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DE3130250A1 - omega -{5-[ omega '-(1-imidazolyl)alkyl]thien-2-yl}- omega -oxoalkanecarboxylic acids and their derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds - Google Patents

omega -{5-[ omega '-(1-imidazolyl)alkyl]thien-2-yl}- omega -oxoalkanecarboxylic acids and their derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds

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Publication number
DE3130250A1
DE3130250A1 DE19813130250 DE3130250A DE3130250A1 DE 3130250 A1 DE3130250 A1 DE 3130250A1 DE 19813130250 DE19813130250 DE 19813130250 DE 3130250 A DE3130250 A DE 3130250A DE 3130250 A1 DE3130250 A1 DE 3130250A1
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DE
Germany
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acid
thien
oxo
ester
esters
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Withdrawn
Application number
DE19813130250
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German (de)
Inventor
Hugo Dr. 5042 Erftstadt Friehe
Gerd Dipl.-Chem. Dr. 5000 Köln Hilboll
Hans-Heiner Dipl.-Chem. Dr. 5024 Pulheim Lautenschläger
Ottfried Dipl.-Chem. Dr. 5000 Köln Zierenberg
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
A Natterman und Cie GmbH
Original Assignee
A Natterman und Cie GmbH
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Publication date
Application filed by A Natterman und Cie GmbH filed Critical A Natterman und Cie GmbH
Priority to DE19813130250 priority Critical patent/DE3130250A1/en
Publication of DE3130250A1 publication Critical patent/DE3130250A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

The present invention relates to novel omega -{5-[ omega '-(1-imidazolyl)alkyl]thien-2-yl}- omega -oxoalkanecarboxylic acids, their salts and esters of the general formula I <IMAGE> and the acid addition salts of these acids and esters, to processes for their preparation and to pharmaceutical preparations containing these compounds.

Description

Titel: : #-{5-[#'-(1-Imidazolyl)-alkyl]-thien-2-yl}Title:: # - {5 - [# '- (1-Imidazolyl) -alkyl] -thien-2-yl}

cu -oxo-alkancarbonsäuren und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate Die vorliegende Erfindung betrifft neue #-{5-[#'-(1-Imidazolyl)-alkyl]-thien-2-yl}-#-oxo-alkancarbonsöuren, deren Salze und Ester sowie deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Wirkstoff in Arzneimitteln, insbesondere zur Behandlung von entzündlichen und thromboembolischen Erkrankungen. Die erfindungsgemäßen #-{5-[#'-(1-Imid -azolyl)-alkyl]-thien-2-yl}-#-oxo-alkancarbonsäuren, Salze und Ester entsprechen der Formel I worin m:eine ganze Zahl von 1-12, insbesondere 1-5, n:eine ganze Zahl von 0-10, R:Hasserstoff, ein Alkalifon, insbesondere Natriumion bzw. eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1-6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl; umfaßt sind auch die Säureadditionssalze der Säuren und Ester der Formel 1.cu -oxo-alkanecarboxylic acids and their derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them. The present invention relates to new # - {5 - [# '- (1-imidazolyl) -alkyl] -thien-2-yl} - # - oxo-alkanecarboxylic acids, their salts and esters and their acid addition salts, processes for their production and their use as active ingredients in medicaments, in particular for the treatment of inflammatory and thromboembolic diseases. The # - {5 - [# '- (1-imid-azo-yl) -alkyl] -thien-2-yl} - # - oxo-alkanecarboxylic acids, salts and esters correspond to the formula I wherein m: an integer from 1-12, in particular 1-5, n: an integer from 0-10, R: hate carbon, an alkali metal, in particular sodium ion or a straight or branched hydrocarbon chain with 1-6 carbon atoms, in particular methyl or ethyl; The acid addition salts of the acids and esters of the formula 1 are also included.

Säureadditionssalze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare, untoxische Säureadditionssalze mit anorganischen Sauren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie entsprechende Carbonsäuren, z.B. Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle Eigenschaften, in erster Linie pharmakologische Wirkung, auf. Sie zeichnen sich durch eine starke Beeinflussung des Arachidonsäure-Metabolismus, insbesondere durch eine massive Hemmung der Thromboxansynthetase aus. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben daher bzw. darüberhinaus eine stark antithrombotische sowie antiatherosklerotische und antirheuo matische Aktivität. Daneben zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine günstige Beeinflussung asthmatischer Beschwerden sowie blutdruckregulierende Eigenschaften. Sie lassen sich insbesondere zur Behandlung von entzündlichen atherosklerotischen bzw. thromboembolischen Erkranicungen, insbesondere beim Menschen, nutzen.Acid addition salts are in particular pharmaceutically usable, non-toxic acid addition salts with inorganic acids, e.g. hydrochloric acid, Hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or with organic acids, such as corresponding carboxylic acids, e.g. acetic acid, propionic acid, Oxalic acid, malonic acid, glycolic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, Tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid. The compounds of the present Invention have valuable properties, primarily pharmacological effects, on. They are characterized by a strong influence on the arachidonic acid metabolism, in particular by a massive inhibition of thromboxane synthetase. The invention Compounds therefore or in addition have a strongly antithrombotic and antiatherosclerotic and anti-rheumatic activity. In addition, the connections show the general Formula I has a beneficial effect on asthmatic complaints and regulates blood pressure Properties. They can be used in particular to treat inflammatory atherosclerotic or thromboembolic diseases, especially in humans.

Die erfindungsgeniäßen Substanzen werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. So werden die als Ausgangsverbindungen benötigten 1-(rThien-2-ylalkyl)-imidazole der Formel II worin m die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, durch Alkylierung von Imidazol mit dem entsprechenden #-Halogenalkylthiophen, gegebenenfalls unter Zusatz eines organischen Lösungsmittels wie z.B. Dimethylformamid, unter möglicher Verwendung einer Hilfsbase, wie z.B. Natriumhydrid, hergestellt (DE-OS 29 33 649). Die 1-(#-Thien-2-ylalkyl)-imidazole der Formel II werden nach den dem Fachmann geläufigen Verfahren (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 7/2ar S. 257 ff) mit Dicarbonsäureesterchloriden der Formel III worin n und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, gegebenenfalls unter Zusatz eines organischen Lösungsmittels, wie z.B. 1,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, Nitrobenzol, Schwefelkohlenstoff unter Verwendung eines Friedel-Crafts-Katalysators, wie z.B. Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid, bei Temperaturen zwischen -200C und +1000C zu den #4-{5-[#'-(1-Imidazolyl)-alkyl]-thien-2-yl}-#-oxo-alkancarbonsäurederivaten der Formel I umgesetzt, wobei die Hydrolyse des Produkt-Katalysator-Komplexes vorzugsweise in Gegenwart eines Komplexbildners, wie z.B. Ethylendiamintetraessigsäure, durchgeführt wird.The substances according to the invention are produced by methods known per se. Thus, the 1- (rthien-2-ylalkyl) imidazoles of the formula II required as starting compounds where m has the same meaning as in formula I, by alkylating imidazole with the corresponding # -haloalkylthiophene, optionally with the addition of an organic solvent such as dimethylformamide, possibly using an auxiliary base such as sodium hydride (DE-OS 29 33 649 ). The 1 - (# - thien-2-ylalkyl) -imidazoles of the formula II are by the methods familiar to the person skilled in the art (Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol. 7 / 2ar p. 257 ff) with dicarboxylic acid ester chlorides of the formula III where n and R have the same meaning as in formula I, optionally with the addition of an organic solvent such as 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, nitrobenzene, carbon disulfide using a Friedel-Crafts catalyst such as aluminum chloride, tin tetrachloride, at temperatures between -200C and + 1000C to the # 4- {5 - [# '- (1-imidazolyl) -alkyl] -thien-2-yl} - # - oxo-alkanecarboxylic acid derivatives of the formula I, the hydrolysis of the product Catalyst complex is preferably carried out in the presence of a complexing agent such as ethylenediaminetetraacetic acid.

