, Ethanol oder Propanol, in einem Äther wie Dioxan oder Tetrehydrofuran, oder in einem Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxyd, N,N-Dimethylformamid, oder in aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol oder Toluol.

Als Basen kann man Alkalimetallhydroxyde wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Alkalimetallalkoholate, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumethanolate, Natrium- oder Kaliumethanolate oder auch Natrium- oder Kalium-t-Butanolate verwenden.

Die Reaktion findet bei einer Temperatur statt, die zwischen - 20⁰C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels liegt. Man arbeitet vorteilhaft bei einer Temperatur zwischen O⁰C und Umgebungstemperatur.

Man kann mit Vorteil der Reaktionsmischung ein Dehydratationsmittel hinzufügen, wie beispielsweise ein Molekularsieb.

Die Verbindung (VI) kann isoliert und gereinigt werden. Es kann aber auch die Rohmischung unmittelbar für den Reduktionsschritt verwendet werden.

Die Reduktion des Imin (VI) erfolgt in Gegenwart von Wasserstoff und eines Hydrierkatalysators wie Platin, Platinoxyd oder Palladium auf Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethylacetat oder Eisessig, und zwar bei normalem Druck oder vorzugsweise bei erhöhtem Druck:, oder euch

mittels eines Alkalimetallhydrids, wie Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel wie Methanol, oder mittels Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel wie Äther oder Tetrahydrofuran.

Allgemein findet diese Reduktion bei Umgebungstemperatur statt. Je nach dem Reaktionsvermögen des Systems kann es jedoch manchmal vorteilhaft sein, die Reaktionsmischung zu erwärmen oder abzukühlen.

In manchen Fällen kann eine Säure, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, zum Katalysieren der Reaktion eingesetzt werden.

Uiü die Sulfoxyde zu erhalten, kann man Mittel einsetzen wie Jod, Brom in Wasser oder in Gegenwart von Acetationen oder auch im Komplex mit Pyridin, Persäuren wie Peressigsäure, Monoperphtalsäure oder m-ChIorperbenzoesäure, N-Halosuccinimide wie N-Bromsuccinimid, Hypochlorite wie Natriumhypochlorit, t-Butylhypochlorit oder i-Propylhydrochlorit, Periodate wie Natriumperiodat, Wasserstoffsuperoxyd in Gegenwart von Essigsäureanhydrit oder in Gegenwart des Hemipentoxyd von Vandium in t-Butanol, Nitrate, wie Acetylnitrat oder Ammoniumcernitrat, Oxyde wie (VI) Oxyd in Pyridin oder Hemipentoxyd von Vanadium in Gegenwart von Sauerstoff oder das Hemipentoxyd von Stickstoff, Peroxyde, Ozon, Sauerstoff im Singulet- oder Triplet-Zustand, Säuren wie Salpetersäure, Chromsäure oder Caroesäure oder auch andere Mittel wie Sulfurylchlorid,

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1-Chlorbenzotriazol, Chloramin, N-Chlornylon 66, Jodbenzoldichlorid, Jodosobenzol, Jodbenzoldiacetat, N-Chlortrialzol, 2,4,4,6-Tetrabromcyclohexadienon oder Chlorgoldsäure (HAuCl^). Diese Oxidations-Reaktionen erfolgen in Lösungsmitteln wie beispielsweise Wasser, Essigsäure, Chloroform, Dichlormathan, Tetrachlorkohlenstoff, Methanol, t-Butanol oder Aceton.

Um Sulfone zu erhalten, verwendet man mit Vorteil solche Wirkstoffe wie Wasserstoffsuperoxyd, vorzugsweise in Gegenwart von Zirconiumsalzen, Persäuren wie Peressigsäure, Monoperphthaisäure oder m-Chlorperbenzoesäure (im Fall der Oxidation mit Persäuren verwendet man vorteilhaft Katalysatoren auf der Basis der Ubergangsmetalle), Kaliumpermanganat in sauerem oder basischem Milieu, Natriumoder Kaliumbichromat, Osmiumtetraoxyd, Selenoxyd, t-Butylhypochrlorit, Salpetersäure, Ozon, Sauerstoff, vorteilhaft in Gegenwart von Iridium- oder Rhodiumsalzen, das Dichlorid von Jodbenzol, Perjodsäure oder auch eine elektrochemische Oxidation· Diese Reaktionen finden in Lösungsmitteln wie Wasser, Essigsäure, Chloroform, Dichlorraethan, Methanol, Ethanol, Isopropanol, t-Butanol, Dioxan oder Aceton statt.

In manchen Fällen kann es vorteilhaft sein, die vorstehend beschriebenen Oxidations-Reaktionen bei Verbindungen anzuwenden, in denen die gegenüber dem verwendeten Oxidationsmittel empfindlichen Funktionen geschützt sind.

Die nachstehend beschriebenen Schritte der Zyklisation, Reduktion und Oxidation können auch Bestandteil eines kontinuierlichen Verfahrens sein und erfordern nicht das Isolieren von Zwischenprodukten.

.Es ist zu bemerken, daß die Transformation eines Derivats (I), bei dem η =* 0, in ein Derivat (I), bei dem η = 1,2 in jedem beliebigen Stadium der Herstellung des 1,4—thiazan-Zyklus erfolgen kann.

Das Einführen des Substituenten IL, wenn er eine lineare oaer verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Acylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet, erfolgt durch Alkylation oder Acylation des Amins nach dem Schema:

1 COR-, D rna

1 ³ R 1 >^ÜK

1-5 η

R₇ R

(VIII) (IX)

, R₀, R₇, R₁, R₁-, R₇ und η wurden oben definiert.

Z bedeutet ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Jod oder eine leicht eliminierbare Gruppe wie beispielsweise eine Tosyl- oder Mesylgruppe.

Die Reaktion findet vorteilhaft in einem inerten ozeanischen Lösungsmittel statt, beispielsweise in chloriertem Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Dichlormethan, in aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder Petroläther, in Alkoholen wie Methanol oder Ethanol oder auch in Acetonitril oder dessen Äther. Die Temperatur liegt zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung. Die Reaktion kann mit Vorteil in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin, Triethylamin oder N,N-Dimethylanilin, oder einer anorganischen Base wie den Hydroxyden, Carbonaten und Bicarbonaten der Alkali- oder Erdalkalimetalle oder auch von fein pulverisiertem Kalk stattfinden.

Das alkilierte Derivat kann auch durch Reduktion des entsprechenden acylierten Derivats nach klassichen Verfahren erhalten werden.

Das Einführen des Substituenten R^ = CONH.-, erfolgt in klassischer Weise durch Umsetzen des Derivats (VIII) mit dem Isocyanat eines Alkalimetalls oder von Ammoniak nach dem Schema:

V ,^C0R3 Rl fOR₃

hl \ H.

(O)_n-S NH + MNCO *- (ο) .ς N-CONH.

^R7 R₆ R₇ ^R6 ^J

(VIII) (X)

ZZ

;3·2 4 2 66·$

In diesem Schema haben lip R₂, R?» R₁Z₁ R^»

, und η die

oben angegebene Bedeutung. M ist ein einwertiges Cation, beispielsweise ein Natrium-, Kalium-, Lithium- oder Ammoniumion.

Die Reaktion findet in klassischer Weise in Wasser bei einer Temperatur statt, die zwischen der Normaltemperatur und der Rückflußtemperatur liegt.

Das Hydantoin (XI) wird erhalten, indem man das Derivat; (X), in dem R, eine Hydroxylgruppe bedeutet, in einer saueren wässrigen Lösung erhitzt.

1.COR₃

(O)_n-S N-CONH₂-

R₇ R₆ -5

(X)

(XI) .

In diesem üchema haben Rx,, R~, R,, R^, Ii/-, R,^ und η die oben angegebenen Bedeutungen.

Zl

²⁸ - 224266$

Die verwendete Säure ist eine anorganisehe ίΆure, beispLeJjjweise eine Halogenwasserstoffsäure wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Jodwasserstoffsäure oder Salpetersäure, Schwefelsäure oder auch Phosphorsäure.

Die Reaktionsmischung wird allgemein auf eine Temperatur gebracht, die der Rückflußtemperatur der Lösung nahe ist.

Die Transformation der Derivate, in denen R-, die Hydroxylgruppe ist, in Derivate, in denen R, eine Gruppe ORq, ü CHOOOi

oder OCH-OCOR₁₁ bedeutet, ist eine Veresterung. Die Ver-

esterung einer Säure ist eine allgemeine Reaktion, die auf vielfältige Weise stattfinden kann. Nach klassischer Methode werden Säure und Alkohol in Gegenwart eines saueren Katalysators wie Salzsäure, Schwefelsäure oder p-To1uo.Tsulfonsäure zur Reaktion gebracht. Diese Reaktion findet vorteilhaft unter wasserfreien Bedingungen statt, und es wird einer der Reaktionspartner mit großem Überschuß eingesetzt. Das Lösungsmittel kann entweder von einem der Reakticnspartner oder von einem neutralen organischen Lösungsmittel gebildet werden, beispielsweise von chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Chloroform oder Tetrechlorkohlenstoff oder einem aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Petroläther. Die Temperatur liegt zwischen <;er Normaltemperatur und der Rückflußtemperatur der Reaktionschmischung

i.iine andere Methode besteht im Abdestillieren des Wassers bei seiner Entwicklung unter Verwendung eines geeigneten Apparates. Die üeakt lonsbedindungen sind die gleichen wie die oben beschriebenen, abgesehen davon, daß einer der Tieaktionspartner nicht mit großem Überschuß eingesetzt zu werden braucht.

Die Hydrolyse des Esters erfolgt unter gleichen Bedingungen wie die Veresterung, jedoch wird in diesem Falle einer der Reaktionspartner, gegebenenfalls das Wasser, mit sehr großem Überschuß eingesetzt. Die Bedingungen der Kathalyse und der Temperatur sind die gleichen wie bei der Veresterung.

Die Transformation der Derivate, in denen R^ eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe wie ORq ι OCHCOOiL»,, oder

¹IO

-OGO R^ bedeutet, in Derivate, in denen R* 10

/12
eine Gruppe N bedeutet, in eine klassische Reaktion,

die in (1er Literatur gut beschrieben ist. Sie kann nach mehreren Methoden stattfinden, die nachstehend beschrieben

sind.

