DE3033895C2

DE3033895C2 -

Info

Publication number: DE3033895C2
Application number: DE3033895A
Authority: DE
Inventors: Kurt Dunn Kalamazoo Mich. Us Kaufman
Original assignee: ELDER PHARMACEUTICALS Inc COSTA MESA CALIF US
Current assignee: ELDER PHARMACEUTICALS INC., COSTA MESA, CALIF., US
Priority date: 1979-09-10
Filing date: 1980-09-09
Publication date: 1989-04-20
Also published as: IT1132695B; IE50160B1; AU532763B2; DE3033895A1; GB2058073A; AU6217080A; IE801891L; AT373258B; JPS5645479A; IT8024520A0; SE448237B; FR2464957A1; GB2058073B; FR2464957B1; SE8006294L; CA1141766A; BE885156A; CH644864A5; ATA453780A; US4269851A

Description

Die Erfindung betrifft 4-Alkyl-8-aminoalkyl-psoralene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.

Psoralene wurden schon seit Jahren als Mittel verwendet, um die Haut lichtempfindlich zu machen, also als Dermalphotosensibilisatoren. Sie wurden beispielsweise zur Behandlung von pigmentfreien weißen Stellen der Haut, beispielsweise zur Behandlung von Vitiligo herangezogen. Dabei erfolgte eine äußerliche also topische Anwendung oder eine orale Anwendung der fraglichen Verbindungen und anschließend eine Bestrahlung mit Licht, wodurch die Bildung von Melanin angeregt wurde und wodurch ein Bräunungseffekt erreicht wurde. Diese Verwendungen wurden dementsprechend auch zu derartigen kosmetischen Zwecken herangezogen. In jüngerer Zeit hat es sich gezeigt, daß Psoralene auch zur photochemotherapeutischen Behandlung der Schuppenflechte, (Psoriasis) geeignet sind. In diesem Falle wurden die fraglichen Verbindungen oral oder äußerlich an den Patienten verabreicht und anschließend wird die Haut der Patienten einer kontrollierten Bestrahlung mit ultraviolettem Licht unterworfen, beispielsweise unter Verwendung einer Psoralit- (TM)-apparatur. Auf diese Weise war es möglich, die Krankheit zu einem hohen Prozentsatz zurückzudrängen.

Die Wirksamkeit eines Psoralens auf derartigen Verwendungsgebieten und derartigen Zwecken hängt mit seiner Fähigkeit zusammen, auf der Haut entzündliche Rötungen, also Erytheme hervorzurufen, nachdem eine Bestrahlung stattgefunden hat. Psoralene können auch auf anderen Verwendungsgebieten eingesetzt werden. Die möglichen Verwendungen und auch die theoretischen Erwägungen im Zusammenhang mit derartigen Verwendungen sind teilweise in der US-PS 41 24 589 erläutert, beziehungsweise sie sind auch für den Fachmann auf diesem Gebiet aufgrund von verschiedenen bestehenden Veröffentlichungen gut bekannt.

In der letzten Zeit wurden immer häufiger die photochemotherapeutischen Behandlungen zu verschiedenen Zwecken unter Verwendung von Psoralenen und einer kontrollierten Anwendung von Ultraviolettlicht durchgeführt und damit wurden auch die Anforderungen bezüglich des Auffindens solcher Psoralene, die eine optimale Wirksamkeit bezüglich Photosensibilisierung aufweisen, immer strenger.

