DE3039304A1 - NEUROMUSCULAR BLOCKERS AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION - Google Patents
NEUROMUSCULAR BLOCKERS AND METHOD FOR THEIR PRODUCTIONInfo
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Description
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THE WELLCOME FOUNDATION LTD. LONDON N.W.l / GROSSBRITANNIENTHE WELLCOME FOUNDATION LTD. LONDON N.W.l / UK
Neuromuskuläre Blocker und Verfahren zu ihrer HerstellungNeuromuscular blockers and their method of manufacture
13002''13002 ''
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In der Anaesthesie werden während chirurgischer Eingriffe und der Intubation der Trachea neuromuskuläre Blocker verwendet, um eine Relaxation der Skelettmuskulatur zu erreichen. Used in anesthesia during surgical procedures and intubation of the trachea neuromuscular blockers are used to achieve relaxation of the skeletal muscles.
Allgemein werden zwei Arten von neuromuskulären Blockern verwendet: nicht-depolarisierende und depolarisierende.Two types of neuromuscular blockers are commonly used: non-depolarizing and depolarizing.
Zu den nicht-depolarisierenden Blockern gehören d-Tubocurarin, Pancuronium, Gallamin, Diallyltoxiferin und Toxiferin.Non-depolarizing blockers include d-tubocurarine, pancuronium, gallamine, diallyl toxiferin, and toxiferin.
Zu den depolarisierenden Blockern gehören Succinylcholin und Decamethonium. Alle konventionellen nicht-depolarisierenden Blocker haben bei der Relaxation der Skelettmuskulatur bei chirurgischen Eingriffen eine lange Wirkungsdauer, z.B. beim Menschen 60 bis 180 min. Die depolarisierenden Blocker erzielen andererseits eine weit kürzere Muskelrelaxation als die niqht-depolarisierenden. Z.B. hat Succinylcholin eine Wirkungsdauer von 5 bis 15 min, während Decamethonium eine 20 bis 40-minütige Muskelrelaxation beim Menschen erzielt.Depolarizing blockers include succinylcholine and decamethonium. All conventional non-depolarizing Blockers have a long duration of action in the relaxation of the skeletal muscles during surgical interventions, E.g. in humans 60 to 180 min. The depolarizing blockers, on the other hand, achieve a much shorter muscle relaxation than the niqht-depolarizing. E.g. has succinylcholine a duration of action of 5 to 15 minutes, while decamethonium provides muscle relaxation for 20 to 40 minutes in humans achieved.
Die lange Wirkungsdauer der nicht-depolarisierenden Blocker ist für viele chirurgische Eingriffe, die weniger als 1 h benötigen, unerwünscht, weil der Patient sich im allgemeinenThe long duration of action of the non-depolarizing blocker is for many surgical procedures that take less than 1 hour need, undesirable because the patient is in general
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nicht rechtzeitig von ihrer Wirkung erholt, d.h. er kann z.B. nicht selbständig atmen.not recovered from their effects in time, i.e. they cannot breathe on their own, for example.
Alle nicht-depolarisierenden Blocker haben inhärente Nebenwirkungen. So können Gallamin und Pancuronium eine Tachycardie erzeugen, und d-Tubocurarin und Diallyltoxiferin einen Blutdruckabfall verursachen.All non-depolarizing blockers have inherent side effects. Gallamine and pancuronium can cause tachycardia, and d-tubocurarine and diallyl toxiferin cause a drop in blood pressure.
Gegen diese Pharmaka können Cholinesterasehemmer als Antagonisten eingesetzt werden, dazu ist jedoch die Gabe eines 2. Pharmakons notwendig, welches selbst eigene Nebenwirkungen haben kann, z.B. Bradycardie, Darmkrämpfe oder Bronchorrhoe. Es muß dann, um die erwähnten Nebenwirkungen der Cholinesterasehemmer zu beseitigen, ein 3. Pharmakon, ein anticholinerges Pharmakon, z.B. Atropin, gegeben werden.Cholinesterase inhibitors can act as antagonists against these drugs can be used, however, the administration of a second drug is necessary, which has its own side effects may have, e.g. bradycardia, intestinal cramps or bronchorrhea. It then has to be to the mentioned side effects of the To eliminate cholinesterase inhibitors, a third drug, an anticholinergic drug, e.g. atropine, may be given.
Nach bestem Wissen des Antragstellers gibt es für die depolarisierenden Blocker keine pharmakologischen Antagonisten. In den meisten Fällen besteht kein Bedürfnis, die Effekte der depolarisierenden Blocker aufzuheben, bei gewissen Patienten sind jedoch die Wirkungen von Succinylcholin sehr verlängert, da beim Patienten eine anormale Stoffwechselsituation für den Blocker besteht.To the best of the applicant's knowledge there is for the depolarizing Blockers are not pharmacological antagonists. In most cases there is no need to see the effects the depolarizing blockers, but in certain patients the effects of succinylcholine are great extended because the patient has an abnormal metabolic situation for the blocker.
Von den depolarisierenden Blockern ist bekannt, daß sie gemäß ihrer Wirkungsweise, die anfänglich eine Muskelkontraktion und eine Reizung der glatten Muskeln bewirkt, in gewisThe depolarizing blockers are known to induce muscle contraction according to their mode of action and causes irritation of the smooth muscles, to some extent
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sen Fällen die folgenden Nebenwirkungen haben: erhöhter intraoculärer und intragastrischer Druck, Herzarrhythmien, Kaliumfreisetzung und Muskelschmerz.Sen cases have the following side effects: increased intraocular and intragastric pressure, cardiac arrhythmias, Potassium release and muscle pain.
Diese Nebenwirkungen der depolarisierenden Blocker treten bei den nicht-depolarisierenden Blockern nicht auf. Es ist deshalb klar ersichtlich, daß ein neuer neuromuskulärer Blocker benötigt wird, der die kurze Wirkdauer der depolarisierenden mit den relativ geringen Nebenwirkungen und der Steuerbarkeit der nicht-depolarisierenden Blocker miteinander vereinigen sollte.These side effects of the depolarizing blockers do not occur with the non-depolarizing blockers. It is therefore it can be clearly seen that a new neuromuscular blocker is needed to reduce the short duration of action of the depolarizing with the relatively minor side effects and controllability of the non-depolarizing blockers with one another should unite.
Es wird darauf hingewiesen, daß nicht-depolarisierende Blocker im allgemeinen zwar wenige Nebenwirkungen haben, Gallamin und Pancuronium aber Tachycardie, und d-Tubocurarin und Diallyltoxiferin Blutdruckabfall erzeugen können.It should be noted that non-depolarizing blockers In general, gallamine and pancuronium have few side effects, but tachycardia, and d-tubocurarine and diallyl toxiferin Can produce a drop in blood pressure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind überraschenderweise bei den Dosierungen, die für ihren klinischen Einsatz vorgesehen sind, in den bisherigen Tests frei von diesen Nebenwirkungen. Auf die folgenden Veröffentlichungen1 wird hingewiesen, sie enthalten eine nähere Beschreibung der neuromuskulären Blocker: The Pharmacological Basis of Therapeutics-5. Edition, Louis S. Goodman und Alfred Gilman, Editors. The McMillian Co., 1975, Kapitel 28, George B. Koelle.The compounds according to the invention are surprisingly free of these side effects in the tests carried out to date at the dosages intended for their clinical use. Reference is made to the following publications 1 , they contain a more detailed description of the neuromuscular blockers: The Pharmacological Basis of Therapeutics-5. Edition, Louis S. Goodman and Alfred Gilman, Editors. The McMillian Co., 1975, chapter 28, George B. Koelle.
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-Λή.-Λή.
Neuromuscular Blocking Activity of a New Series of Quaternary N-Substituted Choline Esters - British Journal of Pharmacology, 1971, 43, 107.Neuromuscular Blocking Activity of a New Series of Quaternary N-Substituted Choline Esters - British Journal of Pharmacology, 1971, 43, 107.
The Pharmacology of New Short Acting Non-depolarizing Ester Neuromuscular Blocking Agents: Clinical Implications. Anaesthesia and Analgesia....Current Researches, 1973, 52, 982.The Pharmacology of New Short Acting Non-depolarizing Ester Neuromuscular Blocking Agents: Clinical Implications. Anaesthesia and Analgesia .... Current Researches, 1973, 52, 982.
Potential Clinical Uses of Short-Acting Non-depolarizing Neuromuscular-Blocking Agents as Predicted from Animal
Experiments. Anaesthesia and Analgesia....Current Researches, 1974, 54, 669; und
US-PS 3 491 099.Potential Clinical Uses of Short-Acting Non-depolarizing Neuromuscular-Blocking Agents as Predicted from Animal Experiments. Anaesthesia and Analgesia .... Current Researches, 1974, 54, 669; and
U.S. Patent 3,491,099.
Die GB-PS 3 00«+ 031 beschreibt eine Gruppe von Laudanosiniumsalzen, die neuromuskuläre Blocker des nicht-depolarisierenden Typs darstellen.GB-PS 3 00 «+ 031 describes a group of laudanosinium salts, which are neuromuscular blockers of the non-depolarizing type.
Die BE-PS 869 415 beschreibt eine Gruppe von substituierten Tetrahydroisochinoliniumsalzen mit neuromuskulärer Blockierungswirkung des nicht-depolarisierenden Typs und kurzer Wirkdauer. Die ES-PS 477 257 beschreibt eine zweite Gruppe von Tetrahydroisochinoliniumsalzen, die als neuromuskuläre Blocker des nicht-depolarisierenden Typs mittlere Wirkdauer besitzen. Die in den oben erwähnten Patentschriften beschriebenen Verbindungen umfassen verschiedene Gemische von bis- und trans-Isomeren Undefinierter Zusammensetzung.BE-PS 869 415 describes a group of substituted tetrahydroisoquinolinium salts with a neuromuscular blocking effect of the non-depolarizing type and short duration of action. The ES-PS 477 257 describes a second group of tetrahydroisoquinolinium salts, which, as neuromuscular blockers of the non-depolarizing type, have a medium duration of action own. The compounds described in the above-mentioned patents include various mixtures of up to and trans isomers of undefined composition.
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A 1A 1
Die vier Asymmetriezentren in allen Verbindungen der oben erwähnten Patentschriften ermöglichen 16 Stereoisomere. Wegen der Symmetrie der Molekülstruktur können jedoch nur 10 Stereoisomere wirklich vorkommen: U d£-Paare (ein Alltrans, ein All-cis, zwei eis, trans) und zwei meso-Formen (ein All-cis, ein All-trans). Es wurde gefunden, daß der Syntheseweg und auch die näheren experimentellen Bedingungen die Mengenverhältnisse der cis/trans- und der Stereoisomeren bestimmen. Keines der erteilten Patente bezieht sich auf die Frage der Stereoisomeren, deshalb werden Verfahren zur Trennung der verschiedenen Isomere weder angegeben noch vorgeschlagen. Die oben genannten Patentschriften berühren auch nicht das Problem, daß verschiedene Wirksamkeiten, Wirkdauern oder Nebenwirkungen für die verschiedenen Isomere in den Mischungen gelten können.The four centers of asymmetry in all of the compounds of the above-mentioned patents allow 16 stereoisomers. Because of the symmetry of the molecular structure, however, only 10 stereoisomers can actually occur: U d £ pairs (an alltrans, an all-cis, two ice, trans) and two meso forms (an all-cis, an all-trans). It was found that the synthetic route and also the more detailed experimental conditions determine the proportions of the cis / trans and stereoisomers. None of the granted patents relates on the question of stereoisomers, therefore methods for separating the different isomers are not given still suggested. The above-mentioned patents also do not address the problem that different efficacies, Duration of action or side effects may apply to the various isomers in the mixtures.