Beispielsweise kann die Carbonsäure mit einem Amin zuiiammengebracht werden. Die Pyrolyse des so gebildeten Salzes führt ebenso zum Amid wie die Wirkung eines Dehydratationsmittels wie Pp^5·

Eine andere Methode besteht darin, die Garbonsäure in ein Säurehalogenid und dann durch die Einwirkung eine:; Amins in das Amid zu überführen. Das Umsetzen der· Säure in das Säurehalogenid erfolgt häufig ohne Lösungsmittel mittels Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder■Ohosphoroxychlorid. Es können auch die entsprechenden Bromide benutzt werden. Um eine vollständige Reaktion zu gewährleisten, ist es häufig nützlich, die Reaktionsmischung auf eine Temperatur zwischen 50 und 15O⁰G zu erwärmen. Wenn ein Lösungsmittel für den Ablauf der Reaktion nützlich ist, handelt es sich um ein neutrales organisches Lösungsmittel, beispielsweise um Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Petroläther, oder um Äther, wie Diäthyläther.

Die Reaktion zwischen dem Säurehalogenid und dem Amin erfolgt unter Abkühlen der Reaklionsmischung auf eine Temperatur zwischen 0° und - 50°C, durch Einrühren eines Überschusses des Amins (mindestens zwei Äquivalente oder mindestens ein Äquivalent des Amins und mindestens ein Äquivalent einer tertiären oi'ganisehen Base, beispielsweise Triethylamin). Auf klassische Weise wird das Säurechlorid zum Amin gelöst in einem neutralen organischen Lösungsmittel, wie es oben angegeben ist, oder auch gelöst in Wasser hinzugefügt. Eine weitere Methode besteht darin,

eine Carbonsäure und ein Amin in Gegenwart eines Kopplungsmittels in Reaktion zu bringen, wie es beispielsweise bei der Peptinsynthese verwendet wird. Es existieren gegenwärtig sehr viele Kopplungsmittel, wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, N-Ethyl-N¹, 5-dimethylaminopropylcarbodiimid, Phosphine, Phosphite, Siliciumtetrachlorid, Tintantetrachlorid oder EEDQ.

Die Aininolyse eines Esters eri'olßt klasaischerweise entweder in Wasser oder in einem neutralen organischen Lösungsmittel. Als Beispiele für brauchbare Lösungsmittel kann man aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Hexan oder Petroläther, halogenisierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Chloroform nennen.

Die Gegenwart einer starken Base kann im Fall der Reaktion mit wenig basischen oder sterisch gehinderten Aminen unerläßlich sein. Die obige Reaktion kann bei einer Temperatur durchgeführt werden, die zwischen der Raumtemperatur, und der RiiokfIußt;empora1;ur de;.i LÜ3ungsmibLeIs ließt.

Je nach den verwendeten Bedingungen kann die Hydrolyse eines Amins, also eines Derivats in dem R, eine Gruppe

bedeutet, eine Carbonsäure oder Ester ergeben.

Alle vorstehend beschriebenen Verfahren erlauben einen leichten Zugang üu ilen Derivaten von 1,4-thiazaii nach der Erfindung. Die Zusammensetzung der erhaltenen Mischung

von Diastereoisomeren schwankt jedoch in Abhängigkeit; von dem verwendeten Verfahren. Die Fraktionierung dieser Mischungen von Diastereoisomeren erfolgt nach der in der organischen Chemie klassischen Weise.

Nachstehend werden einige detaillierte Beispiele für die Herstellung einiger Derivate nach der Erfindung angegeben. Diese Beispiele haben vor allem den Zweck, die besonderen Eigenheiten der erfindungsgemäßen Verfahren zu veranschaulichen.

Beispiel 1; 2,2-Dimethyl-1,4-thiazan-3-carbonsäure 1) S-(2-Hydroxyethyl^penicillamin

Zu einer Lösung von 14,9 g (0,10 Mol) Penicillamin in 75 ml 2 η-Natronlauge, die unter neutraler Atmosphäre (Np) gehalten wird, wird tropfenweise und unter kräftigem Rühren eine Lösung von 17,5 E (0,14 Mol) 2-Bromethanol in 100 ml Ethanol hinzugefügt. Nach Abschluß der Zugabe wird noch eine ausreichende Menge Ethanol hinzugegeben, um eine homogene Mischung zu erhalten. Danach wird bei Umgebungstemperatur 24 h gerührt. Nach Neutralisieren mittels konzentrierter Salzsäure wird der grüßte TeU des Alkohols unter reduziertem Druck verdampft und die; Hestmenge auf 300 ml aufgefüllt. Die resultierende Lösung wird über eine Harzkolonne fixiert, die in Form von Säure konditionieri,es Harz vom Typ Dowex 30 enthielt;. Dan Harz win) mil. Wy:;:;ar

gewaschen und dann mit 3 Liter η-Ammoniak eluiert. Das Eluat wird zum Trocknen eingedampft. Zm Rückstand werden 50 ml Wasser und 5OO ml Ethanol hinzugefügt. Der Feststoff wird dann abfiltriert und in Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so 0,0 g (4-7%) eines weißen Pest st off es. F. ⁰

2) Chlorhydrat von S-(2-chlorethyl)-penicillinamin

Eine Mischung aus 9,0 g (47 mMl) des vorhergehenden Produktes UDd 350 ml 38%ige Salzsäure wird sieben Stunden mittels eines auf 95 C gehaltenen Bades erhitzt. Man dampft unter reduziertem Druck bis zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand in Isopropanol um. Man erhält 8,9 g (760έ) des homogenen Produktes durch Dünnschicht-Chromatographie auf Keselerde (Eluant: BuOH/AcOH/H₂O : 13 : 3 : 5)-Rf. 0,59.

3) 2,2-Dimethyl-1,4-thiazan-3-carbonsäure

Man löst 6,7 g (27 mMl) des vorhergehenden Chlorids in 450 ml N,N-Dimethylformamid und fügt dann 50 ml Triethylamin hinzu, bevor die Mischung 2,5 h mittels eines auf 95°C gehaltenen Bades erwärmt wird. Anschließend wird unter reduziertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 75 ml Wasser gelöst und die Lösung über 250 ml des Harzes vom Typ Dowex 50 percoliert. Man

3242555

wäscht mit Wasser und eluiert dann mit 1,5 1 Ammoniak. Das Eluat wird unter reduziertem Druck bis auf ein Volumen von 400 ml konzentriert. Die resultierende Lösung wird dann über Nacht mit 100 1 des Harzes vom Typ Amberlite IRC 50 in Form von Säure konditioniert, behandelt. Nach Abfiltrieren des Harzes wird die Lösung bis auf ein Volumen von 30 ml konzentriert. Die erscheinenden Kristalle werden abfiltriert und in 100 ml Wasser wieder gelöst. Die langsame Zugabe von 40 ml Aceton bewirkt das Ausfällen des Endproduktes. Gewicht: 3,1 g (66%).
F. 32O⁰C (Zersetzung).

Die I.E. -, MMR- und Massenspektren ergeben Übereinstimmung mit der erwarteten Struktur.

Elementaranalyse: CH N

% berechnet 48.0 7.5 8.0 % gefunden 47.9 7-4 7-9

Beispiel 2: 2,2,5-(R,S)-trimethyl-1,4-thiazan-3-(S)-carbonsäure

1) S-All.-ylpenicillinamln

Zu einer Suspension von 7j5 g (50 mMl) Penicillinamin in 50 ml Ethanol werden langsam und gleichzeitig eine Lösung von 6,6.g (4,1 ml; 55 mMl) Allylbromid in 50 ral Ethanol und 35 ml 2 η-Natronlauge hinzugegeben, während

die Temperatur der Lösung unter 20 C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird noch etwa 2 Stunden gerührt und das Verschwinden des Ausgangs-Thiol überwacht (Kieselerde-Dünnschicht ; Elutionsmittel BuOH/AcO/I^O 12:3:5; Sichtbarmachung mit Winhydrin).

Man neutralisiert die Losung mittels konzentrierter Salzsäure und konzentriert sie dann bis zum Erscheinen eines Feststoffes. Man füllt mit Wasser auf 300 ml auf, und es wird die erhaltene Lösung über eine ßulfonharz-Kolonne (Amberlite IR 120), das in Form von Säure konditioniert ist, percoliert. Man wäscht das Harz mit Wasser und eluiert mit 111 n-Ammoniak. Man dampft das Eluat bis zur Trockene ein und kristallisiert den festen Rückstand in Isopropanol um. Man erhält so 7,8 g (82%) des Produktes. F. 182-184⁰C.

2) Bromhydrat von S-(2-brompropyl)-penicillamin

Das Produkt des vorhergehenden Schrittes (7»8 g; 41 mMl) wird unter Rühren zu 300 ml einer Lösung von 40% Bromwasserstoff säure in Essigsäure hinzugefügt. Nach 3 Std. Rühren wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird dann in Äther eingerührt und abfiltriert. Der feste Rückstand wird unverändert für den nächsten Schritt benutzt. Gewicht: 14,2 g (99%).
F. 106-108⁰C.

3) 2,2,5-trimeth.yl-i ^-thiazan-^-carbonsäure

Das vorausgehende Produkt (14,2 g; 40 mMl) wird zu 500 ml DMF hinzugefügt, das 50 ml Triethylamin enthüll. Die Mischung wird 2,5 h in einem auf 90⁰C gehaltenen Wasserbad erwärmt und dann unter reduziertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 400 ml Wasser gelöst und die Lösung über 500 g eines in Form einer säurekonditionierten Sulfonharzes (Amberlite IR 120) perculiert. Man wäscht das Harz mit 2 1 Wasser und eluiert anschließend mit 2 11m Ammoniak. Das Eluat wird unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Wasser gelöst und mit 50 ml Carboxylharζ (Amberlite IRC 50) vermischt, das in Form der Säure konditioniert war. Nach Filtrieren wird die wässrige Phase unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml einer Mischung von Aceton und Wasser im Verhältnis 2 : 1 gelöst und die Lösung in den Kühlschrank gestellt. Nach 5 Tagen werden die erschienenen Kristalle obfj I t.riert. Nach dem Waschen mit Aceton und Trocknen erhält man :;o 3,7 g (45%) des Produktes.
F.29O⁰C (Zersetzung).

Die IR,-MMR-und Massenspektren bestätigen die Struktur des zyklisierten Produktes.

Die Karl Fischer-Analyse zeigt das Vorliegen von 8,7%

Wasser.