Als 1-(#- Thien-2-ylalkvl ! -imidazotle der Formel 11 können z.B. eingesetzt werden: 1-(Thien-2-ylmethyl)-imidazol, 1-£2-(Thien-2-yl)-ethylj-imid azol, 1-[3-(Thien-2-yl)-propyl]-imidazol, 1-[4-(Thien-2-yl)-butyl]-imidazol, 1-[5-(Thien-2-yl)-pentyl]-imidazol, 1-[6-(Thien-2-yl)-hexyl]-imidazol, 1-[1-(Thien-2-yl)-heptyl]-imidazol, 1-[8-(Thien-2-yl)-octyl]-imidazol, 1-[9-(Thien-2-yl)-nonyl]-imidazol, 1-[10-(Thien-2-yl)-decyl]-imidazol, 1-[11-(Thien-2-yl)-undecyl]-imidazol, 1-[12-(Thien-2-yl)-docecylj-imidazol.As 1 - (# - thien-2-ylalkvl! -Imidazotles of the formula 11, e.g. The following are used: 1- (Thien-2-ylmethyl) -imidazole, 1- £ 2- (Thien-2-yl) -ethylj-imide azole, 1- [3- (Thien-2-yl) -propyl] -imidazole, 1- [4- (Thien-2-yl) -butyl] -imidazole, 1- [5- (Thien-2-yl) pentyl] imidazole, 1- [6- (Thien-2-yl) -hexyl] -imidazole, 1- [1- (Thien-2-yl) -heptyl] -imidazole, 1- [8- (Thien-2-yl) -octyl ] -imidazole, 1- [9- (Thien-2-yl) -nonyl] -imidazole, 1- [10- (Thien-2-yl) -decyl] -imidazole, 1- [11- (Thien-2-yl) -undecyl ] -imidazole, 1- [12- (Thien-2-yl) -docecylj-imidazole.

Bei den Dicarbonsäureesterchloriden der Formel handelt es sich z.B. um Oxalsäureethylesterchlorid, Oxalsäuremethylesterchlorid, Malonsäureethylesterchlorid, Malonsäuremethylesterchlorid, Bernsteinsäureethylesterchlorid, Bernsteinsäuremethyl esterchlorid, Glutarsäureethylesterchlorid, Glutarsäuremethylesterchlorid, Adipinsäureethylesterchlorid, Adipinsäuremethylesterchlorid, Heptandisäureethylesterchlorid, Heptandisäuremethylesterchlorid, Octandisäureethylesterchlorid, Octandisäuremethylesterchlorid, Nonandisäureethylesterchlorid, Nonandisäuremethylesterchlorid, Decandisäureethylesterchlorid, Decandisäuremethylesterchlorid, Undecandisäureethylesterchlorid, Undecandisäuremethylesterchlorid, Dodecandisäureethylesterchlorid, Dodecandisäuremethylesterchlorid.In the case of the dicarboxylic acid ester chlorides of the formula is it be, for example of oxalic acid, Oxalsäuremethylesterchlorid, Malonsäureethylesterchlorid, Malonsäuremethylesterchlorid, succinyl, succinic acid methyl esterchlorid, Glutarsäureethylesterchlorid, Glutarsäuremethylesterchlorid, Adipinsäureethylesterchlorid, Adipinsäuremethylesterchlorid, Heptandisäureethylesterchlorid, Heptandisäuremethylesterchlorid, Octandisäureethylesterchlorid, Octandisäuremethylesterchlorid, Nonandisäureethylesterchlorid, Nonandisäuremethylesterchlorid, Decandisäureethylesterchlorid, Decandisäuremethylesterchlorid, Undecandisäureethylesterchlorid, Undecandisäuremethylesterchlorid, Dodecandisäureethylesterchlorid, Dodecandisäuremethylesterchlorid.

Ester der Formel I (R=C1-6-Alkyl) können nach den üblichen Methoden der organischen Chemie in die Säuren der Formel I (R=H) oder deren Alkalisalze 1 (R=Alkali) überführt werden. Umgekehrt lassen sich nach den üblichen Verfahren Ester der Formel I (R=C1-6-Alkyl) aus den Säuren (R=H) oder deren Alkalisalzen 1 (R=Alkali) synthetisieren Literatur zu den genannten Verfahren siehe z.B. Weygand/ Hilgetag, Organisch-Chemische Experimentierkunst, Barth-Verlag Leipzig 1970. Die Säureadditionssalze der Verbindungen I (R=H, Alkyl) mit X=anorganischer oder organischer Säurerest lassen sich durch Mischen oder zugrunde liegenden Imidazolylverbindungen mit den entsprechenden Säuren in wässrigen, wässrig-organischen, z.B. Alkohol-Wasser, oder organischen Medien, wie z.B. Alkoholen, Alkohol-Ether-Mischungen oder Ether-Petroether-Mischungen bei Temperaturen zwischen 0° und 100°C herstellen.Esters of the formula I (R = C1-6-alkyl) can be converted into the acids of the formula I (R = H) or their alkali metal salts 1 (R = alkali) by the customary methods of organic chemistry. Conversely, esters of the formula I (R = C1-6-alkyl) can be synthesized from the acids (R = H) or their alkali metal salts 1 (R = alkali) using the customary processes For literature on the processes mentioned, see, for example, Weygand / Hilgetag, Organisch-Chemische Experimentierkunst, Barth-Verlag Leipzig 1970. The acid addition salts of the compounds I (R = H, alkyl) with X = inorganic or organic acid residue can be obtained by mixing or underlying imidazolyl compounds with the corresponding acids in aqueous, aqueous-organic, for example alcohol-water, or organic media, such as, for example, alcohols, alcohol-ether mixtures or ether-petroleum ether mixtures at temperatures between 0 ° and 100 ° ° C.

Bei den zur Veresterung verwendeten Alkoholen handelt es sich vorzugsweise um solche mit geradkettigem oder sekundär-verzweigtkettigem, gesättigtem Kohlenwasserstoffrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Pentanol, Hexanol.The alcohols used for the esterification are preferably to those with straight-chain or secondary-branched-chain, saturated hydrocarbon radicals with 1-6 carbon atoms, such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, Pentanol, hexanol.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen enthalten.The present invention also relates to pharmaceutical preparations, which compounds of the formula I or pharmaceutically acceptable acid addition salts these compounds contain.

Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen oder rektale-n sowie parenteralen Verabreichung, welche die pharmakologischen Wirkstoffe allein oder zusammen mit einem üblichen pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einzeldosen vor, die auf'die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind, wie z.B. Tabletten Dragees, Kapseln, Suppositorien, Granulate, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen. Die Dosierung der Verbindung liegt üblicherweise zwischen 1-500 mg pro Dosis, vorzugsweise zwischen 5-150 mg je Dosis und kann ein oder mehrmals, bevorzugt zwei- bis-dreimal täglich, verabreicht werden. Die Herstellung der erfindungsgemä(3en Verbindung gen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Die angegebenen Schmelzpunkiewurden mit einem Büchi 510-Schmelzpunktbestimmungsapparat gemessen und sind mit OC angegeben und nicht korrigiert. Die IR-Spektren wurden mit dem Gerät Perkin Elmer 257 und die Massenspektren mit dem- Gerät Varian MAT-311-A (70eV) aufgenommen.The pharmaceutical preparations according to the invention are to those for enteral, such as oral or rectal-n as well as parenteral administration, which the pharmacological agents alone or together with a usual Contain pharmaceutically acceptable carrier material. Advantageously, the pharmaceutical preparation of the active ingredient in the form of single doses which are based on desired administration, such as tablets, coated tablets, capsules, suppositories, Granules, solutions, emulsions or suspensions. The dosage of the compound is usually between 1-500 mg per dose, preferably between 5-150 mg per dose and can be administered one or more times, preferably two to three times a day will. The preparation of the compound of the present invention is carried out by the following Examples explained in more detail. The indicated melting points were obtained with a Büchi 510 melting point apparatus measured and indicated with OC and not corrected. The IR spectra were with the Perkin Elmer 257 device and the mass spectra with the Varian MAT-311-A device (70eV) included.

Beispiel 1 2-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-glyoxylsäureethylester.Example 1 Ethyl 2- [5- (1-imidazolylmethyl) -thien-2-yl] -glyoxylate.