Um zu verhindern, daß zu starke und vielleicht gefährliche Bestrahlungen mit ultraviolettem Licht durchgeführt werden oder zu hohe Dosierungen verabreicht werden müssen, ist eine maximale photosensibilisierende Wirkung ein wichtiges Kriterium. Um jedoch zu verhindern, daß zu lange Wartezeiten eingeschaltet werden müssen, ehe mit der Photochemotherapie begonnen werden kann, ist es für ein Mittel mit photosensibilisierender Wirkung auch von Bedeutung, daß nach einer äußerlichen Verabreichung oder einer oralen Verabreichung die Photosensibilisierung rasch einsetzt. Eine vielleicht noch bedeutendere Eigenschaft ist jedoch diejenige, daß die photosensibilisierende Wirkung des photosensibilisierenden Mittels rasch nach der Erreichung des maximalen und/oder wirksamen Niveaus der Photosensibilisierung nach der Verabreichung wieder abnimmt. Es ist nämlich klar, daß dann, wenn die photosensibilisierende Wirkung nicht relativ rasch absinkt, oder mindestens innerhalb eines begrenzten Zeitraumes nach der maximalen Wirkung wieder auf vernünftige Werte abgesunken ist, ein Patient während kostspielig langer und unerwünschter Zeiträume genau beobachtet, beziehungsweise von der Lichteinwirkung geschützt werden muß, nachdem die Behandlung durchgeführt wurde, damit verhindert wird, daß die Photosensibilisierung nach der erwünschten Behandlung mit dem ultravioletten Licht noch bestehen bleibt. Wenn nämlich eine Photosensibilisierung noch während längerer Zeiträume besteht, dann tritt die Gefahr auf, daß eine zu starke und unerwünschte Fortdauer der Photochemotherapie weiter besteht und zwar aufgrund der Bestrahlung des Patienten mit in der Umgebung vorkommenden Lichtquellen, nachdem er den Behandlungsraum bereits verlassen hat.

Dementsprechend sind wünschenswerte Eigenschaften eines photosensibilisierenden Mittels das rasche Eintreten der Wirkung, die rasche Erreichung der maximalen Wirksamkeit und das rasche Abklingen der photosensibilisierenden Wirkung. In dem relativ neuen, aber immer mehr an Bedeutung gewinnenden Arbeitsgebiet der Photochemotherapie wurde bereits erkannt, daß die angegebenen Eigenschaften wichtig sind und es ist sicher, daß diese Eigenschaften die gleiche Wichtigkeit besitzen, wie die einzelne und bisher als besonders wichtig betrachtete Eigenschaft, daß mit den fraglichen Mitteln eine hohe maximale sensibilisierende Wirkung erreicht wird.

Obwohl einige Psoralene, wie zum Beispiel Trimethylpsoralen, nämlich 4,5′,8-Trimethylpsolaren oder Trioxsalen sich durch eine bedeutende Wirksamkeit bei der äußerlichen Anwendung auszeichnen, haben sie eine deutlich verminderte Wirksamkeit, wenn sie oral verabreicht werden oder zumindestens ist die orale Wirksamkeit dieser Verbindungen ein Nachteil, wenn die Verbindungen in der Praxis zur Photochemotherapie eingesetzt werden. Im Gegensatz dazu zeichnet sich das 8-Methoxypsoralen durch eine bedeutende orale Wirksamkeit aus.

Diejenigen Psoralen-Verbindungen, die in den US-PSen 41 24 598 und 41 30 568 beschrieben sind, zeichnen sich in ihrer chemischen Struktur auch durch die Anwesenheit eines Substituenten am Kohlenstoffatom 8 aus, beispielsweise durch einen 8-Methoxy- oder 8-Methylsubstituenten. Das Vorhandensein von derartigen Substituenten wurde bisher als wünschenswert angesehen, wenn eine wesentliche photosensibilisierende Wirkung erreicht werden soll, und zwar unabhängig davon, ob eine orale Anwendung oder eine äußerliche Anwendung vorgesehen ist, wobei die fraglichen Substituenten natürlich gemeinsam mit anderen Substituenten auftreten können, die sich in den Stellungen 4′, 4 beziehungsweise 5′ befinden, und die in denjenigen bereits bekannten Psoralenverbindungen auftraten, die bisher als solche betrachtet wurden, welche die erwünschte photochemotherapeutische Wirksamkeit besitzen.

Ziel der vorliegenden Erfindung war es, neue Psoralenverbindungen zu entwickeln. Ferner war man bestrebt, neue Psoralenverbindungen zur Verfügung zu stellen, welche verbesserte Eigenschaften im Vergleich zu bisher bekannten Psoralenverbindungen eines anderen chemischen Aufbaues besitzen. Die neuen Psoralenverbindungen sollen die weitervorne erläuterten verbesserten photosensibilisierenden Eigenschaften aufweisen und zwar kombiniert mit einer relativ geringen Toxizität.