Elementaranalyse: C H .N

°'° berechnet 46.4 8.3 6.8 % gefunden 46.1 8.5 6.4

Bei einer Untersuchung durch Dünnschicht-Chromatographie auf Kieselerde und Elution mittels einer Mischung Butanol/ Essigsäure/Wasser im Verhältnis 2:3=5 erscheint das Produkt homogen. Nach einer Sililation zeigt jedoch die Chromatographie in der Dampfphase das Vorliegen von zwei Epimeren in gleichen Verhältnissen.

Beispiel 3: 1-Rjß)-oxy-2,2,5-(S)-trimethyl-1,4-thiazan-3-(S)-Carbonsäure

Die Mutterlaugen der Umkristaliisation und das Waschaceton aus dem vorhergehenden Beispiel wurden sorgfältig aufgehoben und werden nun unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Der feste, weiße Rückstand wird in Ethylacetat umkristallisiert. Der resultierende Feststoff wird dann in Aceton fein vermählen und anschließend in einer Mischung von Aceton und Wasser umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 0,75 g (7% im Verhältnis zum Bromhydrat von S (2-bromopropyl)-penicillamin) von 2,2,5-(S)-trimethy1-1,4-thiazan-3-(S)-carbonsäure, angereichert auf 98%.
F. 328⁰C (Zersetzung)
E)CJ²⁰ = 1$1^O (C= 0,5; Wasser).
^D

Elementaranalys: CH N

berechnet 50,8 7,8 7,4 % gefunden: 50,5 8,0 7,7

Das obige Sulfat wird in 10 ml Essigsäure gelöst, zu der man 0,4 ml JO%iges Wasserstoffsuperoxyd hinzufügt. Die Mischung wird 24 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck konzentriert, bis man einen Sirup erhält. Dann werden 25 ml Aceton hinzugefügt und die Mischung über Nacht bei 5° C aufbewahrt. Dann filtert man den kristallinen Feststoff ab und löst ihn in 10 ml Wasser. Man konzentriert die Lösung, bis ein Sirup erhalten wird. Diese Behandlung wird wiederholt und liefert dann 0,29 g (47% eines weißen Feststoffes, der aus einer Mischung von zwei Epimerensulfoxyden besteht. F. 250⁰C (Zersetzung)

Die IR, NMR-und Massenspektren stimmen mit der erwarteten Struktur überein. Die Karl-Fischer-Analyse zeigt das Vorliegen von 2,2% Wasser.

Elementaranalyse: CHN

berechnet	45	,8	7	,5	.6	,7
gefunden	45	,6	7	,4	6	,9

Beispiel 4: 2,2,5-(R)-trimethyl-1,4-thiazan-3-(S)-Carbonsäure

Zu einer Suspension von 5 g (33»6 mMl) D-Penicillamin in 28 ml Wasser fügt man unter Rühren 3,25 ml (40,3 mMl) frisch redestilliertes Chloraceton hinzu. Wenn die Mischung homogen geworden ist, wird das Reaktionsgefäß in ein Eisbad getaucht. Man fügt dann tropfenweise eine 20%ige Natronlauge hinzu, bis ein pH5,3 erreicht ist, ohne daß die Temperatur 10⁰C überschreitet. Danach wird ebenfalls tropfenweise, so daß die Temperatur 30⁰C nicht überschreitet, eine Lösung von 1 g (26,4 mMl) Natriumborhydrid in 5 ml basisch gemachtem Wasser hinzugefügt. Nach der Zugabe wird eine weitere Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt* Man fügt dann langsam 37#ige Salzsäure hinzu, bis ein pH 5,0 erreicht ist. Die erhaltene Mischung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und es wird der Rückstand in 50 ml absolutem Ethanol aufgenommen. Das unlösliche wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das rückständige farblose öl wird erneut in 10 ml Wasser gelöst. Man dampft unter reduziertem Druck zur Trockene ein. Der resultierende weiße Feststoff wird mit 10 ml Wasser vermischt, und es wird die Mischung unter Rückfluß bis zur Auflösung erhitzt. Man läßt die Lösung kristallisieren, indem man sie 4 h bei Umgebungstemperatur und dann über Nacht bei 5°C ruhen läßt. .Dex^ Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Gewicht: 4,3 g (20,7 mMl; 72%).
F. 310⁰C (Zersetzung) ./.

²⁰ = ₊ 93° (C= 1; Wasser) D

Die Karl-Fischer-Analyse zeigt das Vorliegen von 8,7% Wasser an.

Die IR-, JNMR-und Massenspektren sind mit der erwarteten Struktur in Übereinstimmung. Die HPLC-Analyse beweist die Homogenität des Endproduktes.

Elementaranalyse: CH N

berechnet	46,	4-	8,	3	6	,0
gefunden	4-6,	3	8,	3	6	,9

Gemäß Dünnschicht-Chromatographie auf Kiselerde besitzt das Produkt ein R™ von 0,69 nach Elution mit einer Mischung aus Methanol, Essigsäure und Chloroform im Verhältnis ( : 1

Beispiel 5'- 1-(R)-oxy-2,2,5-(R)-trimethyl-1,4-thiazan-3- ( Carbonsäure

Men stellt eine Lösung von 5,5 K (16,7 mMl) des Froduki.cfi des vorhergehenden Beispielen in V/ ml einer Mischung von Essigsäure und Wasser im Verhältnis 1 : 1 her und kühlt sie im Eisbad ab. Dann fügt man, tropfenweise und unter Rühren, im Verlauf von 5 Min. 1,94- ml 30%igen Wasserstoffsuperoxyd hinzu. Nach der Zugabe wird 8 h gerührt, unter Beibehaltung des Kühlbades, und dann 10 h bei Umgebungstemperatur. Man dampft unter vermindertem Druck bei einer nicht 60°C überschreitenden Temperatur bis zur Trockene ein. Der ölige

Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst und die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Man wiederholt diese Operation, bis ein Feststoff erhalten wird. Dieser wird dann in 6 ml Wasser gelöst. Man fügt unter Rühren langsam 15 ml Aceton hinzu. Man rührt 1 h bei Umgebungstemperatur und filtriert ab. Man erhält auf diese Weise eine erste Menge des gewünschten Sulfoxyds. Eine zweite Menge wird erhalten, indem man die Mutterlaugen auf 10⁰C abkühlt, ihnen 10 ml Aceton hinzufügt und dann nach 15 Min. Kristallisationszeit abfiltriert. Gesamtgewicht: 2,2 g (9,9 mMl; 59%). F. 246⁰C (Zersetzung)

τ 20

l&Q . _ 3,5° (C=1; InHCl). D

Die IR-NMR-und Massenspektren ergeben Übereinstimmung mit der erwarteten Struktur.

Die Analyse des entsprechenden Hydrochloride mittels Röntgenstrahlen erlaubt es, die absolute Struktur zu bestätigen.

Die Karl-Fischer-Analyse zeigt die Gegenwart von 8,2% Wasser an.

Elementaranalyse: CH N

% berechnet 43,0 7,7 6,3 % gefunden 43,2 7,6 6,4

Die Untersuchung mittels einer Kieselerde-Dünnschicht ergibt, daß das Produkt nach der Elution mit einer Mischung aus Ethanol, Essigsäure und Chloroform im Verhältnis 6 : 1 : 4 ein Bj, von 0,42 besitzt.

Die HPLC-Analyse bestätigt die Homogenität des Produktes.

Beispiel 6; 2,2,5-(R)-trimethyl-1,4-thiazan-3-3 (S)-^Λ Carbonsäurehydrochlorid

Die Muttßrlaugen der Kristallisation der zweiten Menge des vorhergehenden Beispieles, die sorgfältig aufbewahrt wurden, werden unter reduziertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand, der 1,3 g wiegt, wird in 10 ml Wftener gnUJit, du» mnn ml t V^lRor r>nlr,HÜure nuf einon pH 1 bringt. Man konzentriert die Lösung, bis man eine feuchte Masse von 3,0 g erhält und bewahrt den Rückstand über Nacht bei 5° C auf. Man filtert den Peststoff ab, der in Wasser ein Drehvermögen von 79° besitzt. Man löst die Kristalle in 10 ml Wasser und dampft unter vermindertem Druck ein, bis man einen Sirup erhält. Man fügt 1,5 ml Aceton hinzu und hebt die Mischung über Nacht bei 5°C auf. Dann wird gefiltert. Das Drehvermögen des Feststoffes ist 84°. Ein weiterer Kristallisationsschritt liefert ein Produkt ausreichender Reinheit. Gewicht: 0,22 g (0,9 5% im Verhältnis zu dem eingesetzten Produkt des Beispiels 4).

F. 275°C

²⁰ - + 85° -(C-1; WasL,.:r), + 73° (C»1 ; In-HCl). D

Die IR, NMR- und Massenspektren stimmen mit der erwarteten Struktur überein.

Die Karl-Fischer-Analyse zeigt das Vorliegen von 0,5% Wasser an.

Elementaranalyse: CH N

% berechnet 39,8 6,7 5,8 % gefunden 39,8 6,7 5,9

Die HPLC-Analyse ergibt eine Reinheit von 99,5%·

Beispiel ?: 1,i-dioxo-2,2,5-(R)-trimethyl-1,4-thiazan-3-(S)-Carbonsäure

Man löst 5 g (22,4 mMl) des Produktes des Beispiels 5 in 300 ml einer 0,5 η-Schwefelsäure. Man fügt dann im Verlauf von 2 h eine Lösung von 2,5 g Kaliumpermanganat 300 ml Wasser hinzu. Wenn die Zugabe beendet ist, wiⁿrd 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann werden 12 ml Ameisensäure hinzugegeben. Man filtriert und fügt dann eine wässrige, 0,5 η-Lösung von Bariumhydroxyd hinzu, bis die Ausfällung beendet ist. Man filtriert und leitet das Filtrat durch eine Kolonne Ionenaustauscherharz vom stark saueren Typ, das in Form von H ^ konditioniert worden ist. Man mischt das Harz, bis das Spülwasser neutral ist, und eluiert dann mit 'n-Ammoniak. Das Eluat wird unter Reduzierung des Drucks bis auf ein Volumen von etwa 100 ml konzentriert. Die Lösung des resultierenden Ammoniumsalzes wird dann über eine Harzkolonne vom schwach saueren Typ percoliert. Dar, Filtrat wird

unter reduziertem Druck eingedampft, bis ein Sirup erhalten wird, zu dem man 15 ml Aceton hinzufügt. Man eührt 2 h und filtriert. Gewicht: 2,7 g (11,6 mMl; 52%). F: 232⁰C (Zersetzung).