Zu einer Suspension von 109,7g Aluminiumchlorid in 300 ml 1,2-Dichlorethan werden unter Eiskühlung eine Mischung von 35,1g Oxalsäureethylesterchlorid in 50 ml 1,2-Dichlorethan und anschließend eine Lösung von 41g 1-(Thien-2-ylmethyl)-imidazol in 150 ml 1,2-Dichlorethan zugetropft. Danach wird die Reaktionsmischung 3 Stunden bei 20 0C und noch 1 Stunde bei 400C gerührt, anschließend in eine Mischung von 307g Ethylendiamintetraessigsäure und 8009 Eis eingerührt und durch Zugabe von verdünnter Natronlauge auf ca.PH 8 eingestellt.To a suspension of 109.7 g of aluminum chloride in 300 ml of 1,2-dichloroethane a mixture of 35.1 g of ethyl oxalate chloride in 50 ml of 1,2-dichloroethane and then a solution of 41 g of 1- (thien-2-ylmethyl) imidazole added dropwise in 150 ml of 1,2-dichloroethane. Thereafter, the reaction mixture is 3 hours at 20 ° C. and stirred for a further 1 hour at 40 ° C., then in a mixture of Stir in 307g ethylenediaminetetraacetic acid and 8009 ice and add dilute Sodium hydroxide solution adjusted to about PH 8.

Die Phasen werden getrennt, die organische Phase über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Kiesel gel/Chloroform) Ausbeute: 5,8g (Ul) IR (Film): 1730, 1660 cm MS [mg/e]: 264 (M+, 30%), 197 (12%), 191 (100%), 169 (9%), 124 (20%), 96 (29%) Beispiel 2 3-t5- Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-3-oxo-propionsäureet.hylester.The phases are separated, the organic phase is dried over Na2SO4 and narrowed. The residue is purified by column chromatography (silica gel / chloroform) Yield: 5.8 g (UI) IR (film): 1730, 1660 cm MS [mg / e]: 264 (M +, 30%), 197 (12%), 191 (100%), 169 (9%), 124 (20%), 96 (29%) Example 2 3-t5-imidazolylmethyl) -thien-2-yl] -3 -oxo-propionic acid ethyl ester.

Zu einer Suspension von 24,3g Aluminiumchlorid in 160 ml 1,2-Dichlorethan werden unter Eiskühlung 9g29 Malonsäureethylesterchlorid und anschließend eine Lösung von lOg 1-(Thien-2 ylmethyl)-imidazol in 80 ml 1,2-Dichlorethan zugetropft. Danach wird die Mischung 3 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 68g Ethylendiamintetraessigsäure und 300g Eis eingerüht und durch Zugabe von verdünnter Natronlauge auf ca.plA 8 eingestellt.To a suspension of 24.3 g of aluminum chloride in 160 ml of 1,2-dichloroethane 9g29 malonic acid ethyl ester chloride and then a solution are added while cooling with ice of 10 g of 1- (thien-2 ylmethyl) imidazole in 80 ml of 1,2-dichloroethane were added dropwise. Thereafter the mixture is stirred at 50 ° C. for 3 hours. After cooling, the reaction mixture becomes and poured into a mixture of 68g ethylenediaminetetraacetic acid and 300g ice adjusted to about PLA 8 by adding dilute sodium hydroxide solution.

Die Phasen werden getrennt, die organische Phase über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel//Chloroform/Methanol).The phases are separated, the organic phase is dried over Na2SO4 and narrowed. The residue is purified by column chromatography (silica gel // chloroform / methanol).

Ausbeute: 49 (Ul) IR (Film): 1735, 1660 cm 1 MS fm/e7: 278 (M+, 25%), 233 (1%), 211 (93%), 165 (20%), 139 (43%) Beispiel 3 4-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-4-oxo-buttersäuremethylester.Yield: 49 (UI) IR (film): 1735, 1660 cm 1 MS fm / e7: 278 (M +, 25%), 233 (1%), 211 (93%), 165 (20%), 139 (43%) Example 3 4- [5- (1-Imidazolylmethyl) -thien-2-yl] -4-oxo-butyric acid methyl ester.

Zu einer Suspension von 53,5g Aluminiumchlorid in 240 ml 1,2-Dichlorethan werden unter Eiskühlung 19,5g Bernsteinsäuremethylesterchlorid und anschließend eine Lösung von 20g 1-(Thien-2-yl-methyl)-imidazol in 200 ml 1,2-Dichlorethan zugetropft.To a suspension of 53.5 g of aluminum chloride in 240 ml of 1,2-dichloroethane 19.5g succinic acid methyl ester chloride and then with ice cooling a solution of 20 g of 1- (thien-2-yl-methyl) -imidazole in 200 ml of 1,2-dichloroethane was added dropwise.

Danach wird die Mischung 3 Stunden bei 50 0C gerührt Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in eine Mischung aus. 147g Ethylendiamintetraessigsäure und 500g Eis eingerührt und durch Zugabe von verdünnter Natronlauge auf ca.pH .8 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase Uber Na2S04 getrocknet und eingeengt. Durch Ausrühren des Rückstandes mit Hexan werden farblose Kristalle erhalten.The mixture is then stirred for 3 hours at 50 ° C. After cooling the reaction mixture is made into a mixture. 147g ethylenediaminetetraacetic acid and 500g ice and by adding dilute sodium hydroxide solution to about pH .8 set. The phases are separated and the organic phase is dried over Na2SO4 and narrowed. Colorless crystals are obtained by stirring the residue with hexane obtain.

Ausbeute: 26,39, Fp 69°-70°C IR (in KBr): 1720, 1655 cm 1 MS fm/e: 278 (M+, 32%), 247 (17%), 211 (100%) Beispiel 4 5-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-5-oxo-pentansäureethylester.Yield: 26.39, mp 69 ° -70 ° C. IR (in KBr): 1720, 1655 cm 1 MS fm / e: 278 (M +, 32%), 247 (17%), 211 (100%) Example 4 5- [5- (1-Imidazolylmethyl) -thien-2-yl] -5-oxo-pentanoic acid ethyl ester.

Zu einer Suspension von 12,7g Aluminiumchlorid in 75 ml 1,2-Dichlorethan werden unter Eiskühlung 5,2g Glutarsäureethylesterchlorid und anschließend eine Lösung von 6g 1-(Thien-2-ylmethyl)-imidazol in 150ml 1,2-Dichlorethan zugetropft. Danach wird 3 Stunden bei 50 0C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 35g Ethylendiamintetraessigsäure und 2009 Eis eingerührt und durch Zugabe von verdünnter Natronlauge auf ca.pH:8 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase über Na2SO4 getrocknet und eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel//Chloroform/Methanol).To a suspension of 12.7 g of aluminum chloride in 75 ml of 1,2-dichloroethane 5.2g glutaric acid ethyl ester chloride and then a Solution of 6 g of 1- (thien-2-ylmethyl) imidazole in 150 ml of 1,2-dichloroethane was added dropwise. The mixture is then stirred at 50 ° C. for 3 hours. After cooling, the reaction mixture becomes stirred into a mixture of 35g ethylenediaminetetraacetic acid and 2009 ice and adjusted to approx. pH: 8 by adding dilute sodium hydroxide solution. The phases are separated, the organic phase dried over Na2SO4 and concentrated and the residue purified by column chromatography (silica gel // chloroform / methanol).

Ausbeute: 5,5g, Fp 64°-65°C IR (in KBr): 1710, 1655 cm 1 MS rm/e: 306 (M+, 18%), 261 (31%), 239 (100%), 194 (25%), 191 (19%), 165 (22%), 95 (56%) Beispiel 5 6-[6-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-6-oxo-hexansäuremethylester.Yield: 5.5 g, mp 64 ° -65 ° C. IR (in KBr): 1710, 1655 cm 1 MS rm / e: 306 (M +, 18%), 261 (31%), 239 (100%), 194 (25%), 191 (19%), 165 (22%), 95 (56%) example 5 6- [6- (1-Imidazolylmethyl) -thien-2-yl] -6-oxo-hexanoic acid methyl ester.

Zu einer Suspension von 16,2g Aluminiumchlorid in 80 ml 1,2-Dichlorethan werden unter Eiskühlung 6,69 Adipinsäuremethylesterchlorid und anschließend eine Lösung von 6g 1-(Thien-2-ylmethyl)-imidazol in 150 ml 1,2-Dichlorethan zugetropft.To a suspension of 16.2 g of aluminum chloride in 80 ml of 1,2-dichloroethane 6.69 adipic acid methyl ester chloride and then a Solution of 6 g of 1- (thien-2-ylmethyl) imidazole in 150 ml of 1,2-dichloroethane was added dropwise.