Die vorliegende Erfindung betrifft 4-Alkyl-8-aminoalkyl-psoralene, worin die Alkylgruppen 1 bis 8 C-Atome aufweisen, die eine erhöhte photosensibilisierende Wirkung besitzen. Insbesondere bei den oralen Verabreichungen tritt bei diesen Verbindungen die Wirkung rasch ein, erreicht ein hohes Maximum und nimmt auch wieder rasch ab. Und ferner besitzen diese Verbindungen eine niedrige Toxizität, wenn man sie mit Psoralenen einer unterschiedlichen Struktur vergleicht. Dies trifft insbesondere für die 4-Niedrigalkyl-8-primäramino-niedrigalkyl-psoralene, und insbesondere für die 4-Niedrigalkyl-8-amino-methyl-psoralene, und ganz speziell für das 4-Methyl-8-aminomethyl-psoralen zu. Es sei darauf hingewiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen keinen Methylsubstituenten oder Methoxysubstituenten am Kohlenstoffatom 8 aufweisen, wie dies bei den in der Literatur beschriebenen Verbindungen mit der Bezeichnung Trioxsalen (4,5′,8-Trimethylpsoralen) und den 8-Methoxypsoralenen und auch denjenigen Verbindungen der Fall war, die in den US-PSen 41 24 598 und 41 30 568 beschrieben sind. Ferner weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch keinen Substituenten am Kohlenstoffatom 4′ oder 5′ auf. Eine derartige Substitution ist wesentlich bei denjenigen Verbindungen, die in der US-PS 41 24 598 beschrieben sind.

In einzigartiger Weise liegt bei den erfindungsgemäßen Verbindungen jedoch in der 8-Stellung eine Aminoniedrigalkylgruppe als Substituent vor. Die bisher in der Literatur beschriebenen Psoralene besaßen keine 8-Aminoniedrigalkylgruppe.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch eine hervorragende photosensibilisierende Wirkung aus, und zwar entsprechend den weiter vorne erläuterten wesentlichen Merkmalen, und sie weisen ferner eine ziemlich niedrige Toxizität auf.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen Formel 1:

wobei die Alkylaminogruppe in der 8-Stellung eine primäre Aminoniedrigalkylgruppe ist und die Alkylgruppe in der 4-Stellung eine Niedrigalkylgruppe ist und wobei von den Niedrigalkylgruppen wieder die Methylgruppen speziell bevorzugt sind.

Die Erfindung sei anhand der folgenden Beispiele näher erläutert:

Die als Ausgangsmaterial eingesetzten 4,8-Dialkylpsoralene und Verfahren zu deren Herstellung sind bekannt. Es sei in diesem Zusammenhang auf die Veröffentlichung von Caporale und Bareggi in Gazz. Chim. Ital. 98, 444-457 (1968) hingewiesen. Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt ausgehend von den bekannten 7-Allyloxy-4,8-dialkylcumarinen über die entsprechenden 6-Allyl-7-hydroxy-4,8-dialkylcumarine, die auch bekannte Verbindungen sind. Auch Verfahren zu deren Herstellung sind bereits bekannt: siehe in diesem Zusammenhang die Veröffentlichung von Rangaswami und Seshadri in Proc. Indian Acad. Sci. 7A, 8-12 (1938). Bei der Umsetzung der als Ausgangsmaterial verwendeten 4,8- Dialkylpsoralene mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie zum Beispiel mit N-Bromsuccinimid oder entsprechenden Acetamiden, erfolgt die Einführung eines Halogenatomes in die Alkylgruppe in der 8-Stellung. Anschließend setzt man dann das so erzeugte 4-Alky-8-halogenalkylpsoralen mit einem Alkalimetallsalz oder einem Erdalkalimetallsalz eines Imides um, vorzugsweise eines Imdies mit relativ hohem Molekulargewicht, wie zum Beispiel Natrium-phthalimid oder Kaliumphthalimid, wobei man das entsprechende Imidoderivat erhält.