Es wurde nunmehr ein Verfahren entdeckt, mit dem die All-trans-(ein d£.-Paar, eine meso-Form) und die All-cis-(ein d£-Paar, eine meso-Form) Verbindungen hergestellt werden können. Diese Dia-Stereomere zeigen als neuromuskuläre Blocker verschiedene Wirksamkeit und/oder Wirkdauer. Verglichen mit der entsprechenden All-cis-Verbindung zeigten bei der Katze die All-trans-Verbindungen eine 3 bis 6 mal stärkere Wirkung und eine kürzere Wirkdauer. Beim Affen waren die Unterschiede in der Wirksamkeit nicht so klar, die Wirkdauern der All-trans-Verbindungen waren beträchtlich kürzerA process has now been discovered by which the all-trans (a d £. Pair, a meso form) and the all-cis (a d £ pair, a meso form) connections can be made. These dia stereomers show up as neuromuscular Blocker different effectiveness and / or duration of action. Compared with the corresponding all-cis compound, at the all-trans compounds have a 3 to 6 times stronger effect and a shorter duration of action in the cat. They were with the monkey Differences in potency not so clear, the duration of action of the all-trans compounds was considerably shorter
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-hl·-hl
(2 bis 3 mal) als die der entsprechenden All-cis-Verbindungen. Die unerwarteten Unterschiede in der Wirkdauer erklärten sich nach Messung der Hydrolyserate durch Acetylcholinesterase in vitro. Die Hydrolyse der eis-Verbindungen war langsam im Vergleich zu der der entsprechenden trans-Form.(2 to 3 times) than that of the corresponding all-cis compounds. The unexpected differences in the duration of action can be explained by measuring the rate of hydrolysis by acetylcholinesterase in vitro. The hydrolysis of the cis compounds was slow compared to that of the corresponding trans form.
Entsprechend betrifft die Erfindung neue neuromuskuläre Blocker (manchmal Muskelrelaxantien genannt) mit der Formel IAccordingly, the invention relates to new neuromuscular blockers (sometimes called muscle relaxants) having the formula I.
• 2X"• 2X "
worin B und C jeweils eine Gruppe der Formel II bedeuten und in meta- oder para-Stellung zueinander stehen:in which B and C each represent a group of the formula II and are in the meta or para position to one another:
OCK.OCK.
OCH.OCH.
OCH.OCH.
IIII
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-AU--AU-
worin D CHLCH« oder CH=CH (vorzugsweise trans); Y Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl); E und F H oder OCH3; X~ ein Anion, vorzugsweise ein pharmazeutisch verträgliches Anion bedeuten, und die substituierten Benzyl- und Propylgruppen im stickstoffhaltigen Ring relativ zueinander in trans-Stellung stehen.wherein D is CHLCH «or CH = CH (preferably trans); Y alkyl having 1 to 4 carbon atoms (methyl, ethyl, propyl or butyl); E and FH or OCH 3 ; X ~ is an anion, preferably a pharmaceutically acceptable anion, and the substituted benzyl and propyl groups in the nitrogen-containing ring are in the trans position relative to one another.
Bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen Y Methyl bedeutet. Preferred compounds are those in which Y is methyl.
Verbindungen mit besonders hoher Wirksamkeit, verbunden mit einer kurzen Wirkdauer sind bis-{3-[trans-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methy1-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isochinolinium]-propyl}-1,3-phenylendipropionatsalze, insbesondere in Form der Dichlorid-, Dijodid- oder Ditosylatsalze. Particularly effective compounds associated with a short duration of action are bis- {3- [trans-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methy1-1- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -isoquinolinium] -propyl} - 1,3-phenylenedipropionate salts, especially in the form of the dichloride, diiodide or ditosylate salts.
Verbindungen mit besonders hoher Wirksamkeit, verbunden mit einer mittleren Wirkdauer sind bis-{3-[trans-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methyl-l-(3,4,5-tΓimeΐhoxybenzyl)-isoohinolinium]-propyl}-l,4-phenylen-(E,E)-diacrylat- und bis-{3-[trans-l,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methyll-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-iεochinoliniumJ-propyl}-l,3-phenylen-(E,E)-diacrylatsalze, insbesondere in Form der Dichlorid-, Dijodid- oder Dimesylatsalze.Compounds with particularly high effectiveness, connected with a medium duration of action are bis- {3- [trans-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methyl-l- (3,4,5-tΓimeΐhoxybenzyl) -isoohinolinium] -propyl} -l, 4-phenylene- (E, E) -diacrylate- and bis- {3- [trans-l, 2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methyll- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -isoquinoliniumJ-propyl} -l, 3-phenylene- (E, E) -diacrylate salts, especially in the form of the dichloride, diiodide or dimesylate salts.
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Da die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen auf dem Dikation beruht, ist die Art des Anions X relativ unwichtig. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Anionen sind u.a. Jodid» Mesylat, Tosylat, Bromid, Chlorid, Sulphat, Phosphat, Hydrogenphosphat, Acetat, Benzolsulphonat, Succinat, Maleat, Naphthalinsulphonat und Propionat.Since the effectiveness of the compounds according to the invention is based on the dication, the type of anion X is relatively unimportant. Suitable pharmaceutically acceptable anions include iodide »mesylate, tosylate, bromide, chloride, sulphate, Phosphate, hydrogen phosphate, acetate, benzene sulphonate, Succinate, maleate, naphthalene sulphonate and propionate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen als etwa 1:1 Gemische des racemischen (dS.) Paars und des meso-Isomers vor. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Gewinnung der Verbindungen der Formel I als eines der oben genannten Isomere, im wesentlichen frei von den anderen Isomeren, sowie von Gemischen eines dieser Isomere mit einem oder beiden der anderen Isomere.The compounds of the invention are as about 1: 1 Mixtures of the racemic (dS.) Pair and the meso isomer before. The invention also relates to processes for obtaining the compounds of formula I as one of the above Isomers essentially free of the other isomers, as well as mixtures of one of these isomers with either or both of the other isomers.
Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen so hergestellt, daß das Mengenverhältnis der erfindungsgemässen trans, trans-Verbindung zu der Gesamtmenge der verschiedenen entsprechenden eis,eis- und eis, trans-Verbindungen, die als Verunreinigungen vorliegen, mindestens 96:U ist.Preferably, the compounds of the invention are so produced that the quantitative ratio of the inventive trans, trans compound to the total amount of the various corresponding ice, ice and ice, trans compounds, present as impurities is at least 96: U.
Die Verbindungen der Formel I werden als neuromuskulärer Blocker bei chirurgischen Eingriffen oder zur trachealen Intubation benutzt und konventionell parenteral, z.B. intramuskulär oder intravenös als Lösung gegeben. Die in Formel I dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen werden Patienten wie Affen und Menschen und anderen Säugetieren zur Er-The compounds of the formula I are used as neuromuscular blockers in surgical interventions or for tracheal purposes Intubation is used and given conventionally parenterally, e.g. intramuscularly or intravenously as a solution. The in formula I. compounds according to the invention shown are used in patients such as monkeys and humans and other mammals for
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zielung eines neuromuskulären Blocks zugeführt. Die Dosierung für jeden Patiententyp muß entsprechend den Besonderheiten
der species variieren. Eine geeignete intravenöse Dosierungsmenge für Verbindungen der Formel I zur Erzielung einer ausreichenden
Paralyse für chirurgische Eingriffe bei Affen und Menschen würde bei 0,05 bis 1,5 mg/kg Körpergewicht und
vorzugsweise 0,1 bis 1 mg/kg Körpergewicht liegen, bezogen auf das Gewicht des Dikations als Wirkstoff.Targeting a neuromuscular block supplied. The dosage for each type of patient must vary according to the specifics of the species. A suitable intravenous dosage level for compounds of formula I to achieve sufficient paralysis for surgery in monkeys and humans would be 0.05 to 1.5 mg / kg body weight and
preferably 0.1 to 1 mg / kg body weight, based on the weight of the dication as active ingredient.
Die Dosis zur intramuskulären Anwendung beträgt das 2- bis Η-fache der intravenösen. Die erfindungsgemaßen Verbindungen
werden gewöhnlich alle 5 bis M5 min wieder verabreicht, jenachdem,
ob die Wirkdauer der Verbindung kurz oder mittellang
ist, vorzugsweise alle 5 bis 30 min nach der ersten Verabreichung. Sie können auch als Dauerinfusion entsprechend
der Dauer des gewünschten muskulären Blocks und nach Angabe des behandelnden Anaesthesisten oder Chirurgen verabreicht
werden. Die Wirkung der erfindungsgemaßen Verbindungen ist reversibel, wozu die konventionellen Cholinesterasehemmer
wie Neostigmin und Edrophonium verwendet werden, und sie
scheinen die Nebenwirkungen der depolarisierenden Blocker
zu vermeiden.The dose for intramuscular use is 2 to Η times that of the intravenous one. The compounds of the invention are usually re-administered every 5 to M5 minutes, depending on whether the duration of action of the compound is short or medium, preferably every 5 to 30 minutes after the first administration. They can also be administered as a continuous infusion according to the duration of the desired muscular block and according to the instructions of the treating anesthesiologist or surgeon. The action of the compounds according to the invention is reversible, including the conventional cholinesterase inhibitors
how neostigmine and edrophonium are used, and they
seem the side effects of depolarizing blockers
to avoid.
Die Verbindungen der Formel I können deshalb zur Erzielung einer kurzen oder mittellangen neuromuskulären Blockade verwendet werden. Die Erfindung betrifft ein Verfahren, umThe compounds of the formula I can therefore be used to achieve a short or medium-length neuromuscular block will. The invention relates to a method to
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solche Blocks bei Säugetieren, z.B. Menschen oder Affen, durch intravenöse Injektion einer Dosis von 0,05 bis 1,5 mg/kg zu erzielen.such blocks in mammals, e.g., humans or monkeys, by intravenous injection of a dose of 0.05 to 1.5 mg / kg to achieve.
Die Verbindungen können in einer pharmazeutischen Zubereitung für die parenterale Verabreichung angeboten werden. Die Zubereitung kann eine wässrige oder nicht-wässrige Lösung oder Emulsion in einer pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit oder einem Flussigkeitsgemisch sein, welches Bakteriostatika, Antioxidantien, Puffer, Verdickungsmittel, Suspendierungsmittel oder andere pharmazeutisch verträgliche Zusätze enthalten kann. Solche Zubereitungen werden normalerweise in Form von Einheitsdosen wie Ampullen oder Einwegspritzen angeboten, oder in Form von Mehrfachdosen, wie z.B. einer Flasche, aus der die geeignete Menge abgezogen werden kann. Alle diese Zubereitungen sollten steril sein.The compounds can be used in a pharmaceutical preparation for parenteral administration. The preparation can be an aqueous or non-aqueous solution or emulsion in a pharmaceutically acceptable liquid or liquid mixture, which Bacteriostats, antioxidants, buffers, thickeners, suspending agents or other pharmaceutically acceptable May contain additives. Such preparations usually come in unit dose form such as ampoules or disposable syringes or in the form of multiple doses, such as a bottle, from which the appropriate amount is withdrawn can be. All of these preparations should be sterile.
Die Verbindungen können als Pulver angeboten werden, so z.B. als Einheitsdosis in einer versiegelten Ampulle, zu der steriles Wasser oder ein anderer pharmazeutisch verträglicher steriler flüssiger Träger zugegeben werden kann, vorzugsweise mit aseptischen Methoden.The compounds can be presented as a powder, such as a unit dose in a sealed ampoule to which the sterile water or other pharmaceutically acceptable sterile liquid carrier can be added, preferably with aseptic methods.