Danach wird 3 Stunden bei 500 C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 45g Ethylendiamintetraessigsäure und 200g Eis eingerührt und durch Zugabe von verdünnter Natronlauge auf pH 8 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase über Na2S04 getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit Hexan ausgerührt.The mixture is then stirred at 500 ° C. for 3 hours. After cooling down, the Reaction mixture into a mixture of 45g ethylenediaminetetraacetic acid and 200g Stir in ice and adjust the pH to 8 by adding dilute sodium hydroxide solution. The phases are separated, the organic phase is dried over Na2SO4 and concentrated and the residue is extracted with hexane.

Ausbeute: 9,9g, Fp 730-740C IR (in KBr): 1730, 1660 cm 1 MS £m/eJ: 306 (M+, 13%), 275 (19%), 239 (100), 206 (72%), 139 (70%) Beispiel 6 8-£5-(1-Imidazolylmethyl ) -thi en-2-ylJ-8-oxo-octansaureethylester.Yield: 9.9 g, mp 730-740C IR (in KBr): 1730, 1660 cm 1 MS £ m / eJ: 306 (M +, 13%), 275 (19%), 239 (100), 206 (72%), 139 (70%) Example 6 8- £ 5- (1-imidazolylmethyl ) -thi-en-2-ylJ-8-oxo-octanoic acid ethyl ester.

Zu einer Suspension von 24,3g Aluminiumchlorid in 200 ml Dichlorethan wird unter Eiskühlung eine Mischung aus 13,59 Octandisäureethylesterchlorid mit 50 ml 1,2-Dichlorethan und anschließend eine Lösung von 10g 1-(1-Thien-2-ylmethyl)-imidazol in 100ml 1,2-Dichlorethan zugetropft. Danach wird 3 Stunden bei 50 0C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 68g Ethylendiamintetraessigsäure und 300g Eis eingerührt und durch Zugabe von verdünnter Natronlauge auf pH 8 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand ird durch Säulenchromatographie gereinigt, (Kieselgel/Chloroform/ Methanol).To a suspension of 24.3 g of aluminum chloride in 200 ml of dichloroethane a mixture of 13.59 octanedioic acid ethyl ester chloride is added with ice cooling 50 ml of 1,2-dichloroethane and then a solution of 10 g of 1- (1-thien-2-ylmethyl) imidazole added dropwise in 100ml 1,2-dichloroethane. The mixture is then stirred at 50 ° C. for 3 hours. To After cooling, the reaction mixture is poured into a mixture of 68 g of ethylenediaminetetraacetic acid and stirred in 300g of ice and adjusted to pH 8 by adding dilute sodium hydroxide solution. The phases are separated, the organic phase is dried over Na2SO4 and concentrated. The residue is purified by column chromatography (silica gel / chloroform / Methanol).

Ausbeute: 12g, Fp 38°-40°C IR (in KBr): 1730, 1650 cm 1 MS [m/e]: 348 (M+, 20%), 303 (19%), 280 (10%), 206 (31%), 191 (36%), 139 (100%), 125(44Z), 96 (20%) Beispiel 7 9-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-9-oxo-nonansäureethylester.Yield: 12 g, mp 38 ° -40 ° C. IR (in KBr): 1730, 1650 cm 1 MS [m / e]: 348 (M +, 20%), 303 (19%), 280 (10%), 206 (31%), 191 (36%), 139 (100%), 125 (44Z), 96 (20%) Example 7 9- [5- (1-Imidazolylmethyl) -thien-2-yl] -9-oxo-nonanoic acid ethyl ester.

Zu einer Suspension von 24,3g Aluminiumchlorid in 200 ml 1,2-Dichlorethan wird unter-Eiskühlung eine Mischung aus 14,3g Nonandlsäureethylesterchlorid mit 50 ml 1,2-Dichlorethan und anschließend eine Lösung von 10g 1-(Thien-2-ylmethyl) imidazol in 100 ml 1,2-Dichlorethan zugetropft. Danach wird 3 Stunden bei 500 C gerührt, Nach dem Abkühlen wird die Reak- -tionsmischung in eine Mischung aus 68g Ethylendiamitetraessigsäure und 300 g Eis eingerührt und durch Zugabe von verdünnter Natronlauge auf ca. pH8 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel/Chloroform/Methanol).To a suspension of 24.3 g of aluminum chloride in 200 ml of 1,2-dichloroethane a mixture of 14.3 g of ethyl nonandlate chloride is added with ice cooling 50 ml 1,2-dichloroethane and then a solution of 10g 1- (thien-2-ylmethyl) imidazole in 100 ml of 1,2-dichloroethane was added dropwise. This is followed by 3 hours at 500.degree stirred. After cooling, the reaction mixture is converted into a mixture of 68g Ethylenediamitetraacetic acid and 300 g of ice and stirred in by adding dilute Sodium hydroxide solution adjusted to approx. PH8. The phases are separated, the organic Phase dried over Na2SO4 and concentrated. The residue is purified by column chromatography purified (silica gel / chloroform / methanol).

Ausbeute: 15,6g, Fp. 47°-49°C IR (in KBr): 1730, 1660 cm 1 MS Em/eJ: 362 (M+, 41%), 317 (18%), 294 (9%), 251 (8%), 206 (35%), 191 (17%, 139 (100%), 125 (54%), 97 (35%) Beispiel 8 12-£5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-ylJ-12-oxo-dodecansäureethyl ester.Yield: 15.6 g, melting point 47 ° -49 ° C. IR (in KBr): 1730, 1660 cm 1 MS Em / eJ: 362 (M +, 41%), 317 (18%), 294 (9%), 251 (8%), 206 (35%), 191 (17%, 139 (100%), 125 (54%), 97 (35%) Example 8 12- £ 5- (1-imidazolylmethyl) -thien-2-ylJ-12-oxo-dodecanoic acid ethyl ester.

Zu einer Suspension von 24,39 Aluminiumchlorid in 200 ml 1,2-Dichlorethan wird unter Eiskühlung eine Mischung aus 16,8g Dodecandisäureethylesterchlorid mit 50 ml 1,2-Dichlorethan und anschließen-d eine Lösung von 10g 1-(Thien-2-ylmethyl)-imidazol in 100 ml 1,2-Dichlorethan zugetropft. Danach wird 3 Stunden bei 50 0C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 68g Ethylendiamintetraessigsäure und 300g Eis eingerührt und durch Zugabe von verdünnter Natronlauge auf ca.PH 8 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel/Chloroform).To a suspension of 24.39 aluminum chloride in 200 ml of 1,2-dichloroethane a mixture of 16.8 g of ethyl dodecanedioate chloride is added with ice cooling 50 ml of 1,2-dichloroethane and then a solution of 10 g of 1- (thien-2-ylmethyl) imidazole added dropwise in 100 ml of 1,2-dichloroethane. The mixture is then stirred at 50 ° C. for 3 hours. After cooling, the reaction mixture is poured into a mixture of 68 g of ethylenediaminetetraacetic acid and 300g ice and by adding dilute sodium hydroxide solution to pH 8 set. The phases are separated the organic phase over Na2S04 dried and concentrated. The residue is purified by column chromatography purified (silica gel / chloroform).

Ausbeute: 13,6g, Fp. 63°-65°C IR (in KBr): 1730, 1660 cm 1 MS /m/e/: 404 (M+, 49%), 359 (17%), 336 (10X), 317 (9%), 206 (24%), 139 (100%), 125 (48%), 97 (57%), 69 (67%) Beispiel 9 4-{5-[2-(1-Imidazolyl)-ethyl]-thien-2-yl}-4-oxo-buttersäuremethyl ester.Yield: 13.6 g, melting point 63 ° -65 ° C. IR (in KBr): 1730, 1660 cm 1 MS / m / e /: 404 (M +, 49%), 359 (17%), 336 (10X), 317 (9%), 206 (24%), 139 (100%), 125 (48%), 97 (57%), 69 (67%) Example 9 4- {5- [2- (1-Imidazolyl) -ethyl] -thien-2-yl} -4-oxo-butyric acid methyl ester.