Von diesem Imidoderivat wird dann die 8-Imidoalkylgruppe mit Hydrazinhydrat oder Hydrazinacetat, also mit Hilfe einer Hydrazinolyse abgespaltet, wobei man das gewünschte 4-Alkyl-8-aminoalkyl-psoralen erhält, in welchem die verschiedenen Alkylgruppen denjenigen des Ausgangsmateriales entsprechen. Erfindungsgemäß werden unterschiedliche Alkylgruppen in dem Endprodukt erzeugt, indem man unterschiedliche 4,8-Dialkylpsoralene als Ausgangsmaterialien einsetzt, aber alle die anderen Reaktionsstufen gleich bleiben.

Wenn in den folgenden Beispielen Dünnschichtchromatographien durchgeführt werden, dann verwendet man dazu Dünnschichtplatten mit einer Glasrückseite und Silicagel ₂₄₅250 µm.

Die Dünnschichtplatten wurden unter Verwendung einer Laufmittelmischung aus Benzol +2- Butanon im Mischungsverhältnis von 17 : 3 entwickelt.

Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden auf einem Gerät von Perkin Elmer, Modell R-24B aufgenommen. Alle Schmelzpunkte sind nicht korrigiert.

Herstellung von 4-Methyl-8-brommethylpsoralen

5,50 g (25,7 mmol) 4,8-Dimethylpsoralen (hergestellt nach dem von CAPORALE und Bureggi in Gazz. Chim. Ital. 98 (1968) 444-457 beschriebenen Verfahren) wurden in 550 ml siedendem Tetrachlorkohlenstoff der Formel CCl₄ gelöst. Zu dieser Lösung setzte man 4,57 g (25,7 mmol) N-Bromsuccinimid sowie 0,622 g (2,57 mmol) Dibenzoylperoxid zu. Die Mischung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, wobei man das Ablaufen der Reaktion mit einem feuchten Kaliumiodid-Stärkepapier verfolgte. Die siedende Mischung wurden filtriert, man ließ das heiße Filtrat kühlen und beließ es während 48 Stunden bei einer Temperatur von 0°C. Dabei fielen gelbe Kristalle aus, die abfiltriert wurden.

Man nahm die Kristalle in 400 ml Chloroform auf und schüttelte mit 4 Portionen zu je 400 ml Wasser aus. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat der Formel MgSO₄ getrocknet. Man konzentrierte mit einem Rotationsverdampfer, wobei man 4,315 g (14,72 mmol) 4-Methyl-8-brommethylpsoralen erhielt. Die Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 194-196°C und die Ausbeute entspricht 57% der Theorie. Nach dem Sublimieren im Vakuum erhielt man eine Probe für analytische Zwecke und diese besaß einen Schmelzpunkt von 193,5-195°C.

Die Elementaranalyse der Verbindung der Summenformel C₁₃H₉O₃Br ergab die folgenden Werte:

berechnet:
C 53,26, H 3,09, Br 27,27;
gefunden:
C 53,00, H 2,85, Br 27,05.

Herstellung von 8-Phthalimidomethyl-4-methylpsoralen

Eine Mischung aus 1,000 g (3,411 mmol) 4-Methyl- 8-brommethylpsoralen und 0,758 g (4,09 mmol) Kalimphthalimid in 80 ml Dimethylformamid wurde auf 100°C erhitzt, um das Kaliumphthalimid aufzulösen. Man ließ die Mischung während 10,5 Stunden bei dieser Temperatur. Die Lösung wurde dann in 230 ml Wasser eingegossen. Es bildete sich ein weißer Niederschlag, der abfiltriert wurde, 2× mit Wasser gewaschen wurde und dann bei einem Druck von 1 mbar und einer Temperatur von 80°C bis zur Erreichung eines konstanten Gewichtes getrocknet wurde. Man erhielt dabei 1,047 g (2,91 mmol) eines rohen Produktes, das einen Schmelzpunkt von 217,5-218°C aufweist. Die Ausbeute entspricht 86% der Theorie. 0,560 g (1,56 mmol) dieses Materials wurden aus 45 ml absolutem Methanol umkristallisiert wobei man 0,357 g (0,99 mmol) entsprechend 55% der Theorie einer Probe für analytische Zwecke erhielt, die einen Schmelzpunkt von 223,5-224,5°C aufwies.