Eine geeignete Einheitsdosis zur Erzielung eines neuromuskulären Blocks bei Säugetieren, z.B. Menschen oder Affen, ist etwa 1,0 mg bis 300 mg, vorzugsweise 5,0 bis 200 mg.A suitable unit dose for achieving neuromuscular block in mammals, e.g., humans or monkeys, is about 1.0 mg to 300 mg, preferably 5.0 to 200 mg.
-/17- / 17
130027/0688130027/0688
- /it·- / it
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können, wenn gewünscht, zusammen mit anderen nicht-depolarisierenden Mitteln, wie . sie oben aufgeführt sind, verabreicht werden.The compounds according to the invention can, if desired, along with other non-depolarizing agents, such as. they are listed above.
Eine geeignete pharmazeutische Zubereitung für die pareriterale Verabreichung an Menschen enthält daher vorzugsweise 1,0 bis 300 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in Lösung.A suitable pharmaceutical preparation for pareriteral Administration to humans therefore preferably contains 1.0 to 300 mg of the compounds of the formula according to the invention I in solution.
Eine einfache und bevorzugte Zubereitung ist eine Lösung der Verbindung der Formel I in Wasser. Diese kann durch einfaches Auflösen der Verbindung in zuvor sterilisiertem reinem Wasser hergestellt werden, d.h. in pyrogenfreiem Wasser, unter aseptischen Bedingungen und mit nachfolgender Sterilisierung der Lösung.A simple and preferred preparation is a solution of the compound of the formula I in water. This can be done by simply Dissolve the compound in previously sterilized pure Water, i.e. in pyrogen-free water, under aseptic conditions and with subsequent sterilization the solution.
Die Verbindung der Formel I kann auch als Infusion einer Dextrose- oder Salzlösung, z.B. Ringerlösung, verabreicht werden. Die Verbindungen können auch in anderen Lösungsmitteln, wie z.B. Alkohol, Polyethylenglycol und Dimethylsulfoxid verabreicht werden. Sie können auch intramuskulär als Suspension gegeben werden.The compound of the formula I can also be administered as an infusion of a dextrose or saline solution, for example Ringer's solution will. The compounds can also be used in other solvents such as alcohol, polyethylene glycol and dimethyl sulfoxide administered. They can also be given intramuscularly as a suspension.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen führen mit unerwartet niedrigeren Dosen zu dem gleichen relativen Ausmaß einer neuromuskulären Blockierung als die zuvor beschriebenen eis/trans-Gemische. Folglich ist auch das mögliche AuftretenThe compounds according to the invention lead to unexpected results lower doses to the same relative degree of neuromuscular blockage than those previously described eis / trans mixtures. Hence the possible occurrence
-718 130022/0680-718 130022/0680
von Nebenwirkungen, wie z.B. anormales Absinken des Blutdrukkes, Histaminausschüttung, Tachycardie usw. wesentlich verringert. Die Erfindung ermöglicht es fernerfGemische mit spezifizierten Isomerzusammensetzungen herzustellen.of side effects such as abnormal drop in blood pressure, histamine release, tachycardia, etc. are significantly reduced. The invention also makes it possible for mixtures with specified Isomerzusammensetzungen manufacture.
Die Verbindungen der Formel I können mit den folgenden Verfahren hergestellt werden; es wird dazu ein substituiertes Tetrahydroisochinoliniumsalz verwendet, das die oben definierte trans-Konfiguration besitzt.The compounds of Formula I can be made by the following methods getting produced; a substituted tetrahydroisoquinolinium salt is used for this purpose, which is defined above possesses trans configuration.
Verfahren 1Procedure 1
Benzy!tetrahydroisochinoline werden wie bekannt aus Homoveratrylamin oder Mescalin und Homoveratrumsäure oder 3,4,5-Trimethoxyphenylessigsäure mit Bischler-Napieraliski-Reaktion und Reduktion/Aikylierung hergestellt.Benzy! Tetrahydroisoquinolines are known from homoveratrylamine or mescaline and homoveratric acid or 3,4,5-trimethoxyphenylacetic acid with Bischler-Napieraliski reaction and reduction / alkylation produced.
Das tertiäre Benzyltetrahydroisochinolin wird mit einem geeigneten 1,3-Dihalogenpropan, z.B. l-Brom-3-chlorpropan, 3-Chlor-l-jodpropan oder 3-Brom-l-jodpropan in quartäre Form überführt. Von dem erhaltenen N-Äikyl-N-3-halogenpropyl-lbenzyltetrahydroxsochinoliniuinhalogenid iv'ird das trans-Isoffiar abgetrennt und in Wasser mit desri Silbersalz der geeigneten Diearbonsäure gekocht, was Silberhalogenid und das Benzy!tetrahydroisochinolineumsalz der Säure ergibt. Dieses Salz reagiert mit dem entsprechenden Ester1 bei Erhitzen, vorzugsweise auf 90 bis IUO 0C. Die verallgemeinerte Reaktion wird im folgenden als Beispiel dargestellt:The tertiary benzyl tetrahydroisoquinoline is converted into quaternary form with a suitable 1,3-dihalopropane, for example 1-bromo-3-chloropropane, 3-chloro-1-iodopropane or 3-bromo-1-iodopropane. From the obtained N-alkyl-N-3-halopropyl-benzyl-tetrahydroxsoquinoline halide, the trans-isoquinoline halide is separated off and boiled in water with the silver salt of the suitable diacid to give silver halide and the benzy-tetrahydroisoquinolineum salt of the acid. This salt reacts with the corresponding ester 1 when heated, preferably to 90 to IUO 0 C. The generalized reaction is shown below as an example:
1300.22/0688 '/19 1300.22 / 0688 ' / 19
oca.oca.
D— COO AgD-COO Ag
π +y π + y
(CH9)^OOC-D(CH 9 ) ^ OOC-D
Ag ~OOC-DAg ~ OOC-D
I.Austausch (AgBr ppt) 2. WärmeI. Exchange (AgBr ppt) 2. Heat
,D-COO (CH2), D-COO (CH 2 )
.2Cl'.2Cl '
OCHOCH
OCH,OCH,
OGHSupreme Court
OCH,OCH,
hierin haben D, Y, E und F die oben angegebene Bedeutung. Die gewünschten Salze werden dann durch Ionenaustausch hergestellt, wozu herkömmliche Verfahren wie z.B. Metathesis mit HX oder einem Silbersalz, einem Anionenaustauscherharz, usw., verwendet werden.here D, Y, E and F have the meanings given above. The desired salts are then prepared by ion exchange using conventional methods such as metathesis with HX or a silver salt, an anion exchange resin, etc. can be used.
-/20- / 20
130022/06S8130022 / 06S8
Verfahren 2Procedure 2
Das gemäß Verfahren 1 hergestellte geeignete 1-Benzyltetra hydroisochinolin wird mit einem 3-Halogenpropanol, wie z.B. 3-Jod-, 3-Brom- oder 3-Chlorpropanol in quartäre Form über führt. Dies wird nachfolgend dargestellt, E, F, X und Y ha ben die oben angegebene Bedeutung.The suitable 1-benzyl tetra prepared according to method 1 hydroisoquinoline is treated with a 3-halopropanol such as e.g. 3-iodine, 3-bromo- or 3-chloropropanol in quaternary form leads. This is shown below, E, F, X and Y have the meaning given above.
F.F.
OCH.OCH.
OCH,OCH,
Dieses Verfahren kann in einer Vielzahl von Lösungsmitteln (z.B. Acetonitril, Niedrigalkohole, DMF, Wasser, aromatische
Kohlenwasserstoffe, usw.) und in einem Bereich zwischen Umgebungstemperatur bis Rücklauftemperatur durchgeführt
werden. Das trans-Isomer wird wie unten beschrieben abgetrennt .This process can be carried out in a variety of solvents (e.g. acetonitrile, lower alcohols, DMF, water, aromatic hydrocarbons, etc.) and in a range between ambient temperature to reflux temperature
will. The trans isomer is separated as described below.
Das bis-Säurechlorid einer geeigneten meta- oder para-Phenylendicarbonsäure wird auf herkömmliche Weise durch Behandlung mit einem Reaktionsmittel wie Thionylchlorid hergestellt.The bis-acid chloride of a suitable meta- or para-phenylenedicarboxylic acid is prepared in a conventional manner by treatment with a reactant such as thionyl chloride.
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130022/0688130022/0688
30333043033304
Das bis-Säurechlorid wird dann verestert, z.B. mit zwei Mol des geeigneten quartären Salzes, das eine 3-Hydroxypropylkette enthält. Dieser Vorgang wird nachfolgend dargestellt, D, E, F, X und Y haben die oben angegebene Bedeutung.The bis-acid chloride is then esterified, e.g., by two moles the appropriate quaternary salt containing a 3-hydroxypropyl chain. This process is illustrated below, D, E, F, X and Y have the meanings given above.
OCH-OCH-
-COCl-COCl
Cl-CO- DCl-CO- D
P-COO-(CK2) 3P-COO- (CK 2 ) 3
OCH,OCH,
OCH.OCH.