Zu einer Suspension von 12,9g Aluminiumchlorid in 50 ml 1,2-Dichlorethan werden unter Eiskühlung 4,29 Bernsteinsäure methylesterchlorid und anschließend eine Lösung von 5g 1-[2-(Thien-2-yl)-ethyl]-imidazol in 100 ml 1,2-Dichlorethan zugetropft. Danach wird die Mischung 3 Stunden bei 50 0C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 35g Ethylendiamintetraessigsäure und 2009 Eis eingerührt und durch Zugabe von verdünnter Natronlauge auf ca. pH 8 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Durch Ausrühren des Rückstandes mit Hexan werden farblose Kristalle erhalten.To a suspension of 12.9 g of aluminum chloride in 50 ml of 1,2-dichloroethane 4.29 succinic acid methyl ester chloride and then with ice cooling a solution of 5 g of 1- [2- (thien-2-yl) ethyl] imidazole in 100 ml of 1,2-dichloroethane added dropwise. The mixture is then stirred at 50 ° C. for 3 hours. After cooling down the reaction mixture is dissolved in a mixture of 35 g of ethylenediaminetetraacetic acid and 2009 ice was stirred in and adjusted to approx. pH 8 by adding dilute sodium hydroxide solution set. The phases are separated, the organic phase is dried over Na2SO4 and narrowed. Colorless crystals are obtained by stirring the residue with hexane obtain.

Ausbeute: 6,69, Fp 680-700C IR (in KBr): 1730, 1655 Cm 1 Analog den Beispielen'1-9 werden hergestellt: 10. 4-{5-[2-(1-Imidazolyl)-ethyl]-thien-2-yl}-4-oxo-buttersäuremethyl ester, 11. 4-{5-[3-(1-Imidazolyl)-propyl]-thien-2-yl}-4-oxo-buttersäuremethylester, 12. 4-{5-p4-(1-Imidazolyl)-butyL7-thien-2-yli-4-oXo-buttersäuremethylester, 13. 4-{5-[5-(1-Imidazolyl)-pentyl]-thien-2-yl}-4-oxo-buttersäuremethylesters 14. 4-f5-Z-6-(1-Imidazolyl)-hexyly-thien-2-yl}-4-oxo-buttersäuremethylester, 15. 4-{5-[7-(1-Imidazolyl)-heptyl]-thien-2-yl}-4-oxo-buttersäuremethylesters 16. 4-fS-z8-(1-Imidazolyl)-octyl]-thien-2-yl]-4-oXo-buttersäuremethylester, 17. 4-{5-[9-(1-Imidazolyl)-nonyl]-thien-2-yl}-4-oxo-buttersäuremethylester.Yield: 6.69, m.p. 680-700C IR (in KBr): 1730, 1655 cm 1 The following are prepared analogously to Examples 1-9: 10. 4- {5- [2- (1-Imidazolyl) -ethyl] -thien-2-yl} -4-oxo-butyric acid methyl ester, 11. 4- {5- [3- (1-Imidazolyl) propyl] thien-2-yl} -4-oxo-butyric acid methyl ester, 12. 4- {5-p4- (1-imidazolyl) -butyl7-thien-2-yli-4- oXo-butyric acid methyl ester, 13. 4- {5- [5- (1-Imidazolyl) -pentyl] -thien-2-yl} -4-oxo-butyric acid methyl ester 14. 4-f5-Z-6- (1-imidazolyl) -hexyly-thien-2-yl} -4-oxo-butyric acid methyl ester, 15. 4- {5- [7- (1-Imidazolyl) -heptyl] -thien-2-yl} -4-oxo-butyric acid methyl ester 16. 4 -fS-z8- (1-Imidazolyl) -octyl] -thien-2-yl] -4-oxo-butyric acid methyl ester, 17. 4- {5- [9- (1-Imidazolyl) -nonyl] -thien-2- yl} -4-oxo-butyric acid methyl ester.

18. 4-{5-[10-(1-Imidazolyl)-decyl]-thien-2-yl}-4-oxo-buttersäuremethyl ester, 19. 4-{5-[11-(1-Imidazolyl)-undecyl]-thien-2-yl}-4-oxo-buttersäuremethylester.18. 4- {5- [10- (1-Imidazolyl) -decyl] -thien-2-yl} -4-oxo-butyric acid methyl ester, 19. Methyl 4- {5- [11- (1-imidazolyl) -undecyl] -thien-2-yl} -4-oxo-butyrate.

20. 4-{5-[12-(1-Imidazolyl)-dodecyl]-thien-2-yl}-4-oxo-buttersäuremethylester.20. Methyl 4- {5- [12- (1-imidazolyl) -dodecyl] -thien-2-yl} -4-oxo-butyric acid.

Beispiel 21 4-0-(l-Imidazolytmethyl)-thien-2-y7-4-oxo-buttersäure.Example 21 4-0- (1-Imidazolytmethyl) -thien-2-y7-4-oxo-butyric acid.

Eine Mischung aus 4,179 4-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-4-oxo-buttersäuremethylester, 0,8g Natriumhydroxid und 20 ml Methanol wird 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die Lösung wird mehrmals mir Chloroform extrahiert, die Chloroform-Lösungen verworfen. Die wässrige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure auf ca.pH 7 eingestellt und bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel/Chloroform/Methanol).A mixture of 4,179 4- [5- (1-imidazolylmethyl) -thien-2-yl] -4-oxo-butyric acid methyl ester, 0.8 g of sodium hydroxide and 20 ml of methanol is stirred for 8 hours at room temperature. The solvent is then drawn off and the residue is taken up in water. The solution is extracted several times with chloroform and the chloroform solutions are discarded. The aqueous solution is adjusted to about pH 7 with dilute hydrochloric acid and up to concentrated to dryness. The residue is purified by column chromatography (Silica gel / chloroform / methanol).

Ausbeute: 1,4g, Fp. 203-205 0C (Z) IR (in KBr): 1700, 1660 cm-1 MS [m/e]: 264 (M+, 1,5%), 220 (6%), 197 (100%), 192 (27%), 151 (40%), 124 (26%), 97 (41%) Beispiel 22 5-L5- Imidazolylmethyl)-thien-2-yl3-5-oxo-pentansäure.Yield: 1.4 g, melting point 203-205 ° C (Z) IR (in KBr): 1700, 1660 cm-1 MS [m / e]: 264 (M +, 1.5%), 220 (6%), 197 (100%), 192 (27%), 151 (40%), 124 (26%), 97 (41%) Example 22 5-L5-imidazolylmethyl) -thien-2-yl3-5-oxo-pentanoic acid.

Eine Mischung aus 3,06g 5-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-5-oxo-pentansäure.ethylester, 0,5g Natriumhydroxid und 100 ml Ethanol wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die Lösung wird mehrfach mit Chloroform extrahiert, die Chloroform-Lösungen verworfen. Die wässrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure auf ca.pH 6 eingestellt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert.A mixture of 3.06 g of 5- [5- (1-imidazolylmethyl) -thien-2-yl] -5-oxo-pentanoic acid ethyl ester, 0.5 g of sodium hydroxide and 100 ml of ethanol is stirred for 24 hours at room temperature. The solvent is then drawn off and the residue is taken up in water. The solution is extracted several times with chloroform and the chloroform solutions are discarded. The aqueous phase is adjusted to about pH 6 with dilute hydrochloric acid, the precipitated Sucked off the solid and recrystallized from water.

Ausbeute: 2,39, Fp 1980C IR (in KBr): 1710, 1655 cm MS [m/e]: 278 (M+, 1,3%), 260 (2%), 211 (100%), 206 (11%), 193 (11%), 191 (11%), 166 (24%) 151 (8%), 123 (28%), 97 (43%) Beispiel 23 6-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-6-oxo-hexansäure, Eine Mischung aus 2g 6-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-6-oxo-hexansäuremethylester, 0,3g Natriumhydroxid und 150 ml Methanol wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die Lösung wird mehrfach mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösungen verworfen. Die wässrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure auf ca.pH 6 eingestellt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und aus Wasser umkristal lisiert.Yield: 2.39, mp 1980C IR (in KBr): 1710, 1655 cm MS [m / e]: 278 (M +, 1.3%), 260 (2%), 211 (100%), 206 (11%), 193 (11%), 191 (11%), 166 (24%) 151 (8%), 123 (28%), 97 (43%) Example 23 6- [5- (1-Imidazolylmethyl) -thien-2-yl] -6-oxo-hexanoic acid, A mixture of 2g 6- [5- (1-imidazolylmethyl) -thien-2-yl] -6-oxo-hexanoic acid methyl ester, 0.3 g of sodium hydroxide and 150 ml of methanol is stirred for 24 hours at room temperature. The solvent is then drawn off and the residue is taken up in water. The solution is extracted several times with chloroform, and the chloroform solutions are discarded. The aqueous phase is adjusted to about pH 6 with dilute hydrochloric acid, the precipitated Sucked off the solid and recrystallized from water.