Die Elementaranalyse dieser Verbindung der Formel C₂₁H₁₃O₅N ergab die folgenden Werte:

berechnet:
C 70,19, H 3,65, N 3,90;
C 69,96, H 3,89, N 3,76.

Herstellung von 4-Methyl-8-aminomethylpsoralen

Eine Mischung aus 95 g (60 ,4 mmol) 8-Phthalimidomethyl- 4-methylpsoralen sowie 20,5 ml (359 mmol) Eisessig und 7,50 ml (1,31 mmol) eines 85% Hydrazinhydrats in 708 ml 95% Ethanol wurde bis zum Sieden erhitzt. Dabei gingen alle Reagentien in Lösung und man kochte dann noch 12 Stunden unter Rückfluß. Eine Verfolgung der Reaktion mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie (wobei diesmal ein kleinerer Ansatz gewählt wurde) zeigte, daß ein 4 Stunden dauerndes Kochen unter Rückfluß ausreichend ist. Die erhaltene Lösung wurde auf einem Rotationsverdampfer konzentriert, wobei man als Rückstand ein viskoses, gummiartiges Material erhielt. Dann wurden 500 ml 1 n Salzsäure zugesetzt und anschließend eine ausreichende Menge einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat, um den pH-Wert der Lösung auf etwa 8 einzustellen. Diese Mischung wurde dann mit 3 Portionen zu je 500 ml Chloroform ausgeschüttelt und diese wurden miteinander vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man 3,215 g (14,03 mmol) eines rohen Produktes erhielt, welches einen Schmelzpunkt von 151-154°C aufwies. Die Ausbeute an diesem rohen Produkt entsprach 86% der Theorie. 3,127 g (13,64 mmol) dieses rohen Produktes wurden aus einer Mischung von Benzol + Ligroin im Mischungsverhältnis von 80 ml umkristallisiert.

Nach dem Umkristallisieren aus dieser Lösungsmittelmischung erhielt man 1,61 g (7,02 mmol) reines 4-Methyl-8-aminomethylpsoralen, welches einen Schmelzpunkt von 154-156°C aufweist.

Die Elementaranalyse dieser Verbindung der Summenformel C₁₃H₁₁O₃N ergab die folgenden Werte:

berechnet:
C 68,11, H 4,84, N 6,11;
gefunden:
C 68,23, H 5,07, N 5,87.

Herstellung von 4-Ethyl-8-aminomethylpsoralen

In der gleichen Weise, wie dies für die Herstellung des 4-Methyl-8-aminomethylpsoralens erläutert wurde, wurde die im Titel genannte Verbindung hergestellt, wobei man jedoch jetzt in der 4. Stufe dieses Verfahrens das 4-Ethyl- 8-methylpsoralen oder in der 2. Stufe dieses Verfahrens 7-Allyloxy-4-ethyl-8-methylcumarin einsetzt.

Herstellung von 4-Propyl-8-aminomethylpsoralen

Es wurden die gleichen Verfahrensschritte durchgeführt, die bei der Herstellung der entsprechenden 4-Methyl-Verbindung angewandt wurden, jedoch wurde jetzt entweder in der 4. Stufe das 4-Propyl-8-methylpsoralen eingesetzt oder in der 2. Stufe das 7-Allyloxy-4-propyl-7-methylcumarin verwendet. Man erhielt dabei die im Titel genannte Verbindung.

Herstellung von 4-Methyl-8-aminoethylpsoralen

Man arbeitete in der gleichen Weise, wie sie bei der Herstellung von 4-Methyl-8-aminomethylpsoralen erläutert wurde, jedoch wurde entweder in der 4. Stufe des Reaktionsverfahrens das 4-Methyl-8-ethylpsoralen eingesetzt oder man verwendete die in der 2. Stufe des Verfahrens 7-Allyloxy- 4-methyl-8-ethylcumarin. Dabei erhielt man die im Titel genannte Verbindung.