Zur Herstellung der All-trans-bis quartären Salze mit verstärkter Wirksamkeit und weniger Nebenwirkungen muß ein trans-N-S-Hydroxypropyl-N-alkyltetrahydroisochinoliniumsalzFor the production of all-trans to quaternary salts with reinforced Effectiveness and fewer side effects must be a trans-N-S-hydroxypropyl-N-alkyltetrahydroisoquinolinium salt
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130022/0688130022/0688
mit insgesamt U bis 6 Methoxygruppen (wie in Formel II dargestellt) zur Kopplung mit den meta- oder para-Phenylendipropion- oder -diacrylsäuren hergestellt werden. Trans- und cis-N-3-Hydroxypropyl-5'-methoxylaudanosiniumsalze z.B. sind Diastereomere und theoretisch mit physikalischen Verfahren, z.B. Kristallisierung, zu trennen. Aus der Literatur geht jedoch hervor, daß diese Trennung schwierig ist. So beschrieb z.B. Stenlake et al. (J.B. Stenlake, W.D. Williams, N.C. Dhar und 1.6. Marshall, Eur. J. Med. Chem. - Chemica Therapeutica, 9, 233 (197H)) die Synthese von Gemischen aus trans- und cis-N-Ethyllaudanosiniumjodiden, es war jedoch unmöglichjdiese zu trennen: "Alle Versuche, die Bestandteile dieser Gemische durch Kristallisation- und Chromatographieverfahren zu trennen, waren erfolglos."with a total of U up to 6 methoxy groups (as shown in formula II) for coupling with the meta- or para-phenylenedipropion- or diacrylic acids are produced. For example, trans and cis N-3-hydroxypropyl-5'-methoxylaudanosinium salts are Diastereomers and theoretically with physical methods, e.g. crystallization, to separate. However, it appears from the literature that this separation is difficult. So described e.g. Stenlake et al. (J.B. Stenlake, W.D. Williams, N.C. Dhar and 1.6. Marshall, Eur. J. Med. Chem. - Chemica Therapeutica, 9, 233 (197H)) the synthesis of mixtures of trans- and cis -N-ethyllaudanosinium iodides, but it was impossible to separate these: "All attempts to separate the components Separation of these mixtures by crystallization and chromatographic methods were unsuccessful. "
Eine Reihe von Lösungsmitteln für die Umkristallisation der trans/cis-Gemische von N-3-Hydroxypropy1-5'-methoxylaudanos iniumjodid (trans/eis-Verhältnis etwa 2,5-2,7/1), entstanden durch Quartärisierung von 5'-Methoxylaudanosin mit 3-Hydroxypropyljodid (siehe Tabelle I)7wurde untersucht. Die meisten Lösungsmittelarten waren nicht zufriedenstellend. Das Gemisch von trans/eis quartären Jodiden war weitgehend unlöslich in Ethern (Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan), Estern (Ethylacetat, Ethylpropionat), Ketonen (Aceton, 2-Butanon) und aromatischen Kohlenwasserstoffen (Benzol, Toluol, Xylol). Die unlöslichen Rückstände zeigten wenig oder keine Anreicherung mit trans-Isomer. Zu den fürA number of solvents for the recrystallization of the trans / cis mixtures of N-3-Hydroxypropy1-5'-methoxylaudanos inium iodid (trans / cis ratio about 2.5-2.7 / 1), created by quaternization of 5'- Methoxylaudanosine with 3-hydroxypropyl iodide (see Table I) 7 was investigated. Most types of solvents were unsatisfactory. The mixture of trans / ice quaternary iodides was largely insoluble in ethers (tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane), esters (ethyl acetate, ethyl propionate), ketones (acetone, 2-butanone) and aromatic hydrocarbons (benzene, Toluene, xylene). The insoluble residues showed little or no accumulation in the trans isomer. To the for
130022/0688 "/23 130022/0688 " / 23
die Trennung brauchbaren Lösungsmitteln gehörten Acetonitril, einige chlorierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Di chlorine than, 1,2-Dichlorethan), einige Alkohole (z.B. Ethanol, 2-Propanol) und Wasser. Wasser ist das am meisten bevorzugte Lösungsmittel. Ist einmal die Anreicherung an trans-Isomer gelungen (z.B. durch Umkristallisation aus Wasser), dann genügt weitere Umkrxstallisation aus einer Reihe von Lösungsmitteln (z.B. Acetonitril, Ethanol) oder Triturierung mit Aceton, um den trans-Gehalt auf etwa 98% oder mehr zu erhöhen.The separation of useful solvents included acetonitrile, some chlorinated hydrocarbons (e.g. Di chlorine than, 1,2-dichloroethane), some alcohols (e.g. ethanol, 2-propanol) and water. Water is the most preferred solvent. Once the enrichment in the trans isomer has succeeded (e.g. by recrystallization from water), then further recrystallization from a number of solvents is sufficient (e.g. acetonitrile, ethanol) or trituration with acetone to increase the trans content to about 98% or more.
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Iff-If-
Tabelle I Trennung von trans/cis-N-3-Hydroxypropyl-5'-methoxylaudanosiniumjodid Table I Separation of trans / cis -N-3-hydroxypropyl-5'-methoxylaudanosinium iodide
Eine Probe von trans/cis-Jodid (2,6/1 gemäß HPLC) wurde in einem Lösungsmittel erhitzt, heiß abfiltriert, auf 25 0C abgekühlt und erneut filtriert.A sample of trans / cis iodide (2.6 / 1 according to HPLC) was heated in a solvent, filtered hot, cooled to 25 ° C. and filtered again.
trans/cis-Verhältnis (Ausbeute)trans / cis ratio (yield)
TetrahydrofuranTetrahydrofuran
1,4-Dioxan1,4-dioxane
1,2-Dimethoxyethan1,2-dimethoxyethane
Aceton
2-Butanonacetone
2-butanone
Ethylpropionat
EthylacetatEthyl propionate
Ethyl acetate
AcetonitrilAcetonitrile
Di chlormethan
ChloroformDi chloromethane
chloroform
Tetrachlorkohlenstoff
1,2-DichlorethanCarbon tetrachloride
1,2-dichloroethane
Nitromethan
NitroethanNitromethane
Nitroethane
Benzol
Toluol
Xylolbenzene
toluene
Xylene
MethanolMethanol
EthanolEthanol
2-Propanol2-propanol
2-Methoxyethanol2-methoxyethanol
FormamidFormamide
N,N-DimethylformamidN, N-dimethylformamide
N-EthylacetamidN-ethylacetamide
DimethylsulfoxidDimethyl sulfoxide
Hexamethylphosphorami dHexamethylphosphorami d
Wasserwater
Konzentration ml/g Concentration ml / g
10 10 1010 10 10
10 1010 10
10 1010 10
1010
2 22 2
10 510 5
2 22 2
10 10 1010 10 10
2 5 5 22 5 5 2
2 2 22 2 2
2 22 2
6,746.74
unlösliche Salzeinsoluble salts
umkristallisierte Salzerecrystallized salts
2,7/1
2,8/1
2,6/12.7 / 1
2.8 / 1
2.6 / 1
2,7/1
3,H/l2.7 / 1
3, H / l
2,7/1
2,6/12.7 / 1
2.6 / 1
(90%)
(71%)
(83%)(90%)
(71%)
(83%)
(81%)
(82%)(81%)
(82%)
(96%)
(88%)(96%)
(88%)
1,1/1
1,1/11.1 / 1
1.1 / 1
NP NP NPNP NP NP
NP NPNP NP
CSCS
1/15,8 (21%)1 / 15.8 (21%)
CSCS
2,6/1 (96%)
1/1,2 (30%)2.6 / 1 (96%)
1 / 1.2 (30%)
CS
CSCS
CS
2,7/1
2,7/1
2,5/12.7 / 1
2.7 / 1
2.5 / 1
1/2,6 (28%)1 / 2.6 (28%)
1/6,2 (2%)1 / 6.2 (2%)
NP 4/1 (58%)NP 4/1 (58%)
1/1 (30%) 2,3/1 (89%)1/1 (30%) 2.3 / 1 (89%)
100%) NP 100%) NP 100%) NP100%) NP 100%) NP 100%) NP
CSCS
9,8/1 (27%)
12,7/1 (38%)
CS9.8 / 1 (27%)
12.7 / 1 (38%)
CS
CS
CS
CSCS
CS
CS
CS
CSCS
CS
CSCS
6,8/1
1,9/1
1,5/1
2,8/16.8 / 1
1.9 / 1
1.5 / 1
2.8 / 1
2,6/12.6 / 1
(9%) (58%) (25%) (31%)(9%) (58%) (25%) (31%)
NP NP (96%)NP NP (96%)
NP NPNP NP
1/5,17 (31%)1 / 5.17 (31%)
Abkürzungen:Abbreviations:
NP = kein Niederschlag, CS = vollständig gelöst, HPLC = HochleistungsflüssigchromatographieNP = no precipitate, CS = completely dissolved, HPLC = high performance liquid chromatography
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130 0 2 2/0688130 0 2 2/0688
Bei einem anderen Versuch, die trans/eis quartären Salzgemische zu trennen, erhielt das Jodid zunächst ein anderes Anion. Die Jodidgemische wurden mit Standardverfahren (Anionenaustauschchromatographie, Metathesis mit Silberchlorid, und Metathesis mit HCl-Gas) zu den entsprechenden Chloriden umgewandelt, und eine Reihe von Lösungsmitteln wurde zur Trennung der Isomere untersucht (vgl. Tabelle II). Wiederum waren die meisten Lösungsmittel nicht zufriedenstellend. Unter den Ethern war nur Ι,Μ-Dioxan selektiv. Ketone, Ester und aromatische Kohlenwasserstoffe waren unwirksam. Nitroalkane (Nitromethan, Nitroethan), Acetonitril, einige Alkohole (insbesondere Ethanol und 2-Propanol), einige chlorierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan), Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramxd und N-substituierte Amide sind brauchbare Lösungsmittel, um ein mit dem trans-Isomer angereichertes quartäres Chlorid zu erhalten. N-substituierte Amide (z.B. N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, N-Formylpiperidin, N-Formylmorpholin, N-Methylformamid, N-Methylacetamid und N-Ethylacetamid) sind bevorzugte Lösungsmittel für die trans/cis-Trennung. Diese Amide können als Umkristallxsationslösungsmittel oder Lösungsmittel zum Aufschlämmen von angereicherten trans-Gemischen verwendet werden, um den trans-Isomergehalt weiter zu erhöhen.In another attempt, the trans / ice quaternary salt mixtures to separate, the iodide initially received a different anion. The iodide mixtures were prepared using standard procedures (Anion exchange chromatography, metathesis with silver chloride, and metathesis with HCl gas) to the corresponding Chlorides and a number of solvents were investigated to separate the isomers (see Table II). Again, most of the solvents were unsatisfactory. Of the ethers, only Ι, Μ-dioxane was selective. Ketones, esters and aromatic hydrocarbons were ineffective. Nitroalkanes (nitromethane, nitroethane), acetonitrile, some alcohols (especially ethanol and 2-propanol), some chlorinated hydrocarbons (e.g. dichloromethane, 1,2-dichloroethane), Dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, and N-substituted amides are useful solvents for a to obtain quaternary chloride enriched with the trans isomer. N-substituted amides (e.g. N, N-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide, N-formylpiperidine, N-formylmorpholine, N-methylformamide, N-methylacetamide and N-ethylacetamide) are preferred solvents for the trans / cis separation. These amides can be used as recrystallization solvents or solvents can be used to slurry enriched trans mixtures to further increase the trans isomer content.
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130022/0688130022/0688
'ft'ft
Trennung von trans/cit:-N-3-Hydroxypropyl-5 ' -methoxylaudanosiniumchlorid Separation of trans / cit: -N-3-hydroxypropyl-5'-methoxylaudanosinium chloride
Eine Probe von trans/eis-Chlorid (2,9/1 gemäß HPLC) wurde in einem Lösungsmittel erhitzt, heiß abfiltriert, auf 25 0C abgekühlt und erneut abfiltriert.A sample of trans / cis chloride (2.9 / 1 according to HPLC) was heated in a solvent, filtered hot, cooled to 25 ° C. and filtered again.