COO} ²⁰ = + 2° (C= 1; 1n HCl). D

Die IR-NMR- und Massenspektren stimmen mit der erwarteten Struktur überein.

Die Karl-Fischer-Analyse ergibt cImg Vorliegen von (■>,<',■<' Wasser.

Elementaranalyse: CHN

berechnet	40	,7	7,	1	5	, ^
gefunden	40	,7	7,	5	5	,9

Die Untersuchung in einer Ki ese] erde-Dünn r.cl:J c.ht ergib L, daß das Produkt nach Elution mit einer Mischung aus Butanol, Essigsäure und Wasser im Verhältnis 5 ^: 2 : -5 ein H„ von 0,$8 besitzt.

Beispiel 8: 5-^methyl-1 ,'l—thiazan-^-carbonsaure-hydanto Ln

Es werden nacheinander 5,9 g (24,0 mMl) 5-methyl-1,4-thiazan-3-carbonsäure und 2,3 g (28,8 mMl) Kaliumisocyanat zu 25 ml Wasser hinzugefügt. Die Mischung wird bis zum Kochen erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur zurückgebracht. Die so erhaltene Lösung von 5-nⁱethy]-^/i-ureido- I ,·'■(-thiazan-3-Carbonsäure wird dann mit 54 ml 10yoip;er oa! zr.iiure

^:: ■".·.:"·:■".: 3242565

versetzt. Man konzentriert dann unter reduziertem Druck bis auf ein Volumen von 20 ml. Dann rührt man 1 h bei Umgebungstemperatur und filtriert dann. Der Feststoff wird endlich in Wasser umkristallisiert. Gewicht: 2,5 g (13,/4 mMl; 56%).
F. 189^CC (Zersetzung)

Die IR-, NMR-und Massenspektren stimmen mit der erwarteten Struktur überein.

Elementaranalyse: CH N

% berechnet 45.2 5.4 15.O % gefunden 44,9 5,5 15,1

Beispiel 9· 1-ethoxycarbonylethylester von 1~oxo-2,2,5-trimethyl-1,4-thiazan-3-Carbonsäure (Oxalat)

Eine Lösung von 3,7 g 07»4- mMl) des Produktes nach Beispiel 5 in 37 ml Wasser wird mit einer Lösung 0,5 n-KaI!lauge versetzt, bis der pH den Wert 9 erreicht. Die resultierende Lösung wird unter reduziertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml DMF suspendiert. Dann werden tropfenweise 3,2 g (17,6 mMl) des Ethylesters von 2-Brompropionsäure hinzugefügt. Die Mischung wird 48 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit 100 ml Wasser verdünnt, bevor sie mit Chloroform extrahiert wird. Der organische Extrakt wird getrocknet und dann unter reduziertem Druck bis zur Trockene

Das rückständige öl wird in 50 ml Ethanol aufgenommen und dann mit einer Lösung von 1,6 g (I7_f6 mMl) Oxalsäure in einem Minimum des gleichen Lösungsmittels versetzt. Man rührt 30 Min und filtriert. Der so erhaltene Feststoff wird in Ethanol umkristallisiert. Man erhält 4,3 g (10,5 64%) des reinen Produktes.
F. 196⁰C (Zersetzung)

Die IR-NMR- und Massenspektren stimmen mit der erwarteten Struktur überein.

Die Karl-Fischer-Analyse zeigt das Vorliegen von 3,1% Wasser an.

Elementaranalyse: C H N

% berechnet 44* 1 6,5 3,4 % gefunden 44,1 6,7 3,3

Die Chromatographie in Kieselerde-Dünnschicht ergibt nach Elution mittels einer Mischung aus Butanol, Essigsäure und Wasser ein Verhältnis 5:2:3, daß das Produkt ein von 0,52 besitzt.

Beispiel 10: Pivaloyloxyethylester von 1-oxo-2,2,5-

trimethyl-1,^-thiazan-3-Carbonsäure (Oxalat)

Eine Lösung von 3,7 g (16,4 mMl) des Produktes nach Beispie 5 in 37 ml Wasser wird mit einer 0,5 η-Kalilauge versetzt, bis der pH einen Wert von 9 erreicht. Die resultierende Lösung wird unter reduziertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml DMF suspendiert. Unter kräftigem Rühren werden tropfenweise 2,9 g (17,6 mMl) 1-Chlorethylpivalat hinzugefügt. Nach Abschluß der Zugabe wird das Rühren 48 h bei 40⁰C fortgesetzt. Die resultierende Flüssigkeit wird mit 100 ml Wasser verdünnt und dann mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Ethanol versetzt und dann mit einer Lösung von 1,6 g (17,6 mMl) Oxalsäure in ein Minimum des gleichen Lösungsmittels. Man rührt 30 Min und filtert dann den geformten Niederschlag ab. Dieser wird endlich durch Umkristallisieren in Ethanol bereinigt. Man erhält 4,2 g (9,9 mMl; 60%) weißer Kristalle.
F. 214⁰C (Zersetzung)

Die IR, NMR- und Massenspektren stimmen mit der erwarteten Struktur überein.

Elementaranalyse: CHN

% berechnet 48,2 6,9 3,3 % gefunden 48,1 7,2 3,2

te

Die Chromatographie in Kieselerde-Dünnschicht ergibt, daß nach einer Elution mitteln einer Mischung aus Butanol, Essigsäure und Wasser im Verhältnis 5:2:5 das Produkt Rj, von 0,65 besitzt.

Beispiel 11: 2,2,5-trimethyl-1,4-thiazan-3-Carbonsäuremethylester (Hydrochlorid)

Eine Lösung von 52,2 g Kaliumhydroxyd in 640 ral Methanol wird auf 0 bis 5°C abgekühlt. Man fügt 47,9 K (0,24 MoJ) Penicillaminmethylesterchlorhydrid und anschließend tropfenweise 25,0 g Chloraceton hinzu. Man rührt 1 h bei Ausgangstemperatur und bringt dann die Lösung mittels einer SaIzsäure-Ethanol-Mischung auf ein pH von 6,5· Man fügt dann in kleinen Mengen 6,2 g Natriumborhydrid hinzu. Nach Beendigung der Zugabe wird eine weitere Stunde gerührt, stets bei der gleichen Temperatur. Der Hydridüberschuß wird durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure zerstört. Danach wird die Lösung mit iO%iger Kohlensäure neutralisiert. Die wässrige Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das rückständige öl wird in einer Mischung aus 50 ml Methanol und 350 ml Äther gelöst. Die Zugabe von Salzsäure in gesättigter Lösung in Äther bewirkt das Ausfällen des festen Hydrochlorids. Dieses wird abfiltriert Und zweimal nach Lösen in Methanol durch Zugabe von Äther erneut ausgefällt.
Gewicht: 17,2 g (30%)
F. 204⁰C (Zersetzung).

Die IR-, NMR- und Massenspektren stimmen mit der erwarteten Struktur überein.

Elementaranalyse: CHN

% berechnet 4-5,1 7,6 5,8 % gefunden 45,1 7,7 5,8

Beispiel 12; 2,2,4,5-tetramethyl-1,4-thiazan-3-5-Carbonsäure

Man fügt nacheinander 1,68 g (20 mMl) Natriumbicarbonat und 1,5 g (0,66 ml; 10,5 mMl) Methylsodid zu einer Lösung von 2,1 g (10 mMl), 2,2,5-trimethy1-1,4-thiazan-3-Carbonsäure in 50. ml Methanol hinzu. Man rührt die erhaltene Flüssigkeit bei Umgebungstemperatur 24 h und bringt dann die Menge für die gleiche Zeit auf Rückflußtemperatur. Man dampft unter reduziertem Druck zur Trockene ein und nimmt den Rückstand in 100 ml Wasser auf. Die so erhaltene Lösung wird durch eine Kolonne Ionenaustauscherharz von stark sauerem Typ geleitet, das in Form von H ^ konditioniert worden war. Das Harz wird mit Wasser gewaschen, bis der Ausfluß neutral ist. Dann wird mit 1 n-Ammoniak eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Die rückständigen weißen Feststoffe werden in Ethylacetat umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 1,4 g (6,8 mMl; 68%) des reinen Produktes.
F. 201⁰C (Zersetzung)

is-

Die IR-NMR- und Massenspektren stimmen mit der erwarteten Struktur überein.

Elementaranalyse: C H N

% berechnet 53,2 8,4 6,9

% gefunden 52,8 8,5 7,0

Die Chromatographie in einer Kieselerde-Dünnschicht ergibt, daß das Produ]
0,60 besitzt.

daß das Produkt nach der Elution mit Methanol ein R™ von

Beispiel 13: 5-n-butyl-2,2-dimethyl-1,4-thiazan-3-Carbonsäurehydrochlorid

7,5 g (50 mMl) D-Penicillinamin werden zu 40 ml Wasser hinzugefügt, das auf einer Temperatur zwischen 0 und 5⁰C gehalten wird. Unter kräftigem Rühren werden tropfenweise und gleichzeitig einerseits 9,5 g (53 mMl) 1-Brom-2-Hexanon im Verlauf von etwa 10 Min und andererseits 25 ml (50 mMl) 2-n-Natranlauge im Verlauf von etwa 30 Min hinzugefügt. Nach Abschluß der Zugabe wird unter Aufrechterhalten der Temperatur etwa eine weitere Stunde das Rühren fortgesetzt, worauf die Temperatur auf etwa 15°C eingestellt wird. Man fügt 50 ml Methanol und dann langsam eine Lösung von 1,5 g (39 mMl) Natriumborhydrid in 9 ml basisch gemachtem Wasser hinzu. Man läßt die Mischung auf Umgebungstemperatur zurückkommen und extrahiert mit Pyroform. Der organische Extrakt wird getrocknet und dann unter reduziertem Druck zur Trockene eingedampft. Das rückständige rote Öl wird in 50 ml Di-Isopropyl-Ä'ther aufgenommen, zu dem man genügend Ethanol hinzugibt, um eine Lösung zu erhalten. Man fügt dann Ätherchlorhydrid hin/.u, bis die Ausfällung beendet int, und dann p;enüp;end

ethanol, um aus der rotbraunen Masse einen beigefarbenen Peststoff zu bilden. Man filtriert, wäscht mit Diisopropyläther und löst in der Wärme in Ethanol. Man fügt Ethyläther hinzu, bis eine dauerhafte Trübung entsteht, und läßt abkühlen. Man trennt die Kristalle ab und reinigt ein zweites Mal.