Ausbeute 0,36g, Fp. 1590.161 OC IR (in KBr): 1700, 1655 cm-1 MS [m/eS: 292 (M+, 0,6%), 274 (4%), 225 (100%), 180 (13%), 152 (42%), 139 (37%), 124 (15%), 97 (59%) Beispiel 24 8-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-8-oxo-octansäure.Yield 0.36 g, melting point 1590.161 OC IR (in KBr): 1700, 1655 cm-1 MS [m / eS: 292 (M +, 0.6%), 274 (4%), 225 (100%), 180 (13%), 152 (42%), 139 (37%), 124 (15%), 97 (59%) Example 24 8- [5- (1-Imidazolylmethyl) -thien-2-yl] -8-oxo-octanoic acid.

Eine Mischung aus 8g 8-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-8-oxo-octansäureethylester, 1,29 Natriumhydroxid und 200 ml Ethanol wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die Lösung wird mehrfach mit Chloroform extrahiert, die Chloroform-Lösungen verworfen. Die wässrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure auf ca.pH 6 eingestellt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert.A mixture of 8g of 8- [5- (1-imidazolylmethyl) -thien-2-yl] -8-oxo-octanoic acid ethyl ester, 1.29 sodium hydroxide and 200 ml of ethanol are stirred for 24 hours at room temperature. The solvent is then drawn off and the residue is taken up in water. The solution is extracted several times with chloroform and the chloroform solutions are discarded. The aqueous phase is adjusted to about pH 6 with dilute hydrochloric acid, the precipitated Sucked off the solid and recrystallized from water.

Ausbeute: 2,5g, Fp. 132°-134°C IR (in KBr): 1690, 1660 cm 1 MS fm/eJ: 320 (M+, 0,9%), 276 (5%), 253 (59X), 208 (47%), 139 (100%), 97 (77%), 69 (47%) Beispiel 25 9-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-9-oxo-nonansäure.Yield: 2.5 g, melting point 132 ° -134 ° C. IR (in KBr): 1690, 1660 cm 1 MS fm / eJ: 320 (M +, 0.9%), 276 (5%), 253 (59X), 208 (47%), 139 (100%), 97 (77%), 69 (47%) example 25 9- [5- (1-Imidazolylmethyl) -thien-2-yl] -9-oxo-nonanoic acid.

Eine Mischung aus 7,79 9-CS-(l-Imidatolylmethyl)-thien-2-yl]-9toxo-nonansäureethylester, lg Natriumhydroxid und 50 ml Ethanol wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die Lösung wird mehrmals mit Chloroform extrahiert, die Chloroform-Lösungen verworfen. Die wässrige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure auf ca.PH 6 eingestellt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Phase wird über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Kieselsel//Chloroform/Methanol) und anschließendes Umkristallisieren aus Wasser gereinigt.A mixture of 7,79 9-CS- (l-imidatolylmethyl) -thien-2-yl] -9toxo-nonanoic acid ethyl ester, 1g sodium hydroxide and 50 ml ethanol is stirred for 18 hours at room temperature. The solvent is then drawn off and the residue is taken up in water. The solution is extracted several times with chloroform and the chloroform solutions are discarded. The aqueous solution is adjusted to about PH 6 with dilute hydrochloric acid and repeated several times extracted with chloroform. The chloroform phase is dried over Na2S04 and constricted. The residue is purified by column chromatography (silica // chloroform / methanol) and then recrystallization from water.

Ausbeute: lg, Fp. 131°C IR (in KBr"): 1695, 1660 cm MS Lm/e7: 334 (M+, 1,6%), 267 (52%), 222 (46%), 206 (27%), 191 (16%), 139 (100%), 97 (60%), 69 (43%) Beispiel 26 12-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-12-oxo-dodecansäure.Yield: 1 g, melting point 131 ° C. IR (in KBr "): 1695, 1660 cm MS Lm / e7: 334 (M +, 1.6%), 267 (52%), 222 (46%), 206 (27%), 191 (16%), 139 (100%), 97 (60%), 69 (43%) Example 26 12- [5- (1-Imidazolylmethyl) -thien-2-yl] -12-oxo-dodecanoic acid.

Eine Mischung aus 4g 12-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-12-oxo-dodecansäureethylester, 0,48g Natriumhydroxid und 200 ml Ethanol wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.A mixture of 4g of 12- [5- (1-imidazolylmethyl) -thien-2-yl] -12-oxo-dodecanoic acid ethyl ester, 0.48 g of sodium hydroxide and 200 ml of ethanol is stirred for 24 hours at room temperature.

Anschließend wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die Lösung wird mehrmals mit Chloroform extrahiert, die Chloroform-Lösungen verworfen. Die wässrige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure auf ca.pH 6 eingestellt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert.The solvent is then stripped off and the residue in Water absorbed. The solution is extracted several times with chloroform, the chloroform solutions discarded. The aqueous solution is adjusted to about pH 6 with dilute hydrochloric acid, the precipitated solid is filtered off with suction and recrystallized from water.

Ausbeute: 3,2g, Fp. 134°-136°C IR (in KBr): 1690, 1660 cm MS [m/eJ: 376 (M+, 5%), 332 (19%), 317 (5%), 309 (11%), 264 (47 %), 236 (17«), 219 (11%), 206 (29%), 191 (16%), 139 (100%) Beispiel 27 4-{5-[2-(1-Imidazolyl)-ethyl]-thien-2-yl]-4-oxo-buttersäure.Yield: 3.2 g, melting point 134 ° -136 ° C. IR (in KBr): 1690, 1660 cm MS [m / eJ: 376 (M +, 5%), 332 (19%), 317 (5%), 309 (11%), 264 (47%), 236 (17 «), 219 (11%), 206 (29%), 191 (16%), 139 (100%) Example 27 4- {5- [2- (1-Imidazolyl) -ethyl] -thien-2-yl] -4-oxo-butyric acid.

Eine Mischung aus 6g 4-{5-[2-(1-Imidazolyl)-ethyl]-thien-2-yl7-4-oxo-buttersäuremethyleser, Ig Natriumhydroxid und 80 ml Methanol wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die Lösung wird mehrmals mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösungen verworfen. Die wässrige Lösung wird auf ca. pH 6 eingestellt, der ausgefallene Feststoff abgesauqt und aus Wasser umkristallisiert.A mixture of 6g 4- {5- [2- (1-imidazolyl) -ethyl] -thien-2-yl7-4-oxo-butyric acid methyl ester, Ig sodium hydroxide and 80 ml of methanol is stirred for 24 hours at room temperature. The solvent is then drawn off and the residue is taken up in water. The solution is extracted several times with chloroform and the chloroform solutions are discarded. The aqueous solution is adjusted to approx. PH 6, and the precipitated solid is filtered off with suction and recrystallized from water.