Konzentration ml/g Concentration ml / g
Tetrahydrofuran 10Tetrahydrofuran 10
1,4-Dioxan 101,4-dioxane 10
1,2-Dimethoxyethan 101,2-dimethoxyethane 10
Aceton 10Acetone 10
2-Butanon 102-butanone 10
Ethylpropionat 10Ethyl propionate 10
Ethylacetat 10Ethyl acetate 10
Acetonitril 10Acetonitrile 10
Dichlormethan 10Dichloromethane 10
Chloroform 2 Tetrachlorkohlenstoff 10Chloroform 2 carbon tetrachloride 10
1,2-Dichlorethan 101,2-dichloroethane 10
Nitromethan 5Nitromethane 5
Nitroethan 10Nitroethane 10
Benzol 10Benzene 10
Toluol 10Toluene 10
Xylol 10Xylene 10
Methanol 2Methanol 2
Ethanol 5Ethanol 5
2-Propanol 10 2 - Me th oxy e th ano 12-Propanol 10 2 - Me th oxy e th ano 1
Formamid 2Formamide 2
N,N-Dimethy!formamid 5N, N-dimethylformamide 5
N-Ethylacetamid 2N-ethylacetamide 2
Dimethylsulfoxid 2 Hexamethylphosphoramxd IODimethyl sulfoxide 2 hexamethylphosphoramide xd IO
Wasser 2Water 2
trans/cis-Verhältnis (Ausbeute)trans / cis ratio (yield)
unlösliche Salzeinsoluble salts
umkristallisierte Salzerecrystallized salts
2,6/1 (97%)2.6 / 1 (97%)
132/1 (67%)132/1 (67%)
3,3/1 (96%)3.3 / 1 (96%)
3/1 (95%)3/1 (95%)
3,8/1 (97%)3.8 / 1 (97%)
3,4/1 (99%)3.4 / 1 (99%)
3,3/1 (95%)3.3 / 1 (95%)
NPNP
1/6 (24%) NP1/6 (24%) NP
1/15 (2%) 1/11 (3%)1/15 (2%) 1/11 (3%)
NP NPNP NP
100/1 (50%) 8,6/1 (6%)100/1 (50%) 8.6 / 1 (6%)
101/1 (36%)101/1 (36%)
CSCS
2,4/1 (99%)
6/1 (76%)2.4 / 1 (99%)
6/1 (76%)
CS
80/1 (42%)CS
80/1 (42%)
2,9/1 (99%)
3,1/1 (97%)
2,4/1 (96%)2.9 / 1 (99%)
3.1 / 1 (97%)
2.4 / 1 (96%)
CS
CS
69/1 (30%)CS
CS
69/1 (30%)
CS
CS
CSCS
CS
CS
CS
7/1 (40%)CS
7/1 (40%)
CSCS
NP NP NP 1/2,9 (12%)NP NP NP 1 / 2.9 (12%)
9,4/1 (56%) NP9.4 / 1 (56%) NP
NP NP NPNP NP NP
NPNP
17/1 (32%) 9,1/1 (18%)17/1 (32%) 9.1 / 1 (18%)
NPNP
6,7/1 (54%) 8,8/1 (76%)6.7 / 1 (54%) 8.8 / 1 (76%)
18/1 (34%) NP18/1 (34%) NP
NPNP
Abkürzungen:Abbreviations:
NP = kein Niederschlag, CS = vollständig gelöst, HPLC = HochleistungsflüssigchromatographieNP = no precipitate, CS = completely dissolved, HPLC = high performance liquid chromatography
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■It■ It
Es wurde gefunden, daß eine besonders gute Abtrennung des trans-Isomers aus dem rohen eis/trans-Gemisch erzielt werden
kann, wenn man die N- ( 3-Hy droxypropy l)-N-me thy !.verbindung
in Form des Jodids (eis/trans-Gemisch) aus Wasser
auskristallisiert. Das cis-Isomer kristallisiert vorzugsweise. Wenn notwendig, kann dann das trans-angereicherte
Filtrat zu dem Chlorid umgewandelt werden, z.B. mittels
herkömmlicher Anionenaustauschchromatographie (z.B. unter Verwendung von Dowex 1-X8 Chloridharz), der gelöste Stoff
kann gewonnen und mit Dimethylformamid aufgeschlammt werden,
wenn sich das cis-Isomer vorzugsweise löst, was ein Produkt ergibt, das nur eine Spur des cis-Isomers enthält.It has been found that a particularly good separation of the trans isomer from the crude cis / trans mixture can be achieved if the N- (3-hydroxypropyl) -N-methyl compound is used in the form of the iodide ( ice / trans mixture) crystallized from water. The cis isomer preferentially crystallizes. If necessary, then the trans-enriched
Filtrate can be converted to the chloride, for example by means of
conventional anion exchange chromatography (e.g. using Dowex 1-X8 chloride resin), the solute can be recovered and slurried with dimethylformamide if the cis isomer preferentially dissolves giving a product containing only a trace of the cis isomer.
Mit Hilfe von fraktioneller Kristallisation wurden auch die trans/cis-Gemische von N-3-Hydroxypropyllaudanosiniumjodid, N-3-Hydroxypropyl-8-methoxylaudanosiniumjodid und N-3-Hydroxypropy 1-5',8-dimethoxylaudanosiniumjodid getrennt. With the help of fractional crystallization, the trans / cis mixtures of N-3-hydroxypropyllaudanosinium iodide, N-3-hydroxypropyl-8-methoxylaudanosinium iodide and N-3-hydroxypropyl 1-5 ', 8-dimethoxylaudanosinium iodide separately.
Vorzugsweise verwendet man ein Zwischenprodukt mit weniger als etwa 2% des entsprechenden cis-Isomers, um eine Verbindung
der Formel I zu erhalten, welche weniger als 4% des
eis, eis- und des eis, trans-Isomers enthält. Dieser Grad
der Abtrennung kann leicht durch Verwendung der oben beschriebenen Verfahren erzielt werden.It is preferred to use an intermediate having less than about 2% of the corresponding cis isomer to obtain a compound of Formula I which is less than 4% of the
Contains ice, ice and ice, the trans isomer. This level of separation can easily be achieved using the methods described above.
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Verfahren 3Procedure 3
Das gemäß Verfahren 1 hergestellte geeignete 1-Benzyltetrahydroisochinolin wird mit einem 3-Halogenpropanol, wie z.B. 3-Jod-, 3-Chlor- oder 3-Brompropanol in quarternäre Form überführt, und das trans-N-3-Hydroxypropyl-l-benzyltetrahydroisochinoliniumsalz wird gemäß Verfahren 2 von dem cis-Isomer getrennt.The suitable 1-benzyltetrahydroisoquinoline prepared according to Method 1 is treated with a 3-halopropanol, e.g. 3-iodo-, 3-chloro- or 3-bromopropanol in quaternary form transferred, and the trans-N-3-hydroxypropyl-1-benzyltetrahydroisoquinolinium salt is separated from the cis isomer according to method 2.
Das trans-quartäre Salz wird durch direkte Veresterung mit der geeigneten meta- oder para-Phenylendipropionsäure gekoppelt. Dieses Verfahren kann auch verwendet werden, um das trans-quartäre Salz mit meta- oder para-Phenylendiacrylsäure zu koppeln, diese Reaktion ist jedoch langsamer. Das Verfahren wird in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. 1,2-Dichlorethan) unter Verwendung eines sauren Katalysators (z.B. p-Toluolsulfosäure) durchgeführt. Die Reaktion wird durch Entfernung von Wasser mit Hilfe von Trocknungsmitteln (z.B. Molekularsieben) oder azeotrope Destillation zur Vollständigkeit gebracht. Die Temperaturen können zwischen Umgebungs- und Rücklauftemperatur liegen. Das endgültige Salz kann, wenn gewünscht, mit herkömmlichen Anxonenaustauschverfahren geändert werden.The trans-quaternary salt is by direct esterification with the appropriate meta- or para-phenylenedipropionic acid coupled. This procedure can also be used to do the trans-quaternary salt with meta- or para-phenylenediacrylic acid however, this response is slower. The process is carried out in a suitable solvent (e.g. 1,2-dichloroethane) using an acidic catalyst (e.g. p-toluenesulfonic acid). The reaction will by removing water with the help of drying agents (e.g. molecular sieves) or azeotropic distillation to completeness brought. The temperatures can be between ambient and return temperature. The final salt can, if desired, using conventional anxon exchange techniques be changed.
Wie bereits erwähnt existieren die Verbindungen der Formel I in drei stereoisomeren Formen, die, wenn gewünscht, mit Hilfe von herkömmlichen Verfahren voneinander getrennt werdenAs already mentioned, the compounds of formula I exist in three stereoisomeric forms, which, if desired, with the aid can be separated from each other by conventional methods
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1 3 0 0.2 2 / 0 6 8 81 3 0 0.2 2/0 6 8 8
W— 'W W— 'W
können. So kann z.B. das nieso-Isomer von dem (dJO-Paar durch fraktionelle Kristallisation oder preparative HPLC (Hochleistungsflüssigchromatographie), und die d- und £-Isomere voneinander durch Umwandlung zu einem Salz eines bestimmten Isomers einer optisch aktiven Säure und anschließende fraktionelle Kristallisation getrennt werden. Das Produkt kann dann, wenn gewünscht, mit herkömmlichen Anionenaustauschverfahren zu einem alternativen Salz umgewandelt werden.can. For example, the nieso isomer can be separated from the (dJO pair by fractional crystallization or preparative HPLC (high performance liquid chromatography), and the d and ε isomers from one another by conversion to a salt of a certain isomer of an optically active acid and subsequent fractional crystallization The product can then be converted to an alternative salt using conventional anion exchange techniques, if desired.
m- und p-Phenylendiacrylsäuren wurden mittels Knoevenagel-Doebner-Kondensation von Isophthal- und Terephthalsäurealdehyden mit Malonsäure hergestellt. 150 mmol Terephthalsäurealdehyd und 180 mmol Malonsäure wurden mit kB ml Pyridin und 1,5 ml Piperidin gemischt. Das Gemisch wurde im Dampfbad (85-95 0C) 3 Stunden lang erhitzt. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum zur Entfernung von Pyridin destilliert. Der feste Rückstand wurde in heißem 2-Propanol (70 0C) zur Entfernung von restlichem Pyridin ausgewaschen. Das Produkt, p-Phenylendiacry!säure, wurde abfiltriert·und getrocknet (Fp. >275 0C).m- and p-phenylenediacrylic acids were produced by means of the Knoevenagel-Doebner condensation of isophthalic and terephthalic aldehydes with malonic acid. 150 mmol of terephthalic acid aldehyde and 180 mmol of malonic acid were mixed with kB ml of pyridine and 1.5 ml of piperidine. The mixture was heated in the steam bath (85-95 0 C) for 3 hours. The solution was then cooled to room temperature and distilled in vacuo to remove pyridine. The solid residue was washed out in hot 2-propanol (70 ° C.) to remove residual pyridine. The product, p-phenylenediacryic acid, was filtered off and dried (melting point> 275 ° C.).
m-Phenylendiacrylsäure wurde auf genau die gleiche Weise aus Isophthalsäurealdehyd gewonnen (Fp. >275 0C).m-Phenylenediacrylic acid was obtained in exactly the same way from isophthalic acid aldehyde (melting point> 275 ° C.).
m- und p-Phenylendipropionsäuren können mit herkömmlichen Verfahren durch katalytische Reduktion hergestellt werden, z.B. durch Umsetzen des entsprechenden Phenylendiacrylsäure-m- and p-Phenylenedipropionic acids can be mixed with conventional Process can be produced by catalytic reduction, e.g. by reacting the corresponding phenylenediacrylic acid
ei 2 8-31,5 N/cm in Gegenwart vonei 28-31.5 N / cm in the presence of
130022/0683 "/30130022/0683 "/ 30
2 salzes mit Wasserstoff bei 2 8-31,5 N/cm in Gegenwart von2 salts with hydrogen at 28-31.5 N / cm in the presence of
5% Palladium auf Holzkohle in Wasser oder Dimethylformamid, bei Raumtemperatur bis zu 55 0C. Für ein anderes Verfahren vgl. Wagner & Zook, Synthetic Organic Chemistry 19 7 3, 431, Verfahren 26.5% palladium on charcoal in water or dimethylformamide, at room temperature up to 55 ° C. For another method see Wagner & Zook, Synthetic Organic Chemistry 19 7 3, 431, method 26.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können manchmal Hydratwasser in verschiedenen Mengen enthalten, und die Erfindung betrifft daher auch solche hydratwasserhaltigen Verbindungen. Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Die angegebenen Temperaturen verstehen sich in C (unkorrigiert).The compounds of the invention can sometimes be water of hydration contained in various amounts, and the invention therefore also relates to such compounds containing water of hydration. The following examples are intended to explain the invention in more detail. The specified temperatures are in C. (uncorrected).
Die Primäranalyse der quartären SaIz-Zwischenprodukte und der di-quartären Salz-Endprodukte erfolgte mit Hilfe von Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC). Proben wurden in Methanol gelöst und auf eine 25 cm χ 4 mm Kieselgelsäule gegeben und mit saurem Methanol eluiert.Die Bestimmung basierte auf Absorption bei 2 80 nm; Prozentsätze wurden durch Integrieren der Flächen unter den Kurven-errechnet. NMR-Spektren, Verbrennungsanalysen und Karl Fischer Wasseranalysen wurden nach Bedarf durchgeführt, um die Bestimmung der Strukturen zu unterstützen. Die Stereochemie der eis- und transquartären Salze wurde durch Röntgenkristallographie des cis-Jodid und des trans-Perchlorat der N-3-Hydroxypropyl-5'-methoxylaudanosiniumsalze bestätigt.The primary analysis of the quaternary salt intermediates and the di-quaternary salt end products were carried out with the aid of high performance liquid chromatography (HPLC). Samples were dissolved in methanol and placed on a 25 cm χ 4 mm silica gel column and eluted with acidic methanol. The determination was based for absorbance at 2 80 nm; Percentages were calculated by integrating the areas under the curves. NMR spectra, Combustion analyzes and Karl Fischer water analyzes were carried out as required in order to determine the structures to support. The stereochemistry of the cis and transquaternary salts was determined by X-ray crystallography of the cis iodide and the trans-perchlorate of the N-3-hydroxypropyl-5'-methoxylaudanosinium salts confirmed.
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50 g (73% trans) N-3-Hydroxypropyl-5'-methoxylaudanosiniumjodid (BE-PS 869 415 und Westdeutsche Offenlegungsschrift Nr. 2833505) wurden in heißem Wasser gelöst, abgekühlt, und die Feststoffe wurden abfiltriert und in einem Vakuumofen (60 0C, 3 h) getrocknet; dies ergab 15,5 g Feststoff, HPLC-Analyse ergab 84% eis. Das trans-reiche Filtrat wurde auf eine mit 110 g Dowex 1-X8 Chlorid in Wasser gefüllte 5x60 cm Säule gebracht und mit 100 ml Wasser eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde mit Aceton trituriert, abfiltriert, und der Feststoff im Vakuum (600C, 3h) getrocknet, was 28 g rohes-trans-Chlorid ergab. Das rohe Produkt wurde in warmem DMF aufgeschlammt, abgekühlt und abfiltriert. Die Feststoffe wurden mit kaltem DMF und heißem Aceton ausgewaschen. Die Suspension wurde abgekühlt, abfiltriert, und die Feststoffe mit kaltem Aceton ausgewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet, was 24,7 g (80,5%) trans-N-3-Hydroxypropyl-5'-methoxylaudanosiniumchlorid, Fp. 209-211 °C, ergab. Die HPLC-Analyse ergab, daß dieses Material zu 99,3% in trans-Form vorlag.50 g (73% trans) N-3-hydroxypropyl-5'-methoxylaudanosinium iodide (BE-PS 869 415 and West German Offenlegungsschrift No. 2833505) were dissolved in hot water, cooled, and the solids were filtered off and placed in a vacuum oven (60 0 C, 3 h) dried; this gave 15.5 g of solid, HPLC analysis gave 84% ice. The trans-rich filtrate was applied to a 5 × 60 cm column filled with 110 g of Dowex 1-X8 chloride in water and eluted with 100 ml of water. The eluate was concentrated to dryness in vacuo. The residue was triturated with acetone, filtered off, and the solid in vacuo (60 0 C, 3h), giving 28 g of crude trans-chloride afforded. The crude product was slurried in warm DMF, cooled and filtered off. The solids were washed out with cold DMF and hot acetone. The suspension was cooled, filtered, and the solids washed out with cold acetone and dried in a vacuum oven, yielding 24.7 g (80.5%) of trans-N-3-hydroxypropyl-5'-methoxylaudanosinium chloride, m.p. 209-211 ° C. HPLC analysis indicated that this material was 99.3% in trans form.
412 g (95,1% rein, 71,9% trans gemäß HPLC) rohes N-3-Hydroxypropyl-51-methoxylaudanosiniumjodid wurde aus Wasser auskristallisiert. Die trans-reiche Mutterlauge wurde auf 1,00 kg Dowex 1-X8 Chlorid chromatographiert. Das Eluat und die412 g (95.1% pure, 71.9% trans according to HPLC) of crude N-3-hydroxypropyl-5 1- methoxylaudanosinium iodide was crystallized from water. The trans-rich mother liquor was chromatographed on 1.00 kg of Dowex 1-X8 chloride. The eluate and the
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Waschlösungen wurden kombiniert und im Vakuum zu einem viskosen öl konzentriert. Der Rückstand wurde mit Aceton trituriert, das Volumen wurde reduziert, abgekühlt und abfiltriert, was 225 g rohes trans-Chlorid (97,7% trans) ergab. Das rohe Produkt wurde in warmem DMF aufgeschlammt, abgekühlt und abfiltriert. Der Kuchen wurde mit den DMF-Laugen und dann mit Aceton ausgewaschen. Schließlich wurde das feuchte Produkt in rücklaufendem Aceton aufgeschlämmt, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet, was 206 g (87,0%) trans-N-3-Hydroxypropyl-5'-methoxylaudanosiniumchlorid ergab (99,9% trans gemäß HPLC).Wash solutions were combined and vacuumed to a viscous one concentrated oil. The residue was triturated with acetone, the volume was reduced, cooled and filtered off, giving 225 g of crude trans chloride (97.7% trans). The crude product was slurried in warm DMF, cooled and filtered off. The cake was washed out with the DMF liquors and then with acetone. Eventually it got damp Product slurried in refluxing acetone, cooled, filtered and dried, yielding 206 g (87.0%) of trans-N-3-hydroxypropyl-5'-methoxylaudanosinium chloride (99.9% trans by HPLC).
50 g (72,5% trans, 26,7% eis) N-3-Hydroxyρropy1-5'-methoxylaudanosiniumjodid wurden in 337 ml heißem Wasser gelöst. Die Lösung wurde 3 Std. bei 25 0C gekühlt. Das Gemisch wurde abfiltriert und ergab 15,5 g cis-Jodid (83,8% eis - gereinigt (>99% eis) durch Umkristallisation aus Methanol). Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne konzentriert und ergab das trans-Jodid (95,6% trans gemäß HPLC), Das rohe trans-Jodid wurde durch Umkristallisation aus trockenem Acetonitril (2,5 ml CH„CN/g) gereinigt und ergab 99,6% trans-Jodid (71% Ausbeute). In ähnlichen Versuchen ergaben 94,5% trans-Jodid 99,3% reines trans (6 7% Ausbeute), und 97% trans ergab 99,6% trans (86% Ausbeute). Trans-Jodid wurde auch durch Triturieren mit Aceton (3 ml/g) gereinigt:50 g (72.5% trans, 26.7% ice) N-3-Hydroxyρropy1-5'-methoxylaudanosinium iodide were dissolved in 337 ml of hot water. The solution was cooled at 25 ° C. for 3 hours. The mixture was filtered off and gave 15.5 g of cis-iodide (83.8% ice - purified (> 99% ice) by recrystallization from methanol). The filtrate was concentrated to dryness in vacuo and gave the trans iodide (95.6% trans by HPLC). The crude trans iodide was purified by recrystallization from dry acetonitrile (2.5 ml CH 2 CN / g) to give 99 , 6% trans iodide (71% yield). In similar experiments, 94.5% trans iodide gave 99.3% pure trans (67% yield) and 97% trans gave 99.6% trans (86% yield). Trans iodide was also purified by trituration with acetone (3 ml / g):
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92,7% trans ergab 97,7% trans (95% Ausbeute). Auch Ethanol (95%, 4 ml/g) konnte als Lösungsmittel für eine Umkristallisation verwendet werden: 9 7,7% trans ergab 99,6% trans (61% Ausbeute).92.7% trans gave 97.7% trans (95% yield). Ethanol (95%, 4 ml / g) could also be used as a solvent for recrystallization used: 9 7.7% trans gave 99.6% trans (61% yield).
25,7 g (>99% trans gemäß HPLC) trans-N-3-Hydroxypropyl-5'-methoxylaudanosiniumchlorid wurden in 300 ml 1,2-Dichlorethan suspendiert. Das Gemisch wurde auf etwa 70 0C abgekühlt und 6 g 1,3-Phenylendipropionylchlorid (hergestellt durch Behandlung der entsprechenden Säuren mit Thionylchlorid) wurde als Lösung in trockenem 1,2-Dichlorethan zugegeben. Das Gemisch wurde 25 min zum Rückfluß erhitzt; HPLC-Analyse ergab etwa 9 3% Produkt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, 2,5 Std. über Kaliumcarbonat gerührt, abfiltriert und im Vakuum zur Trockne konzentriert. Das Rohprodukt wurde in 300 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wurde 2mal mit 5%igem Natriumchlorid und 2mal mit Wasser ausgewaschen» über wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet und im Vakuum konzentriert; dies ergab 24 g bis-{3-[trans-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methyl-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isochinolinium]-propyl}-l,3-phenylendipropionatdichlorid als weißen amorphen Feststoff (87,4% bezogen auf ein Dihydrat). 25.7 g (> 99% trans according to HPLC) of trans-N-3-hydroxypropyl-5'-methoxylaudanosinium chloride were suspended in 300 ml of 1,2-dichloroethane. The mixture was cooled to about 70 ° C. and 6 g of 1,3-phenylenedipropionyl chloride (prepared by treating the corresponding acids with thionyl chloride) were added as a solution in dry 1,2-dichloroethane. The mixture was refluxed for 25 minutes; HPLC analysis found approximately 93% product. The reaction mixture was cooled, stirred over potassium carbonate for 2.5 hours, filtered off and concentrated to dryness in vacuo. The crude product was dissolved in 300 ml of chloroform, and the solution was washed twice with 5% sodium chloride and twice with water, dried over anhydrous sodium sulphate and concentrated in vacuo; this gave 24 g of bis- {3- [trans-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methyl-1- (3,4,5-trimethoxybenzyl) isoquinolinium] propyl} - 1,3-phenylenedipropionate dichloride as a white amorphous solid (87.4% based on a dihydrate).
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124,6 g (>99% trans gemäß HPLC) trans-N-3-Hydroxypropyl-5'-methoxylaudanosiniumchlorid
wurde in trockenem 1,2-Dichlorethan suspendiert und eine Lösung von 32,7 g 1,3-Phenylendipropionylchlorid
in 100 ml 1,2-Dichlorethan wurde zugegeben.
Das Gemisch wurde unter Rückfluß 45 min gerührt und auf 8 0C abgekühlt. 22,9 g Triethylamin wurden zugegeben,
und das Gemisch im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 1800 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde
mit 5%igem Natriumchlorid (2x450 ml), Wasser (2x450 ml) ausgewaschen, über Magnesiumsulphat getrocknet, durch Behandlung
mit Holzkohle geklärt und im Vakuum konzentriert, bis Schaumbildung auftrat. Der Rückstand wurde mit Hexan trituriert
und das Gemisch erneut im Vakuum konzentriert, bis
Schaumbildung auftrat. Dieses Verfahren wurde 3mal wiederholt, bis man ein festes Produkt erhielt. Das leicht ölige
Produkt wurde in einen Mörser gegeben und erneut mit Hexan trituriert, so daß man einen granulierten Feststoff erhielt,
der abfiltriert und getrocknet wurde (48 h bei 40 0C); dies ergab 127,5 g (85,3%) bis-{3-[trans-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methyl-1-(3,4,5-trimethoxybenzy1)-isochinolinium)-propyl}-l,3-phenylendipropionatdichlorid.