Gewicht: 8,0 g (30 mMl; 60%) F. 225°G (Zersetzung)

Die XW-, NMR-und Masaenspektren stimmen mit der erwarteten Struktur überein.

Elementaranalyse: CHN

% berechnet -4-9,3 8,3 5,2 % gefunden 49,5 8,2 5,5

Die Chromatographie in Kieselerde-Dünnschicht ergibt nach Elution nach Mischung mit Butanol, Essigsäure und Wasser im Verhältnis 5:2:3, daß das Produkt ein fi_p von 0,62 besitzt.

Beispiel 14-: 5-niethyl-2-phenyl-1,4— thiazan-3-Carbonsäurehydrochlorid

Man löst 1 g (4,3 mMl) des Hydrochloride von Trio-ß-Phenylcystein in 12 ml Wasser. Man kühlt die Lösung im Eisbad

- MT-

und bringt sie dann auf ein pH von 7,0 mittels 20/Hger Katronlauge. Man fügt 0,42 g (¹I,') mMl) frisch redesli 1J i ertes Chloraceton hinzu. Nach Stabilisieren des pH während 30 Min wird 2-n-Natronlauge bis zur Neutralisation hinzugefügt. Man rührt noch 1 h, noch immer im Eisbad, und fügt dann eine Lösung von 0,13 g (3,4 niMl) Natriumborhydrid in 2 ml basisch gemachtem Wasser hinzu. Man erhält eine i'arblose und klare Lösung mit einem pH 9,1· Man rührt 1 h und läßt dabei die Lösung auf Umgebungstemperatur kommen. Mittels 37%iger Salzsäure bringt man den pH auf 6,0. Man dampft unter reduziertem Druck zur Trockene ein. Der ausreichend getrocknete Rückstand wird in 10 ml Ethanol aufgenommen, dem man 2 ml einer 22%igeii Salzsäure in ElhanoJ hinzufügt. Man rührt 1J) Min und dampf L dann imLer verrni rMerle Druck zur Trockene ein. Der Rückstand wird zweimal in einer Mischung von Isopropanol und Ethanol im Verhältnis 4:1· umkristallisiert. ·

Gewicht: 0,66 g (2,4 mMl; 56%).
F. 248⁰C (Zersetzung) .

Die IR-, MNR- und Massenspektren stimmen mit der erwart.el.en Struktur überein.

Elementaranalyse:

	b ere c hu ot,	C	5?	,6	H	N	1
%	gefunden		3		1 - 1
%			's

Beispiel 15: 1-(R)-oxo-2,2,5-(R)-trimethyl-1,4-thiazan-3-

(S)-Carbonsäure (ohne Isolierung von Zwischenprodukten)

Zu einer ouspension von 10 g (67 mMl) (D)-Penicillamin in 56 ml Wasser werden bei Umgebungstemperatur unter kräftigem Rühren 7,4 g (80 mMl) frisch destilliertes Ghloraceton hinzugefügt. Nach 2 h Reaktionszeit wird 20/oige Watronlauge bis zum Erreichen eines pH 5»3 hinzugefügt (Temperatur < 20⁰C). Eine Lösung von 2 g (50 mMl) Natriumhydroxid ir TO ml Wasser wird tropfenweise zu der Reaktionsmischung hinzugegeben (Temperatur ^30⁰C). Nach 1 h Reaktionszeit wird die Lösung durch Zugabe von 50 ml Essigsäure angesäuert. Man kühlt die Reaktionsmischung auf eine Temperatur zwischen 0 und 5°C ab und fügt tropfenweise 2,4 g (0,74MoI) 30%igen Wasserstoffsuperoxyid hinzu. Die Temperatur wird 8 h zwischen 0 und 5°C und dann 4 h bei 20⁰C gehalten.

Man konzentriert unter reduziertem Druck. Der Rückstand wird in 40 ml Ethanol aufgenommen, die Suspension filtriert und die Ethanollösung unter kräftigem Rühren mit 250 ml Ethylacetat versetzt. Man läßt 1 h bei 20⁰C kristallisieren. Die rohe Aminosäure wird in einer Mischung von Wasser und Aceton im Verhältnis 1 : 4 umkristallisiert. Man erhall; so 7,4 g (33,3 mMl; 54%) weißer Kristalle, die mit den Produkten nach Beispiel 5 identisch sind.

Jie folgende Tabelle I ist eine Zusammenstellung der Derivate nach den vorstehenden Beispielen sowie weiterer Derivate nach der Erfindung, die nach dem obigen Verfahren hergestellt; worden sind.

TABELLE I

N°

^Rl

R₂

^R3

^R4

NH-CO

OCH₃

H

NH-CO

OH

H

^R5

^R6

^R7

η

F⁰C(I)

Lösungsmittel der >
Umkristallisation

1

CH₃

OH

H

OH

H

OCH₃
OH
OH

H
H
H

H

0

320 (5

Jlceton/Vasser

2

CH₃

OH

H

OH

H

1

242 (3)

Isopropanol/Wasser

3

CH₃ -

CH₃

OH

H

CH₃

H

0

290 (3)

Aceton/Wasser (7)

4

CH₃

OH

H

CH₃

H

1

190(3,4

.Aceton/Wasser (7)

5

H

CH₃

H

0

189(5)

Wasser ί

6

CH₃

H

0

204 (4)

Methanol/Äther

7

CH₃

H

1

220(3,4)

Aceton/Wasser (8)

8

CH₃

H

0

127 (5)

Wasser

9

CH₃

H

1

275(3,4)

Aceton/Wasser (9)

10
11
12

CH₃
CH₃
CH₃

H
H
H

1
2
1

107 (5)
23 2(3,5)
246(3,5)

Diisopropyläther
Aceton/Wasser
.Acetcn/Wasser (1C"

13

CH₃

^H3

H

2.

256(3,5)

Wasser .

cn ■cn

TABELLE I

N⁰	^Rl	R₂	^R3	^R4	^R5	^R6	^R7	η	F-C(I)	^-Lösungsmittel der Mkri st alii sation (2
14	CH₃	CH₃	OH	H	CH₃	H	.H	0	328 (5	Aceton/Wasser (11)
15	CH₃	CH₃	OH	H	CH₃	H	H	1	230(3,5)	Aceton/Wasser (12)
16	CH₃	CH₃	0-n.C₄H₉	H	CH₃	H	H	0	176 (4)	Methanol/Äther
17	CH₃	CH₃	OH	H	CH₃	CH₃	H	1	271 (5)	Aceton/Wasser
18	CH₃	CH₃	OC₂H₅	H	CH₃	H	H	1	244 (4)	Ethanol/Äther
19	CH₃	CH₃ .	0-n.C₄H₉	H	CH₃	H	H	1	235 (4)	Methanol/Äther
20	CH₃	CH₃	0-n.CgH₁₇	H	CH₃	H	H	1	222 (4)	Isopropanol
21	CH₃	^CH3 .	OC₂H₅	CH₃	CH₃	H	H	1	184 (4)	Isopropanol
22	CH₃	CH₃	-0-pht	H	CH₃	H	H	1	220(3,4)	Ethanol (13)
23	CH₃	CH₃	OCHC₁₀H₂₁ CH₃	H	CH₃	H	H	1	208 (4)	Isopropanol
24	CH₃	CH₃	OCH₂CO₂C₂H₅	H	CH₃	H	H	1	200 (4)	Isopropanol/lther
25	CH₃	CH₃	OH	CH₃	CH₃	H	h'	0	200 (5)	Ethylacetat

TAB3LL5 I

N°	^Rl	R₂	^R3	^R4	H	^R5	^R6	^R7	η	F⁰C(I)	Lösungsmittel der Itokristallisation ■
26	CH₃	CH₃	OCHOCOtJC₄H₉	H	H	CH₃	H	.H	1	214 (6	«Ethanol
			CH₃		H
27	CH₃	CH₃	OCH₂CO₂MC₃H₁₇	H	H	CH₃	H	H	1	159 (4	Isooctan
28	CH₃	CH₃	OCHCO₀C₀Hr *I ά C* D** CH₃	ZC	H	CH₃	H	H	1	196 (6	Ethanol
29	-(CH	2)4-	OH	H	CH₃	H	H	O	273 (5)	Aceton/Wasser
30	CH₃	CH₃	OH	COCH₃	H-C₄H₉	H	H	O	225 (4)	Ethanol/lther
31	CH₃	CH₃	OH	H-C₄H₉	H	H	1	173 (3)	Aceton/V/asser
32	CH₃	CH₃	OCH-pyr. CH₃	CH₃	H	H	1	203 (6)	Ethanol (14)
33	CH₃	CH₃	OCH₂CO^₄H₉	CH₃	H	H	1	215 (6)	■Ethanol
34	CH₃	CH₃	OCH₂CO₂C₁₂H₂₅	CH₃	H	H	1	166 (6;	Ethanol
35	CH₃	CH₃	OH	CH-,	H	H	O	149 (5]	Sthylacetat/Hexan'

TABELLE I

N°	^Rl	-(C	R₂	^R3	^R4	^R5	^R6	^R7	η	F⁰C(I)	jösungsmittel der ^kristallisation..
36	CH₃	^C6^H5 I	CH₃	OH	H	H	H	gem- (CH₃)	0	290(5)	Ethanol
37	CH₃	CH₃	OH	H	CH₂CO₂C₂H₅	H	H	0	205 (4)	Isopropanol
38	^CH3	CH₃	OH	H	1.C₃H₇	H	H	0	247 (18	Isopropanol
39	CH₃	CH₃	OH	H	CH₃	H	H	0	310 (3	'Aceton/Wasser (15
40	CH₃	CH₃	OH	H	CH₃	H	H	1	250 (3	Aceton/Wasser (16
41	CH₃	CH₃	OH	CHO	CH₃	H	H	0	172 (5)	Acetonitril
42	CH₃	CH₃	OH	H	^C6^H5	H	H	0	232 (5)	Isopropanol
43	CH₃	CH₃	OH	H	CH₂CO₂H	H	H	0	260(3,5)	Wasser
44	CH₃	CH₃	OH	H	CH₃	H	H	0	310 (3)	Aceton/Wasser (17)
45	CH₃	CH₃	OH	H	H	H	CH₃	0	210 (4)	Ethylacetat
46	H₂)₅-	OH	H	CH₃	H	H	0	231(3,5)	Aceton/Wasser
47	H	OH	H	CH₃	H	H	0	248(4)	Isopropanol/ ?, Ethanol

TABELLE I

N°

^Rl

R₂

I ^CH3

CH₃

^R3

R₄

^R5

^R6

^R7

η

F⁰C(I)

Lösungsmittel der
Umkristallisation

48

-(CH₂)₂-S-(CH₂)₂-

-(CH₂)₂-0-(CH₂)₂-

CH₃

OH

H

CHg

H

0

266 (3)

Wasser

49

CH₃

OH

CO(CH₂J₂CH₃

CHg

H

0

101 (5)

•Diisopropyläther

50

CH₃

H

OH

H

CH₃

H

0

275 (3)

Wasser

51

CHg

NH-CH₂-CH(Og)₂

COCH₃

CHg

H

0

- (5)

Öl

52

H

OC₂H₅

H

CHg

H

0

205 (4)

Ethanol/Äther

53

H

OC₂H₅

COCH₃

CHg

H

0

V (5)

öl fco.- 120-130⁰C/
■2.10-3 Torr.