Ausbeute: 1,5g, Fp. 1470C IR (in KBr): 1705, 1660 cm Analog den Beispielen 20-26 werden hergestellt: 28. 2-;5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-glyoxylsäure, 29. 3-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-3-oxo-propionsäure, 30. 4-{5-[3-(1-Imidazolyl)-propyl]-thien-2-yl]-4-oxo-buttersäure, 31. 4-{5-[4-(1-Imidazolyl)-butyl]-thien-2-yl]-4-oxo-butter säure, 32. 4-{5-[5-(1-Imidazolyl)-pentyl]-thien-2-yl]-4-oxo-buttersäure, 33. 4-{5-[6-(1-Imidazolyl)-hexyl]-thien-2-yl]-4-oxo-butter säure, . 4-{5-[2-(1-Imidazolyl)-ethyl]-thien-2-yl]-4-oxo-butter säure, 35. 4-{5-[8-(1-Imidazolyl)-octyl]-thien-2-yl]-4-oxo-buttersäure, 36. 4-{5-[9-(1-Imidazolyl)-nonyl]-thien-2-yl]-4-oxo-buttersäure, 37. 4-{5-[10-(1-Imidazolyl)-decyl]-thien-2-yl]-4-oxo-buttersäure, 38. 4-{5-[2-(11-Imidazolyl)-undecyl]-thien-2-yl]-4-oxo-buttersäure, 39. 4-{5-[12-(1-Imidazolyl)-dodecyl]-thien-2-yl]-4-oxo-buttersäure, Beispiel 40 4-/5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl/-4-oxo-buttersäure-Natriumsalz.Yield: 1.5 g, melting point 1470C IR (in KBr): 1705, 1660 cm Analogous to the examples 20-26 are produced: 28. 2-; 5- (1-Imidazolylmethyl) -thien-2-yl] -glyoxylic acid, 29. 3- [5- (1-Imidazolylmethyl) -thien-2-yl] -3-oxo-propionic acid, 30. 4- {5- [3- (1-Imidazolyl) -propyl] -thien-2-yl ] -4-oxo-butyric acid, 31. 4- {5- [4- (1-Imidazolyl) -butyl] -thien-2-yl] -4-oxo-butyric acid, 32. 4- {5- [5- (1-Imidazolyl) -pentyl ] -thien-2-yl] -4-oxo-butyric acid, 33. 4- {5- [6- (1-Imidazolyl) -hexyl] -thien-2-yl] -4-oxo-butyric acid,. 4- {5- [2- (1-Imidazolyl) ethyl] thien-2-yl] -4-oxo butter acid, 35. 4- {5- [8- (1-imidazolyl) -octyl] -thien-2-yl] -4-oxo-butyric acid, 36. 4- {5- [9- (1-imidazolyl) - nonyl] thien-2-yl] -4-oxo-butyric acid, 37. 4- {5- [10- (1-Imidazolyl) -decyl] -thien-2-yl] -4-oxo-butyric acid, 38. 4- {5- [2- (11-Imidazolyl) -undecyl] -thien-2-yl] -4-oxo-butyric acid, 39. 4- {5- [12- (1-Imidazolyl) -dodecyl] -thien-2-yl] -4-oxo-butyric acid, example 40 4- / 5- (1-Imidazolylmethyl) -thien-2-yl / -4-oxo-butyric acid, sodium salt.

500 mg 4-/5-(1-lmidazolylmethyl)-thien-2-yl/-4-oxo-buttersäure werden in 20 ml Ethanol gelöst und die Lösung mSt der äquivalenten Menge 0,1 M-Natronlauge auf pH 7 eingestellt.500 mg 4- / 5- (1-imidazolylmethyl) -thien-2-yl / -4-oxo-butyric acid become dissolved in 20 ml of ethanol and the solution with the equivalent amount of 0.1 M sodium hydroxide solution adjusted to pH 7.

Anschließend wird die Lösung bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand getrocknet.The solution is then concentrated to dryness and the residue dried.

Ausbeute: 310 mg IR (in KBr): 1660, 1570 cm Analog dem Beispiel 39 werden aus den entsprechenden Säuren folgende Natriumsalze hergestellt: 41. 2-C5-(1-Imidazolylmethyl)-thlen-2-ylJ-glyoxylsSure-Natriumsalz, 42. 3-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl2-3-oxo-propionsäure-Natriumsalz, 43. 4-{5-[2-(1-Imidazolyl)-ethyl]-thien-2-yl]-4-oxo-buttersäure-Natriumsalz, 44. 4-{5-[3-(1-Imidazolyl)-propyl]-thien-2-yl]-4-oxo-buttersäure-Natriumsalz, 45. 4-{5-[4-(1-Imidazolyl)-butyl]-thien-2-yl]-4-oxo-buttersäure-Natriumsalz, 46. 4-{5-[5-(1-Imidazolyl)-pentyl]-thien-2-yl]-4-oxo-buttersäure-Natri umsal z, 47. 4-{5-[6-(1-Imidazolyl)-hexyl]-thien-2-yl]-4-oxo-buttersäure-Natriumsalz, 48. 4-{5-[7-(1-Imidazolyl)-heptyl]-thien-2-yl]-4-oxo-buttersäure-Natriumsalz, 49. 4-{5-[8-(1-Imidazolyl)-octyl]-thien-2-yl]-4-oxo-buttersäure-Natriumsalz, 50. 4-f5-lu-(1-Imidazotyl)-nonyl7-thien-2-yli-4-oXo-buttersäure-Natriumsalz, 51. 4-{5-[10-(1-Imidazolyl)-decyl]-thien-2-yl]-4-oxo-butter säure-Natriumsalz, 52. 4-{5-[11-(1-Imidazolyl)-undecyl]-thien-2-yl]-4-oxo-butter buttersäure-Natriumsalzt 53. 4-{5-[2-(1-Imidazolyl)-dodecyl]-thien-2-yl]-4-oxobuttersäure-Natriumsalz, 54. 5-[5-(1-Imidazolylmethyl]-thien-2-yl]-5-oxo-pentansäure-Natriumsalz, 55. 6-[5-(1-Imidazolylmethyl]-thien-2-yl]-6-oxo-hexansäure-Natriumsalz, 56. 8-[5-(1-Imidazolylmethyl]-thien-2-yl]-8-oxo-octansäure-Natriumsalz, 57. 9-[5-(1-Imidazolylmethyl]-thien-2-yl]-9-oxo-nonansäure-Natriumsalz, 58. 12-[5-(1-Imidazolylmethyl]-thien-2-yl]-12-oxo-dodecansäure-Natriumsalz, Beispiel 59 9-t5-(1-lmidazolylmethyl )-thien-2-ylj-9-oxo-nonansäureethylester-Fumarsäure-Additionssalz.Yield: 310 mg IR (in KBr): 1660, 1570 cm Analogue In Example 39, the following sodium salts are prepared from the corresponding acids: 41. 2-C5- (1-imidazolylmethyl) -thlen-2-ylJ-glyoxylic acid, sodium salt, 42. 3- [5- (1-imidazolylmethyl) -thien-2-yl2-3-oxo-propionic acid, sodium salt, 43. 4- {5- [2- (1-Imidazolyl) -ethyl] -thien-2-yl] -4-oxo-butyric acid, sodium salt, 44. 4- {5- [3- (1-Imidazolyl) -propyl] -thien-2-yl] -4-oxo-butyric acid, sodium salt, 45. 4- {5- [4- (1-Imidazolyl) -butyl] -thien-2-yl] -4-oxo-butyric acid sodium salt, 46. 4- {5- [5- (1-Imidazolyl) pentyl] thien-2-yl] -4-oxo-butyric acid sodium salt, 47. 4- {5- [6- (1-Imidazolyl) -hexyl] -thien-2-yl] -4-oxo-butyric acid, sodium salt, 48. 4- {5- [7- (1-Imidazolyl) -heptyl] -thien-2-yl] -4-oxo-butyric acid, sodium salt, 49. 4- {5- [8- (1-Imidazolyl) -octyl] -thien-2-yl] -4-oxo-butyric acid sodium salt, 50. 4-f5-lu- (1-imidazotyl) -nonyl7-thien-2-yli-4-oXo-butyric acid, sodium salt, 51. 4- {5- [10- (1-Imidazolyl) -decyl] -thien-2-yl] -4-oxo-butyric acid, sodium salt, 52. 4- {5- [11- (1-Imidazolyl) -undecyl ] -thien-2-yl] -4-oxo butter butyric acid sodium salt 53. 4- {5- [2- (1-Imidazolyl) -dodecyl] -thien-2-yl] -4-oxobutyric acid sodium salt, 54. 5- [5- (1-Imidazolylmethyl] -thien-2-yl] -5-oxo-pentanoic acid, sodium salt, 55. 6- [5- (1-Imidazolylmethyl] -thien-2-yl] -6- oxo-hexanoic acid sodium salt, 56. 8- [5- (1-Imidazolylmethyl] -thien-2-yl] -8-oxo-octanoic acid, sodium salt, 57.9- [5- (1-Imidazolylmethyl] -thien-2-yl] -9- oxo-nonanoic acid sodium salt, 58. 12- [5- (1-Imidazolylmethyl] -thien-2-yl] -12-oxo-dodecanoic acid, sodium salt, example 59 9-t5- (1-imidazolylmethyl) -thien-2-ylj-9-oxo-nonanoic acid ethyl ester-fumaric acid-addition salt.

Eine Lösung von 1g 9-[5-(1-Imidazolylmethyl]-thien-2-yl]-9-oxononansäureethylester in 5ml Ethanol wird mit 320 mg Fumarsäure versetzt. Die Mischung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung werden anschließend ca. 150 ml Ether zugegeben, das ausgefallene Salz abgesaugt und getrocknet.A solution of 1 g of ethyl 9- [5- (1-imidazolylmethyl] -thien-2-yl] -9-oxononanoate 320 mg of fumaric acid are added in 5 ml of ethanol. The mixture is 30 minutes stirred at room temperature. About 150 ml of ether are then added to this solution added, the precipitated salt filtered off with suction and dried.