124.6 g (> 99% trans according to HPLC) of trans-N-3-hydroxypropyl-5'-methoxylaudanosinium chloride were suspended in dry 1,2-dichloroethane and a solution of 32.7 g of 1,3-phenylenedipropionyl chloride in 100 ml of 1 , 2-dichloroethane was added. The mixture was stirred under reflux and cooled to 45 0 C 8. 22.9 g of triethylamine were added,
and the mixture concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 1800 ml of chloroform. The chloroform solution was washed out with 5% sodium chloride (2 × 450 ml), water (2 × 450 ml), dried over magnesium sulphate, clarified by treatment with charcoal and concentrated in vacuo until foaming occurred. The residue was triturated with hexane and the mixture again concentrated in vacuo until
Foaming occurred. This procedure was repeated 3 times until a solid product was obtained. The slightly oily product was placed in a mortar and triturated again with hexane, so that a granulated solid was obtained which was filtered off and dried (48 h at 40 ° C.); this yielded 127.5 g (85.3%) bis- {3- [trans-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methyl-1- (3,4,5-trimethoxybenzyl ) -isoquinolinium) -propyl} -l, 3-phenylenedipropionate dichloride.
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5,06 g trans-N-3-Hydroxypropy1-5'-methoxylaudanosiniumchlorid
(>99% trans gemäß HPLC) wurde mit dem Verfahren von
Beispiel U mit 1,27 g EjE-ljU-Phenylendiacryloylchlorid
gekoppelt und ergab 3,0 g (50,7% als Dihydrat) bis-{3-[trans-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methy1-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isochinolinium]-propyl}-l,U-phenylen-(E,E)-diacrylatdichlorid.
5.06 g of trans-N-3-Hydroxypropy1-5'-methoxylaudanosinium chloride (> 99% trans according to HPLC) was with the method of
Example U with 1.27 g of EjE-ljU-phenylenediacryloyl chloride
coupled and gave 3.0 g (50.7% as dihydrate) bis- {3- [trans-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methy1-1- (3,4, 5-trimethoxybenzyl) isoquinolinium] propyl} -1, U-phenylene- (E, E) -diacrylate dichloride.
0,58 g 1,3-Phenylendipropionsäure, 3,2 g trans-N-3-Hydroxypropy
1-5 '-methoxy laudanosiniumchlorid, 1,75 g p-Toluolsulphosäuremonohydrat
und 60 ml Dichlorethan wurden in einem
100 ml Kolben kombiniert, der mit einem Soxhlet-Apparat aus gesintertem Glas mit Molekularsieb Nr. 4 ausgestattet war.
Das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt und mit HPLC überwacht. Nach 35 Std. wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt
und 2mal mit 50 ml Wasser ausgewaschen. Die Dichlorethanschicht wurde über Nacht mit Holzkohle und Magnesiumsulphat
(wasserfrei) gerührt. Das Gemisch wurde abfiltriert und zur Trockne verdampft und ergab 3,11 g (84%) bis-{3-£trans-l,2,
3, H-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methyl-l-(3,4,5-trimethoxybenzyD-isochinolinium]-propyl}-!,
3-phenylendipropionatditosylat. 0.58 g of 1,3-phenylenedipropionic acid, 3.2 g of trans-N-3-hydroxypropy 1-5 '-methoxy laudanosiniumchlorid, 1.75 g of p-toluenesulphonic acid monohydrate and 60 ml of dichloroethane were in a
Combined 100 ml flask fitted with a sintered glass Soxhlet apparatus with # 4 molecular sieve.
The mixture was heated to reflux and monitored by HPLC. After 35 hours the reaction mixture was cooled
and washed out 2 times with 50 ml of water. The dichloroethane layer was stirred with charcoal and magnesium sulphate (anhydrous) overnight. The mixture was filtered off and evaporated to dryness, yielding 3.11 g (84%) of bis- {3- £ trans-1,2,3, H-tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methyl-1- (3 , 4,5-trimethoxybenzyD-isoquinolinium] propyl} - !, 3-phenylene dipropionate ditosylate.
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1 30 0.2 2 /06 881 30 0.2 2/06 88
3D393043D39304
5,00 g trans-N-S-Hydroxypropyl-S1-methoxylaudanosiniumchlorid, 1,08 g 1,3-Phenylendiacrylsäure und p-Toluolsulphosäuremonohydrat wurden in 1,2-Dichlorethan vereinigt und mit dem Verfahren von Beispiel 7 umgesetzt. Nach 99 Std. unter Rückfluß ergab HPLC-Analyse 46,7% bis-{3- [trans-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methy1-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isochinoliniumj-propyl}-l, 3-phenylen-(E,E)-diacrylatditosylat. 5.00 g of trans-NS-hydroxypropyl-S 1 -methoxylaudanosinium chloride, 1.08 g of 1,3-phenylenediacrylic acid and p-toluenesulphonic acid monohydrate were combined in 1,2-dichloroethane and reacted by the procedure of Example 7. After 99 hours under reflux, HPLC analysis showed 46.7% bis- {3- [trans-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methy1-1- (3,4,5 -trimethoxybenzyl) -isoquinoliniumj-propyl} -1, 3-phenylene- (E, E) -diacrylate ditosylate.
5,07 g trans-N-3-Hydroxypropyl-5'-methoxylaudanosiniumchlorid (>99% gemäß HPLC) wurde mit 1,29 g 1,4-Phenylendipropionylchlorid gekoppelt, was 4,7 g (79,6% aus Dihydrat) bis-{3-[trans-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methy1-1-(3,4,5-trimethoxybenzy 1 )-isochinoliniunT) -propyl}-l, 4-phenylendipropionatdichlorid ergab.5.07 grams of trans-N-3-hydroxypropyl-5'-methoxylaudanosinium chloride (> 99% according to HPLC) was with 1.29 g of 1,4-phenylenedipropionyl chloride coupled, which 4.7 g (79.6% from dihydrate) bis- {3- [trans-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methy1-1- (3,4, 5-trimethoxybenzy 1) -isoquinoline (T) -propyl} -1, 4-phenylene dipropionate dichloride revealed.
Zu einer Lösung von 0,65 g (hergestellt gemäß Beispiel 4 unter Verwendung von reinem trans-Jodid gemäß Beispiel 3) bis-{3-£trans-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methy1-ΙΟ, 4,5-trimethoxybenzyl)-isochinolinium]-propyl}-l, 3-phenylendipropionatdijodidtetrahydrat in 10 ml Acetonitril wurde eine Lösung von 0,22 g Silbermethansulphonat in 10 mlTo a solution of 0.65 g (prepared according to Example 4 using pure trans-iodide according to Example 3) bis- {3- £ trans-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methy1-ΙΟ, 4,5-trimethoxybenzyl) isoquinolinium] propyl} -1,3-phenylenedipropionate diiodide tetrahydrate in 10 ml of acetonitrile was a solution of 0.22 g of silver methanesulphonate in 10 ml
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Acetonitril gegeben. Das Gemisch wurde 15 min gerührt und abfiltriert, um den Silberjodid-Niederschlag zu entfernen.
Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem braunen öl konzentriert,
welches in denaturiertes Ethanol (SD3A) aufgenommen und filtriert wurde, um überschüssiges Silbermethansulphonat zu entfernen.
Der Alkohol wurde im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und gefiltert. Das Acetonitril
wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand in Aceton gelöst. Die Acetonlösung wurde durch Celite (Filterhilfe)
abfiltriert und zur Trockne verdampft, was 0,40 g (65%) flockige gelbe Kristalle von bis-{3-£trans-l,2,3,4-Tetrahydro-6,
7-dimethoxy-N-methy 1-1-(3,4,5-trimethoxybenzyD-isochinolinium]-propyl}-l,3-phenylendipropionatdimethansulphonat
ergab.
Berechnet für C62H82N2O14.2CH3O3S.4H2O:Given acetonitrile. The mixture was stirred for 15 minutes and filtered to remove the silver iodide precipitate. The filtrate was concentrated in vacuo to a brown oil which was taken up in denatured ethanol (SD3A) and filtered to remove excess silver methanesulphonate. The alcohol was evaporated in vacuo and the residue was dissolved in acetonitrile and filtered. The acetonitrile was evaporated in vacuo and the residue dissolved in acetone. The acetone solution was filtered through Celite (filter aid) and evaporated to dryness, yielding 0.40 g (65%) of fluffy yellow crystals of bis- {3-ε trans-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy -N-methy 1-1- (3,4,5-trimethoxybenzyD-isoquinolinium] propyl} -1,3-phenylenedipropionate dimethanesulphonate.
Calculated for C 62 H 82 N 2 O 14 .2CH 3 O 3 S.4H 2 O:
C: 57,29; H: 7,21; N: 2,08; S: 4,79 Gefunden: C: 57,37; H: 7,10; N: 2,09; S: 4,79.C: 57.29; H: 7.21; N: 2.08; S: 4.79 Found: C: 57.37; H: 7.10; N: 2.09; S: 4.79.
10 g N-3-Hydroxypropyl-5'-methoxylaudanosiniumjodid (71% trans) wurde in 100 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde zum Rückfluß erhitzt und Wasserstoffchloridgas wurde 5 Std. lang durchgeblasen. Das Gemisch wurde im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde über Nacht in einem Trockenapparat gelagert, der Natriumhydroxidpellets enthielt. Aceton wurde zugegeben und im Vakuum verdampft. Denaturierter Alkohol (SD3A) wurde zugegeben und im Vakuum verdampft, und das Ver-10 g of N-3-hydroxypropyl-5'-methoxylaudanosinium iodide (71% trans) was dissolved in 100 ml of methanol. The solution was heated to reflux and hydrogen chloride gas was released for 5 hours. long blown. The mixture was evaporated in vacuo and the residue left in a dryer overnight stored containing sodium hydroxide pellets. Acetone was added and evaporated in vacuo. Denatured alcohol (SD3A) was added and evaporated in vacuo, and the
130 0.2 2 /0658 "/38 130 0.2 2/0658 " / 38
fahren ein zweites Mal wiederholt. Nach Zugabe von Aceton und Impfkristallen erhielt man 4 g N-3-Hydroxypropyl-5'-methoxylaudanosiniumchlorid
(87% trans gemäß HPLC). Aufschlämmen in DMF ergab das trans-quartäre Chlorid (>9 8%
trans gemäß HPLC).drive repeatedly a second time. After addition of acetone and seed crystals, 4 g of N-3-hydroxypropyl-5'-methoxylaudanosinium chloride (87% trans according to HPLC) were obtained. Slurrying in DMF gave the trans-quaternary chloride (> 9 8%
trans according to HPLC).
5,06 g (>99% trans gemäß HPLC) trans-N-3-Hydroxypropyl-5'-methoxylaudanosiniumchlorid
wurde mit 1,27 g E,E-I,3-Phenylendiacryloylchlorid
mit dem Verfahren gemäß Beispiel 4 gekoppelt, und ergab 6,0 g (100% als Trihydrat)
bis-{3-[trans-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methy1-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isochinolinium]-propyl}-l,3-phenylen-(E,E)-diacrylatdichlorid.
5.06 g (> 99% trans by HPLC) of trans-N-3-hydroxypropyl-5'-methoxylaudanosinium chloride was coupled with 1.27 g of E, EI, 3-phenylenediacryloyl chloride using the method of Example 4, and yielded 6.0 g (100% as trihydrate)
bis- {3- [trans-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methyl-1- (3,4,5-trimethoxybenzyl) isoquinolinium] propyl} -1, 3- phenylene (E, E) diacrylate dichloride.