54

H

OCHCO₂C₂H₅

H

CHg

H

1

170 (6)

Ethanol

H

I L. L. iJ
CH₃

55

OH

CHg

H

0

198 (5)

Isopropanol/Ethyl^s -
ac et at

56

OCH₂CO₂OC₈H₁₇

H

CH₃

H

0

- (5)

Cl

co . cn

.AO^Juix-·.··-. 1.

N°

^Rl

-

CH₃

C

CH₃

R₂

CH₃

^R3

^R4

^R5

h

^R7

η

F⁰C(I)

Lösungsmittel der
Umkristallisation

57

H

-(CH₂J₂-!

CH₃

H

CH₃

OCHCO₂C₂H₅
CH,

H

CH₃

H

0

- (5)

• Öl

58

CH₃

Cf

CH₃

j
OH

COCH(CH₃)

CH₃

H

0

129 (5)

Cyclohexan

59

CH₃

-H₂J₅

CH₃

OH

H

CH₃

H

0

259(5,3)

Ethylacetat

60

CH₃

<-(CH₂)₂-

NH-CH₂-CH(CH^

H

CH₃

H

0

141 (5

Cyclohexan

61
62

H
M-(CH₂ ) ₂-

^:H2"^C6^H5

OH
OH

H
H

C-) O
rc rc
CO OO

H
H

rc rc

0
0

298 (5
235 (5

Jsopropanol/w'asser/
Aceton
Ethanol

^!3

CH₃

63

CH₃

OH

T-C₄H₉

CH₃

H

0

217 (4)

Aceton

64

OH

H

H-C₄H₉

0

240 (5)

Ethyl ac et at

65

OH

H-C₄H₉

CH₃

H

0

246 (4)

Ethylacetat

66

OH

H

IT-C₆H₁₃

H

0

205 (4)

"Methanol/Äther

67

OH

H

CH₃

H

0

242 (4)

Ethanol/Äther

68

NH₂

H

CH₃

H

0

112 (5

Cyclohexan

69

N(C₂H₅J₂

H

CH₃

H

0

181 (4)

Isopropanol/Äther

CJ IS)

(1): Es handelt sich meistens um die Zersetzungstemperatur. Der angegebene Wert entspricht dem Beginn dieser Erscheinung.

(2): Alle genannten Produkte ergeben eine richtige Elementaranalyse CHN.

(3): Hydratiertes Produkt.

(4): Hydrochlorid.

(5): Freie Base oder Zwitterion.

(6): Oxalat.

(7)i Mischung von Isomeren, deren Bestandteile voneinander getrennt weiter unten in der Tabelle erscheinen.

(8): Konfiguration der Asymmetriezentren: 1-(R).3-(S)-5-(R)·

(9): Konfiguration der Asymmetriezentren: 1-(S)-3-(3)-5-(R) (10): Konfiguration der Asymmetriezentren: 1-(R)-3-G->)-5-(R) (11): Konfiguration der Asymmetriezentren: 3-(S)-5-(^)-(12): Konfiguration der Asymmetrie Zentren: 1-(R,3)-3-(S)-5-('

(13): pht bedeutet 3-phtalidyl.

(14): pyr bedeutet 2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl.

(15): Konfiguration der Asymmetriezentren: 3-(K)-5-(^)· (16): Konfiguration der AsymmetrieZentren: 1-(3)-3-(R)-5-("/ (17): Konfiguration der Asyinmebriezentren: 3-(o)-!3- (R).

(18): hemi-hydrochlorid.

Die erfindungsgemäßen Produkte wurden einer Serie pharmakoligischer Teste unterworfen. Die dabei angewandten Methoden werden nachstehend beschrieben. Die Resultate dieser Teste sind in der Tabelle II zusammengefaßt, in der die Zifferen der 1. Spalte den Ziffern der 1. Spalte der Tabelle I entsprechen.

Die DL50 vrurden nach der Methode von Lichtfield und

Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. £6, 99, 19W berechnet und sind in mg/kg angegeben. Die Produkte wurden auf oralem Wege Mäusen verabreicht.

Die Wirkung auf das Verhalten wurde unter Verwendung einer Methode untersucht, die von der Methode von S. Irwin (Gordon Res. Conf. on Medicinal CIiem., 133« 1959) abgeleitet ist. Die Substanzen, suspendiert in einer 1%igen Adragantgummi-Schleim wurden Gruppen von 5 männlichen Mäusen (Stamm CD1, Charles River, seit 18 h nüchtern), auf oralem Wege mittels einer Intergastrealsonde verabreicht. Die als Funktion der beobachteten Aktivität verabreichten Dosen reichten von 3000 bis 3 mg/kg. Das Verhalten wurde 2, 4, 6 und 24 h nach der Behandlung untersucht. Die Beobachtung wurde verlängert, wenn zu dieser Zeit noch Symptome bestanden. Die Mortalität wurde während 14 Tagen, welche der Behandlung folgten, registriert. Keines der geprüften Produkte hat bei den Mäusen ein anormales Verhalten hervorgerufen noch sich als toxisch erwiesen.

TABELLE 2

Pharmakologische Besultate

N°	^DL50	Fi"brinoly 1 h	tische Wirkung 3 h"	Blutung! 1 h	3dauer "3 h	Blut-Ges? 1 h~	imtrerlust 3 h
1			5		7		6
2			4		6		5
3		7	5	7	6	7	5
4	> 3000	9	9	8	6	5	5
5		6	6	4	5	5	4
6	> 1000	6	(Jl	8	3	9	4
7	> 1000	9	6	9	6	9	7
8		6	6 .	4	7	5	8
9	> 3000	5	9	4	5	4	4
10	> 3000	7	4	7	4	5	5
11		5	6	4	7	5	7
12	> 3000	7	9	8	9	6	6
13	> 3000	5	5	6	5	5	6
14		5		4		. 5

NO CD CD

TABELLE II

Pharmakologische Resultate

N⁰	^DL50	Fibrinoli lh	tische Wirkung 3 h	i Blutung lh	sdauer Yh	Blut-Gesar 1 h	atverlust 3 h
15		7	6	4	7	4	5
16	> 1000	5	5	7	4	7	4
17	> 1000	6	5	8	5	8	7
18	> 1000	5	9	4	9	6	9
19	2600	7	6	7	4	8	3
20	> 3000	6	4	6	4	5	5
21		6	7	9	4	9	4
22	> 3000	4	5	4	5	6	5
23		7	4	4	9	4	6
24	> 3000	5	4	4	9	4	5
25		9	9	6	5	7	5
26	> 1000	7	9	5	9	9	9
27	> 3000	5	8	7	9	6	5
28	1900	7	9	5	9	3	8

• t C

TABELLE II

Pharmakologische Resultate

N°	^DL50	Fibrinol 1 h	itisehe Wirkung 3 h	Blutung. 1 h	sdauer 3 η	Blut-Ge si 1 h	«ntverlust 3 h
29		5	5	7	6	6	4
30	> 1000	6	9	3	9	4	9
31		5	6	4	6	4	5
32	> 1000	5	4	4	5	4	4
33	> 1000	7	5	4	4	4	6
34	> 1000	7	6	5	7	5	9
35	> 3000	5	4	3	5	5	5
36		6	6	7	8	9	5
37	> 3000	8	8	4	7	6	9
38		9	9	5	Q	4	7
39		5.	6	4	4	4	4
40		8	6	5	5	5	ς
41	> 1000	9	5	6	C	5	4
42		8	5	6		5	9

IABKlL-c Il

Pharmakologische Resultate

N°	^DL«;n	Pibrinolitische Wirkung	3 h	Blutungsdauer	3 h	Biut-Gesamtverlust	3 h
	bU	1 h	5	Γ h	5	1 h	3
43		5	5	5	4	3	4
44		9	7	6	6	3	6
45		5	4	5	8	5	7
46			9		4		5
47			4		5 .		9
48			4		6		9
49

Bestimmung der Wirkung auf die fibrinolytische Aktivität mittels der Blutungsdauer und des Blutverlustes

Die zu untersuchende Substanz wird als Suspension in einem 1%igen Adragantgummi-Schleim auf oralem Wege mit einer Dosis von 30 mg/kg Batten verabreicht. Das Blut wird 1 h oder 3 h nach der Behandlung entnommen. Das Plasma wird durch Zentrifugieren abgetrennt und die Eugloboline ausgefällt.

Die fibrinolytische Aktivität wird nach der Methode von Astrup und Mullertz bestimmt (Arch. Biochem. Biophys. 1952, 40, 346).

50 jul einer Lösung der Euglobine in einem Veronalpuffer, der 0,25% Gelatine enthielt, wurden auf Fibrinplatten zu P,08% aufgetragen. Nach einer Inkubation von 18 h bei 37°O wurde der Durchmesser der Lysezone gemessen.

Es wurde als Punktion des Verhältnisses zwischen der fibrinolytisehen Aktivität behandelter Ratten und derjenigen von Hatten, die ein Placebo erhielten, eine Punktzahl zugeordnet, welche die folgende Bedeutung hat:

Punktzahl 4: Koeffizient der Erhöhung der fibronylitisehen Aktivität von 0,51 bis 0,99.

Punktzahl 5 J Koeffizient der Erhöhung der Aktivität von 1 bis 1,5.

Punktzahl 6: Koeffizient der Erhöhung der Aktivität von 1,6 bis 2.

Punktzahl 7: Koeffizient der Erhöhung der Aktivität von 2,1 bis 2,5.

Punktzahl 8: Koeffizient der Erhöhung der Aktivität von 2,6 bis 3.