In der gleichen Weise, wie dies weiter oben beschrieben ist, und zwar indem man eine andere Auswahl an Ausgangsprodukten trifft, werden noch weitere 4-Niedrigalkyl-8-amino- niedrigalkylpsoralene hergestellt, wobei eine oder beide der genannten Niedrigalkylgruppen variiert werden. Unter dem Ausdruck "Niedrigalkyl" versteht man hierin geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen, die 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Spezielle Beispiele für derartige Alkylgruppen sind die folgenden:
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl.

Pharmakologische Untersuchungen

Die photosensibilisierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde gemessen, indem man visuell die Bildung einer Hautrötung beurteilte. Es wurde dazu eine Modifizierung desjenigen Arbeitsverfahrens angewandt, das von Fitzpatrick im J. Invest. Dermatol. 32, 509-517 (1959) im Aufsatz mit dem Titel "Bioassay of Natural and Synthetic Furocoumarins" (Psoralens) beschrieben ist. Die Psoralene sind natürlich lineare Isomere der Furocumarin- Familie. Gemäß dieser biologischen Prüfung der photosensibilisierenden Wirksamkeit wird die Bildung von entzündlichen Hautrötungen, also die Bildung von Erythemen auf der Haut von Albino-Meerschweinchen bestimmt. Die Beurteilung erfolgt visuell und die Betonung wird anhand einer Notenskala vorgenommen, die die Werte 0, ±, 1, 2, 3 und 4 umfaßt. Die durchgeführte Modifizierung bestand darin, daß man die Zeit zwischen der Verabreichung der zu testenden Verbindung und der Bestrahlung mit dem Ultraviolettlicht variierte. Dadurch war es möglich, die Zeiten zu bestimmen, bei denen die hervorgerufene Lichtempfindlichkeit einsetzte und bei denen diese wieder abnahm.

Beschreibung der Versuchsergebnisse Äußerliche Anwendung

Jeder Wirkstoff wurde äußerlich, das heißt also topisch, bei einer Konzentration von 1% in ethanolischer Lösung getestet. Auf eine zu testende Stelle einer Oberfläche von 1 cm² der Haut brachte man jeweils einen 1/10 ml der jeweiligen zu testenden Lösung auf und 30 Minuten danach erfolgte eine Belichtung mit 3 Joule einer Ultraviolett-"A"- Bestrahlung. Bei der Durchführung dieses Tests wurden je 3 Tiere von insgesamt 15 in der Gruppe der Meerschweinchen mit jeder Verbindung getestet, wobei man dadurch ein durchschnittliches Ansprechen der Tiere ermitteln konnte, das als "Reaktionsintensität" bezeichnet wird. Diese wurde bestimmt, indem man Tiere 24 Stunden und 48 Stunden nach der Verabreichung beobachtete und die Stärke der Reaktion beurteilte.

Orale Verabreichung

Jeder Wirkstoff wurde bezüglich der oralen Verabreichung getestet, indem man eine Dosierung von 40 mg pro kg Körpergewicht anwandte. Es wurden wieder Gruppen von je 15 Meerschweinchen getestet. Die für jedes Tier geeignete Dosierung wurde in eine Gelatinekapsel verpackt und diese Gelatinekapsel wurde weit hinten in den Rachen des Tieres eingebracht. Das Schlucken der Kapsel wurde erreicht, indem man mit einer Injektionsspritze 3 ml Wasser einspritzte. Man ließ die Tiere 6 Stunden vor der Verabreichung und nach der Verabreichung der Verbindung weder essen noch trinken. Die Bestrahlung mit Ultraviolett-"A"-Strahlung erfolgte in einer Dosierung von 4 Joule pro cm² zu unterschiedlichen Zeiten nach der Verabreichung, beispielsweise 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180 oder 240 Minuten nach der Verabreichung. Die Beobachtung und die Auswertung der Tests wurde 48 Stunden nach der Verabreichung der Verbindung durchgeführt.

Wenn eine spezielle Verbindung in diesem Testverfahren sich als besonders wirksam herausstellt, kann natürlich die orale Dosierung auf die Hälfte herabgesetzt werden oder in anderer Weise vermindert werden.