Ausbeute: 985 mg, Fp. 84-85OC IR (in KBr): 1730, 1660 cm 1 Analog Beispiel 59 lassen sich beispielsweise Oxalate, Succinate,-Malonate usw. sowie anorganische Salze, wie Hydrochlorid, Hydrosulfate usw. herstellen.Yield: 985 mg, melting point 84-85OC IR (in KBr): 1730, 1660 cm 1 Analog Example 59 can include, for example, oxalates, succinates, malonates, etc., as well as inorganic ones Prepare salts such as hydrochloride, hydrosulfate, etc.

Claims (1)

Titel : #-{5-[#'-(1-Imidazolyl)-alkyl]-thien-2-yl} W-oxo-alkancarbonsäuren und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate Patentansprüche 1. #-{5-[#'-(1-Imidazolyl)-alkyl]-thien-2-yl}-#-oxo-alkancarbonsäuren und ihre Derivate der allgemeinen Formel I in der m : eine ganze Zahl von 1-12, n : eine ganze Zahl von 0-10,, R : Wasserstoff, AlkalLion bzw. einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie die Säureadditionssalze dieser Säuren und Ester mit anorganischen oder organischen Säuren.Title: # - {5 - [# '- (1-Imidazolyl) -alkyl] -thien-2-yl} W-oxo-alkanecarboxylic acids and their derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them Patent claims 1. # - { 5 - [# '- (1-Imidazolyl) -alkyl] -thien-2-yl} - # - oxo-alkanecarboxylic acids and their derivatives of the general formula I in which m: an integer from 1-12, n: an integer from 0-10 ,, R: hydrogen, alkali ion or a straight-chain or branched hydrocarbon radical with 1-6 carbon atoms, as well as the acid addition salts of these acids and esters with inorganic or organic acids. 2. 4-E5- (1 -Imidazolylmethyl) -thien-2-yi7-4-oxo-buttersäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester sowie die Säureadditionssalze dieser Säure und Ester.2. 4-E5- (1-imidazolylmethyl) -thien-2-yi7-4-oxo-butyric acid and their pharmaceutically acceptable salts and esters and the acid addition salts this acid and ester. 3. 4-{5-[2-(1-Imidazolyl)-ethyl]-thien-2-yl}-4-oxo-buttersäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester sowie die Säureadditionssalze dieser Säure und Ester.3. 4- {5- [2- (1-Imidazolyl) -ethyl] -thien-2-yl} -4-oxo-butyric acid and their pharmaceutically acceptable salts and esters and the acid addition salts this acid and ester. 4. 4-{5-[3-(1-Imidazolyl)-propyl]-thien-2-yl}-4-oxo-buttersäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester sowie die Säureadditionssalze dieser Säure und Ester.4. 4- {5- [3- (1-Imidazolyl) propyl] thien-2-yl} -4-oxo-butyric acid and their pharmaceutically acceptable salts and esters and the acid addition salts this acid and ester. 5. 4-{5-[4-(1-Imidazolyl)-butyl]-thien-2-yl}-4-oxo-buttersäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester sowie die Säureadditionssalze dieser Säure und Ester.5. 4- {5- [4- (1-Imidazolyl) -butyl] -thien-2-yl} -4-oxo-butyric acid and their pharmaceutically acceptable salts and esters and the acid addition salts this acid and ester. 6. 4-i5-C5-(1-Imidazolyl)-pentyl2-thien-2-yl}-4-oxo-buttersäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester sowie die Säureadditionssalze dieser Säure und Ester.6. 4-15-C5- (1-imidazolyl) -pentyl2-thien-2-yl} -4-oxo-butyric acid and their pharmaceutically acceptable salts and esters and the acid addition salts this acid and ester. 7. 2-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-glyoxylsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester sowie die Säureadditionssalze dieser Säure und Ester.7. 2- [5- (1-Imidazolylmethyl) -thien-2-yl] -glyoxylic acid and its pharmaceuticals compatible salts and esters and the acid addition salts of these acids and esters. . 3-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-3-oxo-propionsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester sowie die Säureadditionssalze dieser Säure und Ester. . 3- [5- (1-Imidazolylmethyl) -thien-2-yl] -3-oxo-propionic acid and its pharmaceutically acceptable salts and esters and the acid addition salts thereof Acid and ester. 9. 5- - Imidazolylmethyl)-thien-2-yl2-5-oxo-pentansäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester sowie die Säureadditionssalze dieser Säure und Ester.9. 5- - Imidazolylmethyl) -thien-2-yl2-5-oxo-pentanoic acid and its pharmaceutically acceptable salts and esters and the acid addition salts thereof Acid and ester. 10. 6-z5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yll-6-oxo-hexansäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester sowie die Säureadditionssalze dieser Säure und Ester.10. 6-z5- (1-imidazolylmethyl) -thien-2-yll-6-oxo-hexanoic acid and its pharmaceutically acceptable salts and esters and the acid addition salts thereof Acid and ester. 11. 8-£5- (1 -Imidazolylmethyl) -thien-2-yl5-8-oxo-octansäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester sowie die Säureadditionssalze dieser Säure und Ester0 12. 9-- (1 -Imidazolylmethyl) )-thien-2-ya7-9-oxo-nonansäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester sowie die Säureadditionssalze dieser Säure und Ester.11. 8- £ 5- (1-imidazolylmethyl) -thien-2-yl5-8-oxo-octanoic acid and their pharmaceutically acceptable salts and esters and the acid addition salts this acid and ester 0 12. 9- (1-imidazolylmethyl)) -thien-2-ya7-9-oxo-nonanoic acid and their pharmaceutically acceptable salts and esters as well as the acid addition salts this acid and ester. 13. 12-45-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-y 2 -12-oxo-dodecansäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester sowie die Säureadditionssalze dieser Säure und Ester.13. 12-45- (1-imidazolylmethyl) -thien-2-y 2 -12-oxo-dodecanoic acid and their pharmaceutically acceptable salts and esters and the acid addition salts this acid and ester. 14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1-13, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1-(#-Thien-2-ylalkyl)-imidazol der Formel II wobei m die in Formel 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Dicarbonsäureesterchlorid der Formel III worin n die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt und R Methyl oder Ethyl ist, gegebenenfalls unter Zusatz eines organischen Lösungsmittels unter Verwendung eines Friedel-Crafts-Katalysators umsetzt und, falls erwünscht, einen so erhaltenen Ester der Formel I in an sich bekannter Weise in eine Säure der Formel I (R=H) und diese in ein Alkalisalz der Formel I (R=Alkali) überführt oder eine Säure der Formel I (R=H) bzw. ein Alkalisalz der Formel I (R=Alkali) in an sich bekannter Weise in einen Ester der Formel I (R=C16-Alkyl) umwandelt, oder eine Säure oder einen Ester der Formel I (R=H oder C1-6-Alkyl) unter bekannten Bedingungen in ein Säureadditionssalz umwandelt.14. Process for the preparation of the compounds according to claims 1-13, characterized in that a 1 - (# - thien-2-ylalkyl) imidazole of the formula II where m has the meaning given in formula 1, with a dicarboxylic acid ester chloride of the formula III wherein n has the meaning given in formula I and R is methyl or ethyl, optionally with the addition of an organic solvent using a Friedel-Crafts catalyst and, if desired, converts an ester of the formula I thus obtained in a manner known per se into a Acid of the formula I (R = H) and this is converted into an alkali salt of the formula I (R = alkali) or an acid of the formula I (R = H) or an alkali salt of the formula I (R = alkali) is known per se Way into an ester of the formula I (R = C16-alkyl), or converts an acid or an ester of the formula I (R = H or C1-6-alkyl) under known conditions into an acid addition salt. 15. Arzneimittelzubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz dieser Verbindung gemäß den Ansprüchen 1-13 zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmittel oder Trägermaterial enthalten.15. Medicinal preparations, characterized in that they have a Compound or a pharmaceutically acceptable salt of this compound according to Claims 1-13 together with a pharmaceutically suitable diluent or Support material included.
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