Punktzahl 9: Koeffizient der Erhöhung der Aktivität über 3,1.

fibrinolytischen fibrinolytisehen fibrinolytischen fibrinolytischen fibrinolyti sehen

Zum Bestimmen der Blutungsdauer wurde der Schwanz der Ratten, die 2h in Umgebungstemperatur gehalten wurden, mit Äther gereinigt und mit einem Skalpell 2 mm vom Ende eingeschnitten. Die Blutungsdauer, angegeben in Sek., wurde 1 h oder 3 h nach der Behandlung gemessen. Das Blut wurde mit Filterpapier aufgenommen. Die Menge des Blutverlustes wurde durch Wiegen des Filterpapiers vor und nach der Aufnahme des Blutes bestimmt.

< i

Der Koeffizient der Erhöhung der Blutungsdauer ist das Verhältnis zwischen der Blutungsdauer von behandelten Ratten und derjenigen von Ratten, die ein Placebo erhielten.

-je? - ■ ■

Eine Punktzahl von 3 bezeichnet einen Erhohungskoeffizient

von 0,79 bis 0,89.

Eine Punktzahl 4 bezeichnet einen Erböhungskoeffizient

von 0,9 bis 1,09.

Eine Punktzahl 5 bezeichnet einen Erhöhungskoeffizient

von 1,1 bis 1,11.

Eine Punktzahl 6 bezeichnet einen Erhöhungskoeffizienfc

von 1,12 bis 1,22.

Eine Punktzahl 7 bezeichnet einen Erhöhungskoeffizient

von 1,23 bis 1,33.

Eine Punktzahl 8 bezeichnet einen Erhöhungskoeffizient

von 1,34 bis 1,44.

Eine Punktzahl 9 bezeichnet einen Erhöhungskoeffizient,

der gleich oder größer ist als 1,45.

Der Koeffizient der Erhöhung des Blutverlustes ist das Verhältnis zwischen der Blutmenge, die von behandelten Batten verloren werden und derjenigen, die von Vergleichsratten verloren wurden.

Eine Punktzahl 3 bezeichnet einen Erhöhungsko effizient;

von weniger oder höchstens gleich 0,5<

Eine Punktzahl 4 bezeichnen einen Erhöhungskoeffizient

von 0,51 bis 0,99·

Eine Punktzahl 5 bezeichnet einen Erhöhungskoeffizient

von 1 bis 1,5.

Eine Punktzahl 6 bezeichnet einen Erhöhungskoeffizient

von 1,6 bis 2.

Eine Punktzahl 7 bezeichnet einen Erhöhungskoeffizient

von 2,1 bis 2,5«

Eine Punktzahl 8 bezolohnet einen Erhöhungskoeffizient

von 2,6 bis 3·

Eine Punktzahl 9 bezeichnet einen Erhöhungskoeffizient,

der gleich oder größer als 3,1 ist,

Zwei der erfindungsgemäßen Produkte bildeten den Gegenstand einer vertieften Studie. Es handelte sich um das Derivat 7 und das Derivat 12 (freie Base des Derivats 7 in hydrierter Form),

Die Verbindung 7 war Gegenstand einer Untersuchung der Toxizität während eines Monats bei Ratten und Affen. Diese Studie hat gezeigt, daß die Verträglichkeit bis zu einer Dosis von 300 mg/kg/Tag vollkommen ist.

Die Toxizität der Verbindung 12 ist ausgezeichnet. Die DL₁-Q liegt über 8 g/kg bei Mäusen und bei Ratten. Von Affen wird sie vollkommen toleriert bis zu einer Dosis von 800 mg/kg.

Nach der oralen Verabreichung des Derivats 7 an Gruppen von vier Kaninchen in Dosen von 2,5 bis 50 mg/kg, beobachtet man eine Erhöhung der fibrinolytischen Aktivität des Blutes proportional zur verabreichten Dosis. Diese Erhöhung ist beispielsweise das Dreifache 90 Min nach der Verabreichung von 5 mg/kg. Diese Wirkung zeigt sich bei wiederholten Anwendungen. So erhöht die Behändlurv; mit 10 mg/kg, zweimal pro Tag während 21 Tagen die fibrinolytische Aktivität,des Blutes auf einen Wert, der dreifach höher ist als derjenige von Vergleichstieren.

Bei einer intravenösen Perfusion des Derivats 12 in Dosen von 3 oder 5 mg/kg/10Min während 2 h beobachtet* man eine Erhöhung der fibrinolytischen Aktivität um das 2,8-fache, beginnend 10 bis 30 Min. nach dem Beginn der Perfusion bis mindestens 3 h nach dem Ende der Persfusion.

Die Wirkung der Verbindung 12 wurde ebenfalls bei Hätten und Affen nach oraler Verabreichung aufgezeichnet. End-. lieh bewirkt auch beim Menschen eine orale Verabreichung von 100 bis 800 mg eine zur Dosis proportionale Ivrlib'hunr: der fibrinolytischen Aktivität des Blutes.

Die tägliche Dosis für die Verabreichung der neuen Verbindungen nach der Erfindung ist 50 mg bis 2 g bei oraler* Einnahme und 10 mg bis 1 g bei intravenöser Injektion oder Perfusion.

Die erfindungsgemäßen Produkte können in verschiedenen galeniachen Formen verwendet werden. Die folgenden Beispiele sind nicht begrenzend und betreffen galenische Zubereitungen, die ein aktives Produkt, nach der Erfindung enthalten, daß durch den Buchstaben A bezeichnet ist, bei dem es eich beispielsweise handeln kann um

i-Oxo-2,2,5-trimethyl-i, ^-thiazan^-carboneäure-etbylester, 2,2,4_l5-?etram«thyl-1,4-thiazan-3-carboneäure, 1-(Pivaloxyloxy)ethyleeter der

oxycarbonylnethyleeter,

1-0xo-2,2,5-trimethyl-1,4-thiazan-3-carbonsäure-1-ethyl-

oxycarbonylethyleater, 5-Butyl-2,2-dimethyl-i ,^-thiazan^-carboneäure,

2,2-Dimethyl-$-ieopropyl-1,4-thiazan-3-carboneäure,

5 Methyl^-phenyl-ij^-thiazan^-carboneäure,

3-Carboxy-1,2-dimethyl-1,4-thiazan-5-eeBigeäureethylester.

Tabletten

Geleekapseln

A . . 50.ng

Stärke Sta BX 100 mg Cellulose, mikrokristallin 60 mg

Lactose, extra fein, kristallin . 132 mg Kieselerde, kolloidal 2 mg

Rizinusöl, hydrogenisiert 6 mg

A 100 mg Bicalciumphosphat 95 mg

Natrium Stärke 32,5 mg

Kieselerde, kolloidal 2 mg Magnesiumstearat 0,5 mg

A .	500 mg
Mannitol	95 mg
Polyvinylpyrrolidon	27 mg
Polyethylenglycol 6000, pulverförmig	8 mg
A	300 mg
Stärke	60 mg
lactose	I30 mg
Ethylcellulose niedriger Viskosität	?0 mc
Talkum	5 mg
Aeroeil	5 Dir;

Suppositorien

A	(Semi-glycerid)	500	mg
a-Tocopherol	Lösungen	10	mg
Witepsol H 15		2600	mg
In.iizierbare
A

20 mg

Natriumchlorid 2,5 mg

Zitronensäure/Cibat-Puffer

Natriumverbindung ad pH 4,8 mg

Wasser für Injektionszwecke

ad 1 ml ■

Propylenglycol Ethylalkohol Wasser für Injektionszwecke

Geleekapseln dosiert mit 100 mg der Verbindung A und Acetylsalycylsäure Ethylcellulose Lactose
Aerosi1
Magnesiumstearat

50	mg
500	mg
50	mg
ad 1	ml
300	mp;
60	mg
40	mg
8	mg
8	mg

.."::: -θ'.:ί 3242655 69

300	mg
50	mg
25	. mg
100	mg

Tabletten, dosiert mit 300 mg der Verbindung A und 50 mg Dipyridamol

Dipyridamol Hypromellose Stärke

Calciumstearat 8 mg

Tabletten, dosiert mit 200 mg der Verbindung A und 100 mg Suloctidil

Suloctidil Tween Ethylcellulose Lactose Stärke Magnesiumstearat

200	mg
100	nip
8	nip
22	mg
40	mg
71	mg
9	mg

Claims

Patentansprüche

Derivat der 1,4— Thiazan-3-carbonsäure der allgemeinen Formel

R.

R,

C-R

(D

in welcher

R. und Rp, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1, 2, J oder ^l\ C-Atomen oder einen Phenylrest bedeuten, der ggf. durch ein Halogenatom wie Fluor, Chlor oder Brom, durch einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1, 2, 3 oder 4- C-Atomen oder einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1, 2, 3 oder 4· C-Atomen substituiert ist, oder aber R und Ro ⁰¹^t dem benachbarten C-Atom einen Cycloalkylrest mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen bildet, von denen ein oder mehrere C-Atome ggf. dui'ch Schwefel, Sauerstoff oder eine Gruppe i30, SO₀ oder NIi₀ ersetzt aein können, wobei in letzterer R_ß Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, einen Phenylrest oder einen Benzylrest bedeuten,

R* eine Hydroxylgruppe, eine Gruppe ORq, in der Rq eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1, 2, 3, ■4v5,· .6, 7, 8, 9i 10, 11 oder 12 C-Atomen oder eine Gruppe 0-CH-COOR.. oder aber eine Gruppe OCH-OCOR. ■

^R10 ^ß10

bedeutet, in der R.q Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 oder 2 C-Atomen und R^ einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 C-Atomen bedeutet, worin ferner

, eine Gruppe N sein kann,

^E13 '

in der R^o ¹^d H.,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, eine 3-Phtalidyloxy- oder eine 1-(2,5-Dioxopyrrolidinyl)-1-ethoxygruppe bedeuten,

R. Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1, 2, 3, 4, 5i 6» 7 oder 8 C-Atomen, ei-"*""' nen linearen oder verzweigten Acylrest mit 1, 2, 3,

4, 5» 6, 7 oder 8 C-Atomen oder die Gruppe CONHo bedeutet, oder

R-, und R.. mit den benachbarten Kohlenstoff- und t> 4

Stickstoffatomen einen Hydantoinring bilden,

R₁- und R₆, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Acomen, einen ggf. mit einem Halogenοtorn wie Fluor, Chlor ούβν

3242555

Brom,mit einem linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1, 2, 5 oder M C-Atomen oder mit einem linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen substituierten Phenylrest oder eine Gruppe CHpCOOR.. bedeuten, in der R^ Wasserstoff oder ein linearer oder verzv/eigter Alkylrest mit 1, 2, 3 oder 4- C-Atomen ist,

R₉ Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkyl-.gruppe mit 1, 2, 3 oder 4- C-Atomen, eine gem-Dimethylgruppe oder einen ggf. mit einem Halogenatom wie Fluor, Chlor oder Brom, mit einem linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder mit einem linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1, 2, 3 oder ^ C-Atomen substituierten Phenylrest bedeutet,

n, den Wert 0,1 oder 2 hat,

R₁- und R_c weder Wasserstoff noch einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder einen Phenylrest bedeuten, wenn R_xJ, R2, R^ und R₁-, jeweils Sauerstoff sind und R, die Hydroxylgruppe oder ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist,

sowie die Salze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch brauchbaren Säuren und Basen.

Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) R- und Rp, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder den Methylrest bedeuten.

3. Derivat nach dem einen oder anderen der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) R, die Hydroxylgruppe, eine Gruppe ORq, in der Rq einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Gruppe OCH-COOR₁₁ oder eine

^R10 Gruppe OCHOCOR₁₁ bedeutet, in welcher R₁₀ Wasserstoff

^fi10

oder der Methylrest und R^₁ ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen ist.

4. Derivat nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) R. Wasserstoff oder den Methylrest bedeutet.

5. Derivat nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) Rj- und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Gruppe CHpCOOR₁^, bedeuten, in der R₁^ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit Λ oder 2 C-Atomen ist.

6. Derivat nach Anspruch 5».dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) R,- Wasserstoff und Kleine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis

4 C-Atomen bedeuten.

7. Derivat nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bit.; G, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) η den Wert 0 oder 1 besitzt.

8. Derivat nacb Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es aus der von den folgenden Verbindungen gebildeten Gruppe ausgewählt ist:

1-Oxo-2,2,5-trimethy1-1 ,^-thiazan-J-carbonsäure-, i-Oxo-2,2,5-trimethy1-1, A-thiazan^-carbonsäure-e thy 1-

ester,

2,2,4,5-Tetramethyl-i,4-thiazan-3-carbonsäure,

1-(Pivaloxyloxy)ethylester der

i-Oxo-2,2,5-trimethy1-1,4—thiazan-carbonsäure, 1-0xo-2,2,5-trimethy1-1,^-thiazan-3-carbonsaure-octyl-

oxycarbonylmethylester,

i-Oxo-2,2,5-trimethyl-1,^-thiazan-^-carbonsäure-i-

ethyloxycarbonylethylester,

p-Butyl-2,2-dimethyl-1,^-thiazan-J-carbonsäure, 2,2-Dimethyl-5-isopropyl-1,4-thiazan-3-carbonsäure, 5-Methyl-2-phenyl-1,^—thiazan-3-carbonsäure, 3-Carboxy-2,2-dimethyl-1,4-thiazan-5-essigsäureethyl-

ester.

9. Zwischenprodukte, insbesondere zur Herstellung der Derivate nach einem beliebigen der vorhergehenden Ansprüche, nach den Formeln

Ro-C-CH

4 rm -ς ⁴

-C-CH

/ ^XNH-R₄ ... ' NH-R

⁴ (O)S

II III VI

IS"

in denen R^, R£, ^R3> ^Rv ^R5' ^Rg» ^R7 ^{un(i n} eiⁿ© der oben angegebenen Bedeutungen haben.

10. Derivat wie vorstehend beschrieben, insbesondere in den in der Beschreibung angegebenen Beispielen.

11. Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 1,4-Thiazan-3-carbonsäure und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II), der Formel (III) oder Verbindungen der Formeln (IV) und (V) in der Weise zyklisiert, daß man eine Verbindung der Formel (I) erhält:

^Rl ^COR-, ^Rl ^COR,

R_ f- r υ J R r λ u **^ J

(o)_n-s r^R4 (o)-s r^R4

XeC'_N X)H-C-R₅

R^ ^R6 R₇ R

/Y HS

R₇-HC C^ ^λ

■ ■ ^R₂

CH- COR

IV

.3 24 ze β

in welchen Formeln R,. bis R₀ und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, daß aus der Zyklisierung resultierende Zwischenprodukte anschließend einer Reduktion unterworfen werden, in der Weise, daß man ein der Formel (I) entsprechendes Derivat erhält, wonach das letzte Produkt oder das Zwischenprodukt sowie auch die Derivate der Formel (I), die ausgehend von Verbindungen der Formel (II) und der Formeln (IV) und (V) erhalten worden sind, ggf. eine Oxydation, eine Alkylation oder eine Acylation am Substituent R^ unterworfen wird, oder einer Substitution dieses Substituenten R^ mit einer Gruppe CX)NH^* gefolgt von einer Zyklisierung mit dem Substituent Rx, wenn der letzte eine Hydroxylgruppe ist, um auf diese Weise eine Hydantoingruppe zu erhalten.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man im basischen Milieu ein Derivat der Formel

fl -COR, R_?-C CH ^ό

/ ^X

. <°v^s _v "⁴

^R7

zyklisiert.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine organische oder anorganische Base verwendet, wie beispielsweise Triethylamin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin, Alkalimetallhydrox-ide oder Ammoniumhydroxid.

14. Verfahrennach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man im basischen oder deshydrierenden Milieu ein Derivat der Formel

R₁ ^COR-,

Rn — C C H

₍o_)n.s -"""¹U Cm)

CH C - R,

R₇ R₍

zyklisiert, in der X ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Jod, eine Hydroxylgruppe oder eine leicht eliminierbare Gruppe bedeutet, wie beispielsweise eine Tosyl- oder Mesylgruppe.

15· Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß ein Derivat des 5,6-Dihydro-2H-thiazin der Formel

^R

(VI) COR₃

: i O.XV 32426a§

zu einem Ί,4-Thiazan der Formel (I) reduziert, ggf. gefolgt von einer Oxydation zur Herstellung des entsprechenden Sulfoxid oder Sulfon.

16. Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß man das Derivat (VI) durch eine Reaktion zwischen einem Cystein-Derivat der Formel

HS - C¹- CH - COR

t ι ·

R₂ NH₂

und einem ^-Halogenketon YCH-CORc herstellt, in dem

Y ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Jod bedeutet.

17. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung eines Derivats der Formel (I), in der R. einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder einen linearen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, ein Amin der Formel (I), in der R^ Wasserstoff bedeutet, im basischen Milieu einer Alkylierung oder einer Acylierung mit einer Verbindung R.Z unterwirft, in der Z ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Jod oder eine leicht eliminierbare Gruppe, wie beispielsweise eine Tosyl- oder Mesy!gruppe, bedeutet.

18. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung eines Derivats der Formel (I), in der .R^ die Gruppe CONH₂ ist, ein Derivat der Formel (I), in der R^ Wasserstoff ist, mit einer Verbindung der Formel MNCO umsetzt, in der M ein einwertiges Kation bedeutet, wie beispielsweise Natrium, Kalium, Lithium oder Ammonium.

19· Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung eines Derivats der Formel (1), in der R, und R^ mit den benachbarten Kohlenstoff- und Stickstoffatomen einen Hydantoinring bilden, eine Verbindung der Formel (I), in der R, die Hydroxylgruppe und R^ die Gruppe CONHpist, ggf. unter Erhitzen einem sauren Milieu aussetzt.

20. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung eines Derivats der Formel (I), in der η = 1 oder 2, ein Derivat der Formel (I), bei dem η = 0 ist, mit einem Oxydationsmittel behandelt.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxydation in einem beliebigen Stadium der Herstellung des 1,4-Thiazan-Ringes bewirkt wird.

22. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel (I), in dem R-, eine Hydroxylgruppe bedeutet, durch Verestern in ein Derivat umwandelt, in dem E, die Gruppe

OCHCOOR₁₁ oder OCHOCOR₁₁ bedeutet. R₁₀ R₁₀

25. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel (I), in der R, die Hydroxylgruppe oder eine Gruppe ORq, OCHCOOR₁₁ oder

^B10 OCHOCOR₁₁ ist, durch Amidation in ein Derivat um-

«10 /E₁₂

wandelt, in dem R^ die Gruppe N ist.

24-. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß ein Derivat der Formel (I), in der R^ die Gruppe ORq, OCHCOOR₁₁ oder OCHOCOR₁₁ ist, durch Hydrolyse

^R10 ^ß10

oder Aminolyse in ein Derivat umgewandelt wird, in dem fi, die Hydroxylgruppe oder die Gruppe

N ist.
^R15

25. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß ein Derivat der Formel (I), in der R, eine

Gruppe N ist, durch Hydrolyse oder Alkoholyse

in ein Derivat umgewandelt wird, in dem R₂. eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe 0R_Q, OCHCOOR₁₁ oder

^R10 OCHOOOK-. ist.

9i

26. Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 1,4— Thiazan-3-carbonsäure und deren Salze, wie vorstehend beschrieben, insbesondere in den in der Beschreibung wiedergegebenen Beispielen.

27. Pharmazeutische Zubereitung, insbesondere zur Behandlung und zur Vorbeugung von gewissen Affektionen des Kreislaufsystems, wie venösen oder arteriellen Thrombosen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine der Verbindungen der Formel (I) oder eines von deren Salzen enthält, in Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägerstoff und ggf. weileren therapeutischen Wirkstoffen, wie die Zusammenballung von Blutplättchen hindernden Mitteln. .

28. Zubereitung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Dragees, Granulaten, Tabletten, Kapseln, Lösungen, Sirups, Emulsionen oder Suspensionen vorliegt, welche die in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätze oder Trägerstoffe enthalten.

29. Zusammensetzung nach Anspruch 27 oder 28, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eines der Derivate nach Anspruch Λ in Lösung, insbesondei'e in sterilem Wasser, in Erdnußöl oder Ethyloleat, enthält.

30. Verfahren zur Verwendung der Derivate ii-ich der Formel (I), insbesondere zur Behandlung von und zur Vorbeugung gegen gewisse Affektionen des Kreislaufsystems, wie venösen oder arteriellen Thrombosen, dadurch gekennzeichnet, daß man sie oral in Tagesdosen von 50 mg bis 2 g und durch intravenöse Injektion oder Perfusion in Tagesdosen von 10 mg bis 1 g verabreicht.