27,2 g 5f,8-Dimethoxylaudanosin und 27,2 g 3-Jodpropanol
wurden 21 Std. in 150 ml trockenem Aceton unter Rückfluß
gehalten. HPLC ergab ein cis/trans-Gemisch von 1:4,3.
Das Gemisch wurde zu einem Gummi gestrippt und das überschüssige Jodpropanol mit Ether extrahiert. Der Ether wurde
abdekantiert und der restliche Gummi in SD3A (300 ml) unter leichtem Erwärmen gelöst. Abkühlen der alkoholischen
Lösung bei 5 ° über Nacht ergab einen weißen kristallinen Feststoff, der abfiltriert und getrocknet wurde. Die Ausbeute
war 29,2 g (73%), die als 89,9% trans-N-3-Hydroxy-27.2 g of 5 f , 8-dimethoxylaudanosine and 27.2 g of 3-iodopropanol were refluxed in 150 ml of dry acetone for 21 hours. HPLC gave a cis / trans mixture of 1: 4.3.
The mixture was stripped to a gum and the excess iodopropanol extracted with ether. The ether was decanted off and the remaining gum was dissolved in SD3A (300 ml) with gentle warming. Cooling the alcoholic solution at 5 ° overnight gave a white crystalline solid which was filtered off and dried. The yield was 29.2 g (73%), which was 89.9% trans-N-3-hydroxy-
-/39- / 39
130 0.2 2/0688130 0.2 2/0688
propyl-51 ,8-dimethoxylaudanosiniumjodid und 10,1% cis-N-3-Hydroxypropyl-5',8-dimethoxylaudanosiniumjodid
bestimmt wurde. Das Gemisch wurde zweimal aus 3,4 ml/g SD3A umkrisiallisiert
und ergab 24,4 g (84% Ausbeute) eines Gemisches, das mit Hilfe von HPLC als 9 7,8% trans-und 2,2% eis-Jodide
bestimmt wurde, Fp. 160-163 0C. Das Gemisch wurde in 300 ml
wässrigem Methanol gelöst, und die Lösung durch eine mit Dowex 1-X8 Ionenaustauschharz (75 g, Cl ) gefüllte Säule geleitet.
Die Säule wurde mit 150 ml Methanol gespült und das Eluat und die Waschlösungen wurden vereinigt, zu einem weissen
Feststoff gestrippt, mit Aceton trituriert, gefiltert und getrocknet. Die Ausbeute war 18,1 g (87%), HPLC-Bestimmung
ergab 100% trans.
Berechnet für C26H38NO7Cl^H 0:propyl-5 1 , 8-dimethoxylaudanosinium iodide and 10.1% cis-N-3-hydroxypropyl-5 ', 8-dimethoxylaudanosinium iodide. The mixture was recrystallized twice from 3.4 ml / g SD3A and gave 24.4 g (84% yield) of a mixture which, with the aid of HPLC, was determined to be 7.8% trans iodides and 2.2% cis iodides , mp. 160-163 0 C. the mixture was dissolved in 300 ml of aqueous methanol, and the solution (75 g, Cl) through a Dowex 1-X8 ion exchange resin column filled passed. The column was rinsed with 150 ml of methanol and the eluate and wash solutions were combined, stripped to a white solid, triturated with acetone, filtered and dried. The yield was 18.1 g (87%), HPLC determination showed 100% trans.
Calculated for C 26 H 38 NO 7 Cl ^ H 0:
C: 56,98; H: 7,72; N: 2,56; Cl: 6,47 Gefunden: C: 56,9 7; H: 7,74; N: 2,52; Cl: 6,47.C: 56.98; H: 7.72; N: 2.56; Cl: 6.47 Found: C: 56.9 7; H: 7.74; N: 2.52; Cl: 6.47.
2,0 g trans-N-3-Hydroxypropy1-5',8-dimethoxylaudanosiniumchlorid wurden mit 0,48 g 1,4-Phenylendipropionylchlorid mit dem Verfahren gemäß Beispiel 4 gekoppelt, was 700 mg (31% als Tetrahydrat) bis-{3-[trans-1,2,3,4-Tetrahydro-6 , 7,8-trimethoxy-N-methyl-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isochinolinium|-propyl}-l,4-phenylendipropionatdichlorid ergab.2.0 g of trans-N-3-hydroxypropy1-5 ', 8-dimethoxylaudanosinium chloride were with 0.48 g of 1,4-phenylenedipropionyl chloride coupled with the method according to Example 4, which gives 700 mg (31% as tetrahydrate) bis- {3- [trans-1,2,3,4-tetrahydro-6 , 7,8-trimethoxy-N-methyl-1- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -isoquinolinium | -propyl} -1, 4-phenylenedipropionate dichloride revealed.
-/40- / 40
130022/0683130022/0683
-1H- 1 H.
Mit dem Verfahren von Beispiel 13 wurden 34 g Laudanosin mit 26 g 3-Jodpropanol in quartäre Form überführt, was ein 3:1 Verhältnis der trans/cis-N-3-Hydroxypropyllaudanosiniumjodide ergab. Kristallisation des rohen Gemisches ergab das reine trans-Jodid, welches zu dem entsprechenden reinen trans-Chlorid (>99% gemäß HPLC) umgewandelt wurde. Die Ausbeute für die Quartärisierung war 87%, für den Anionenaustausch 82%.Following the procedure of Example 13, 34 grams of laudanosine were obtained converted into quaternary form with 26 g of 3-iodopropanol, which is a 3: 1 ratio of trans / cis-N-3-hydroxypropyllaudanosinium iodide revealed. Crystallization of the crude mixture gave the pure trans iodide, which led to the corresponding pure trans-chloride (> 99% according to HPLC) was converted. The yield for the quaternization was 87%, for the anion exchange 82%.
3,6 g trans-N-3-Hydroxypropyllaudanosiniumchlorid wurden mit 0,96 g 1,4-Phenylendipropionylchlorid mit dem Verfahren gemäß Beispiel 4 gekoppelt, und ergaben 2,8 (69% als Tetrahydrat) bis-{3- (trans-l^S^-Tetrahydro-e^-dimethoxy-N-methyl-l-(3,4-dimethoxybenzyl)-isochinolinium]-propyl}-l,4~ Phenyl^ndipropionatdichlorid.3.6 g of trans-N-3-hydroxypropyllaudanosinium chloride were with 0.96 g of 1,4-phenylenedipropionyl chloride by the procedure coupled according to Example 4, and resulted in 2.8 (69% as tetrahydrate) bis- {3- (trans-l ^ S ^ -Tetrahydro-e ^ -dimethoxy-N-methyl-l- (3,4-dimethoxybenzyl) - isoquinolinium] propyl} -1, 4 ~ Phenyldipropionate dichloride.
5,0 g trans-N-3-Hydroxypropyllaudanosiniumchlorid wurden mit 1,35 g EjE-ljU-Phenylendiacryloylchlorid mit dem Verfahren gemäß Beispiel 4 gekoppelt und ergaben 2,3 g (40% als Tetrahydrat) bis-{3- Jtrans-1,2, S^-Tetrahydro-e^-dimethoxy-N-methyl-l-(3,4-dimethoxybenzyl)-isochinolinium]-propyl}-l,4-phenylen-(E,E-diacrylatdichlorid. 5.0 g of trans-N-3-hydroxypropyllaudanosinium chloride were with 1.35 g of EjE-ljU-phenylenediacryloyl chloride using the procedure coupled according to Example 4 and gave 2.3 g (40% as tetrahydrate) bis- {3-Jtrans-1,2, S ^ -Tetrahydro-e ^ -dimethoxy-N-methyl-1- (3,4-dimethoxybenzyl) -isoquinolinium] -propyl} -l, 4-phenylene- (E, E-diacrylate dichloride.
-/41 130022/0683- / 41 130022/0683
Cynomolgus-Affen wurden mit intramuskulär verabreichtem Thiopental (35-40 mg/kg) und Diazepam (2-3 mg/kg) narkotisiert. Die Narkose wurde mit einem Gemisch aus Halothan (0,25-0,75%), Lachgas (60%) und Sauerstoff (40%) aufrechterhalten. Cynomolgus monkeys were given intramuscularly Thiopental (35-40 mg / kg) and diazepam (2-3 mg / kg) anesthetized. The anesthesia was with a mixture of halothane (0.25-0.75%), nitrous oxide (60%) and oxygen (40%) are maintained.
Bis- {3- {trans-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methyl-l-(3,H,5-trimethoxybenzyl)-isochinolinium]]-propyl}-l,3-phenylendipropionatdichlorid (Verbindung A), bis-{3-£l,2,3,U-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methyl-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-is ochinolinium]-propy1}-1,3-phenylendipropionatdij odid (Gemisch von eis- und trans-Isomeren, Verbindung B) oderBis- {3- {trans-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methyl-1- (3, H, 5-trimethoxybenzyl) isoquinolinium]] propyl} -1, 3 -phenylenedipropionate dichloride (Compound A), bis- {3- £ 1,2,3, U-tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methyl-1- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -is ochinolinium] -propy1} -1,3-phenylenedipropionatdij odid (Mixture of cis and trans isomers, compound B) or
( 3,4,5-trimethoxybenzyl)-isochinoliniunff-propyl}-l, 3-phenylendipropionatdijodid (Verbindung C) wurden intravenös verabreicht. Der gemeinsame Peroneus-Nerv wurde supramaximal mit Rechteckpulsen von 0,2 ms Dauer mit einer Frequenz von 0,15 Hz gereizt. Muskelzuckungen wurden an der Sehne des Tibialis anterior gemessen.(3,4,5-trimethoxybenzyl) -isoquinolineunff-propyl} -1,3-phenylenedipropionate iodide (Compound C) were administered intravenously. The common peroneal nerve became supramaximal stimulated with square pulses of 0.2 ms duration at a frequency of 0.15 Hz. Muscle twitches were felt on the tendon of the Tibialis anterior measured.
Die EDgrj d.h. die Dosis, die für eine 95%ige Hemmung der Muskelzuckung benötigt wird, betrug für Verbindung A 0,4-0,6 mg/kg, für Verbindung B 0,5-1,0 mg/kg und für Verbindung C 0,8-1,1 mg/kg (ausgedrückt als mg/kg Kation).The EDgrj i.e. the dose necessary for a 95% inhibition of the Muscle twitching was required for Compound A was 0.4-0.6 mg / kg, for Compound B 0.5-1.0 mg / kg and for Compound C 0.8-1.1 mg / kg (expressed as mg / kg cation).
Ende der Beschreibung 130022/0688 End of description 130022/0688
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8653079A | 1979-10-19 | 1979-10-19 |
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ID=22199190
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19803039304 Withdrawn DE3039304A1 (en) | 1979-10-19 | 1980-10-17 | NEUROMUSCULAR BLOCKERS AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
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| DE (1) | DE3039304A1 (en) |
| GB (1) | GB2061929B (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0219616A1 (en) * | 1985-07-19 | 1987-04-29 | S O "Pharmachim" | N,N'-dimethyl-N,N'-4,10-dioxa-3,11-dioxo-1,13-tridecylene-bis-tetrahydropapaverinium dichloride |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8418303D0 (en) * | 1984-07-18 | 1984-08-22 | Wellcome Found | Compounds |
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1980
- 1980-10-15 GB GB8033219A patent/GB2061929B/en not_active Expired
- 1980-10-17 DE DE19803039304 patent/DE3039304A1/en not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| GB2061929A (en) | 1981-05-20 |
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| 8181 | Inventor (new situation) |
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Representative=s name: SCHWABE, H., DIPL.-ING. SANDMAIR, K., DIPL.-CHEM. |
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| 8141 | Disposal/no request for examination |