Die Reaktionen der Tiere werden auch hier nach einem Schema beurteilt, das die Noten 0, ±, 1, 2, 3 und 4 umfaßt. Dabei bedeutet die Benotung das Folgende:

0 = kein Ansprechen
± = schwaches Erythem
1 = Erythem
2 = Erythem und leichtes Oedem
3 = Erythem und starkes Oedem
4 = Reaktion unter Bildung von Bläschen

Ergebnisse

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bei topischer Anwendung sowohl bei der Beurteilung nach 24 Stunden als auch nach 48 Stunden eine Wirksamkeit unter Erythembildung. Bei oraler Verabreichung zeigen sie bei der Beurteilung nach 48 Stunden eine Aktivität, die hervorragend ist, wobei ein hohes Maximum, ein rasches Einsetzen der Wirkung und ein rasches Abnehmen der Wirkung bezüglich der Photosensibilisierung auftritt. Die Verbindung 4-Methyl-8- aminomethylpsoralen hat ganz besonders gute Eigenschaften, indem ihre Aktivität 180 Minuten nach der Verabreichung schon so stark abgefallen ist, daß keine Reaktion mehr auftritt und indem die Wirkung rasch beginnt, nämlich nur 10 Minuten nach der Verabreichung und indem die maximale Stärke des Ansprechens unter Ausbildung einer Reaktion mit Bläschenbildung bereits 45 Minuten nach der Verabreichung auftritt. Danach sinkt die Wirksamkeit dieser Verbindung 120 Minuten nach der Verabreichung bereits auf die Benotung 1+. Diese Verbindung ist überlegen bezüglich der Erreichung des Maximums der Photosensibilisierung und des raschen Abfallens vom Maximum, wenn man sie mit dem 4′-Aminomethyl- 4,5′,8-trimethylpsoralen vergleicht. Bezüglich aller Eigenschaften ist sie dem zu Vergleichszwecken dienenden Methoxsalen (8-Methoxypsoralen) überlegen, wobei diese Verbindung zu Vergleichszwecken auch kein rasches Abklingen der Wirksamkeit zeigt und bei 140 Minuten nach der Verabreichung immer noch eine Benotung von 2+ liefert. Im Gegensatz dazu zeigt das 8-Aminomethylpsoralen, welches nach einem identischen Verfahren, ausgehend von 8-Methylpsoralen erzeugt wurde, im wesentlichen keine photosensibilisierende Wirkung, wenn es oral verabreicht wird, obwohl diese Verbindung bei topischer Verabreichung nach 24 Stunden und nach 48 Stunden jeweils eine Benotung von 1+ liefert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bei der oralen Verabreichung keine Toxizität und es sterben keine damit getesteten Tiere bei irgendeinem der getesteten Dosierungsniveaus. Im Gegensatz dazu zeigt die Verbindung 4′-Aminomethyl-4,5′,8-trimethylpsoralen ein hohes Ausmaß Toxizität bei oraler Verabreichung, wobei eine große Anzahl an Tieren, die eine Dosierung von 40 mg pro kg Körpergewicht erhalten haben, während des Beobachtungszeitraumes sterben, woraus man sieht, daß der LD₅₀-Wert für diese spezielle Verbindung offensichtlich viel geringer ist als dieses Dosierungsniveau.

Claims

1. 4-Alkyl-8-aminoalkyl-psoralene der allgemeinen Formel in der die Alkylgruppen 1 bis 8 C-Atome aufweisen.

2. 4-Alkyl-8-aminoalkyl-psoralene nach Anspruch 1, worin die Alkylgruppen 1 bis 4 C-Atome aufweisen.

3. 4-Methyl-8-aminomethyl-psoralen.

4. Verfahren zur Herstellung der 4-Alkyl-8-aminoalkyl-psoralene nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 4-Alkyl-8-imidoalkyl-psoralen, bei dem die Alkylgruppen 1 bis 8 C-Atome aufweisen, der Hydrazinolyse unterwirft.

5. Pharmazeutische Präparate, welche die photochemische Sensibilität der Haut eines Säugetieres erhöhen können, enthaltend als Wirkstoff eines der 4-Alkyl-8-aminoalkyl-psoralene nach den Ansprüchen 1 bis 3 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff.